Kronik stabil anjina: Vazospastik ya da Prinzmetal Aniina

KISA ÜRÜN BİLGİSİ
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
VASOCARD® 5 mg tablet
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİRLE ŞİM
Etkin madde:
Amlodipin besilat
6.955 mg* I (5 mg amlodipine e şdeğer)
Yardımcı maddeler:
Sodyum nişasta glikolat
15.00 mg
(Explotab)
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM
Tablet.
Beyaz ile beyaz-hem arası bir renkte, yuvarlak, bikonveks, düz kenarl ı, bir yüzü çentikli, diğer
yüzü VASOCARD baskılı tabletler.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
1. Esansiyel Hipertansiyon:
Kan basıncını kontrol altına almada tek başına ya da diğer antihipertansiflerle kombine olarak
kullanılabilir.
2. Koroner Arter Hastal ığı :
Kronik stabil anjina:
Kronik stabil anjinamn semptomatik tedavisinde endikedir. Tek başına ya da diğer antianjinal
ilaçlarla beraber kullanılabilir.
Vazospastik ya da Prinzmetal Aniina:
Koroner damarlarda vazospazma bağlı gelişen anjina ataklarının tedavisinde endikedir. Tek
başına ya da diğer antianjinal ilaçlarla beraber kullanılabilir.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:
Hipertansiyon ve anjina için mutad ba şlangıç dozu günde bir defa 5 mg VASOCARD'd ır ve
hastanın kişisel cevabına bağlı olarak, doz maksimum 10 mg'a artırılabilir.
Hipertansif hastalarda VASOCARD; tiyazid diüretikleri, alfa blokörler, beta blokörler veya
bir anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü ile kombine olarak kullanılmıştır.
VASOCARD, anjinası olan ancak nitratlar ve/veya di ğer uygun beta blokör dozlar ına cevap
vermeyen hastalarda monoterapi veya di ğer antianjinal ilaçlarla kombine olarak kullanılabilir.
VASOCARD ile beraber tiazid diüretiklerin, beta blokörlerin ve anjiotensin dönü ştürücü
enzim inhibitörlerinin kullanıldığı hallerde VASOCARD dozunun ayarlanması gerekmez.
t
Uygulama şekli:
Ağızdan kullanım içindir.
Özel popülasyona ilişkin ek bilgiler:
Karaciğer yetmezliği:
Hafrf ila o rt a şiddette karaci ğer yetmezliği olan hastalar için doz önerisi olu şturulmamıştır; bu
nedenle doz seçimi dikkatle yapılmalıdır ve dozlama aral ığının en düşük dozu ile
başlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). Şiddetli karaci ğer yetmezli ğinde amlodipin
farmakokineti ği çalışılmamıştır. Amlodipin kullanımına en düşük doz ile başlanmalıdı r ve
şiddetli karaciğer yetmezli ği olan hastalarda yava ş yavaş doz arttırılmalıdır.
Böbrek yetmezli ği:
VASOCARD bu hastalarda normal dozlarda kullanılabilir. Amlodipin plazma kons antrasyon
değişiklikleri, böbrek yetmezli ğinin derecesi ile ili şkili değildir. Amlodipin diyalize edilemez.
Pediyatrik popülasyon:
6-17 yaşlar arasındaki pediyatrik hipertansif hastalarda önerilen antihipertansif oral doz
başlangıç dozu olarak günde bir kez 2.5-5 mg'd ır. Dö rt haft a so nr a hedeflenen k an basıncına
ulaşılamazsa doz, günde 5 mg'a ç ıkarılabilir Günde 5 mg' ın üzerindeki dozlar pediyatrik
hastalarda incelenmemi ştir (bkz. bölüm 5.1 ve 5.2). Bu ilaç ile amlodipinin 2 5 mg dozda
uygulanması mümkün değildir.
Amlodipinin 6 yaşın altındaki hastalarda kan basıncı üzerine etkisi bilinmemektedir.
Geriyatrik popülasyon:
.
VASOCARD, yaşlı veya genç hipertansif hastalarda benzer dozlarda kullan ıldığında eşit
derecede iyi tolere edilmi ştir. Dolayısıyla yaşlılarda normal doz uygulamaları tavsiye
edilmektedir; fakat doz artt ırımı dikkatle yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).
4.3. Kontrendikasyonlar
VASOCARD aşağıdaki hastal ıkları ol an larda kontrendikedir:
• Dihidropridinler (amlodipin, bir dihidropiridin kalsiyum kanal blokörüdür), amlodipine ve
ilacın bileşiminde bulunan herh an gi bir maddeye hassasiyeti
• Şiddetli hipotansiyon
• Şok (kardiyojenik şok dahil)
• Sol ventrikül çıkış obstrüksiyonu (öm. yüksek dereceli aortik stenoz)
• Miyokart infarktüsü sonrası hemodinamik olarak stabil olmay an kalp yetmezli ği
4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Genel
VASOCARD' ın vazodilatör etkisi yavaş yavaş başlar. Bu sebeple VASOCARD' ın oral
kullanımından sonra nadir akut hipotansiyon vakaları bildirilmiştir. VASOCARD, özellikle
ciddi aort stenozu bulun an hastalarda di ğer periferik vazodilatörler gibi dikkatli
kullanılmalıdır.
2
Beta blokörlerin kesilmesi
VASOCARD bir beta blokör değildir. Bu sebeple beta blokörlerin kullanımının birden
kesilmesi durumunda o rt aya çıkabilecek tehlikelere karşı hiçbir koruma sağlamaz. Böyle bir
kesilme durumunda beta blokör dozu yava ş yavaş azaltılmalıdır.
Kalp yetmezli ği ol an hastalarda kullanım
Kalp yetmezli ği ol an hastalar tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır. Şiddetli kalp yetmezli ği
ol an hastalarda (New York Kalp Cemiyeti - NYHA III ve IV) plasebo kontrollü, uzun
dönemli bir çalışmada , rapor edilen pulmoner ödem insidans ı amlodipin ile tedavi edilen
grupta plaseboya göre daha yüksek bulunmu ştur. (bkz. bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler)
Amlodipinin de dahil olduğu kalsiyum kanal blokörleri; ileride o rt aya çıkabilecek
kardiyovasküler olay ve mortalite riskinde artışa yol açabilece ğinden konjestif kalp yetmezli ği
ol an hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.
Karaciğer fonksiyon bozukluğu ol an hastalarda kullanım
Tüm diğer kalsiyum k an al antagonistlerinde olduğu gibi, VASOCARD' ın yarılanma ömrü
karaciğer fonksiyonlan bozulmu ş hastalarda uzamaktad ır ve bu hastalarda dozaj önerileri
oluşturulmamıştır. VASOCARD bu hastalarda dikkatle uygulanmal ıdır.
Yaşlı hastalarda kullanım:
Yaşlı hastalarda doz artt ırımı dikkatli yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).
Böbrek yetmezli ğinde kullanım:
Bu hastalarda amlodipin normal dozlarda kullanılabilir. Amlodipin plazma
konsantrasyonlarrndaki de ğişiklikler böbrek yetmezli ğinin derecesiyle korele de ğildir.
Amlodipin diyaliz edilemez.
Bu tıbbi ürün her tablette 1 mmol (23 mg)'dan az sodyum ihtiva eder; y an i esasında "sodyum
içermez".
.
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkile şimler ve diğer etkileşim şekilleri
Diğer ajanların amlodipin üzerine etkisi
CYP3A4 inhibitörleri: Yaşlı (69 ila 87 yaş arasında) hipertansif h as talara 5 mg amlodipinin
günlük 180 mg dozda diltiazemle birlikte uygulanmas ı, amlodipinin sistemik maruziyetinde
% 57'lik bir artışla sonuçlanmıştır. Sağlıklı gönüllülerde (18 ila 43 ya ş arası) eritromisin ile
birlikte kullanım; amlodipinin sistemik maruziyetini belirgin olarak de ğiştirmemiştir (EAA'da
%22 artış). Bu klinik bulguların klinik anlaml ılığı belirsiz olsa da, yaşlılarda farmakokinetik
değişiklikler daha belirgin olabilir.
Güçlü CYP3A4 inhibitörleri (örn. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir), amlodipin plazma
konsantrasyonlarını diltiazemden daha fazla yükseltebilir Amlodipin, CYP3A4 inhibitörleri
ile birlikte dikkatli kullanılmalıdır.
CYP3A4 indükleyicileri: CYP3A4 indükleyicilerinin amlodipin üzerine etkilerine dair
herhangi bir veri bulunmamaktad ır. CYP3A4 indükleyicilerinin (rifampisin, sarı kantaron
gibi) birlikte kullanımı, düşük amlodipin plazma konsantrasyonlar ına sebep olabilir.
Amlodipin, CYP3A4 indükleyicileri ile birlikte kullaml ırken dikkatli olunmalıdır.
3
Greyfurt suyu: 20 sağlıklı gönüllüde oral tek doz 10 mg amlodipin ile 240 mL greyfu rt
uygulaması; amlodipinin farmakokinetiğ inde belirgin bir etki yaratmam ıştır. suynbirlkte
Çalışma; amlodipinin metabolizmas ından sorumlu olan primer enzim olan CYP3A4'ün
genetik polimorfızminin etkisinin de ğerlendirilmesine olanak sa ğlamamıştı r. Bu nedenle,
amlodipinin greyfurt veya greyfurt suyu ile kullanımı; bazı hastalarda kan bas ıncın düşürücü
etkide artış ile sonuçlanabilecek biyoyararlan ım artışı na sebep olabilece ğinden
önerilmemektedir.
Dantrolen (infüzyon): Hayvanlarda, verapamil ve intravenöz dantrolen uygulaması sonrası
hiperkalemi ile birlikte ölümcül ventriküler fı brilasyon ve kardiyovasküler kollaps
gözlenmiştir. Hiperkalemi riski nedeni ile, malign hipertermi şüphesi olan hastalarda ve
malign hiperterminin tedavisinde amlodipin gibi kalsiyum kanal blokörlerinin birlikte
uygulanmasından kaçınılması önerilmektedir.
Amlodipinin diğer ajanlar üzerine etkisi
Amlodipinin kan basıncı düşürücü etkisi, antihipertansif özellikleri ol an diğer ilaçlarlar ın kan
basıncı düşürücü etkisine ek katkı sağlar.
Klinik etkileşim çal ışmaları nda amlodipin; atorvastatin, digoksin, varfarin veya siklosporinin
farmakokineti ğini etkilememiştir.
Simvastatin • Amlodipinin 10 mg'hk tekrarlay an dozlarını n 80 mg simvastatin ile birlikte
uygulanmas ı ; simvastatin maruziyetinde, tek başına simvastatin uygulamasına göre %77'lik
bir artışa neden olmu ş tur. Amlodipin tedavisi alan hastalarda simvastatin dozu günlük 20
mg'a sınırlandırılmalıdır.
Özel popülasyonlara ili şkin ek bilgiler
Karaciğer/ böbrek yetmezli ği:
Etkileşim çalışması yapılmamıştır.
Pediyatrik popülasyon:
Etkileşim çalışması yapılmamıştır.
4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye:
Gebelik kategorisi C'dir.
Çocuk do ğ urma potansiyeli bulunan kad ınlar/Do ğum kontrolü ( Kontrasepsiyon)
Hayvanlar üzerinde yapılan çalış malar, gebelik/ ve-veya/ embriyonal/fetal geli şim/ve-veya/
doğum/ ve-veya/ do ğum sonrası geli şim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz bölüm
5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
Çocuk do ğurma potansiyeli olan kadınlar etkin doğum kontrol yöntemi kulland ığından emin
olmalıdır.
Gebelik dönemi
VASOCARD' ın insan larda gebelik dönemindeki emniyeti saptanmam ıştır. Buna göre
hamilelerde kullanımı ancak daha emin bir tedavi alternatifi bulunmadığı ve hastalığın
kendisinin anne ve fetüs için daha büyük risk taşıdığı hallerde tavsiye edilebilir.
4
Laktasyon dönemi
VASOCARD' ın insanlarda süte geçip geçmedi ği saptanmam ıştı r. Emzirmeye devam etme /
etmeme veya amlodipin tedavisine devam etme / etmeme ile ilgili karar; emzirmenin çocu ğa
yararı ve amlodipin tedavisinin anneye faydası göz önünde bulundurularak verilmelidir.
Üreme yetene ği /Pertilite
Kalsiyum kanal blokörleri ile tedavi edilen bazı hastalarda sperm hücresi başında geri
dönüşümlü biyokimyasal de ğişiklikler rapor edilmi ştir. Amlodipinin fertiliteye potansiyel
etkisine dair klinik veriler yetersizdir. Bir sıçan çalışması nda, erkek fertilitesi üzerine y an
etkiler saptanmıştır (bkz bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Amlodipinin araç ve makine kullanma üzerine az veya o rta derece etkisi olabilir. E ğer
amlodipin al an hastalarda sersemlik, ba ş ağrısı, yorgunluk veya bulant ı olursa, reaksiyon
verme yetene ği bozulabilir. Özellikle tedavi başlangıcında olmak üzere dikkatli olunması
önerilir.
4.8. İstenmeyen etkiler
Güvenlilik profılinin özeti
Tedavi sırasında en sık gözlenen yan etkiler uyku hali, sersemlik, başağrısı, palpitasyonlar,
yüzde kızarıklık, karın ağrısı, bulantı, eklem şişmesi, ödem ve yorgunluk olmu ştur.
Yan etkilerin tablo şeklinde listesi:
Aşağıdaki yan etkiler şu sıklıklarla gözlenmi ştir: çok yaygın (?1/10); yaygın (>1/100 ila
<1/10); yaygın olmayan (?l/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10000 ila <1/1000); çok seyrek
(<1/10000) ve bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) açısından aşağıda
listelenmiştir:
Kan ve lenf sistemi bozuklukları
Çok seyrek: Trombositopeni, lökopeni
Bağışıklık sistemi bozuklukları
Çok seyrek: Alerjik reaksiyon
Metabolizma ve beslenme bozuklukları
Çok seyrek: Hiperglisemi
Psikiyatrik bozukluklar
Yaygın olmayan: Uykusuzluk duygu durum dalgalanmalar ı (anksiyete dahil), depresyon
Seyrek: Konfüzyon
Sinir sistemi bozuklukları
Yaygın: Uyku hali, sersemlik, ba ş ağrısı (özellikle tedavinin başlangıcında)
Yaygın olmayan : Tremor, tat almada bozulma, senkop, hipoestezi, parestezi
Çok seyrek: Hipertoni, periferik nöropati
Göz bozuklukları
Yaygın olmayan: Görme bozuklu ğu (diplopi dahil)
5
Kulak ve iç kulak bozuklukları
Yaygın olmayan: Kulak ç ınlaması
Kardiyak bozukluklar
Yaygın: Çarpıntı (palpitasyon)
Çok seyrek: Miyokart enfarktüsü, aritmi (bradikardi, ventriküler ta şikardi, atriyal fıbrilasyon
dahil)
Vasküler bozukluklar
Yaygın: Yüzde kızarma
Yaygın olmayan: Hipotansiyon
Çok seyrek: Vaskülit
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal bozuklukları
Yaygın olmayan: Dispne, rinit
Çok seyrek: Öksüruk
Gastrointestinal bozukluklar
Yaygın: Karın ağrısı, bulantı
Yaygın olmayan: Kusma, dispepsi, bağırsak hareketlerinde de ğişiklik (ishal ve kab ızlık dahil),
ağız kuruluğu
Çok seyrek: Di ş eti hiperplazisi, pankreatit, gastrit
Hepato-bilier bozukluklar
Çok seyrek: Hepatit, sarılık ve karaci ğer enzim yükselmeleri (ço ğunlukla kolestazis ile
uyumlu)
Deri ve deri altı doku bozuklukları
Yaygın olmayan: Alopesi, purpura, terlemede artış, kaşıntı (prurit), deride renk de ğişikliği,
döküntü, eksantem
Çok seyrek: Anjiyoödem, eritema multiforma, ürtiker, eksfoliatif dermatit, Stevens-Johnson
sendromu, Quincke ödemi, ışığa karşı duyarlılık
Kas-iskelet bozuklukları, ba ğ doku ve kemik bozuklukları
Yaygın • Eklem şişmesi
Yaygın olmayan: Artralji, kas kramplar ı, miyalji, sırt ağrısı
Böbrek ve idrar bozuklukları
Yaygın olmayan: İdrar çıkma s ıklığında artma, miksiyon bozukluğu, noktüri
Üreme sistemi ve meme hastalıkları
Yaygın olmayan: İmpotans, jinekomasti
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastal ıkları
Yaygın: Yorgunluk, ödem
Yaygın olmayan: Gö ğüs ağrısı, asteni, kırıklık hali, ağrı
Araştırmalar
Yaygın olmayan: Kilo artışı/azalmas ı
6
İstisnai ekstrapiramidal sendrom vakaları gözlenmiştir.
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
İnsanlarda bilinçli doz aşımına dair deneyim s ınırlıdır.
Semptomlar
Mevcut veriler, yüksek miktarlardaki doz a şımının aşırı periferik vazodilatasyona ve
muhtemel refleks ta şikardiye yol açabilece ğini düş ündürmektedir. Belirgin ve muhtemelen
uzun süreli sistemik hipotansiyon ile başlayıp, ölümle sonuçlanan şoka uzanan birkaç yaka da
rapor edilmi ştir.
Amlodipin doz aşımına bağlı klinik olarak anlaml ı hipotansiyonda kalp ve solunum
fonksiyonlarının sık izlenmesi, ekstremitelerin yükse ğe kaldırılması, dolaşımdaki sıvı hacmi
ve atılan idrar hacminin kontrolü dahil olmak üzere aktif kardiyovasküler destek sağlanması
gerekir.
.
Vasküler tonus ve kan bas ıncını düzeltmek için, kullanımına ait bir kontrendikasyon
bulunmaması şartıyla bir vazokonstriktör yararlı olabilir. İntravenöz kalsiyum glukonat,
kalsiyum kanal blokaj ı etkilerini gidermede faydal ı olabilir.
Bazı durumlarda gastrik lavaj yararlı olabilir. Sağlıklı gönüllülere, oral 10 mg amlodipin
alımının hemen ardından veya 2 saat sonras ına kadar aktif kömür verildi ğinde, amlodipin
emiliminde anlamlı bir azalma meydana gelmi ştir.
Amlodipin yüksek oranda proteine bağlı olduğu için diyaliz muhtemelen yararlı olmayacaktır.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Kardiyovasküler sistem, temelde vasküler etkileri ol an selektif
kalsiyum kanal blokörü
ATC kodu: CO8CA01
Amlodipin, dihidropiridin grubu bir kalsiyum iyon akışı inhibitörüdür (yavaş kanal blokörü
veya kalsiyum iyon antagonisti) ve kalp ve damar düz kaslar ında kalsiyum iyonunun hücre
membranı ndan geçerek hücre içine giri şini inhibe eder.
Amlodipinin antihipertansif etki mekanizmas ı vasküler düz kaslar üzerindeki direkt gev şetici
etkiye bağlıdır Amlodipinin anjina pektoris'i giderici etkisinin kesin mekanizmas ı tam olarak
belirlenmemiş tir ama amlodipin total iskemik yükü aşağıdaki iki etki yolu ile azaltmaktad ır:
1. Amlodipin periferik arteriyolleri dilate ederek kalbin karşı karşıya olduğu total
periferik rezistans ı (afterload) azaltır. Kalp atım hızı stabil kaldığından, kalbin
yükünün hafifletilmesi, miyokart enerji tüketimini ve oksijen gereksinimini azaltır.
2 Amlodipinin etki mekanizması muhtemelen, hem normal hem de iskemik bölgelerdeki
ana koroner arterlerin ve koroner arteriyollerin dilate olmasıyla da alakal ıdır. Bu
7
dilatasyon koroner arter spazm ı olan hastalarda (Prinzmetal veya varyant anjina)
miyokarta oksijen ula şımını arttırmaktadır.
Hipertansiyonlu hastalarda günde tek doz, hem yatar vaziyette hem de ayakta ölçülen kan
basıncında 24 saatlik süre boyunca klinik olarak anlamlı azalmalar meydana getirir. Etkisinin
yavaş başlaması nedeniyle, amlodipin kullanımında akut hipotansiyon görülmez.
Anjinalı hastalarda amlodipinin günde tek doz uygulanması, toplam egzersiz zamanını, anjina
başlangıcı için geçen süreyi, 1 mm ST segmenti çökmesi görülmesine kadar geçen süreyi
uzatır ve hem anjina atak s ıklığım hem de nitrogliserin tablet tüketimini azaltır.
Amlodipin ile metabolik advers etkiler veya plazma lipidlerinde de ğişiklik meydana
gelmemi ştir ve astımlı, diyabetli, gutlu hastalarda kullanıma uygundur.
Amlodipinin koroner arter hastal ığı (KAH) olan hastalarda klinik olayları önlemedeki
etkinliği, 1997 hastanın dahil edildiği bağımsız, çok merkezli, çift kör, plasebo kontrollü bir
çalışmada de ğerlendirilmiştir, Tromboz Olgularının Sınırlandırılmas ında Amlodipin ile
Enalaprilin Kar şı laştırılması (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of
Thrombosis, CAMELOT)2. Statinler, beta blokörler, diüretikler ve aspirin ile standa rt
ımın yanısıra, bu hastalar ın 655'i plasebo ve 663'ü amlodipin 5-10 mg ile 2 yıl boyunca bak
tedavi edilmiştir. Başlıca etkinlik sonuçlar ı Tablo 1 'de gösterilmektedir. Sonuçlar, KAH
hastalarında amlodipin tedavisinin anjinaya bağlı hospitalizasyonu ve revaskülarizasyon
girişimini azalttığım göstermiştir.
Tablo 1. CAMELOT'ta Anlamlı Klinik Sonuçların İnsidansı
Kardiyovasküler olay oranı
No. (%)
Enalapril
Plasebo
Amlodipin
Klinik Sonuç
Amlodipin vs. plasebo
Risk oranı
(%95 Güven
Aralığı -GA)
P değeri
0.69 (0.54 0.88)
.003
Primer sonlan ım noktas ı
Kardiyovasküler
istenmeyen
etkiler
110 (16.6)
151 (23.1)
136 (20.2)
78 (11.8)
103 (15.7)
95 (14.1)
51 (7.7)
84 (12.8)
86 (12.8)
14 (2.1)
19 (2.9)
11 (1.6)
6 (0.9)
12 0.8)
8 0.2)
5 (0.8)
2 (0.3)
5 (0.7)
Bireysel bilesenler
Koroner
revaskülerizasyon
Anjina Sebebiyle
Hospitalizasyon
Ölümcül olmayan
miyokart
infarktüsü
İnme veya geçici
iskemik atak
Kardiyovasküler
ölüm
0.73 (0.54 0.98)
0.58 (0.41 0 82)
0.73 (0.37
1.46)
0.50 (0.19 1.32)
2.46 (0.48 12.7)
.03
002
37
.15
.27
8
Konjestif kalp
yetmezliğ i i4in
hospitalizasyon
3 (0.5)
5 (0.8)
4 (0.6)
0.59 (0.14 —
2.47)
.
yap ı lmış
Resusitasyon
kardiyak
arrest
0
4 (0.6)
1 (0.1)
NA
.04
Yeni baş lamış
periferik vasküler
5 (0.8)
2 (0.3)
8 (1.2)
2.6 (0.50
13.4)
.24
hastal ı k
46
Kalp Yetersizli ği olan hastalardakullanım
NYHA Sınıf II - IV kalp yetersizli ği hastalar ında yap ılan hemodinamik ve egzersize dayal ı
kontrollü klinik çal ışmalar amlodipinin; egzersiz tolerans ı, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu
ölçümleri ve klinik semptomatoloji ile belirlenebilen bir klinik bozulmaya yol açmad ığını
göstermiştir.
Digoksin, diüretikler ve anjiyotensin dönü ştürücü enzim (ACE) inhibitörleri al an NYHA Sınıf
III - IV kalp yetersizli ği olan hastalarda yapılan plasebo kontrollü bir çal ışmada (PRAISE),
amlodipinin kalp yetersizli ği olan hastalarda mortalite veya kombine mortalite ve morbidite
riskinde bir artışa yol açmadığı gösterilmiştir.
Non-iskemik etyolojiye bağlı NYHA III ve IV kalp yetersizli ği olan ve stabil dozlarda ACE
inhibitörleri, digital ve diüretikler kullanan hastalarda yapılan uzun süreli, plasebo kontrollü
bir izleme çal ışması nda (PRAISE - 2), amlodipin total veya kardiyovasküler mortalite üzerine
etki yapmamıştır. Aynı popülasyonda, amlodipin kullanımıyla beraber pulmoner ödem
raporlarında artış olmuştur, ancak plaseboyla k ıyaslandığında kalp yetersizli ğinin ağırlaşma
insidansında anlamlı bir fark olmamıştır.
Kalp Krizini Önleme Tedavisi Çalışması (ALLHAT)
Kalp Krizini Önlemek Üzere Antihipertansif ve Lipid Düşürücü Tedavi Çalışması
(Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, ALLHAT),
hafif ve orta hipertansiyonun ba şlangıç tedavisinde yeni ilaçlar ol an amlodipin (kalsiyum
kanal blokörü) (2.5-10 mg/gün) ve lisinoprili (anjiyotensin dönü ştürücü enzim (ACE)
inhibitörü) (10-40 mg/gün) bir tiazid diüreti ği olan klortalidon (12.5-25 mg/gün) ile
karşılaştırmak için yapılmış randomize, çift kör bir morbidite-mortalite çal ışmasıdır.
55 yaş veya üzerindeki toplam 33 357 hipertansif hasta randomize edilmi ş ve ortalama 4.9 yıl
boyunca takip edilmi ştir. Hastalarda a şağı dakilerden en az bir ilave KAH risk faktörü vardı :
>6 ay öncesinde miyokart enfarktüsü veya inme ya da belgelenmi ş başka bir kardiyovasküler
hastal ık (toplam %51.5), tip 2 diyabet (%36.1), HDL-C <35 mg/dL (%11.6),
elektrokardiyogram veya ekokardiyografı ile tanı konmuş sol ventrikül hipertrofısi (%20.9),
sigara içme (%21.9).
Primer sonlanım noktası, fatal KAH ve fatal olmayan miyokart enfarktüsü bile şimi idi. Primer
sonlanım noktasında, amlodipine dayalı tedavi ile klortalidona dayalı terapi arasında anlamlı
bir fark yoktu: RR 0.98 %95 GA [0.90-1.07] p=0.65. Sekonder sonlan ım noktaları arasında,
kalp yetmezli ği insidansı (karma kombine bir kardiyovasküler sonlan ım noktası bileşeni)
klortalidon grubuna göre amlodipin grubunda belirgin olarak yüksekti (%10.2 ye karşı %7.7,
RR 1.38, %95 GA [1.25-1.52] p<0.001). Ayrıca, herhangi bir sebebe bağlı mortalitede
9
amlodipine dayalı tedavi ile klortalidona dayal ı tedavi arasında anlaml ı bir fark yoktu: RR
0.96 %95 GA [0.89-1.02] p=0,20.
Pediyatrik hastalardakullan ım (6-17 yaşlar arası)
Predominant olarak sekonder hipertansiyonu olan 6-17 yaşlar arasındaki 268 çocuğu içeren
bir çalışmada 2.5 mg ve 5 mg dozlarda amlodipin plasebo ile kar şılaştırılmış, her iki dozun da
plaseboya göre belirgin olarak sistemik kan bas ıncını plasebodan daha fazla azalttığı
görülmüştür. İki doz arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildi.
Amlodipinin büyüme, ergenlik ve genel geli şim üzerine uzun dönem etkileri çal ışılmamıştır.
Yeti şkin dönemde kardiyovasküler morbidite ve mortaliteyi azaltmak için çocukluk
döneminde amlodipin tedavisinin uzun dönem etkisi de gösterilmemi ştir.
5.2. Farmakokinetik özellikler
Genel özellikler
Emilim:
Terapötik dozlar ın oral uygulanmasından sonra, amlodipin iyi absorbe olur ve doz sonrası 6 12 saatler arasında doruk kan seviyeleri oluşturur. Mutlak biyoyararlan ım % 64 — 80 arasında
hesaplanmıştır.
Gıda ile alınması, amlodipin emilimini etkilemez.
Dağılım:
Dağılım hacmi takriben 21 L/kg'dır.
.
In vitro çalışmalar dola şımdaki amlodipinin yaklaşık % 97.5'inin plazma proteinlerine bağlı
olduğunu göstermi ştir.
Biyotransformasyon:
Kararl ı durum (steady state) plazma seviyelerine birbirini takip eden dozlarla 7 - 8 gün so nra
eri şilir Amlodipin karaci ğerde yoğun bir şekilde metabolize olarak inaktif metabolitlere
dönüşür ki ana ilacın %10'u ile metabolitlerinin %60' ı idrarla atılır.
Eliminasyon:
Terminal plazma eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 35 - 50 saattir ve günde tek doz kullanım 11
tavsiyesi ile tutarl ıdır.
Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum
Veri mevcut de ğildir.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Yaşlı hastalarda kullanımı :
Amlodipinin doruk plazma konsantrasyonlar ına ulaşma zamanı yaşlılarda ve gençlerde
benzerdir. Yaşlılarda amlodipin klerensi; e ğri altı alanı (EAA) ve eliminasyon yarılanma
ömründe artmayla sonuçl anacak şekilde azalma eğilimi gösterir. Konjestif kalp yetersizli ği
olan hastalarda e ğri altı alanı (EAA) ve eliminasyon yar ılanma öınründeki artış , çalışılan hasta
yaş grubu için beklenildiği gibi olmuştur.
10
Karaciğer bozukluğu olan hastalarda kullanımı :
Karaciğer bozukluğu olan hastalarda amlodipin kullanımına dair çok sınırlı klinik veri
mevcuttur. Karaci ğer yetersizli ği olan hastalarda daha uzun bir yarı ömre ve EAA'da yaklaşık
%40-60'lık bir artışa sebep olacak şekilde düşük amlodipin klerensine sahiptir.
Pediyatrik hastalarda kullanımı :
Günde bir veya iki kez olacak şekilde 1.25 ila 20 mg arasında amlodipin alan 1 ile 17 ya ş
arası (34 hasta 6-12 ya ş arası ve 28 hasta 13-17 yaş arası) 74 hipertansif çocukta bir
popülasyon farmakokinetik çal ışması yapılmıştır. 6-12 yas arası çocuklarda ve 13-17 ya ş
arasındaki adolesanlarda tipik oral klerens (CL/F) sırasıyla erkeklerde 22.5 ve 27.4 1/sa ve
dişilerde 16.4 ve 21.3 1/sa olarak bulunmu ştur. Bireyler arası maruziyette yüksek de ğişkenlik
gözlenmiştir. 6 yaş altındaki çocuklarda raporlanan veriler s ımrlıdır.
5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Üreme toksikolojisi:
Sıçan ve farelerde yapılan üreme çal ışmalarında mg/kg bazında insanlarda önerilen
maksimum dozun yaklaşık 50 katından fazla dozlarda gecikmi ş do ğum, uzamış doğum sancısı
süresi ve yavru sa ğkalımında azalma gözlenmi ştir.
Karsinojenez
İki yıl boyunca günde 0.5, 1.25 ve 2.5 mg/kg doz seviyelerine denk gelecek
konsantrasyonlarda amlodipin verilen fare ve s ıçanlarda, karsinojeneze ait herh angi bir bulgu
elde edilememiş tir. En yüksek doz (mg /m2 olarak, fareler için insanda önerilen maksimum
klinik doz olan 10 mg'a benzer ve s ıçanlar için ins anda önerilen maksimum klinik doz ol an 10
mg' ın iki katı*) fareler için maksimum tolere edilen doza yakın; ancak sıçanlar için de ğildir.
Mutajenez
Mutajenez çal ışmalarında, gen veya kromozom seviyesinde ilaca bağlı herhangi bir etki
görülmemiştir.
Fertilite Bozuklukları
Sıçanlarda, 10 mg/kg/gün dozlarrna kadar (ins anda mg/m2 bazında önerilen maksimum doz
12 olan 10 mg' ın sekiz katı*) kullanımda (çiftle şme öncesi erkeklerde 64 gün di şilerde 14
gün) fertilite üzerine herh angi bir etki görülmemi ştir. 30 gün boyunca amlodipin ile mg/kg
bazında insan dozuyla karşılaştırılabilir bir dozda tedavi edilen erkek s ıçanlarda yapılan başka
bir sıçan çalışmasında; sperm yo ğunluğu ve erişkin spermatidlerin ve sertoli hücrelerinin
sayısında azalmalar gibi plazma folikül uyar ısı hormon ve testesteron miktarında da azalma
gözlenmiştir.
*Hasta ağırlığı 50 kg varsay ılmıştır.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Mikrokristalin selüloz (Avicel PH 101)
Dikalsiyum fosfat (susuz)
Sodyum nişasta glikolat (Explotab)
Magnezyum stearat
Deiyonize su
11
6.2. Geçimsizlikler
Bulunmamaktadır.
6.3. Raf ömrü
24 ay
6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar
25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve kuru bir yerde saklay ınız.
6.5. Ambalaj ın niteliği ve içeriği
Opak PVC/ PVDC- Al folyo blister
30 ve 90 tabletlik ambalaj lar
6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeli ği"
ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri"ne uygun olarak imha
edilmelidir.
7. RUHSAT SAHİBİ
Actavis İlaçları A. Ş .
Gültepe Mah Polat İş Merkezi 34394 Levent- Şişli / İSTANBUL
Tel: 0 212 316 67 00
Fax: 0 212 264 42 68
8. RUHSAT NUMARASI
167/54
9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YEN İLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi: 18.01.1994
Ruhsat yenileme ta rihi:
10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ
12
e^
S
^
•
ı
KISA ÜRÜN BİLGİSİ
1. BE ŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
VASOCARD® 5 mg tablet
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİRLEŞİM
Etkin madde:
6.955 mg* l (5 mg amlodipine eşdeğer)
Amlodipin besilat
Yardımcı maddeler:
Sodyum nişasta glikolat
15.00 mg
(Explotab)
Yardımcı maddeler için 6.1'e bak ınız.
3. FARMASÖTİK FORM
Tablet.
Beyaz ile beyaz-hem arası bir renkte, yuvarlak, bikonveks, düz kenarl ı, bir yüzü çentikli, di ğer
yüzü VASOCARD baskılı tabletler.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
1. Esansiyel Hipertansiyon:
Kan basıncını kontrol altına almada tek başına ya da diğer antihipertansiflerle kombine olarak
kullanılabilir.
2. Koroner Arter Hastalığı:
Kronik stabil aniina:
Kronik stabil anjinanı n semptomatik tedavisinde endikedir. Tek başına ya da diğer antianjinal
ilaçlarla beraber kullanılabilir.
Vazospastik ya da Prinzmetal Aniina:
Koroner damarlarda vazospazma bağlı gelişen anjina ataklarını n tedavisinde endikedir. Tek
başına ya da diğ er antianjinal ilaçlarla beraber kullanılabilir.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:
Hipertansiyon ve anjina için mutad ba şlangıç dozu günde bir defa 5 mg VASOCARD'd ır ve
hastanın kişisel cevabına bağlı olarak, doz maksimum 10 mg'a art ırılabilir.
Hipertansif hastalarda VASOCARD; tiyazid diüretikleri, alfa blokörler, beta blokörler veya
bir anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü ile kombine olarak kullanılmıştır.
VASOCARD, anjinas ı olan ancak nitratlar ve/veya di ğer uygun beta blokör dozlar ına cevap
vermeyen hastalarda monoterapi veya di ğ er antianjinal ilaçlarla kombine olarak kullanılabilir.
VASOCARD ile beraber tiazid diüretiklerin, beta blokörlerin ve anjiotensin dönü ştürücü
enzim inhibitörlerinin kullanıldığı hallerde VASOCARD dozunun ayarlanması gerekmez.
1
Uygulama şekli:
Ağızdan kullanım içindir.
Özel popülasyona ili şkin ek bilgiler:
Karaciğer yetmezliği:
Hafif ila orta şiddette karaci ğer yetmezli ği olan hastalar için doz önerisi olu şturulmamıştır; bu
nedenle doz seçimi dikkatle yapılmalıdır ve dozlama aral ığının en düşük dozu ile
başlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). Ş iddetli karaci ğer yetmezli ğinde amlodipin
farmakokineti ği çalışılmamıştır. Amlodipin kullanımına en düşük doz ile başlanmalıdır ve
şiddetli karaci ğer yetmezli ği olan hastalarda yava ş yavaş doz arttırılmalıdı r.
Böbrek yetmezliği:
VASOCARD bu hastalarda normal dozlarda kullanılabilir. Amlodipin plazma konsantrasyon
değişiklikleri, böbrek yetmezli ğinin derecesi ile ili şkili değildir. Amlodipin diyalize edilemez.
Pediyatrik popülasyon:
6-17 yaşlar arasındaki pediyatrik hipertansif hastalarda önerilen antihipertansif oral doz
başlangıç dozu olarak günde bir kez 2.5-5 mg'd ır. Dört hafta sonra hedeflenen kan basıncına
ulaşılamazsa doz, günde 5 mg'a ç ıkarılabilir Günde 5 mg' ın üzerindeki dozlar pediyatrik
hastalarda incelenmemi ştir (bkz. bölüm 5.1 ve 5.2). Bu ilaç ile amlodipinin 2.5 mg dozda
uygulanması mümkün değildir.
Amlodipinin 6 yaşın altındaki hastalarda kan basıncı üzerine etkisi bilinmemektedir.
Geriyatrik popülasyon:
.
VASOCARD, yaşlı veya genç hipertansif hastalarda benzer dozlarda kullan ıldığında eşit
derecede iyi tolere edilmi ştir. Dolayısıyla yaşlılarda normal doz uygulamaları tavsiye
edilmektedir; fakat doz artt ırımı dikkatle yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).
4.3. Kontrendikasyonlar
VASOCARD aşağıdaki hastal ıkları olanlarda kontrendikedir:
• Dihidropridinler (amlodipin, bir dihidropiridin kalsiyum k anal blokörüdür), amlodipine ve
ilacın bileşiminde bulunan herhangi bir maddeye hassasiyeti
• Şiddetli hipotansiyon
• Şok (kardiyojenik şok dahil)
• Sol ventrikül çıkış obstrüksiyonu (öm. yüksek dereceli aortik stenoz)
• Miyokart infarktüsü sonrası hemodinamik olarak stabil olmayan kalp yetmezli ği
4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Genel
VASOCARD' ın vazodilatör etkisi yava ş yavaş başlar. Bu sebeple VASOCARD' ın oral
kullanımından sonra nadir akut hipotansiyon vakaları bildirilmiştir. VASOCARD, özellikle
ciddi aort stenozu bulun an hastalarda di ğer periferik vazodilatörler gibi dikkatli
kullamlmalydır.
2
Beta blokörlerin kesilmesi
VASOCARD bir beta blokör de ğildir. Bu sebeple beta blokörlerin kullanımın ın birden
kesilmesi durumunda o rtaya çıkabilecek tehlikelere karşı hiçbir koruma sağlamaz. Böyle bir
kesilme durumunda beta blokör dozu yava ş yavaş azalt ılmalıdır.
Kalp yetmezli ği olan hastalarda kullanım
Kalp yetmezliği olan hastalar tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır. Şiddetli kalp yetmezli ği
olan hastalarda (New York Kalp Cemiyeti - NYHA III ve IV) plasebo kontrollü, uzun
dönemli bir çal ışmada , rapor edilen pulmoner ödem insidans ı amlodipin ile tedavi edilen
grupta plaseboya göre daha yüksek bulunmu ştur. (bkz. bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler)
Amlodipinin de dahil olduğu kalsiyum kan al blokörleri; ileride o rtaya çı kabilecek
kardiyovasküler olay ve mortalite riskinde artışa yol açabilece ğinden konjestif kalp yetmezli ği
olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.
Karaciğer fonksiyon bozuklu ğu olan hastalarda kullanım
Tüm diğer kalsiyum kanal antagonistlerinde oldu ğu gibi, VASOCARD' ın yarılanma ömrü
karaciğer fonksiyonları bozulmuş hastalarda uzamaktad ı r ve bu hastalarda dozaj önerileri
oluşturulmamıştı r. VASOCARD bu hastalarda dikkatle uygulanmalıdır.
Yaşlı hastalarda kullanım:
Yaşlı hastalarda doz artt ırımı dikkatli yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).
Böbrek yetmezli ğinde kullanım:
kullanılabilir. Amlodipin plazma
Bu hastalarda amlodipin normal dozlarda
inin
derecesiyle korele de ğildir.
böbrek
yetmezliğ
konsantrasyonlar ındaki değişiklikler
Amlodipin diyaliz edilemez.
Bu tıbbi ürün her tablette 1 mmol (23 mg)'dan az sodyum ihtiva eder; yani esas ında "sodyum
içermez".
.
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkile şimler ve diğer etkile şim şekilleri
Diğer ajanların amlodipin üzerine etkisi
CYP3A4 inhibitörleri: Yaşlı (69 ila 87 yaş arasında) hipertansif hastalara 5 mg amlodipinin
günlük 180 mg dozda diltiazemle birlikte uygulanmas ı, amlodipinin sistemik maruziyetinde
% 57'lik bir artışla sonuçlanmıştır. Sağlıklı gönüllülerde (18 ila 43 yaş arası) eritromisin ile
birlikte kullanım; amlodipinin sistemik maruziyetini belirgin olarak de ğiştirmemiş tir (EAA'da
%22 artış). Bu klinik bulgular ın klinik anlamlılığı belirsiz olsa da, yaşlı larda farmakokinetik
değişiklikler daha belirgin olabilir.
Güçlü CYP3A4 inhibitörleri (örn. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir), amlodipin plazma
konsantrasyonlarını diltiazemden daha fazla yükseltebilir. Amlodipin, CYP3A4 inhibitörleri
ile birlikte dikkatli kullamlmal ıdır.
CYP3A4 indükleyicileri: CYP3A4 indükleyicilerinin amlodipin üzerine etkilerine dair
herhangi bir veri bulunmamaktad ır. CYP3A4 indükleyicilerinin (rifampisin, sarı kantaron
gibi) birlikte kullanımı, düş ük amlodipin plazma konsantrasyonlar ına sebep olabilir.
Amlodipin, CYP3A4 indükleyicileri ile birlikte kullan ılırken dikkatli olunmalıdır.
3
Greyfurt suyu: 20 sağlıklı gönüllüde oral tek doz 10 mg amlodipin ile 240 mL greyfu rt
uygulaması ; amlodipinin farmakokineti ğ inde belirgin bir etki yaratmam ıştır. suynbirlkte
Çalışma; amlodipinin metabolizmas ından sorumlu olan primer enzim olan CYP3A4'ün
genetik polimorfızminin etkisinin de ğerlendirilmesine olanak sa ğlamam ıştır. Bu nedenle,
amlodipinin greyfurt veya greyfurt suyu ile kullanımı; bazı hastalarda kan basıncını düşürücü
etkide artış ile sonuçlanabilecek biyoyararlan ım artışı na sebep olabilece ğinden
önerilmemektedir.
Dantrolen (infüzyon): Hayvanlarda, verapamil ve intravenöz dantrolen uygulaması sonras ı
hiperkalemi ile birlikte ölümcül ventriküler fı brilasyon ve kardiyovasküler kollaps
gözlenmiştir. Hiperkalemi riski nedeni ile, malign hipertermi şüphesi olan hastalarda ve
malign hiperterminin tedavisinde amlodipin gibi kalsiyum kanal blokörlerinin birlikte
uygulanmasından kaç ınılması önerilmektedir.
Amlodipinin diğer ajanlar üzerine etkisi
Amlodipinin kan basıncı düşürücü etkisi, antihipertansif özellikleri ol an diğer ilaçlarların kan
basıncı düşürücü etkisine ek katkı sağlar.
Klinik etkile şim çalışmaları nda amlodipin; atorvastatin, digoksin, varfarin veya siklosporinin
farmakokineti ğini etkilememi ştir.
Simvastatin • Amlodipinin 10 mg'lık tekrarlayan dozlar ını n 80 mg simvastatin ile birlikte
uygulanması; simvastatin maruziyetinde, tek başına simvastatin uygulamasına göre %77'lik
bir artış a neden olmuş tur. Amlodipin tedavisi alan hastalarda simvastatin dozu günlük 20
mg'a sınırlandırılmalıdır.
Özel popülasyonlara ili şkin ek bilgiler
Karaciğer/ böbrek yetmezli ği:
Etkileşim çalışması yapılmamıştır.
Pediyatrik popülasyon:
Etkileşim çalışması yapılmamıştır.
4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye:
Gebelik kategorisi C'dir.
Çocuk do ğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğ um kontrolü ( Kontrasepsiyon)
Hayvanlar üzerinde yapılan çalış malar, gebelik/ ve-veya/ embriyonal/fetal geli şim/ve-veya/
doğum/ ve-veya/ do ğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz bölüm
5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). İnsan lara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
Çocuk do ğurma pot ansiyeli olan kadınlar etkin doğum kontrol yöntemi kulland ığından emin
olmalıdır.
Gebelik dönemi
VASOCARD' ın insan larda gebelik dönemindeki emniyeti saptann ıamıştır. Buna göre
hamilelerde kullanımı ancak daha emin bir tedavi altematifı bulunmadığı ve hastalığın
kendisinin anne ve fetus için daha büyük risk taşıdığı hallerde tavsiye edilebilir.
4
Laktasyon dönemi
VASOCARD' ın insanlarda süte geçip geçmedi ği saptanmam ıştır. Emzirmeye devam etme /
etmeme veya amlodipin tedavisine devam etme / etmeme ile ilgili karar; emzirmenin çocu ğa
yararı ve amlodipin tedavisinin anneye faydas ı göz önünde bulundurularak verilmelidir.
Üreme yetene ği /Fertilite
Kalsiyum kanal blokörleri ile tedavi edilen bazı hastalarda sperm hücresi başında geri
dönüşümlü biyokimyasal de ğişiklikler rapor edilmi ş tir. Amlodipinin fertiliteye pot ansiyel
etkisine dair Minik veriler yetersizdir. Bir sıçan çalışması nda, erkek fertilitesi üzerine y an
etkiler saptanm ıştır (bkz bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Amlodipinin araç ve makine kullanma üzerine az veya o rta derece etkisi olabilir. E ğer
amlodipin alan hastalarda sersemlik, ba ş ağrısı, yorgunluk veya bulantı olursa, reaksiyon
verme yetene ği bozulabilir. Özellikle tedavi başlangıcında olmak üzere dikkatli olunması
önerilir.
4.8. İstenmeyen etkiler
Güvenlilik profnlinin özeti
Tedavi sırasında en sık gözlenen yan etkiler uyku hali, sersemlik, başağrısı, palpitasyonlar,
yüzde kızarıklık, karın ağrısı, bulantı, eklem şişmesi, ödem ve yorgunluk olmuştur.
Yan etkilerin tablo şeklinde listesi:
Aşağıdaki yan etkiler şu sıklıklarla gözlenmi ştir: çok yaygın (?l/10); yaygın (?1/100 ila
<1/10); yaygın olmayan (?1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10000 ila <1/1000); çok seyrek
(<1/10000) ve bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) açısından aşağıda
listelenmi ştir:
Kan ve lenf sistemi bozuklukları
Çok seyrek: Trombositopeni, lökopeni
Bağışıklık sistemi bozuklukları
Çok seyrek: Alerjik reaksiyon
Metabolizma ve beslenme bozuklukları
Çok seyrek: Hiperglisemi
Psikiyatrik bozukluklar
Yaygın olmayan: Uykusuzluk duygu durum dalgalanmalar ı (anksiyete dahil), depresyon
Seyrek: Konfüzyon
Sinir sistemi bozuklukları
Yaygın: Uyku hali, sersemlik, baş ağrısı (özellikle tedavinin başlangıcında)
Yaygın olmayan. Tremor, tat almada bozulma, senkop, hipoestezi, parestezi
Çok seyrek: Hipertoni, periferik nöropati
Göz bozuklukları
Yaygın olmayan : Görme bozukluğu (diplopi dahil)
5
Kulak ve iç kulak bozuklukları
Yaygın olmayan: Kulak ç ınlaması
Kardiyak bozukluklar
Yaygın. Çarpıntı (palpitasyon)
Çok seyrek: Miyokart enfarktüsü, aritmi (bradikardi, ventriküler ta şikardi, atriyal fıbrilasyon
dahil)
Vasküler bozukluklar
Yaygın: Yüzde kızarma
Yaygın olmayan: Hipotansiyon
Çok seyrek: Vaskülit
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal bozuklukları
Yaygın olmayan: Dispne, rinit
Çok seyrek: Öksürük
Gastrointestinal bozukluklar
Yaygın: Karın ağrısı, bulantı
Yaygın olmayan: Kusma, dispepsi, bağırsak hareketlerinde de ğişiklik (ishal ve kab ızlık dahil),
ağız kuruluğu
Çok seyrek: Di ş et i hiperplazisi, pankreatit, gastrit
Hepato-bilier bozukluklar
Çok seyrek: Hepatit, sarılık ve karaci ğer enzim yükselmeleri (ço ğunlukla kolestazis ile
uyumlu)
Deri ve deri altı doku bozuklukları
Yaygın olmayan: Alopesi, purpura, terlemede artış , kaşıntı (prurit), deride renk de ğişikliği,
döküntü, eksantem
Çok seyrek: Anjiyoödem, eritema multiforma, ürtiker, eksfoliatif dermatit, Stevens-Johnson
sendromu, Quincke ödemi, ışığa karşı duyarlılık
Kas-iskelet bozukluklar ı, ba ğ doku ve kemik bozuklukları
Yaygın : Eklem şişmesi
Yaygın olmayan: Artralji, kas krampları, miyalji, sırt ağrısı
Böbrek ve idrar bozuklukları
Yaygın olmayan: İdrar çıkma sıklığında artma, miksiyon bozukluğu, noktüri
Üreme sistemi ve meme hastalıkları
Yaygın olmayan İmpotans, jinekomasti
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ili şkin hastalıkları
Yaygın: Yorgunluk, ödem
Yaygın olmayan: Gö ğüs ağrısı, asteni, kırıklık hali, ağrı
Araştırmalar
Yaygın olmayan: Kilo artışı/azalmas ı
6
İstisnai ekstrapiramidal sendrom vakaları gözlenmiştir.
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
İnsanlarda bilinçli doz a şımına dair deneyim s ınırlıdır.
Semptomlar
Mevcut veriler, yüksek miktarlardaki doz a şımının aşırı periferik vazodilatasyona ve
muhtemel refleks ta şikardiye yol açabilece ğini düş ündürmektedir. Belirgin ve muhtemelen
uzun süreli sistemik hipotansiyon ile başlayıp, ölümle sonuçlanan şoka uzanan birkaç yaka da
rapor edilmi ştir.
Amlodipin doz aşımına bağlı klinik olarak anlamlı hipotansiyonda kalp ve solunum
fonksiyonlarının sık izlenmesi, ekstremitelerin yükse ğe kaldırılması, dolaşımdaki sıvı hacmi
ve atılan idrar hacminin kontrolü dahil olmak üzere aktif kardiyovasküler destek sağlanmas ı
gerekir.
.
Vasküler tonus ve kan bas ıncını düzeltmek için, kullanımına ait bir kontrendikasyon
bulunmaması şartıyla bir vazokonstriktör yararlı olabilir. İntravenöz kalsiyum glukonat,
kalsiyum kanal-blokaj ı etkilerini gidermede faydalı olabilir.
Bazı durumlarda gastrik lavaj yararl ı olabilir. Sağlıklı gönüllülere, oral 10 mg amlodipin
alımının hemen ardından veya 2 saat sonras ına kadar aktif kömür verildi ğinde, amlodipin
emiliminde anlamlı bir azalma meydana gelmi ştir.
Amlodipin yüksek oranda proteine bağlı olduğu için diyaliz muhtemelen yararlı olmayacaktır.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Kardiyovasküler sistem, temelde vasküler etkileri olan selektif
kalsiyum kanal blokörü
ATC kodu: CO8CA01
Amlodipin, dihidropiridin grubu bir kalsiyum iyon akışı inhibitörüdür (yava ş kanal blokörü
veya kalsiyum iyon antagonisti) ve kalp ve damar düz kaslar ında kalsiyum iyonunun hücre
membranından geçerek hücre içine giri şini inhibe eder.
Amlodipinin antihipertansif etki mekanizması vasküler düz kaslar üzerindeki direkt gev şetici
etkiye bağlıdır. Amlodipinin anjina pektoris'i giderici etkisinin kesin mekanizmas ı tam olarak
belirlenmemi ştir ama amlodipin total iskemik yükü aşağıdaki iki etki yolu ile azaltmaktad ır:
1. Amlodipin periferik arteriyolleri dilate ederek kalbin karşı karşıya olduğu total
periferik rezistans ı (afterload) azaltır. Kalp atım hızı stabil kald ığından, kalbin
yükünün hafifletilmesi, miyokart enerji tüketimini ve oksijen gereksinimini azaltır.
2. Amlodipinin etki mekanizması muhtemelen, hem normal hem de iskemik bölgelerdeki
ana koroner arterlerin ve koroner arteriyollerin dilate olmas ıyla da alakal ıdır. Bu
7
dilatasyon koroner arter spazm ı olan hastalarda (Prinzmetal veya varyant anjina)
miyokarta oksijen ula şımını arttırmaktadır.
Hipertansiyonlu hastalarda günde tek doz, hem yatar vaziyette hem de ayakta ölçülen k an
basıncında 24 saatlik süre boyunca klinik olarak anlamlı azalmalar meydana getirir. Etkisinin
yavaş başlaması nedeniyle, amlodipin kullanımında akut hipotansiyon görülmez.
Anjinalı hastalarda amlodipinin günde tek doz uygulanması, toplam egzersiz zamanını, anjina
başlangıcı için geçen süreyi, 1 mm ST segmenti çökmesi görülmesine kadar geçen süreyi
uzatır ve hem anjina atak s ıklığını hem de nitrogliserin tablet tüketimini azaltır.
Amlodipin ile metabolik advers etkiler veya plazma lipidlerinde de ğişiklik meydan a
gelmemiştir ve astımlı, diyabetli, gutlu hastalarda kullanıma uygundur.
Amlodipinin koroner arter hastalığı (KAH) ol an hastalarda klinik olayları önlemedeki
etkinliği, 1997 hastanın dahil edildiği bağımsız, çok merkezli, çift kör, plasebo kontrollü bir
çalışmada de ğerlendirilmi ştir, Tromboz Olgularının Sımrland ırılması nda Amlodipin ile
Enalaprilin Kar şılaştırılması (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of
Thrombosis, CAMELOT)2. Statinler, beta blokörler, diüretikler ve aspirin ile st andart
ımın yanısıra, bu hastalar ın 655'i plasebo ve 663'ü amlodipin 5-10 mg ile 2 yıl boyuncabak
tedavi edilmiştir. Başlıca etkinlik sonuçları Tablo 1'de gösterilmektedir. Sonuçlar, KAH
hastalar ında amlodipin tedavisinin anjinaya bağlı hospitalizasyonu ve revaskülarizasyon
girişimini azalttığını göstermi ştir.
Tablo 1. CAMELOT'ta Anlaml ı Klinik Sonuçların İnsidansı
Kardiyovasküler olay oranı
No. (%)
Enalapril
Plasebo
Amlodipin
Klinik Sonuç
Amlodipin vs. plasebo
Risk oranı
(%95 Güven
Aralığı -GA)
P değeri
0.69 (0.54 0.88)
.003
.03
Primersonlan ım noktas ı
Kardiyovasküler
istenmeyen
etkiler
136 (20.2)
110 (16.6)
151 (23.1)
78 (11.8)
103 (15.7)
95 (14.1)
51 (7.7)
84 (12.8)
86 (12.8)
0.73 (0.54 0.98)
0.58 (0.41 0.82)
14 (2.1)
19 (2.9)
11 (1.6)
0.73 (0.37
1.46)
37
6 (0.9)
12 (1.8)
8 (1.2)
.15
5 (0.8)
2 (0.3)
5 (0.7)
0.50 (0.19 1.32)
2.46 (0.48 12.7)
Bireysel bile şenler
Koroner
revaskülerizasyon
Anjina Sebebiyle
Hospitalizasyon
Ölümcül olmayan
miyokart
infarktüsü
lime veya geçici
iskemik atak
Kardiyovasküler
ölüm
002
.27
8
Konjestif kalp
yetmezliği için
hospitalizasyon
3 (0.5)
5 (0.8)
4 (0.6)
0.59 (0.14
2.47)
.46
Resusitasyon
yap ılm ış kardiyak
arrest
0
4 (0.6)
1 (0.1)
NA
.04
5 (0.8)
2 (0.3)
g (1,2)
2.6(0.50
13.
3.4)
.24
Yeni başlamış
periferik vasküler
hastalık
Kalp Yetersizli ği olan hastalardakullanım
NYHA S ınıf II - IV kalp yetersizli ği hastalarında yapılan hemodinamik ve egzersize dayalı
kontrollü Minik çalışmalar amlodipinin; egzersiz tolerans ı , sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu
ölçümleri ve klinik semptomatoloji ile belirlenebilen bir klinik bozulmaya yol açmad ığım
göstermi ştir.
Digoksin, diüretikler ve anjiyotensin dönü ş türücü enzim (ACE) inhibitörleri al an NYHA Sınıf
III - IV kalp yetersizli ği olan hastalarda yapılan plasebo kontrollü bir çal ışmada (PRAISE),
amlodipinin kalp yetersizliği olan hastalarda mortalite veya kombine mortalite ve morbidite
riskinde bir artışa yol açmadığı gösterilmiştir.
Non-iskemik etyolojiye bağlı NYHA III ve IV kalp yetersizli ğ i olan ve stabil dozlarda ACE
inhibitörleri, digital ve diüretikler kull anan hastalarda yapılan uzun süreli, plasebo kontrollü
bir izleme çal ışması nda (PRAISE - 2), amlodipin total veya kardiyovasküler mortalite üzerine
etki yapmamıştır. Aynı popülasyonda, amlodipin kullanımıyla beraber pulmoner ödem
raporlarında artış olmuştur, ancak plaseboyla k ıyaslandığında kalp yetersizliğinin ağırlaşma
insidansında anlamlı bir fark olmam ıştır.
Kalp Krizini Önleme Tedavisi Çal ışması (ALLHAT)
Kalp Krizini Önlemek Üzere Antihipertansif ve Lipid Dü şürücü Tedavi Çal ışması
(Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Hea rt Attack Trial, ALLHAT),
hafif ve o rta hipertansiyonun ba şlangı ç tedavisinde yeni ilaçlar olan amlodipin (kalsiyum
kan al blokörü) (2.5-10 mg/gün) ve lisinoprili (anjiyotensin dönü ş türücü enzim (ACE)
inhibitörü) (10-40 mg/gün) bir tiazid diüreti ği olan klortalidon (12.5-25 mg/gün) ile
karşılaştırmak için yapılmış randomize, çift kör bir morbidite-mortalite çal ışmasıdır.
55 yaş veya üzerindeki toplam 33 357 hipertansif hasta randomize edilmi ş ve ortalama 4.9 yıl
boyunca takip edilmi ştir. Hastalarda a şağı dakilerden en az bir ilave KAH risk faktörü vardı :
>6 ay öncesinde miyokart enfarktüsü veya inme ya da belgelenmi ş başka bir kardiyovasküler
hastalık (toplam %51.5), tip 2 diyabet (%36.1), HDL-C <35 mg/dL (%11.6),
elektrokardiyogram veya ekokardiyografı ile tanı konmuş sol ventrikül hipertrofısi (%20.9),
sigara içme (%21.9).
Primer sonlan ım noktası, fatal KAH ve fatal olmayan miyokart enfarktüsü bile şimi idi. Primer
sonlanım noktasında, amlodipine dayalı tedavi ile klortalidona dayalı terapi arasında anlamlı
bir fark yoktu: RR 0.98 %95 GA [0.90-1.07] p =0.65. Sekonder sonlan ım noktaları arasında,
kalp yetmezli ği insidansı (karma kombine bir kardiyovasküler sonlan ım noktası bileşeni)
klortalidon grubuna göre amlodipin grubunda belirgin olarak yüksekti (%10.2 ye karşı %7.7,
RR 1.38, %95 GA [1.25-1.52] p<0.00I). Ayrıca, herhangi bir sebebe bağlı mortalitede
9
amlodipine dayalı tedavi ile klortalidona dayal ı tedavi arasında anlaml ı bir fark yoktu: RR
0.96 %95 GA [0.89-1.02] p=0,20.
Pediyatrik hastalardakullanım (6-17 yaşlar arası)
Predominant olarak sekonder hipe rtansiyonu olan 6-17 ya şlar arasındaki 268 çocuğu içeren
bir çalışmada 2.5 mg ve 5 mg dozlarda amlodipin plasebo ile kar şılaştırılmış , her iki dozun da
plaseboya göre belirgin olarak sistemik k an basıncını plasebodan daha fazla azalttığı
görülmüştür. İki doz arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildi.
Amlodipinin büyüme, ergenlik ve genel geli şim üzerine uzun dönem etkileri çal ışılmamıştır.
Yeti şkin dönemde kardiyovasküler morbidite ve mortaliteyi azaltmak için çocukluk
döneminde amlodipin tedavisinin uzun dönem etkisi de gösterilmemi ştir.
5.2. Farmakokinetik özellikler
Genel özellikler
Emilim:
Terapötik dozlar ın oral uygulanmas ından sonra, amlodipin iyi absorbe olur ve doz sonrası 6 12 saatler arasında doruk kan seviyeleri oluşturur. Mutlak biyoyararlan ım % 64 — 80 arasında
hesaplanmıştır.
Gıda ile alınması, amlodipin emilimini etkilemez.
Dağılım:
Dağılım hacmi takriben 21 L/kg'd ır.
In vitro çal ışmalar dola şımdaki amlodipinin yaklaşık % 97.5'inin plazma proteinlerine bağlı
olduğunu göstermi ştir.
Biyotransformasyon:
Kararl ı durum (steady state) plazma seviyelerine birbirini takip eden dozlarla 7 - 8 gün sonra
erişilir Amlodipin karaciğerde yoğun bir şekilde metabolize olarak inaktif metabolitlere
dönüşür ki ana ilacın %10'u ile metabolitlerinin %60' ı idrarla atılır.
Eliminasyon:
Terminal plazma eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 35 - 50 saattir ve günde tek doz kullanım 11
tavsiyesi ile tutarl ıdır.
Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum
Veri mevcut de ğildir.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Yaşlı hastalarda kullanımı :
Amlodipinin doruk plazma konsantrasyonlar ına ulaşma zamanı yaşlılarda ve gençlerde
benzerdir. Yaşlılarda amlodipin klerensi; e ğri altı alanı (EAA) ve eliminasyon yar ılanma
ömründe artmayla sonuçlanacak şekilde azalma e ğilimi gösterir. Konjestif kalp yetersizli ği
olan hastalarda e ğri altı alanı (EAA) ve eliminasyon yar ılanma ömründeki artış, çalışı lan hasta
yaş grubu için beklenildi ği gibi olmuştur.
10
Karaciğer bozukluğu olan hastalarda kullanımı :
Karaci ğer bozukluğu olan hastalarda amlodipin kullanımına dair çok sınırlı klinik veri
mevcuttur. Karaci ğer yetersizli ği olan hastalarda daha uzun bir yarı ömre ve EAA'da yaklaşık
%40-60'lık bir artışa sebep olacak şekilde düşük amlodipin klerensine sahiptir.
Pediyatrik hastalarda kullanımı :
Günde bir veya iki kez olacak şekilde 1.25 ila 20 mg arasında amlodipin alan 1 ile 17 ya ş
arası (34 hasta 6-12 ya ş arası ve 28 hasta 13-17 ya ş arası) 74 hipertansif çocukta bir
popülasyon farmakokinetik çal ışması yapılmıştır. 6-12 yas arası çocuklarda ve 13-17 ya ş
arasındaki adolesanlarda tipik oral klerens (CL/F) sırasıyla erkeklerde 22.5 ve 27.4 1/sa ve
dişilerde 16.4 ve 21.3 1/sa olarak bulunmu ştur. Bireyler arası maruziyette yüksek de ğişkenlik
gözlenmiştir. 6 yaş altındaki çocuklarda raporlanan veriler s ınırlıdır.
5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Üreme toksikolojisi:
Sıçan ve farelerde yapılan üreme çal ışmalarında mg/kg bazında insanlarda önerilen
maksimum dozun yaklaşık 50 katından fazla dozlarda gecikmi ş doğum, uzamış doğum sancısı
süresi ve yavru sağkalımında azalma gözlenmi ştir.
Karsinojenez
boyunca
günde
0.5,
1.25
ve
2.5
mg/kg
doz
seviyelerine
denk
gelecek
İki yıl
konsantrasyonlarda amlodipin verilen fare ve s ıçanlarda, karsinojeneze ait herh angi bir bulgu
elde edilememiştir. En yüksek doz (mg /m2 olarak, fareler için insanda önerilen maksimum
klinik doz olan 10 mg'a benzer ve sıçanlar için insanda önerilen maksimum klinik doz ol an 10
mg' ın iki katı*) fareler için maksimum tolere edilen doza yakın; ancak sıçanlar için de ğildir.
Mutajenez
Mutajenez çal ışmalarında, gen veya kromozom seviyesinde ilaca bağlı herhangi bir etki
görülmemiştir.
Fertilite Bozuklukları
Sıçanlarda, 10 mg/kg/gün dozlar ına kadar (ins anda mg/m2 bazında önerilen maksimum doz
12 olan 10 mg' ın sekiz katı*) kullanımda (çiftle şme öncesi erkeklerde 64 gün di şilerde 14
gün) fertilite üzerine herhangi bir etki görülmemi ştir. 30 gün boyunca amlodipin ile mg/kg
bazında insan dozuyla karşılaştırı labilir bir dozda tedavi edilen erkek s ıçanlarda yapılan başka
bir sıçan çalışmasında; sperm yo ğunluğu ve eri şkin spermatidlerin ve sertoli hücrelerinin
sayısında azalmalar gibi plazma folikül uyar ıcı hormon ve testesteron miktarında da azalma
gözlenmiştir.
*Hasta ağırlığı 50 kg varsay ılmıştır.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Mikrokristalin selüloz (Avicel PH 101)
Dikalsiyum fosfat (susuz)
Sodyum ni şasta glikolat (Explotab)
Magnezyum stearat
Deiyonize su
l
6.2. Geçimsizlikler
Bulunmamaktadır.
6.3. Raf ömrü
24 ay
6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar
25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve kum bir yerde saklayınız.
6.5. Ambalaj ın niteliği ve içeriği
Opak PVC/ PVDC- Al folyo blister
30 ve 90 tabletlik ambalaj lar
6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhas ı ve diğer özel önlemler
Kullamlmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeli ği"
ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri"ne uygun olarak imha
edilmelidir.
7. RUHSAT SAHİBİ
Actavis İlaçları A. Ş .
Gültepe Mah. Polat İş Merkezi 34394 Levent- Şişli / İSTANBUL
Tel: 0 212 316 67 00
Fax: 0 212 264 42 68
8. RUHSAT NUMARASI
167/54
9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi: 18.01.1994
Ruhsat yenileme tarihi:
10. KÜB'ÜN YEN İLENME TARİHİ
12