multiple skleroz hastalarının kullandığı ilaçların ağız ve diş sağlığına
advertisement
T.C. Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalı MULTİPLE SKLEROZ HASTALARININ KULLANDIĞI İLAÇLARIN AĞIZ VE DİŞ SAĞLIĞINA ETKİLERİ BİTİRME TEZİ Stj. Diş Hekimi ARZU ALAGÖZ DANIŞMAN ÖĞRETİM ÜYESİ: DOÇ. DR. ÖZGÜL EKMEKÇİ ÖZBAY İZMİR-2013 T.C. Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalı MULTİPLE SKLEROZ HASTALARININ KULLANDIĞI İLAÇLARIN AĞIZ VE DİŞ SAĞLIĞINA ETKİLERİ BİTİRME TEZİ Stj. Diş Hekimi ARZU ALAGÖZ DANIŞMAN ÖĞRETİM ÜYESİ: DOÇ. DR. ÖZGÜL EKMEKÇİ ÖZBAY İZMİR-2013 İÇİNDEKİLER: 1. MULTİPLE SKLEROZ……………………………………………………......2 1.1. PATOFİZYOLOJİ……………………………………………………..2 1.2. PATOLOJİ………………………………………………………….….4 1.3. ETİYOLOJİ…………………………………………………………..10 1.4. KLİNİK BELİRTİLER VE FİZİK MUAYENE BULGULARI……..12 1.5. TANI KRİTERLERİ…………………………………………...……..21 1.6. PROGNOZ……………………………………………………………29 1.7. TANISAL ÇALIŞMALAR…………………………………..……….32 1.8. MULTİPLE SKLEROZ VARYANTLARI………………….……….40 1.9. TEDAVİ VE TAKİP………………………………………….………43 2. ARAŞTIRMANIN PROBLEMİ ……………………………………..………62 3. ANKET SONUÇLARI VE İSTATİSTİKLER ……………………………....63 4. TARTIŞMA…………………………………………………………………..95 5. SONUÇ………………………………………………………………………96 6. KAYNAKLAR………………………………………………………………98 7. ÖZGEÇMİŞ…………………………………………………………………103 1. MULTİPLE SKLEROZ Multiple skleroz, SSS’de inflamatuar demyelizan olaylar sonucu gelişen hastalıklardan en sık görülenidir. Genç erişkinlerde gelişen yeti yitiminin başta gelen nedenidir(1). Yaşam süresi üzerinde sınırlandırıcı etkisi olamamasına rağmen uzun yıllar içinde gelişen yeti yitimi için bir potansiyel olduğundan sosyoekonomik sonuçları önemli düzeydedir. Patolojik olarak MS, aksonların kısmen korunduğu oligodendrosit kaybı ve astroglial skarlaşma ile çok sayıda demyelizasyon alanı ile karakterizedir. Bazı tipik tanımlayıcı klinik özellikleri olsa da oldukça değişken klinik gidişi ve pek çok atipik formu vardır. Genellikle tanıyı doğrulamak ve diğer hastalıkları dışlamak için araştırma amaçlı tetkiklere ihtiyaç duyulur. Hastalık monitorizasyonu ve tedavideki gelişmeler yeti yitimi ilerleme sürecinin yavaşlatılması sonucunda umut vericidir. Hastalığın temel doğasını anlama konusunda halen kısıtlılıklar vardır ve yakın ve uzak gelecekte amaç hastalığın daha iyi kontrolü ve hasara uğramış SSS dokusunun tamiridir. 1.1.PATOFİZYOLOJİ MS’in belirti ve bulguları SSS’inde demyelizasyon adı verilen ve genelde aksonların görece korunduğu patolojik sürecin yansımalarıdır. Ancak, detaylı patolojik incelemeler ve ileri manyetik rezonans görüntüleme teknikleri göstermiştir ki akut ataklarda bile MS plaklarında orta derecede akson kaybı olabilir. Son zamanlarda tanımlanmış olan hem kortikal hem de derin gri cevher yapılarındaki norön kaybı henüz tam olarak anlaşılamamıştır. Normal myelinize aksonlar ile deymelinize olmuş aksonların fizyolojik özelliklerinin karşılaştırılması MS’in belirti ve klinik özelliklerinin temellerini kavramada yardımcı olur. 2 Kompakt myelin oligodendrositlerin lipitten zengin plazma membranıdır ve akson boyunca ilerleyen elektrik uyarıları için izolasyon görevi yapar. Myelinize aksonlar sinir impulslarının sıçrayıcı(saltatory) tarzda yüksek güvenlik faktörü ile(eşik değerin 5-7 katı) hızlıca iletir. Ranvier düğümünde bulunan voltaj bağımlı Na kanallarının açılmasıyla akım indüklenir. İçeri doğru Na girişi bir akım yaratır ve bu akım sonraki Ranvier düğümüne doğru hareket eder çünkü akım myelinize internodal segmentlerden dışarı doğru çıkmaz. K kanallarının açılması akımı sonlandırır ve repolarizasyona yol açar. Aksonda değişik tip potasyum kanalları vardır. Hızlı K kanalları 4-aminopiridine duyarlı olup internodal aksonal membranda bulunurlar ve deymelinize aksonların repolarizasyonuna katkıda bulunurlar. Yavaş K kanalları Ranvier nodunda yerleşimlidir ve tekrarlayıcı ateşlenmenin modulasyonunda görev alırlar. Akson membranında bulunan Na-K adenozintrifosfataz yüksek frekanslı ateşlenme sonrasında iyonik dengeyi sağlar. Demyelinizasyon internodal akson akımının izolasyonunu ortadan kaldırarak akımı kesintiye uğratır. Kısa segmentler (1 veya 2 internodal yol) için demyelinizasyon genellikle kritik değildir. Bunun nedeni iletim için yüksek güvenlik faktörünün olmasıdır. Ancak, daha uzun segmentlere ait demyelinizasyon akımının kesintiye uğramasına yol açabilir çünkü akım sürekli propagasyon yoluyla ilerlemelidir. En azından deyelizasyonun erken döneminde düşük dansitedeki Na kanalları akım yayılımını inhibe etmektedir. Eğer akım olursa, normalin %5-10 u gibi daha düşük bir hızdadır. Demyelinize aksonların refrakter periotları uzamıştır ve tekrarlayıcı ateşleme yağmuru eğer refrakter periotta bir akson segmente girerse bloke olabilir. Persistan nörolojik defektler veya MS’in negatif belirtileri büyük plakların bulunduğu bölgeler gibi yerlerde ileti bloğunun devam etmesi nedeniyle meydana gelirken fonksiyonların geçici kötüleşmesi ise parsiyel deymelinize 3 aksondaki fizyolojik değişiklikler nedeniyle güvenlik sınırındaki düşmeyi yansıtır(Unthoff fenomeni, vücut ısısının artmasıyla kötüleşme). Belirti ve bulgular zaman-kritik sinapslarda temporal dispersiyon geliştiren yavaşlamış iletim nedeniyle gelişebilir. Dahası, transeksiyona uğramış aksonlarda ileti bloğu mutlaktır. Demyelinze aksonların mekanik stimulasyonu aksonda denovo aksiyon potansiyelleri oluşturabilir ve bu da boynun fleksiyonu ile oluşan elektrik şok hissini yani Lhermitte fenomenini açıklayabilir. Deymelinize aksonlardan spontan aksiyon potansiyelleri kaydedilmiştir ve eğer bunlar SSS’de bulunursa trigeminal nevralji, miyokimi paraspinal kas spazmı ve görsel fosfenler gibi paroksismal pozitif MS belirtilerini açıklayabilir. Yapısal değişikliklere ek olarak ödeme ya da plak içinde ve plak çevresindeki immunokompetan hücrelerden salıverilen çözünmüş faktörlere(sitokin, kemokin, adezyon molekülleri) bağlı sinir iletimindeki fonksiyonel bozulmayı da hesaba katmalıdır. Plak etrafındaki ödemin çözülmesi, pH değişiklikleri, selluler infiltratlarda azalma, sitokin yıkımı ile hızlı düzelme gelişebilir. Daha geç düzelme ise alternatif nöronal yolların kullanımını veya internodal Na kanallarında artışı yansıtır, geç iyileşme remyelinizasyonu temsil ediyor olabilir. 1.2.PATOLOJİ MS’in belirgin patolojik bulgusu, her ne kadar spektroskopi ve patolojik çalışmalar akson kaybının da hastalık sürecinin bir parçası olabileceğini öne sürse de, aksonların kısmen korunduğu belirgin demyelizasyon alanlarını içeren serebral veya spinal plaklardır. 4 MS’de beynin gros incelemesinde değişken derecelerde atrofi ve ventriküler dilatasyon görülür. İnspeksiyon ile spinal kord yüzeyinde plaklar izlenebilir. Beynin kesit yüzeyinde bazen sınırları net olarak ayırt edilemeyen beyazımsı sarı veya pembe renkli aktif plaklar izlenebilir. Daha eski plaklar translüsent görünebilirler, mavi gri renk değişimi vardır ve sınırları keskin bir şekilde belirlenmiştir. Bu plaklar genellikle serttir ve lastik benzeri bir kıvamdadır. Tek tek lezyonlar genellikle küçüktür(1-2cm) fakat birleştiklerinde büyük plaklar yapabilirler. Manyetik rezonans görüntüleme çalışmaları ile de doğrulandığı gibi, plaklar sıklıkla preventriküler beyaz cevher, beyin sapı ve spinal kord gibi yerlerde perivenüler yerleşimli gelişirler. Ancak, kortikal bölgelerde intrakortikal myelinize lifleri etkileyecek şekilde sadece mikroskop ile görülebilen çok sayıda küçük plak vardır. Akut MS’in en erken bulgularından biri MRG ile gösterilebilen kan beyin bariyerinin bozulmasıdır. Lezyon patogenezinde kan beyin bariyerinin bozulması kritik bir erken basamak olarak görülmektedir. Kan beyin bariyeri beyin ve endotel hücreleri arasındaki sıkı bileşkelere (tight junction) dayanır. Bu bağlantılar parçalanmaz ancak transendotelyal hücre veziküler taşıma sistemi aktive olur. Bu sistem su, proteinler, antikorlar ve sitokinleri (ve gadolinium) beyine taşır. Aktif plakların histolojik incelemesi perivasküler lenfositler(ağırlıklı olarak T hücreleri), makrofajlar ve bazen plazma hücreleri ile infiltrasyon olduğunu gösterir. Plakta, myelin parçalanmıştır ve kümelerde ya da lipit yüklü makrofajlarda bulunan myelin debrislerine sebep olur. Plağın merkezinde en belirgin olan makrofajlar myelin lamellerinin aksonlardan soyulmasında önemli bir rol oynar. Reaktif astrositler de plakta belirgindir. İmmunohistokimyasal çalışmalar da süregelen immunreaktivitenin göstergesi olarak aktif plaklarda sitokinlerin arttığını göstermiştir. 5 Oligodenrogliaların MS lezyonlarındaki kaderi tartışmalıdır. Genel kanata göre plak merkezinde myelin kaybı ile orantılı olarak oligodendria sayısı azalırken periferde ise remyelizasyonun göstergesi olarak azalmaz ya da artar. Önceleri SSS’de remyelizasyonun imkansız olduğu (periferik sinir sistemindekinin aksine) düşünülürdü ancak gölgeli plakların(ince myelinize aksonların olduğu bölgeler) varlığı santral remyelizasyon (2) konseptini destekler ve erişkin beyninde oligodendroglial öncüller gösterilmiştir. Remyelizasyon daha önce myelin içeren oligodendrositler ya da progenitör hücrelerin maturasyonunu içerebilir. Bu remyelizasyon akut atak sonrası geç ya da yavaş iyileşmeye, hızlı klinik iyileşme ise ödemin çözülmesi, inflamasyonun sonlanması ve myelin destrüksiyonunun minimal olduğu plaklarda toksik maddelerin ortadan kaldırılmasına işaret eder. Son çalışmalarda progresif hastalığı olanlarda bile remyelizasyonun yaygın olabileceği gösterilmiştir(3). Rekürren demyelizasyon gösteren plakların incelenmesi kalıcı demyelizasyon olabileceği gibi olası bir mekanizmayı destekler. Rekürren aktivite gösteren eski plaklarda aktivite gadolinyum kontrastlı MRG ile gösterilebilir. Kronik demyelinizan plaklar sonuç olarak tek bir ciddi demyelizasyon atağından ziyade aynı bölgede rekürren demyelinizasyon atakları neticesinde gelişir(2). Bu durum sonunda oligodendrogliaların remyelinizasyon yeteneğini aşar ve nihayetinde myelinizasyonu engelleyen doku değişiklikleri ile sonuçlanabilir. Biyopsi ve otopsi materyallerindeki çalışmalarda (4) MS lezyonunun heterojen özelliği dikkati çekmiştir. Bu araştırıcılar dört farklı patolojik özellik tanımlamışlardır. Bazı lezyonlar tanımlanabilen prekursör hücrelerden köken alan aktif oligodendrogliaların biriktiği remyelinizasyona ait bulgular içeren ve daha belirgin olarak inflamatuar (Tip I ve II) lezyonlardır. En sık gözlenen patolojik tip, 6 kompleman ve IgG depolanması ve inflamatuar infiltratların olduğu Tip II’dir. Diğer hastalarda ise oligodendrositlerin yaygın destrüksiyonu, çok az yerine koyma ve viral ya da toksik hücre apopitoz ve nekrozunu yakından andıran tip III ve IV gözlenir. Bir hastadaki tüm aktif lezyonlar aynı tiptedir. Patolojik spesimenlerin daha ileri incelemesi bu paternleri daha iyi anlamamızı sağlayacaktır. MS’deki immun aracılıklı hasarın özel hedefi henüz tanımlanmamıştır. Orantılı oligodendroglia ve myelin kaybı primer atağın oligodenroglialara ya da üstünde bulunan antijene ve myeline karşı olduğunu destekler. Alternatif olarak myelin de hastalığın primer hedefi olabilir, hastalığın en azından başlangıç dönemlerinde oligodenroglialar demyelinizasyondan etkilenmeyebilirler. Aktif lezyonlar perivasküler bölgelerde ve parankimde makrofaj ve T lenfosit içerirler. T lenfositlerin çoğu α /β T hücre reseptörü içerir. Hem CD4 hem de CD8 hücreleri vardır. SSS’de periferik dolaşım ile karşılaştırıldığında belirgin olarak CD8 hücre artışı görülür. CD4 hücreleri aktif plakların perifer kısımlarından komşu beyaz cevhere doğru yayılırken CD8 hücreleri perivaskuler alanlarda bulunurlar. Bazı MS lezyonları da SSS’de ısı şok proteini eksprese eden hücrelerin sitolizine aracılık eden γ/δT hücre reseptörü presente eden T hücreleri ekspre ederler. Lenfositler arasında özellikle myelin antijenine spesifiye olmuş hücreler vardır. SSS T hücrelerinin repertuarının profili ve restriksiyonunun miktarına dair bildirimler çeşitlidir. T hücre sensitizasyonu ya doğrudan myelin antijenine maruziyet ile ya da SSS antijenlerinin drene olduğu servikal lenf nodları yoluyla ya da myelinle benzerlik gösteren ekzojen antijenler yoluyla olur. Son bahsedilen durum moleküler benzerlik olarak da bilinir. Mikroglial hücreleri endotelyal 7 hücreler ve astrositler major histokompaktibilite antijenleri eksprese etmek üzere indüklenebilirler ve antijen sunan hücreler olarak görev yapabilirler ve böylece immun aracılı hücrelerle myelin antijen etkileşimini arttırırlar. Aktive T hücreleri ve mikroglia-makrofaj antijen-kısıtlı olmayan mekanizmalarla doku hasarına katkıda bulunabilirler. Oligodendroglialar da dahil olmak üzere bu hücre tiplerinin her biri çözünebilen faktörler salgılayarak doku hasarına katkıda bulunurlar. T hücresinden salgılanan sitokinler tipik olarak interlökin II (IL-2), interferon γ (IFN γ) ve tümor nekrozis faktor β(TNF β, lenfotoksin)’dır. Karakteristik olarak IL-4, IL-5, IL-10 ve IL-3salan Th2 hücrelerinden IFN γ, TNF ve IL-2 salan Th1 hücrelerine doğru kayış vardır. Makrofaj ve mikroglialardan salınan çözünebilen faktörler TNF alfa, lökotrienler, tromboksanlar, proteazlar ve kompleman bileşenleridir. İmmunolojik olarak aktif maddelerin çoğu immun hasar bölgesine nonspesifik lenfosit makrofaj göçünü ve immun efektör-hedef hücre etkileşimini arttıran ya da kolaylaştıran neden olan adezyon moleküllerinin artmasına neden olurlar. B hücreleri ve immunglobünler de MS lezyonlarında bulunurlar. Bugüne kadar MS için spesifik bir myelinotoksik antikor tanımlanmamıştır. Ancak alerjik ensefalomyelit(EAE) modellerinde antimyelin antikorlarının hastalık şiddetini arttırdığı gösterilmiştir ve bu durum immunn hasarın tam olarak ekspresyonu için hem humoral hem de hücresel mekanizmaların gerekliliğini düşündürmektedir. Kronik inaktif plaklar çevre beyin dokusundan keskin sınırlarla ayrılırlar ve hiposelluler özellik gösterirler. Plaklar astrositik proliferasyon gösterirler ve plaklarda oligodendroglia yokluğu ve çıplak aksonlar bulunur. Değişken oranlarda aksonal büzüşme ve kayıp söz konusudur. Lezyon boyunca köpüğümsü görünümde 8 makrofaj ve mikroglia mevcuttur. Plağın uç kısımlarında hastalık aktivitesinin devamını düşündüren hiperselürite mevcuttur. Klasik MS ile hastalığın varyantları arasında patolojik farklılıklar bildirilmiştir. Balo’nun konsantrik sklerozu beyaz cevherde alterne myelinize ve deymelinize bantlarla karakterize bir hastalıktır. Klinik olarak hastalığın başlangıcı ve gidişi tipik MS’den daha ağırdır ve serebrospinal sıvı daha inflamatuardır. Devic nöromyeltis optikasında etkilenmiş SSS yapıları daha fazla nekroz, kist formasyonu ve MS’inkinden daha fazla vaskuler proliferasyon gösterir(4). Marburg varyantında ise büyük tümor benzeri plaklar ve geniş inflamasyon ve ödem alanları vardır. Pek çok merkezde, hastalıkla ilgili yeni kavramlar olan patojenik heterejenite ile gidiş, iyileşmeye eğilimi, süregelen yeti yitimi, akson kaybı veya diğer klinik özellikler ile ilişkilendirmeye yönelik pek çok araştırma alanı doğmuştur. Zamanla değişik patolojik özellikler baskınlık gösterir. Sekonder progresif MS’de kompleman aktivasyonu ile eşleşen bir opsonin olan C3d ile ilişkili olarak plak sınırlarında düşük derecede demyelinizasyon gözlenebilir ve bu da plakların yavaş ekspansiyonunu ve progresif fonksiyon kaybına yol açan daha diffuz inflamasyonu açıklar (2,5). Son patolojik çalışmalar MS’de gr cevher üzerine yoğunlaşmıştır ve derin gri yapılarda ve kortekste anlamlı lezyon yükü bulmuştur. İntrakortikal plakların yapısı beyaz cevherdekinden farklıdır, inflamasyon daha azdır fakat anlamlı reaktif mikrogliosis mevcuttur (6). Son çalışmalarda özellikle akut plaklarda aksonal kaybın derecesi üzerine çalışılmıştır. 9 1.3.ETİYOLOJİ 1.3.1.OTOİMMUNİTE Normal bireylerde az sayıda otoreaktif T ve B hücreleri mevcuttur. Muhtemelen bu hücreler immun proliferasyonda klonal delesyondan kurtulmuşlardır ve antijenlerine şu anda tolerandırlar. Bu hücreler toleranslarını kaybettiklerinde ve hedef hücrelerde immun reaktivite işlemi başladığında otoimmunite gelişir. Toleransın kırıldığı bir potansiyel yol moleküler mimikri diye adlandırılan kendine ait antijenler ile yabancı antijenler arasında benzerlik sonucu gelişen otoimmunitedir. Pek çok bakteriyal ve viral peptidler myelinin önemli proteinleri ile yapısal benzerlik taşırlar; bunların az bir kısmı ise MS’li hastalarda spesifik T hücre klonlarını aktive edebilir. Toleransın bozulduğu diğer bir durum ise SSS enfeksiyonudur ki burada doku hasarı oluşur ve periferik dolaşıma antijenler salınır ve bunlar da otoreaktif T hücre aktivasyonuna neden olur. Myelin bazik protein(MBP) uzun zamanlar otoimmun atak için primer adaylardan biri olarak değerlendirilmiştir. Hem normal insanlarda hem de MS’li hastalarda özellikle de aktif hastalığı bulunanlarda periferik kanda MBP’ye yanıt veren T hücreleri tespit edilmiştir. MBP myelin proteinin %30’unu oluşturur ve MS’in primer hayvan modeli olan EAE için antijen olabilir. MBP’nin azalmış peptid ligandlarıyla yapılan son çalışmalar da MBP reaktif T hücrelerinin patojenik rolünü desteklemektedir. Myelinin pek çok diğer karakteristik proteinleri de otoimmun atak için aday olabilirler. Proteolipid protein SSS myelin proteininin %50’sini oluşturur ve myelin yaprakçıklarının iç membranını oluşturur. PSS’de P0 bu rolü proteini üstlenir. Myelin ilişkili glikoprotein, myelin oligodendrosit glikoprotein ve siklik nükleotid 10 fosfodiesteraz periferik sinir myelininde bulunmazlar ve MS sadece santral myelini tuttuğu için bu proteinler de ilgi alanı oluşturmaktadır. MS’de otoimmunitenin muhtemel nedensel mekanizma olduğu düşünülse de henüz tam kanıtlanmış değildir. Hedef antijen ve immunopatolojik sürecin detayları henüz tam anlaşılmış değildir. İmmun hücre repertuarında görülen değişiklikler ve hastalığın aktif döneminde hem kanda hem beyin omurilik sıvısında normallerle karşılaştırıldığında miktarlarındaki değişiklikler MS’in disimmun bir hastalık olduğunu desteklemektedir(7,8). 1.3.2.ENFEKSİYON MS’in nedenleri arasında mikrobiyal enfeksiyonun rolü uzun yıllardır süregelen tartışma konusudur. MS epidemiyolojisinw bakıldığında bazı tiplerinde ekzojen ya da çevresel bir faktörün varolduğunu düşündürür. Epidemiyolojinin yanında çok az bulgu da viral enfeksiyonun rolünü destekler. Otopsi ya da biopsi materyallerinde virus kültür etmeye yönelik sayısızçabalar birbirleriyle tutarsız sonuçlar vermektedir. Serolojik verileri yuvarlamak zordur çünküelde edilen titreler sadece artmış immun reaktiviteye nonspesifik eğilimi yansıtıyor olabilir. Bilindik bir viral genomu(örneğin insan T hücre lenfotropik virus tipi I(HTLV-I)) tanımlamaya yönelik çabalar da negatif sonuçlar vermiştir. Son zamanlarda, insan herpers virus-6(HHV-6), Epstein Barr Virus(EBV) ve Clamidia Pneumoniae MS’in potansiyel tetikleyicisi oldukları düşünülerek ilgi odağı olmuşlardır. Serum ve BOS örneklerinden yapılan çok sayıda çalışma farklı sonuçlar vermiştir. Örneğin erken çalışmalardan birinde MS’li beyinlerin %47’sinin HHV-6 için pozitif olduğu ve %80’ninde serumda antikorların yüksek olduğu saptanmıştır. Daha yeni bir çalışmada ise BOS örneklerinde HHV-6 DNAsı 11 saptanmamış ve serum antikor titrelerinin normal populasyondan farklı olmadığı saptanmıştır. Daha önceden de belirtildiği gibi MS ve virusler ve mikrobiyal enfeksiyonla ilgili son söz henüz söylenmemiştir. 1.4.KLİNİK BELİRTİLER VE FİZİK MUAYENE BULGULARI MS klasik olarak, genellikle genç erişkin yaşta başlayan SSS’de multiple beyaz cevher yollarını etkileyen relaps-remisyonla giden bir hastalık olarak tanımlansa da hastalık belirgin klinik heterojenite gösterir. Bu farklılık başlangıçyaşında, başlangıç şeklinde, sıklıkta, relapsların şiddet ve sekellerinde, progresyonun yaygınlığında ve zaman içindeki kümülatif defisitte olabilir. Her ne kadar klinik ve patolojik bulgularda farklılık olsa da değişik klinik özellikler, multifokal SSS(primer olarak myelin) harabiyetini(MS plakları) yansıtır. Yüksek orandaki değişkenlik göstermesi ve gidişini ve şiddetini tahmin etmekteki güçlükler MS’in SSS’nin en kafa karıştırıcı hastalıkları arasında tutmaktadır. MS’in belirti ve bulguları primer olarak geniş deymelinize segmentlerde ya da aksonal hasar bölgelerde ileti bloguna ek olarak da küçük deymelinize segmentlerde yavaşlamış iletiyi yansıtmaktadır ki bu yavaşlamış ileti kritik temporal dispersiyona neden olmaktadır. 1.4.1.KOGNİTİF BOZULMA Nörofizyolojik çalışmalardan elde edilen veriler gösterir ki MS’de kognitif bozukluk olduğundan daha az rapor edilmiştir. Nörofizyolojik testlere göre MS’de kognitif bozukluk oranı %34-65dir (9). En sık görülen anormallikler soyut kavramlaştırma, yakın hafıza, dikkat ve bilgiyi işleme hızında değişikliktir. Hastalar hafıza kaybı ya da früstrasyondan yakınabilirler. Rutin ofis vizitinde bu bozukluklar 12 belirgin olmayabilir. MS’li hastalarda kognitif defisit hasta multiple uyarana maruz kaldığında ve baskı altında olduğunda olur. Afazi, ihmal sendromu, kortikal körlük ve belirgin davranış bozukluğu nadirdir. MS’in erken evrelerinde süregelen akson ve nöron kaybının olması korpus kallusunda incelme, ventriküler sistemde genişleme ve MRG’de beyin doku kaybı işaretlerinin olması eskiden inanıldığının aksine MS’in daha erken evrelerinde olmakta ve kontrol populasyonuna göre 10 kat daha sık gözlenmektedir. 1.4.2.DUYGULANIM BOZUKLUKLARI Kesitsel çalışmalarda MS’li hastaların çoğunda değişik oranlarda effektif bozukluk olduğu gösterilmiştir(10). Depresyon en sık izlenen bulgudur ve çoğunlukla da kronik, kür şansı olmayan bir hastalıkla mücadele etmeye ikincildir. Buna rağmen MS’de diğer kronik hastalıklardan daha fazla oranda görülmektedir ve bu durum bir komponentinin de olabileceğini düşündürmektedir. MS’de yaşam boyu major depresyon riski %50 iken, kronik medical durumu olan hastaların değerlendirildiği başka bir çalışmada bu oran %12,9’dur. Bazı veriler MS ve bipolar hastalık arasında tahminen genetik olduğu düşünülen komorbit ilişki göstermiştir. Diğer kronik hastalığı olan hastalarla ya da genel populasyonla karşılaştırıldığında MS’de intihar eğilimi daha fazladır(11). Frontal ya da subkortikal beyaz cevher hastalığı eşlik eden nedensel faktör olabilir. Daha önce sık olduğu düşünülen öfori gerçekte çok sık değildir ve genellikle de MR’da daha fazla hastalık yükü ve orta veya şiddetli kognitif bozukluk ile ilişkilidir. Hastalar depresyondan elasyona kadar giden disforik tablo ile karşımıza gelebilirler. 13 1.4.3.KRANİAL SİNİR DİSFONKSİYONU 1.4.3.1.VİZUEL YOLLARDA BOZUKLUK Vizuel yol tutulumunun en sık izlenen tipi genellikte tek taraflı akut veya subakut seyreden, göz hareketleriyle artan ağrıya neden olan ve takibinde değişik derecelerde santral görme kaybı gelişebilen optik nörit(ON)dir. Sık olmasa da bilateral ON gelişebilir ancak bunun eş zamanlı mı yoksa birbirini takip ederek mi geliştiği ayırt edilmelidir. Bilateral eş zamanlı ON MS’de oldukça nadirdir ve izole bulgu halinde saptanması durumunda Leber’in herediter optik nöropatisi veya toksik optik nöropati gibi diğer tanılarda düşünülmelidir. MS vakalarındaki ON’de bozulma genelde asimetrik başlar ve genelde bir gözde diğerinden daha fazladır. Rekürrent oldukça değişkendir. Geniş çaplı bir ON tedavi çalışmasında, plasebo ile tedavi edilen hastaların %15’inde ilk atağın tedavisinden yaklaşık 6-24 ay sonra(ipsilateral ya da kontralateral gözde) rekürrens saptanmıştır. Görme alanı haritalanmasında santral veya çekosantral skotom (fizyolojik kör noktayı içeren santral skotom) açığa çıkar. Sık olmasa da optik radyasyonun tutulmasıyla homonim alan defektleri gözlenebilir. ON’li hastalarda rölatif afferent pupil defekti vardır(Marcus Gun pupil). Afferent pupiller defekt her iki göze sırayla parlak ışık tutularak test edilir(sallanan ışık testi). Tek taraflı optik sinir disfonksiyonu söz konusu olduğunda, ışık normal gözden hasta göze doğru hareket ettirildiğinde anormal pupil paradoks olarak genişler. ON lezyonu optik sinir başını etkilediğinde çocuklarda erişkinlere göre daha sık rastlanan disk ödemi(papillit) görülebilir. Sıklıkla optik sinir lezyonu retrobulbar olup göz dibi muayenesi akut fazda normaldir. Geç dönemde akson kaybına bağlı optik disk solar. Bu solukluk diskin temporal bölümünde 14 baskındır(temporal solukluk). Akut ataktan ortalama 2-6 ay sonra ON’li hastaların %90’ında görme normale döner. İyileşme sonrası parlak renklerin özellikle de kırmızı rengin soluk görülmesi olabilir; bazı hastalarda etkilenen gözde nonspesifik hafif görmede bulanıklaşmadan yakınabilirler. Unthoff fenomeni vücut sıcaklığının artışı sonrası meydana gelen görme keskinliğinde azalmadır. Egzersiz sonrası, sıcak banyo ya da ateş yükselmesi sonucu gelişebilir. Bu fenomen subklinik demyelinizasyon veya daha önceden varolan optik sinir zedelenmesini yansıtır. Vücut ısısının artmasıyla santral sinir sisteminin diğer bölgelerindeki hasarlarda da benzer fenomen gözlenebilir. Bu fenomenin temel mekanizması vücut sıcaklığında artmayla ileti etkinliğinde azalma ve subklinik bir bozukluğun klinik hale gelmesidir. 1.4.3.2.OKULER MOTOR YOLLARDA BOZUKLUK Bireysel okuler motor sinir tutulumu MS’de sık değildir. Olduğu zaman tutulan sinirler sıklığı giderek azalacak şekilde VI, III ve nadiren IV. cranial sinirdir. Daha sık bulgular vestibulookuler bağlantıların ve internükleer bağlantıların tutulumunu işaret eder. Nistagmus MS’de sık bir bulgudur. MS için karakteristik olan nistagmus tipi edinsel pendular nistagmustur. Bu bozuklukta gözlerde primer pozisyonda titreyen jöleye benzeyen hızlı, küçük amplitüdlü pendular osilasyonlar vardır. Hastalar sıklıkla osilopsi(görme alanı etrafında subjektif cisimlerin uçuşması)’den yakınırlar. Bu çeşit nistagmus belirgin görme keskinliği kaybını yansıtır. İnternükleer oftalmopleji, bozulmuş veya kaybolmuş addüksiyon ve abdukte olmuş gözde horizontal nistagmus ile karakterizedir ve azalmış addüksiyonun olduğu tarafta medial longiditunal fasiküldeki lezyona sekonderdir. Konverjans 15 korunmuştur. Bilateral olduğunda, yukarı doğru bakışta vertikal nistagmus ile eşleşmiştir. Daha çok MS’i düşündürse de bilateral internükleer oftalmopleji beyin sapı gliomu, vaskuler lezyonlar, Arnold Chiari malformasyonu ve Wernicke ensefalopatisi gibi diğer intraaksiyal beyin sapı lezyonlarıyla da görülebilir. Okuler pursuit hareketleri düzgün olmaktan ziyade sıklıkla sakkadiktir. Okuler dismetri serebellar disfonksiyonun diğer bulgularıyla ve her ne kadar spinoserebellar dejenerasyonlarda daha sık olsalarda intruziv sakkadik hareket(kare dalga sıçraması; square wave jerks) gibi diğer okuler osilasyonlarla birlikte olabilir. 1.4.3.3.DİĞER CRANİAL SİNİRLERDE BOZULMA Yüzde subjektif ya da objektif duyu bozukluğu MS’de görece sık bir bulgudur. Genç bir erişkinde trigeminal nevralji görülmesi sıklıkla MS’in erken bulgularından biridir. Fasial miyokimi, inip çıkan dalga gibi yüzde seyirme ve hemifasial spazm görülebilir, fakat bu durumda diğer fokal beyin sapı lezyonları dışlanmalıdır. Unilateral fasial parezi gelişebilir fakat tat duyusu hemen daima hiçbir zaman etkilenmez. Bu sendromlarda akut okulomotor palside olduğu gibi sinir periferden ziyade beyin sapındaki seyri içinde etkilenir. MS’li hastaların %3050’sinde vertigo vardır ve yakın bölgedeki beyin sapı ya da kranial sinirlerin disfonksyonu sonucu gelişir. Bununla ilişkili belirtiler hiper ya da hipoakuzi, yüzde uyuşukluk ve diplopidir. Tam duyma kaybı, genellikle tek taraflıdır ve sık rastalanan bir bulgu değildir. Üst motor nöron tipinde(psödobulbar sendrom) aşağı kranial sinir malfonksiyonu genellikle MS’de görülen geç bir bulgudur. 16 1.4.4.DUYUSAL YOLLARDA BOZULMA Duyusal belirtiler MS’de sık gözlenen başlangıç bulgularıdır ve hastalığın seyri sırasında hemen her hastada değişik zamanlarda gözlenebilir. Duyusal özellikler spinothalamic posterior kolon veya arka kök giriş lezyonlarını yansıtabilir. Duyusal belirtiler sıklıkla uyuşma, karıncalanma, iğnelenme, gerginlik, soğukluk, kaşıntı, gövde ya da ekstremitelerde şişme olarak tanımlanır. Özellikle aşağı thorasik ve abdominal bölgelerde unilateral ya da bi lateral radiküler ağrılar ve abdominal kuşak gibi bir his olabilir. En sık gözlenen duyusal bozukluklar, değişik derecelerde vibrasyon ve eklem pozisyon hissinde bozukluk, dört ekstremitenin dışsal kesimlerinde ağrı ve hafif dokunma hissinin kaybı, ekstremite ve gövdede yamalı alanlar tarzında ağrı ve hafif dokunma hissi kaybı olabilir. Hemiduyusal sendromdan(Brown-sequart) ziyade assenden tarzda bilateral duyusal seviye daha sık bir bulgudur. Hastalar genellikle iğne batması hissinin arttığından ya da hafif elektrik şoku almış gibi hissettiklerinden veya uyaranın uygulandığı yerden fermuar tarzında yayıldığından yakınırlar. Duyusal kullanışsız el(uyuşuk, beceriksiz el sendromu) karakteristik ama nadir bir özelliktir ve kuvvette kayıp olmadan propriocepsiyonda belirgin bir değişikliğe ikincil fonksiyondaki bozulmadan oluşur. Bu vakalardan spinal korda ilgili kök girişinde ya da posterior kolonlarda lezyonlar sorumlu olabilir. 1.4.5.MOTOR YOLLARDA BOZULMA MS’de kortikospinal yol disfonksiyonu sıktır. Üst ekstremitelerde belirgin güçsüzlükten ziyade paraparezi ve parapleji daha sık görülür. Şiddetli spastisite ile birlikte, yataktan ya da tekerlekli sandalyeden kalkmaya çalışırken uygulanan aktif ya da pasif girişimler sonucu bacaklarda ya da gövde de ekstansör ya da flaksör 17 kaslarda spazm görülebilir. Fizik bulgular özellikle bacaklarda kollardan daha belirgin spastisiteyi içerir. Derin tendon refleksleri ekzejare olmuştur ve sürekli klonus ortaya çıkarılabilir ve ekstansör plantör cevap gözlenir. Tüm bu belirtiler genelde asimetriktir. Bazen, refleks arkını segmental seviyede kesintiye uğratan lezyonlar sonucu derin tendon refleksleri azalabilir, reflekslerde tersine dönme olabilir, triceps refleksi gibi bir refleks kaybolabilir ve efferent komponenti, triceps kasında olduğu gibi lezyonun distalindeki kasın kasılmasıyla sonuçlanabilir. Spinal kordun sakral segment lezyonlarında eşlik edeb sfinkter ya da cinsel bozulma olsun ya da olmasın Aşil refleksi kaybolabilir. Bazen azalmış refleksler serebellar yol lezyonlarında hipotoniyi yansıtır. Amiyotofi eğer varsa küçük el kaslarını tutar ve motor kök çıkış lezyonu akson kaybına bağlı kas denervasyonu ile sonuçlanabilir. Sekonder tuzak nöropatilerde MS’li hastalarda görülen kas atrofisinin bir nedenidir. Spinal MS’de görülen diğer bir hastalık gelişimi de önce alt ekstremitelerde başlayan ve daha sonra tek bir üst ekstremiteyi tutan ve daha sonra diğerlerine yayılan ve el kaslarından başlayan formdur. Genellikle ilişkili gövde kaslarında güçsüzlük ve anormal postür vardır ve daha az sıklıkla da solunum kasları etkilenir. 1.4.6.SEREBELLAR YOLLARDA BOZULMA Serebellar yollarda bozulma yürüme dengesizliği, kollarda koordine hareketleri becermede güçlük ve konuşmada bozulma ile karakterizedir. Fizik incelemede genellikle üst ekstremitelerde gözlenen dismetri, kompleks hareketlerin dekompozisyonu, hipotoni gibi rutin serebellar disfonksiyon bulguları vardır. Ekstremitelerde intansiyon tremoru ve başın titubasyonu görülebilir. Ataksi nedeniyle yürüme bozulmuştur. Nistagmus, okuler dismetri ve sık refiksasyon sakkadları serebellar ya da serebelovestibuler bağlantı disfonksiyonunu yansıtır. 18 Şiddetli vakalarda tam astazi(ayakta duramama), şiddetli intansiyonel tremor nedeniyle ellerini kullanamama ve anlaşılmaz konuşma görülebilir. 1.4.7.MESANE, BARSAK VE CİNSEL FONKSİYONDA BOZULMA Sfinkter ve cinsel disfonksiyonun yaygınlığı genellikle alt ekstremitelerdeki motor bozukluk ile paralel seyreder. Mesane disfonksiyonu olanlarda en sık gözlenen yakınma, suprasegmental lezyon varlığını düşündüren, inhibe olmamış detrüsor kontraksiyonuna bağlı idrara sıkışma hissidir. Hastalık ilerledikçe idrara sıkışmaya bağlı üriner inkontisans daha sık gözlenir. Spinal kordun sakral kesimlerinin tutulmasıyla mesane hipoaktivitesine bağlı belirtiler ilerleyebilir ve idrar akımında azalma, işemede kesiklik ve mesanenin tam boşalmaması izlenebilir. Taşma tarzında boşalan atonik dilate mesane doluluk hissinin kaybı sonucu gelişir ve üretral, anal ve genital hipoestezi ve sakral dermatomlarda duyu kusurları ile ilişkilidir. Mesane boşalmasını engelleyen dissinerjik istemli sfinkter , sık ve az miktarda ürinasyona yol açar ve büyük miktarda postvoidal rezidü ile sonuçlanır. MS’li hastalarda özellikle de çok doğum yapmış kadınlarda mesane belirtileri değerlendirilirken, diğer nedenler dışlanmalıdır. İdrar yolu enfeksiyonu MS’de özellikle de kadınlarda sıktır. Bu enfeksiyonlar ateş ve yan ağrısı yapmayabilir ancak mesane belirtilerinde ve diğer nörolojik disfonksiyon belirtilerinde artışa yol açabilir. Konstipasyon gaita inkonstinansından daha sık bir bulgudur ve genellikle de MS’li hastalardaki hareket kabiliyetindeki azalmaya ve hastaların yanlış olarak idrara sıkışmadan kaçınmak için az sıvı tüketmelerine bağlıdır. Paraplejili hastaların hemen tümü, barsak hareketlerini düzenli idame ettirebilmek için özel yöntemlere gereksinim duyarlar. 19 Cinsel disfonksiyon sıklıkla atlansa da MS’de sık gözlenir. Hastaların ortalama %50’si hastalığa ikincil cinsel olarak tamamen inaktif hale gelirler, %20’sinin ise aktivitesi azalır. Erkekler değişik oranlarda erektil disfonksiyon yaşarlar ve sıklıkla da ilişki sırasında ereksiyon hızlı ortadan kalkar, ejekülasyon kaybı ise daha azdır. Çoğu kadında mesane ve barsak fonksiyonlarında kayıp olsa da orgazm yeteneği korunur. Cinsel disfonksiyon, lezyonun motor, duysal ve otonomik yollara doğrudan etkisine bağlı olabileceği gibi, kendine güven, öz bakımı gibi psikososyal faktörlere ve partneri tarafından reddedilme korkusunun libido üzerinde etkisine bağlı gelişebilir. Spastisite, paraparezi ve inkontinansın neden olduğu mekanik problemler de problemi daha da alevlendirebilir. 1.4.8.MULTİPLE SKLEROZ’UN KLİNİK AYIRT EDİCİ KLİNİK ÖZELLİKLERİ: Sadece MS’e has herhangi bir klinik fenomen olmasa da, bazıları MS için yüksek derecede karakteristiktir. Bilateral internükleer oftalmoplejiden bahsedilmiştir. Lhermitte fenomeni boyun fleksiyonunda omurga boyunca ya da ekstremiteler boyunca yayılan elektrik şoku hissidir. Sık olmayabilir ve baş ve boynun ufak hareketleriyle olabilir. Genellikle MS ile ilişkili olsa da servikal kordun tümor, disk hernisi, postradyasyon myelopati ve travma gibi durumlarında gözlenebilir. Demyelinizasyon lezyonların belirtisi olarak paroksismal motor ve sensoryal fenomenler gözlenebilir. Beyin sapındaki lezyonlar paroksismal diplopi, fasial parestezi, trigeminal nevralji, ataksi ve disartri yapabilir. Motor sistem tutulumu, bir veya iki(homolateral) ekstremitede bazen de yüzde ağrılı tonik konsantrasyonlara yol açabilir ancak dört ekstremitenin tümünde ve gövdede nadiren görülür. 20 Isı hassasiyeti MS’de iyi bilinen bir durumdur; vücut ısısındaki küçük artışlar varolan belirti ve bulgularda geçici kötüleşmeye yol açabilir. Bu fenomen daha sıklıkta diğer nörolojik bozukluklarla da görülür ve muhtemelen vücut ısısı arttıkça sinir bloğunun artışına bağlıdır. Normalde vücut ısısı arttıkça sinir iletim güvenlik faktörü azalır ve bu belli bir noktaya ulaştığında ileti bloğu gelişir; işte bu nokta demyelinizan sinirlerde daha düşüktür. Yorgunluk MS’de karakteristik bir bulgudur ve genellikle yapılan aktivite şiddetiile orantısız fiziksel tükenme şeklinde tarif edilir. Çoğu hasta gece normal uyusalar da sabah yorgun uyanmaktan yakınırlar. Yorgunluk gün içinde de olabilir ancak istirahat ile kısmen veya tamamen düzelebilir. Yorgunluğun derecesi hastalığın şiddeti ve diğer belirtileriyle zayıf korelasyon gösterir. Kognitif bozuklukta olduğunun aksine depresyon ve yorgunlukla MRG bulguları arasında korelasyon yoktur. Yorgunluk genelde akut atak ile ilişkilidir ve atağın fokal nörolojik özelliklerinden önce ortaya çıkıp atak sonlandıktan sonra uzun süre devam edebilir. 1.5.TANI KRİTERLERİ MS tanısının temelini nörolojik hikaye ve fizik muayene bulguları oluşturmaktadır. MS hasta gruplarında homojeniteyi sağlamak için Schmacher MS tanı komitesi, klinik olarak kesin MS tanısı konması için altı kriterin gerekli olduğunu belirlemiştir: 1-) Objektif SSS disfonksiyonu 2) Beyaz cevher yapılarının tutulumunu 3-) SSS’de iki veya daha fazla bölge tutulumu 21 4-) Relaps-remisyonla giden ya da kronik(6aydan fazla) progresif seyir 5-) Başlangıç yaşının 10-50 yaş olması 6-) Deneyimli bir nörologun belirtileri başka bir tanıyla açıklayamaması Bu tanı kriterlerinde laboratuar bulgularına yer verilmemiştir. Bu katı kriterleri bazı MS hastalarının tanı dışı kalmasına neden olabilir; örneğin otopsi çalışmalarındaki vakaların ancak %95’i bu kriterleri tam olarak sağlayabilmişlerdir. Bu kriterler 1983’te Poser ve arkadaşları tarafından başlangıç yaşı 59’a kadar genişletilerek ve BOS incelemesi, uyarılmış potansiyeller(EP) ve nörogörüntüleme yöntemleri tanıya eklenerek genişletilmiştir. Bu kriterler araştırma çalışmalarına sadece MS’li hastaların dahil edildiğini ispatlamak için geliştirilmişlerdir. Daha yeni olarak McDonald ve arkadaşları, olası ve kesin MS tanılarını koymak için detaylı MRG tanısı kılavuzlarını ve zamanlama aralıklarını içeren yeni tanı kriterleri belirlediler. Tanısal değerlendirmenin sonucunda ya MS ya muhtemel MS tanısı konur ya da MS dışlanır. Son kriterler hem pratikte hem de klinik araştırmalarda kullanım için geliştirilmiştir. Bu kriterler Ulusal Multiple Skleroz Derneğince 2005’te revize edilmiş ve genişletilmiştir.(12). Tüm MS tanı kriterlerinin ortak fikri belirti ve bulguların zaman ve alan açısından dissemine olması gerekliliğidir.(birden fazla episotda birden fazla SSS alanının tutulması). Hastalığın başlangıç aşamasında tanı kriterlerini karşılayamayan hastalar klinik olarak kafa karıştırıcı olmuştur. Klinik olarak MS ile uyumlu olan MRG’de multifokal beyaz cevher demyelizan plak düşündüren lezyonları olan monofazik nörolojik hastalığı bulunanlarda MS tanısı hemen hemen kesindir. Bu durum klinik izole sendrom olarak adlandırılır. Brex ve arkadaşları(2002) tarafından yapılan uzun dönemli bir çalışmada başlangıçta demyelinizan episotları olan hastaları 14 yıla 22 yakın takip etmişlerdir ve MS ya da şüpheli MS dışında bir hastalık düşünülmemiştir(13). Nadiren, postenfeksiyöz ensefalomyelit, ADEM ve vaskülit vakaları da benzer özellikler gösterebilir. Ek olarak takip çalışmaları göstermiştir ki, başlangıçta MRG bulguları saptanan hastaların önemli bir kısmı yıllar sonra bile klinik semptomatik MS geliştirmezler. 1.5.1.AYIRICI TANI İki veya daha fazla, en azından parsiyel rezolüsyon gösteren SSS disfonksiyonu atağı olan genç bir erişkinde MS’in ayırıcı tanısı çok sınırlıdır. Atipik presentasyonu, monofazik episotları veya progresif hastalığı olanlarda problem doğmaktadır. Bazı duyusal belirtilerin olağandan farklı olması ve hastaların bunları tanımlamada güçlük çekmeleri yanlışlıkla konversiyon tanısı almalarına neden olabilir. Sorgulamanın geriye dönük yapılması da önceki olaylara ilişkin detayları örter ve bazı vakalarda önceki ataklara dair net değerlendirme yapmak zorlaşır. SSS’in bir bölgesine atfedilebilen belirtileri olan monofazik bir hastalık durumu söz konusu olduğunda neoplazm, vasküler olaylar ve enfeksiyonlar gibi pek çok hastalık ayırıcı tanıda akla gelmelidir. Klinik progresyon ve tutulan yere bağlı olarak uygun nörogörüntüleme yöntemleri tanıyı netleştirebilir. En çok şüphe tedavi edilebilir progresif SSS hastalıkları(Vitamin B12 eksikliği, kompresif spinalkord lezyonları, AV malformasyonları, kavernöz anjiom, Arnold Chiari malformasyonu) varlığında ortaya çıkar.(Bunları ortaya çıkarabilmek için büyük hassasiyet gösterilmelidir.). Enfeksiyonlar(Sifiliz, HTLV-1, HIV) ve kalıtımsal hastalıklar(Erişkin metakromatik lökodistrofi, Adrenomyelonöropati, Spinoserebellar varlığında ortaya çıkar. 23 bozukluklar, CADASIL) Genelde sık yapılan hata MRG’de multiple hiperintense lezyonlarının gereğinden fazla MS’le eşdeğer kabul edilmesidir. Klinik belirtilerin de MS ile uyumlu olması gerekmektedir. T2 ağırlıklı sekaslarda MRG’de özellikle de yaşlılarda az sayıda hiperintense alan görülebilir fakat bu MS varlığını düşündürmez. Sistemik Lupus Eritematozus(SLE), Sjögren hastalığı, Poliartiritis Nodosa, Sifiliz, retroviral hastalıklar ve Behçet hastalığı gibi SSS’nin vaskulitik hastalıklarının hepsi seyirleri relaps ve remisyonla olsun olmasın multifokal lezyonla seyredebilirler. SLE henüz hastalığın diğer sistemik bulguları ortaya çıkmadan uzun yıllar önce nörolojik sendrom olarak presente olabilir. Behçet hastalığında mukogenital ülserasyonlara eşlik eden multifokal nörolojik bulgular görülebilir. SSS sarkoidozu multifokal nörolojik ve MRG lezyonlarıyla MS ile karışabilir. Sık olmasa da ADEM ayırıcı tanıda akla getirilmelidir. Mitokondrial gen defektlerinde MS benzeri fenotip gözlenebilir. Karakteristik MS bulgularından daha önemli olan klinisyeni MS tanısını tekrar gözden geçirmeye yöneltmesi gereken bulgulardır. Hekimler çoğu hastaya MS tanısı koyduktan sonra ileri tanısal basamaklara devam etmezler. Aşağıda sayılan klinik özellikler varsa klinisyen diğer hastalık olasıklarını da akılda tutmalıdır: 1-) Ailede nörolojik hastalık varlığı 2-) Foramen magnumun üstünde hastalık yokken, sınırları iyi belirgin spinal seviye olması 3-) Sebat eden sırt ağrısı 4-) Tek bir anatomik bölgeyle ilişkilendirilebilen belirti ve bulguların olması 5-) Hastalık başlangıcının 60 yaş üstünde ya da 15 yaşın altında olması 24 6-) Progresif hastalık olması. Bu özelliklerin hiçbiri MS tanısını dışlamaz ancak, bunlar varsa MS tanısı kabul edilmeden önce diğer hastalıklar da aranmalıdır. 1.5.2.SEYİR MS’in en karakteristik klinik seyri, başlangıçta akut veya subakut klinik disfonksiyona neden olan, günler veya haftalar içinde zirve yapan, belirtilerin ve bulguların kısmen ya da tam olarak düzeldiği remisyonla sonuçlanan relapslardır. Relapsın minimum süresi zorunlu olarak 24 saattir. Daha kısa süreli klinik belirtilerin gerçek relaps(yeni lezyon oluşması veya daha önceki lezyonda boyut artışı) kabul edilme olasılığı düşüktür. Daha önce var olan klinik bulguların kötüleşmesi, ateş, enfeksiyon, fiziksel aktivite, metabolik sıkıntı ile eş zamanlı olabilir ve saatler-bir gün veya daha uzun sürebilir. Bu kötüleşme daha önce deymelinize aksonlarda ileti bloğunu yansıtır. MS relapsları atakların sıklığı(relapslar arasındaki normal aralık haftalar ve yıllar sürebilir); başlangıç şekli(ani ya da subakut) ve remisyonun süresi, şiddeti kalitesi tutulan SSS bölgesine göre farklılık gösterir. Relapsların sıklığı yüksek oranda değişkendir ve çalışılan populasyona göre, hastaarın yakın takip edilme durumuna ve hasta tarafından mı yoksa doktor tarafından kaydedildiğine göre değişir. Pek çok çalışmanın sonucuna göre yılda 0,4-0,6 relaps görülür. Klinik çalışmalarda yakın takip edilen hastalarda relaps oranları daha yüksektir. Bu da muhtemelen seçime ve bu çalışmalarda muayene ve bildirmenin daha yakın olmasına bağlıdır. Klinik çalışmalarda plasebo grubunda atak oranı yılda 0,8-1,2’dir. Genel olarak ataklar hastalığın ilk yıllarında daha fazladır. İlerleyen yıllarda azalmaktadır. Hastalık seyri sırasında relapslar arasına serpiştirilmiş 25 hastalığın uykuda olduğu periyotlarla seyreden forma relaps-remisyonla giden MS denir. Hastaların ortalama %15’i ikinci bir relaps yaşamazlar. Bu iyi huylu seyrin tam sıklığı bilinmemektedir. Çünkü bu kişiler genelde sağlık kuruluşuna başvurmazlar. Otopsi çalışmalarında patolojik olarak MS ile uyumlu ancak hasta yaşadığı sürece belirti vermemiş vakalar bildirilmiştir. Benzer olarak MRG’de T2 ağırlıklı sekanslarda hiç nörolojik episot yaşamamış kişilerde MS benzeri plaklar saptanmıştır. MS’li hastaların asemptomatik yakınlarında MRG’de demyelinizasyon ile uyumlu lezyonlar görülebilir. MRG’nin kullanılması daha önce prognoz çalışmalarına dahil edilmemiş hafif MS vakalarını da tespit ederek MS spektrumunu genişletebilir. Hastalığın paternini ve seyrini belirlemek için terimler standardize edilmiştir(14). Dört hastalık kategorisi tanımlanmıştır: Relaps-remisyonla giden MS: İyileşme döneminde tamamen ya da sekel ve rezidüel defekt ile iyileşen klinik olarak net tanımlanmış relapslar. Seconder Progresif(SP) MS: Başlangıçta relaps-remisyonla giden hastalık seyrinin ardından relapslar, minor remisyonlar ve platolar gösteren seyir takip eder. Primer Progresif(PP) MS: Başlangıçtan beri progresif olan ara ara plato ve geçici minor iyileşme gösteren tip. Progresif Relapsla Giden (PR) MS: Tam iyileşme ile sonuçlanan ya da sonuçlanmayan net tanımlanmış akut relapsla giden başlangıçtan itibaren progresif tip. Relapslar arasındaki süre progresyonun devam etmesi ile karakterizedir. 26 Sonlanmanın şiddetine göre de iki antite tanımlanmıştır. Hastalığın başlamasından sonraki 15 yıl içinde tüm nörolojik sistemleri fonksiyonel olan hastalık tipi Benign MS; hastalığın başlangıcından sonra kısa bir süre içinde çoğu nörolojik sistemde belirgin yeti yitimi ile seyreden tip ise malign MS’dir. Kesitsel bir çalışmada hastaların %55’inin RR, %31’nin SP, %9’unun PP,%5’inin de PR tipinde olduğu görülmüştür. MS’nin klinik progresyon hızı değişkendir. Sık sık kullanılan klinik yeti yitimi indeksi normal bulguları 0, MS’e bağlı ölümü 10 olarak numaralandıran Kutzke genişletilmiş yeti yitimi durumu ölçeği (Kutzke Expanded Disability Status Scale; EDSS)’dir. Ölçek doğrusal değildir ve puan 4’ün üstünde olduğunda dikkat ambulasyon yeteneği üzerinde yoğunlaşmalıdır. Pek çok MS populasyonunun EDSS skorları 1 ve 6(tek taraflı yardım ile ambulasyon) gibi tepelerde bimodal dağılım gösterir. Belirli bir yeti yitimi seviyesinde geçen süre puana bağlı değişkenlik gösterir. EDSS soku 4-5 olanlarda bu seviyelerde geçen ortalama süre 1-2 yıl, EDSS 1 olanlarda bu süre 4 ve 6 olanlarda ise 3 yıldır. Bu sonuçların klinik çalışmaların yürütülmesinde, hasta seçiminde, sınıflamasında ve takibin süresinde güçlü etkileri vardır: eğer EDSS 1-6 olan çok sayıda hasta alınırsa, bir veya iki yıllık takipte grupta çok az hareket olur. 25 yıl takip edilen bir kohortun verileri(tedavi öncesi dönem) aşağıdaki gibidir: 25 yılda hastaların %80’i progresif faza geçmişlerdir, %15’i ölmüştür, %65’i EDSS 6 (yürüme için yardım gerekli) fazına ulaşmıştır ve hastaların %50’si başlangıçtan sonraki 16 yıl içinde EDSS 6’ya ulaşmışlardır. Daha yeni çalışmalarda progresyon hızı daha yavaş bildirilmiştir(15,16) EDSS klinik çalışmalarda evrensel olarak kullanılmasına rağmen ciddi kısıtlılıkları vardır. Özel eğitim ve kör değerlendirme yapılmasına rağmen inter-intra yorumlayıcı farklılıkları vardır. 4 ve üstü EDSS skoru neredeyse tamamen 27 yürüyebilme kabiliyetine dayanır. Kişi bu seviyeye ulaştığında demans, görme kaybı ve ellerde güçsüzlük tespit edilemeyebilir. Bu gerçeklerin aşikar bir yansıması şudur: başka sonlanım ölçülendirmeleri de kullanılmalıdır ve EDSS puanındaki minör değişikliklere olduğundan fazla değer verilmemelidir. Multiple Sclerosis Functional composite(MSFC) EDSS ile ortaya çıkan problemleri ortadan kaldırmak için geliştirilen klinik bir araçtır(19). MSFC üç bölümden oluşur: adımlı işitsel ardışık işitme testleri(paced auditory serial addition tests; PASAT), dokuz delikli çivileme testi(nine hole peg test, 9HPT) ve 25 adım yürüme süresi(T25FW). Bu üç ölçüm kognisyon, üst ekstremite fonksiyonu ve alt ekstremite fonksiyonu hesaba katar. Her bir ölçüm için bir z-skoru elde edilir ve daha sonra kombine z-skoru bulunur. MSFC’nin geçerliliği birkaç test ile gösterilmiştir. Testler doktor olmayan kişiler tarafından yapılabilir ve tekrarlanabilirlikleri ve öngörülebilirlikleri yüksektir. Bu yeni ölçüm şu anki MS çalışmalarında kullanılmaktadır. 1.5.2.1.EKZOJEN FAKTÖRLERİN KLİNİK SEYİR ÜZERİNE ETKİSİ MS gelişimini etkileyebilecek veya hastalık alevlenmesini indükleyebilecek ekzojen faktörlerin rolü epidemiyolojik tekniklerin de yardımıyla incelenmiştir. Yeni viral enfeksiyon geçiren MS’li hastalarda orantısız derecede yüksek oranda relaps görülmüş ve çok sayıda viral enfeksiyon geçiren hastalarda da akut atak görülmüştür. Viral enfeksiyonlar sırasında immun sistem hücreleri tarafından interferon γ ve TNF α üretiminin artması immun sistem ve SSS hücrelerinde MHC sınıf II antijenlerinin ve adezyon moleküllerinin ekspresyonunu arttırarak ve sonuçta aktive T hücre sayısını arttırarak relaps sayısındaki artışta rol oynuyor olabilir. 28 Stresli olaylar ile MS alevlenmesi arasındaki ilişki tartışmalıdır. Travmanın hastalığın indüklenmesi ve relapsında etkili olmadığı düşünülmektedir. Myelografi ve lomber ponksiyon gibi nörolojik tanısal prosedürlerin ya da lokal, genel anestezi, cerrahi uygulaması gibi işlemlerin hastalığın seyri ve alevlenmesine neden olmadığı bildirilmiştir. Son verilere göre aşılama ve hastalık alevlenmesi arasında bir ilişki gösterilememiştir; yine influenza ve hepatit gibi aşılar hakkında da destekleyici bilgi yoktur. 1.5.2.2.HAMİLELİĞİN HASTALIK SEYRİ ÜZERİNE ETKİSİ MS kadın predominansı gösteren bir hastalıktır ve doğurganlık yaşında insidansı yüksektir. MS’in gebelik üzerine etkileri araştırılmıştır ve gebelik sırasında relapsların azaldığı ve doğum sonrası ilk 3 ayda ise beklenenden daha sık olduğu bildirilmiştir(17). Genel görüş hamile olanlarla olmayanlar arasında prognoz farkının olmadığıdır. MS’li hastalarda yapılan çalışmalarda ölü doğum, spontan abortus ya da ektopik gebelik oranlarında artış gözlenmemiştir. Verilere göre hamileliğin MS’e etkisi yoktur, MS’in de gebeliğin seyri ve fetus üzerine negatif etkisi yoktur. Postmenopozal kadınlarda yapılan bir çalışmada, nulipar ve multiparlarda hastalık şiddeti açısından fark yoktur. 1.6.PROGNOZ Prognozda büyük kişisel farklılıklar olmasına rağmen değişik faktörler olası prognoz belirleyicileri olarak tanımlanmıştır. Cinsiyet: MS kadınlarda erkeklere göre daha iyi huylu seyreder. 29 Başlangıç yaşı: MS’in ortalama başlangıç yaşı 29-32’dir. Başlangıç yaşının erken olmasının prognoz üzerine etkileri olumlu iken, genç yaşın etkisi biraz daha kötüdür. Daha önce de belirtildiği gibi değişik yaş gruplarında hastalığın seyri değişkendir; relaps-remisyonla giden form gençlerde daha fazla iken daha yaşlı grupta progresif form daha sıktır. Bazen paternde hastalığı olanlarda prognozun yaşa bağlı farklılık göstermediği konusunda veri yoktur. Hastalığın başlangıç şekli: Relapsla giden formun prognozu progresif hastalıktan daha iyidir. Erken dönemde relaps sayısı yüksek olanlarda EDSS 6’ya ulaşma süresi daha kısadır, ataklar arasındaki aralık daha kısadır. Başlangıçtaki yakınmalar: İlk yakınmaların duyusal yolla ya da kranial sinir disfonksiyonuna bağlı olması, özellikle de ON olması, pek çok çalışmada iyi prognoz işareti olarak belirtilmiş olup, piramidal beyin sapı ve serebellar belirtilerin olması kötü prognoz işaretidir. MS’in hem benign ve hem de fulminan formları tanımlanmıştır. Araştırıcılar arasında bu terimlerin ne anlama geldiği konusunda bir fikir birliği yoktur. 15 yıldır benign seyir gösteren bir hasta nadiren daha kötü bir form geliştirir. Hafif hastalığı olanlar(EDSS skoru 0-3) tanıdan 5 yıl sonra nadiren şiddetli hastalığa ilerleme gösterirler(EDSS 6). Bu oran 10 yılda %7,5 , 15 yılda %11,5’tir. Değişik araştırıcılar malign MS terimini değişik yorumlamışlardır, kimi hızlı seyir için kimi de düşük oranda iyileşme gösteren sık şiddetli relapslar için bu terimi kullanmıştır. Klinik spektrumun bu iki ucu arasında etiyolojiye, dirence ve yatkınlığa ait farklılıklar vardır ancak şu anda bunlar hala net değildir. Devic hastalığı, Balo’nun konsantrik sklerozu ve kısmen de Marburg hastalığı gibi antiteler MS’in daha 30 fulminan formlarıdır ve erken dönemlerde yeti yitimine ve hatta ölüme yol açabilirler. 1.6.1.OPTİK NÖRİT MS’li ve ON’li çocuklarda MRG lezyonları erişkinlere göre daha azdır ve bu faktör klinik deneyim ile birleştirildiğinde izole ON olan çocuklarda MS’in klinik progresyonu yetişkinlere göre daha azdır.Optik Nörit Tedavi Çalışmasının beş yıllık verileri incelendiğinde, kümülatif olarak klinik net MS geliştirme oranı tedavi guruplarında (oral prednizon, intravenöz metilprednizolon, plasebo) birbirinden farksız olarak %30’dur. Buna rağmen MRG güçlü bir prediktördür ve MRG ‘de lezyon saptanmayanlarda klinik olarak net MS geliştirme oranı %16 iken üç veya daha fazla lezyonu olanlarda %51’dir. 1.6.2.MİYELOPATİK SENDROMLAR 1.6.2.1.AKUT MİYELOPATİ Akut tam transvers miyelit ile gelen hastaların MS riski %5-10’dur. Buna rağmen parsiyel veya inkomplet miyelit daha sık görülen bir klinik antitedir ve MS için daha değerlidir. İlk prezentasyonu akut parsiyel miyelit olan MS’li hastalarla ilgili çalışmalardan elde edilen verilere göre bu hastaların %52- 72’sinde MS ile uyumlu MRG bozuklukları mevcuttur. Bu hastalar 3-5 yıl takip edildiklerinde % 6090’ının MS geliştirdiği ve MRG normal olanların ise %10-30’unda MS geliştiği bildirilmiştir. BOS analizi her ne kadar prognozu belirlemede MRG’ye ek olarak bir fayda sağlamasa da monosemptomatik hastalığı olup oligoklonal bant OKB pozitif olanlarda olmayanlara göre MS gelişme oranı daha fazladır. MRG’nin olmadığı durumlarda BOS incelemesi daha yararlıdır. 31 1.6.2.2.KRONİK MİYELOPATİ Kronik progresif miyelopatisi olan olgularda,spinal kordun üzerinde hastalık bulgusu olmadığı durumlarda %60-70 oranında MS ile uyumlu MRG bulguları vardır.Geri kalan %30 vakada MS dışında bir hastalık olup olmadığı ya da MS’in saf spinal bir hastalık olarak ortaya çıkıp çıkmadığı konusu henüz net değildir.Belki de her iki durum birlikte vardır, söz ve spinal nörogörüntüleme tanıda faydalı olacaktır. 1.7.TANISAL ÇALIŞMALAR Her ne kadar MS tanısı klinik olsa da bir takım laboratuar testleri tanıda yardımcı olabilir. Nörogörüntüleme, özellikle de MRG genellikle en kritik bilgiyi verir. BOS sıvısı incelenmesi,daha az oranda da uyarılmış potansiyellerin incelenmesi tanıda faydalıdır. 1.7.1.NÖROGÖRÜNTÜLEME 1.7.1.1.MANYETİK REZONANS GÖRÜNTÜLEME MRG MS’e tanısal yaklaşımı belirgin olarak değiştirmiştir ve günümüzde klinik bilgiyi arttırmak için kullanılır hale gelmiştir. MS plakları tipik olarak periventriküler bölge, korpus kallozum, sentrum semiovalede bulunur, daha az görüldüğü yerler ise derin beyaz cevher alanları ve bazal ganglionlardır. Tipik MS plakları ovoid görünümlüdür ve lezyonlar korpus kallozumdan dik açılarla etrafa yayılırlar (Dawson işareti). T2 ağırlıklı çalışmalarda ve proton dansitesinde lezyonlar hiperintens görünürken, T1 ağırlıklı görüntülerde hipointens görünürler. T1 ağırlıklı görüntülerde bu şekilde hipointens lezyonların görülmesi (kara delikler) demiyelinizasyona ek olarak aksonal kaybı gösterir ve kötü prognoz işaretidir. Sıvı 32 ile atenüe edilmiş inversiyon recovery sekanslarında, BOS siyah görülür ve bu tetkik periventriküler ve jukstakortikal lezyonların şüphesini proton yoğunluklu sekanslara göre arttırır. Erken dönemde yapılan kranial MRG çalışmaları göstermiştir ki MRG’de BT’den çok daha fazla lezyon saptanmıştır. Ayrıca, daha önce tomografiyle nadiren anormal görülen beyinsapı, serebellum ve spinal kord gibi bölgelerde MRG ile plaklar saptanabilir. MRG’de saptanan lezyonların çoğu patolojide görülen lezyonlarla da uyumludur. Ancak MRG’de saptanan bazı büyük plakların patolojik incelenmesinde lezyonların saptanandan daha küçük olduğu belirlenmiştir ve bu da belki de kan beyin bariyerinin bozulmasıyla birlikte plak etrafındaki beyin dokusunun su içeriğinin artmasına bağlıdır. Seri MR takiplerinde plak boyutunun küçülmesi de bu bilgi ile uyumludur. MRG teknolojisinin hastalıkta en uygun etkisi tanı üzerine olmuştur. Klinik olarak kesin MS tanısı olan hastaların %90’ından fazlasında MS ile uyumlu tipik beyaz cevher lezyonları vardır. Ancak, Behçet hastalığı, vaskülitler, HTLV-1, sarkoidoz gibi hastalıklarda da MRG’de MS’e benzer lezyonların görülebileceği akılda tutulmalıdır. Bu özellikle 50 yaşın üstünde iskemik olay geçiren hastalardaki MRG bulgularında oldukça önemlidir; bu durumda MRG ile MS tanısının duyarlılığı azalır. MRG’de gözlenen bulguların gerçekten MS nedeniyle mi oluştuğuna karar vermek için pek çok kriter belirlenmiştir. Kriterler MS plaklarının tipik olarak bulunduğu yerleri ek olarak da özellikle yaşlılarda vasküler hastalığa bağlı T2 ağırlıklı sekanslarda özellikle sık izlenen saçılmış hiperintens sinyalleri dikkate alır. En az üç lezyon bulunan, lezyonları ventriküle bitişik olan, posterior fossada yerleşim gösteren ve 5mm’den büyük olan lezyonların MS olma olasılığı yükselir.Yeni modifiye edilmiş tanısal kriterler daha katıdır (18). 33 Klinik olarak kesin MS evolusyonunun öngörülmesinde MRG, BT, BOS incelemesi veya EP gibi paraklinik tetkiklere göre hem daha duyarlı hem de daha özgüldür. MRG’de gözlenen lezyonlar klinik hikayeye göre daha duyarlıdır çünkü klinik olaylara göre 5-10 kat daha sık gözlenirler.MS şüphesi ile sevk edilen 200 hastanın iki yıllık takipleri göstermiştir ki, klinik MS gelişen %30 hastanın (50 yaş altı %50) %84’ünde başlangıçta MRG bulguları kuvvetli olarak MS’i desteklemektedir.Takip eden çalışmalar MS’e daha yüksek oranda progresyon bildirmişlerdir;hatta toplam MRG lezyon sayısının ve yükünün takip eden MS gelişimi, yeti yitiminin derecesi ve lezyon yüküyle korele olduğu da gösterilmiştir (13) Akut aktif ya kronik lezyonların MRG görüntüleri ile ayrımı için çabalar devam etmektedir. Akut lezyonlar daha büyük olma eğilimindedir, akut dönemde kenarları iyi belirlenmemişken iyileşme döneminde sınırları daha kesin belirlidir. Bu, akut dönemde meydana gelen ödem ve inflamasyonun rezolusyonunu yansıtır ve lezyon iyileştikçe geriye sadece rezidüel demiyelinizasyon alanları,gliozis ve artmış ekstraselüler boşluk kalır.Primer progresif MS’li hastalarda sekonder progresif formlara göre MRG’de toplam hastalık yükü daha azdır,küçük lezyonlara yatkınlık daha fazladır,gadalinyum tutan yeni lezyonlar daha azdır ve birim zaman başına daha az lezyon kazanılır. Gadolinyum-dietilen triamin pentaasetik asit (Gd-DTPA),kan beyin bariyerini sadece bozulduğu zaman geçebilen paramanyetik kontrast maddedir ve plak aktivitesini belirlemede kullanılır. Gadolinyum T1 ağırlıklı görüntülerde sinyal yoğunluğunu arttırır. Yeni ya da yakın zamanda aktive olmuş plaklarda gadolinyum tutulması patolojik olarak doğrulanmış akut inflamasyon ile ilişkilidir. Gadolinyum tutulması genellikle dört haftadan daha az süre ile kalıcıdır ancak akut plaklarda 8 34 haftaya kadar kalabilir. Kortikosteroid tedavisi gibi tedavilerde kan beyin bariyerinin bütünlüğünün restorasyonu hedeflendiği için geçirgenlik azalacağından gadolinyum tutulumu azalabilir veya kaybolabilir. Bu nedenle gadolinyum tutan lezyonların incelenmesi hastalık aktivitesinin değerlendirilmesinden iyi bir göstergedir. MRG taramasına plaklar tarafından etkilenen toplam beyin hacminin tayin edildiği toplam hastalık yükünün belirlenmesi pek çok klinik çalışmada sonlanım ölçüsü olarak kullanılmıştır.Klinik olarak değişim göstermeyen hastalarda MRG’de lezyon yükünün arttığı gözlenebilir. Kranial MRG bulgularının (hatta patolojinin)yaygınlık derecesi ile klinik yeti yitiminin derecesi arasında mutlak korelasyon yoktur. Az sayıda lezyonu olan hastalarda klinik yeti yitimi ağır olabilirken,MRG’de ağır hastalık yükü olanlarda klinik yeti yitimi belirgin kötü olmayabilir.Bunun için pek çok açıklama mevcuttur.Klinik olarak sessiz bölgelerde lezyonlar oluşabilir ve spinal korddaki küçük lezyonlar major yeti yitimine neden olabilir.MRG korteks,bazal ganglion,beyinsapı ve spinal kord gibi yerlerdeki klinik olarak önemli lezyonları atlayabilir bunun yanında nörolojik işlevleri bozmayan doku sıvısının artışı da lezyonun olduğundan büyük değerlendirilmesine neden olabilir. Birkaç çalışma göstermiştir ki, süregelen MRG aktivitesi ( yeni yada büyüyen lezyon,gadolinyum tutan lezyonlar yada her ikisi) gözlenen klinik aktivitenin 2-10 katıdır.Bu sadece daha önce bahsedilen faktörleri yansıtmakta kalmayıp MS’li hastaların minör belirtileri daha az bildirmesi ve daha az tanımlamasını da yansıtır.Ayrıca MS’in hem progresif hem de relapsla giden 35 formlarının klinik olarak görünenden çok daha aktif ve dinamik olduğunu, MRG’nin MS tedavisinin değerlendirilmesinde zorunlu olduğunu da düşündürür. Spinal miyopatilerde kranial MRG’nın kullanılmasına bu bölümde monosemptomatik hastalık kısmında değinilmiştir. Spinal MRG hastaların tümünde değil bazılarında demiyelinizasyon ile uyumlu lezyonları değerlendirmede gelişim gösteren bir teknolojidir.Bu durum özellikle, spinal MRG’nin teknik kısıtlılıklarına ve anatomik olarak küçük bir bölgede küçük yolların tutulmasının değerlendirilmesindeki güçlüklere bağlı olabilir.Patolojik lezyonların çoğu tutulmuş olan yollarda vertikal seyreder ve tranvers görüntüleme yöntemleriyle değerlendirilmesi daha uygun olabilir.Yeni teknolojiler kesin MS tanısı olan hastaların %75’inde lezyon saptayabilmektedir.Normal erişkinlerde anormal sinyal sıklığı sadece %3’tür çünkü yaşlılarda kranial MRG’de gözlenen non MS hiperintens T2 ağırlıklı sinyal anormallikleri spinal korda görünmez. Konvansiyonel MRG teknolojisi muhteşem görüntüler sunar ancak akut plağın ödemini kronik plağın demiyelinizasyon ve gliozisinden ayrımında zorlanır.Fosfor MR spektroskobi ile fosfolipid metabolizması hakkında fikir edinilebilir,öte yandan proton MR spektroskobisi nöronal belirteç olan Nasetilaspartat (NAA),kreatinin fosfat (Cr) (enerji belirteci),kolin (membran komponenti) ve laktik asit gibi metabolik komponentler hakkında bilgi verir.Kronik MS’li hastaların beyinlerinde NAA kolin ve Cr’ye oranla azalmıştır ve bu azalma genel olarak NAA / Cr oranında azalma olarak ifade edilir.Bu azalmış olan nöron ve akson kaybına işaret eder ve MS’deki yeti yitimi ile paralellik gösterir(Caramanos ve ark.,2005). Spektroskobik görüntüleme ile tespit edilen akut MS lezyonlarında NAA / Cr oranı geçici olarak azalabilirken doku asidozu ve miyelin membran yıkımına bağlı kolin ve laktik asit miktarı artabilir. Bazı araştırmacılar, MR 36 spektroskobide akut demiyelinizasyonu düşündüren anormal lipid tepeleri bulmuşlardır. Bu metabolik parametrelerin kullanımı hem in vivo plak gelişmesini daha iyi anlamamıza yardımcı olur hem de klinik yeti yitiminden önce hastalık progresyonunu anlamamıza yarayan yardımcı ölçüler olabilir.Manyetizasyon transfer görüntüleme ve diffüzyon tensor görüntüleme gibi yeni teknolojik gelişmeler hastalığın patogenezini anlamamızı kolaylaştırabilir. 1.7.2.BEYİN OMURİLİK SIVISI ANALİZİ BOS incelemesi tek başına tanı koydurmaz ya da MS tanısını dışlatmaz ancak klinik kriterlere yardımcı olabilir. MS’de BOS gros olarak normaldir, renksiz, berrak ve basıncı normaldir. Hastaların 2/3’ünde toplam lökosit sayısı normaldir, %5’inden azında 15 hücre/µL iken nadiren 50/µL’nin (bu durumda başka tanı düşünülmelidir) üstünde olur.Ağırlıklı hücre tipi lenfositlerdir ve ağırlıklı olarak T hücreleridir. BOS proteini (veya albumin) hastaların çoğunda normaldir. Albumin tayini daha çok tercih edilir çünkü albumin SSS’de üretilmez ve bu nedenle kan beyin bariyerinin bozulmasını daha iyi gösterir, total proteinlerin bir kısmı ise (immünoglobulinler) SSS’de sentezlenebilmektedir. Hastaların %20-30’unda albumin değerleri yükselmiştir ancak %1’den azında düzey normalin iki katıdır. MS’de sık bir bulgu diğer proteinlere kıyasla BOS immünoglobulin düzeyinde bir artmadır. Bu da intratekal sentezi düşündürür.İmmünoglobulin artışı ağırlıklı olarak Ig G’dir,fakat Ig A ve M sentezinde de artış görülür.Ig G seviyesi toplam proteinin yüzdesi (normali %11’in altında),albümin yüzdesi (normali %27’nin altında),Ig G indeksi kullanılarak (normali 0,66’nın altında) veya intra-KBB Ig G sentezi formülü kullanılarak ifade edilebilir.Ig G indeksi ya da Ig G sentezi hızı ile ölçülen anormal 37 SSS Ig G üretimi,klinik olarak kesin MS tanısı konan hastaların %90’ında mevcuttur.Ig G’nin protein ya da albümine oranının sensitivitesi hafifçe düşüktür. BOS’un elektroforetik analizinde katod bölümünde oligoklonal bant (OKB) bulunması SSS’de Ig G artışı ile ilişkilidir. Normal BOS sıvısı elektroforetik olarak incelendiğinde katı dal uçta sadece homejen immünglobulin lekesi oluşur. MS ve inflamasyonveya immün cevap ile alakalı bazı başka durumlarda, elektroforetik analizde zeminden farklı ayrık bantlar görülür; bu bantlar bir veya daha fazla plazma hücre klonu tarafından aşırı antikor üretimini yansıtır. Subakut sklerozan panensefalitte bu OKB’lerin çoğu sebep olan kızamık virüsüne karşı oluşan antikorları yansıtır. Ancak MS’de henüz hastalığa spesifik herhangi bir antijene karşı antikor tanımlanamamıştır. Hastalığın seyri sırasında bant paternleri genelde sabittir fakat zaman içinde bantlar eklenebilir. Bazen de otopsi ile kesin MS tanısı almış hastalarda OKB saptanmamıştır. Elektroforez için sık kullanılan metod agaroz jel ile yapılandır ancak poliakramid jellerde izoelektrik fokuslanan tayin daha sensitiftir. Klinik olarak kesin MS tanısı alan hastaların %85-95’inde OKB’ler görülür, fakat bazı laboratuvarlarda tayin edilen frekansı düşüktür.MS olmayan hastalarda %8’varan oranda OKB görülebilir;bunların çoğu kronik SSS enfeksiyonlarına,viral sendromlara ve otoimmün nöropatilere bağlıdır.Monosemptomatik hastalarda OKB bulunması bulunmamasına göre daha yüksek oranda progresif MS’e progresyonu öngördürür ki üç yıllık takipte OKB olanlarda %25 olmayanlarda ise %9 progresyon mevcuttur.Buna rağmen OKB varlığı MS tanısı ile eş kabul edilmemelidir çünkü labratuar ve teknik yöntemlere bağlı yanlış pozitif sonuçlar olabilir. 38 BOS’ta ve diğer vücut sıvılarında miyelin komponentleri ve antimiyelin antikorlarının bulunmasının SSS’de miyelin destrüksiyonunun ve demiyelinizan aktivitenin değerlendirilmesinde kısıtlı olarak kullanılmıştır ama bu tekniklerin spesifitesi halen araştırılmaktadır. 1.7.3.UYARILMIŞ POTANSİYELLER Uyarılmış potansiyeller (evoked potentials, EP) bir duyu organının periferik stimulasyonu ile oluşan SSS’deki elektriksel olaylardır ve klinik olarak belirsiz SSS fonksiyon bozukluğunun tesbitinde faydalıdır. MS durumunda klinik disfonksiyon bölgesinden uzak bir bölgede subklinik bir lezyonun saptanması multifokal hastalık tanısını destekler. EP’ler aynı zamanda nörogörüntüleme yöntemleriyle görüntülenemeyen anatomik bölgelerde (örn.,optik sinir,dorsal kolon) lezyon saptanmasında faydalıdır. En sık kullanılan üç EP somatosensoriyal EP (SEP), vizüel uyarılmış yanıt (VEP) ve beyin sapı işitsel uyarılmış potansiyellerdir (BAEP). Sensitivitesinin yüksek olması ve anatomik bilgi vermesi nedeniyle MRG MS tanısının EP’nin kullanımını oldukça azaltmıştır. SEP’ler MS’li hastaların %65-80’inde anormaldir ve bu orana sensoryal belirti ve bulgusu olmayan MS’li hastaların yarısı da dahildir.Posterior kolon disfonksiyonu belirtisi olan hastalarda SEP’ler normal olabilir.ON öyküsü olan hastaların %90’ında vizüel aktivite normale döndüğünde bile,VEP anormallikleri mevcuttur.Klinik olarak kesin MS tanısı alan hastaların %85’inde anormal VEP mevcuttur.VEP özellikle kronik progresif miyelopati gibi foramen magnum üzerinde fonksiyon bozukluğuna ait net klinik bulgusu olmayanlarda faydalıdır.Anormal VEP bulgusunu optik yollarda demiyelinizasyona bağlamadan önce,oküler ve retinal patolojiler dışlanmalıdır.BAEP MS’li hastaların %50-65’inde 39 mevcuttur ve VER ve SEP’ye göre daha az görülür.Subklinik hastalığı tesbit etmede en faydalı test VEP’dir. 1.8.MULTİPL SKLEROZ VARYANTLARI MS çok değişken formları olan bir hastalıktır ancak hastaların çoğunda belirti ve bulgular belirgindir, laboratuar yöntemlerinin de doğrulanması ile tanı koymaya genelde güçlük çekilmez. Ancak pek çok diğer inflamatuvar demiyelinizan hastalıkta MS’le nedeni bilinmeyen bir ilişki gösterir. Bu durumlar burada ayrı bir hastalık olmaktan ziyade, MS varyantları olarak listelenecektir çünkü bunlar genelde uzun dönem takip sonrası MS için daha tipik özellikler göstermeye başlarlar. 1.8.1.REKÜRREN OPTİK NÖROPATİ Tüm klinik bulguları optik sinirler ile sınırlı olan hastalar vardır. Bu kişilerde önce bir sonra diğer sinirde ardışık tutulum olabilir, diğer bir durum ise bilateral eşzamanlı görme kaybıdır ki bu MS’de pek de sık gözlenmeyen bir durumdur. Bazı durumlarda kranial MR’da optik sinir lezyonlarına ek olarak saçılmış tarzda intrserebral lezyonlar ya da BOS incelemesinde OKB’ler gözlenebilir, bu da lezyonların dissemine olabileceğini düşündürür. Çocuklarda rekürren veya eş zamanlı optik nöropati görülmesi erişkinlere göre daha yüksektir. Nadiren, optik sinir kılıf tümörlerinde, menenjiyomda olduğu gibi yavaş progresif optik nöropati görülebilir. Bu durumun MS varyantlarından ayırt edilmesi güç olabilir. Bilateral optik nöropati olgularında sarkoidoz da akılda tutulmalıdır. 1.8.2.DEVİC HASTALIĞI (NÖROMİYELİTİS OPTİKA) Bilateral optik nöropati ve miyelopatinin birlikte olduğu durumdur ancak otoriteler şu anda bunu MS varyantı olmaktan ziyade ayrı bir antite olarak 40 nitelendirmektedirler. Miyelopati MS’dekinden daha ağırdır ve iyileşme şansı daha azdır. Otopsideki nöropatolojik bulgular inkomplet demiyelizasyondan çok, şiddetli nekrotik lezyonlar şeklindedir. Bazı hastalarda optik nöropati ve miyelopati eşzamanlı görülürken, bazılarında her iki komponentten biri daha geç gözlenir. Son bilgiler ışığında aquaporin-5 su kanalına karşı antikorların Devic hastalığında yüksek, tipik MS’de ise düşük frekansda gözlenmesi nedeniyle her iki durumun birbirinden farklı olduğu düşünülmektedir (20). Dahası son çalışmalar nöromiyelitis optikanın klinik spektrumunu tipik prezentasyondan daha da genişletmiştir (21) 1.8.3.YAVAŞ İLERLEYEN MİYELOPATİ Yavaş ilerleyen spinal kord disfonksiyonu sendromu majör bir tanısal güçlük oluşturabilir. Eğer duyusal belirti ve bulgu yoksa bu antite primer lateral skleroz olarak adlandırılan motor nöron hastalığının bir formu sebep olabilir. HTLV-1 enfeksiyonu, vitamin B12 eksikliği ve HIV virüs enfeksiyonu uygun testlerle dışlanmalıdır. Orta veya alt spinal segmentlerde spinal dural arteriyovenöz fistül sabit veya basamaklı progresif miyelopati yapabilir. X’e bağlı resessif bir hastalık olan adrenomiyelonöropati de akılda tutulmalıdır. Bu kategoride uymayan ve spinal MRG bulguları tekrarlayıcı negatif olan hastalar vardır. VEP’ler, BOS OKB’leri ve MRG’lerinde başka herhangi bir yerde demiyelinizasyona ait bulgu yoktur. Kesin tanı konması mümkün değildir. Bu durumlarda Lhermitte işareti gibi gelip geçen bulgular veya ısıya aşırı duyarlılığın varlığı gibi durumların olup olmadığına bakılmalıdır. Orta yaşlı kişilerde servikal kordun intervertebral disk hastalığı gibi durumlar sorun oluşturabilir çünkü çoğu kişide değişik derecelerde disk hastalığı mevcuttur ve travmadan sonra kordda 41 basıya bağlı T2 parlak sinyali görülebilir. Hatta kesin tanı olarak MS konmadan önce bazı laminektomiler bile yapılmıştır. MS nedeniyle oluşan progresif miyelopati primer progresif MS gurubunun bir parçasıdır ve tipik olarak bu gurubun kötü prognoz özelliğini taşır. Tedavi seçimi zordur çünkü klinik çalışmalarda etkin herhangi bir ilaç gösterilememiştir. 1.8.4.AKUT TÜMÖR BENZERİ MULTİPL SKLEROZ (TUMEFAKTİF MS) Bazı MS’li hastalarda bir hemisferde nadiren de spinal kord gibi diğer lokalizasyonlarda akut geniş lezyon ile karakterize demiyelinizan hastalık bulunur. Lateral ventrikülün kompresyonu ve orta hattan kayma sonucu kitle etkisi oluşabilir. Bu hastalarda klinik anormallikler değişkendir: masif bir lezyonu olan hastalarda hafif bozukluklar olabilirken önemsiz görünen bir lezyonu olan hastada konfüzyon, hemiparezi veya ihmal sendromuna kadar bulgular görülebilir. T2 parlak lezyon hacminin çoğunu ödem oluşturur ve bu da kortikosteroid tedavisine hızlı yanıt verir (kortikosteroid tedavisine bu şekilde yanıt gliom veya SSS lenfomalarında da görülebilir ve yararlı bir tanısal kriter değildir). Doğru tanı koymak için biyopsi gerekebilir. Otuzbir hastalık bu seride, prognozun iyi olduğu, klinik olarak hastaların çoğunun düzeldiği ve lezyon hacminin azaldığı gözlenmiştir. Bu hastaların 24’ünde lezyon soliter iken, diğerlerinde bir veya daha fazla satelli tnodül saptanmıştır. Takipte, 28 hastanın 9 ay-12 yıllık peryod içinde yeni demiyelinizan aktivite göstermedikleri ortaya çıkmıştır. Diğer araştırmacılar ise, daha yüksek oranda rekürrens bildirmişler ve hem klinik hem de MR bulgularıyla MS’in daha bilindik bir tipine konversiyon olduğunu belirtmişlerdir. 42 1.9.TEDAVİ VE TAKİP Önceki dekatlarda MS tanısı olan hastalar ve bu tanıyı koyan hekimlerin MS’in etkin tedavisi olmadığı, hastalığın progresif olduğu yönünde nihilistik ve pesimistik düşünceleri vardı. Ancak son 14 yıl içinde ABD Gıda ve İlaç Kurulu (U.S Food and Drug Adminisrtationİ; FDA)’nun onay verdiği, hastalık gidişatını modifiye edebilen altı ajan sonrasında da görüşler dramatik olarak değişmiştir. Başta progresif MS tedavisinde olmak üzere problemler hala devam etmektedir ama ümitlerin sürmesi için pek çok sebep de vardır. MS tedavisi aşağıdaki temel hedeflere yönelik olmalıdır: Belirtilerin ortadan kaldırılması ya da modifikasyonu Akut relapsın süresini azaltma ve sonrasındaki rezidüel etkileri kısıtlama Relapsların frekansını azaltma Progresyonu önleme ya da hızını azaltma Hasta ve aileye destek olma, sosyal ve ekonomik etkileri düzeltmeye çalışma; yeti yitimi ve handikapı olanları destekleme 1.9.1.HASTALIK AKTİVİTESİNİN MONİTÖRİZASYONU 1.9.1.1.MANYETİK REZONANS GÖRÜNTÜLEME Günümüzde kullanılan interferon beta-1a ve 1b, glatiramer asetat, natalizumab ve mitoksantrone gibi tedavi seçeneklerinin hepsi MRG lezyonlarında azalma ve klinik iyileşme sağlayabilmektedirler. Klinik çalışmalarda MRG klinik 43 etkinliği değerlendirmek için güçlü bir araç olduğunu kanıtladığından günümüzde MS tedavisinin takibinde köşe taşı oluşturmuştur. Bununla birlikte problemler bulunmaktadır ve karışık gelen klinik değişiklik olmadan MRG’nin MS tedavisinin progresyonunu monitörize etmedeki kullanımının değeri net değildir. Ulusal Sağlık Enstitülerinin (National Institues of Health) relapsla MS çalışmalarından gelen veriler incelendiğinde güvenli veri elde etmek için hastaların sık aralıklarla, örneğin aylık MR takibi gerekmektedir. Daha az sıklıkta çekim yapıldığında gelişen ve kaybolan lezyonlar atlanabilir. Progresif MS’li hastalarda bazen hasta klinik olarak kötüleşse bile MR lezyonlarında değişiklik olmayabilir. Bu genellikle iyi görüntülenemeyen progresif spinal hastalığı bağlıdır. Hastaların çok az bir kısmında, yaklaşık %5’inde MS’in klasik MR lezyonları gözlenmez. Bazı klinik durumlarda kranial MRG kısmen yardımcı olabilir. Hastalığın erken dönemlerinde, özellikle de klinik izole sendrom durumunda, MRG MS geliştirme riskini belirleyebilir. Hastalık aktivitesi gelişip tedavi olanlarda tedaviye yanıt ile ilgili bilgiler MRG’den elde edilebilir. Ne yazık ki tedavi başarısızlığının tanımlanmasında günümüzde henüz net görüş birliği yoktur. 1.9.1.2.İMMÜNOLOJİK VERİLER Günümüze kadar sitokin seviyeleri ve T hücre alt tiplerinin hastalık aktivitesinin belirlenmesinde kullanımı açısından önemli veri miktarı çok azdır. 1.9.1.3.KLİNİK MUAYENE MS tedavisindeki başarı standardı hastanın klinik kondüsyonudur. Her klinik çalışma bu veriyi primer ya da sekonder sonlanım noktası olarak içermektedir. Bununla birlikte klinik ölçümlerdeki zorluklar kullanılan ölçekler ve endekslerin 44 fazla olmasından anlaşılmaktadır. EDSS’deki problemlere bu bölümde değinilmiştir. EDSS’deki bir puan artma veya azalma sonlanım noktası olarak belirlenmiştir; bu da gözlemcilerin iyi eğitilmiş olmasını gerektirir çünkü aynı gözlemcinin farklı zamanlarda değerlendirmesinde bile farklılıklar olabilir. Yürümenin doğrudan değerlendirilmesi ya da 25 adım atmakta geçen zaman süresi ile ölçülen ambulasyon indeksi birçok hastada kullanışlıdır. Relapsların sıklığı da hastalık aktivitesi için klinik kanıt oluşturmaktadır. 1.9.2.BELİRTİLERİN GİDERİLMESİ YA DA MODİFİKASYONU 1.9.2.1.SPASTİSİTE Spastisite istemli hareketleri yavaşlatır, dengeyi ve yürüme kontrolünü bozar; ağrılı fleksor ya da ekstansor spazma yol açabilir. Parsiyel kontrolü genelde mümkündür ancak motor gücün tamamen iyileşmesi nadirdir. Baklofen gama-aminobütirik asit agonistidir, spazmı efektif olarak çözebilir, performansı düzeltmeye hafif etkileri vardır. Günlük bölünmüş dozlar halinde 20120 mg arası nadiren de daha fazla kullanılır. Daha yüksek dozlar özellikle de ayakta durmak ve transfer için bir miktar spastisiteye ihtiyaç duyan vakalarda güçsüzlük yaratacak kadar hipotonisiteye neden olabilir. Uygun hastalarda intratekal pompa yoluyla verilen baklofen spastisiteye karşı etkin olabilir. Yan etkileri azaltmak ve etkinliği arttırmak için pompa elektronik olarak ayarlanır ve 24 saat boyunca sabit veya değişken dozlarda ilaç verilir. İlacın etkinliği çok sayıda kontrollü çalışmada gösterilmiştir ve yan etkileri azdır. Tizanidin (Zanatlex), santral etkili alfa 2 noradrenerjik agonistti ve baklofen ile etki mekanizmaları farklı olduğu için tek başına ya kombinasyon şeklinde 45 verilebilir. Yatmadan önce 2 mg ile başlanıp doz kademeli olarak arttırılır. Yan etkileri baklofen ile benzerdir; ancak prospektif kör bir çalışmada tizanidinin kas gücünü etkilemeden spastisiteyi çözdüğü gösterilmiştir. Benzodiazepinler sedasyon yaratması ve muhtemel ilaç bağımlılığı potansiyeli taşımalarına rağmen spastisite kontrolüne katkıda bulunurlar. Dantrolen sodyum (Dantrium), eksitasyon kontraksiyon eşleşmesi üzerine etkindir ancak karaciğer hasarı riski nedeniyle nadiren kullanılır. Eğer kullanılırsa 25 mg başlanıp günde 3 kez 100 mg’a kadar titre edilebilir. 4-aminopiridin ve 3,4-diaminopiridin (3,4 DAP) aksolemmada potasyum kanallarını bloke eden ajanlardır, çift kör bir çalışmada motor güçte iyileşme sağladığı göstermiştir. Konvülsiyon riski bu ajanların kullanımını kısıtlamıştır. Zamanlamalı salıverilen bir preparatı halen çalışma aşamasındadır. Botulinum toksini tip A’nın (Botox) da seçilmiş vakalarda faydalı olduğu gösterilmiştir. 1.9.2.2.TREMOR MS’in en kısıtlayıcı ve en zor tedavi edilen belirtilerinden biridir. Apendiküler tremorlar ya hareket sırasında ya da harekete cevap sırasında görülür ve günlük aktiviteyi kısıtlar. Ağırlık takılmış bilek bilezikleri ve özel ayarlanmış aletler nonfarmakolojik tedavi secenekleridir. Farmakolojik olarak tremoru önleme çabaları genelde başarısız olur. 800-1200 mg/gün izoniyazid ve piridoksin 100 mg/gün sınırlı derecede başarılı olabilir. Antikonvülsanlar denenebilir, başarı oranı deüşüktür. Pirimidon (Mysoline), 125-250 mg/gün denenebilir. Yorgunluk, somnolans ve bulantı primer yan etkileridir. Karbamazepin (Tegretol) bölünmüş 46 dozlarda 800mg’a kadar kullanılmıştır. Gabapentin (Neurontin) günlük bölünmüş dozlarda 3600 mg’a kadar kullanılabilir, topiramad (Topamax) ile anekdotal başarılar bildirilmiştir. Klonazepam (Klonopin) günde 1-4 kez 0,5-2 mg dozlarında hafif etkili olabilir. Ancak ataksi, davranış değişiklikleri, konfüzyon ve solunum depresyonu gibi yan etkiler akılda tutulmalıdır. Propranolol (Dideral) günde 2-3 kez 20-30 mg diğer bir seçenektir. Eşlik eden kardiyak, respiratuar ve dolaşımsal hastalığı olanlarda dikkatli olunmalıdır. Ondansetron (Zofran) günde bir-iki kez 4-8 mg’ın bazı MS vakalarında etkili olduğu gösterilmiştir. Yan etkileri ishal, başağrısı ve artmış karaciğer enzimleridir. Cerrahi talamotomi veya derin beyin stimülasyonu refrakter hastalığı olanlarda kullanılabilir. 1.9.2.3.YORGUNLUK Hastaların %78’inde görülür ve günlük aktiviteleri engeller. Depresyondan, ilaç yan etkisinden ve fiziksel tükenmeden ayırt edilmelidir. Amantadin (Symmetrel), günde iki kez 100 mg, yan etkileri azdır ve hastaların çoğu tarafından iyi tolere edilir. Böbrek yetmezliği ya da konvülsiyonları olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Çalışmalarda etkinlik oranının %40 olduğu gösterilmiştir. Modafinil (Provigil), diğer SSS stimulanlarından kimyasal ve farmakolojik olarak farklı olan, etki mekanizması tam olarak bilinmeyen, uyanıklık sağlayıcı bir ajandır. Yakın zamanda narkolepside kullanılmak üzere onay almıştır. Bazı açık 47 uçlu çalışmalarda modafinilin MS’li hastalarda yorgunluk üzerine etkin olduğu gösterilmiştir. Tek kör çapraz geçişli bir çalışmada iyileşme gözlenirken, çift kör, plasebo kontrollü, parellel grup çalışmasında bir fayda gösterilememiştir. Oral doz sabahları tek doz 200mg şeklinde başlanır ve 400 mg’a kadar çıkılabilir. Bazı hastalar metilfenidat (Ritalin),iki üçe bölünmüş dozlarda 10-60 mg/gün dozda verilebilir ancak bu ajan kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Seçici serotonin geri alım inhibitörleri, özellikle aktivite arttırıcı özelliği olanlar, hem MS’e bağlı depresif özellikleri tedavi ederler hem de yorgunluk üzerine etkilidirler. Fluoksetin (Prozac), 10-20 mg günde bir ya da iki kez kullanılabilir, yan etkileri bulantı, başağrısı, ekstrapiramidal yan etkiler, hipotansiyon ve manidir. Buproprion, belirgin depresyonun olmadığı zamanlarda bile yorgunluğu azaltabilir. Konvülsiyon öyküsü olanlarda bu ilaçlardan kaçınılmalıdır. 1.9.2.4.MESANE DİSFONKSİYONU MS seyri sırasında hastaların %50-80’ inde semptomatik mesane disfonksiyonu görülür. Mesane belirtilerinin sıklığı hastalığın süresi ile ilişkili değildir, diğer miyelopatik belirtilerin şiddeti ile paralellik gösterir. Mesane spastisitesi ile hipotonisini tedaviye başlamadan önce biribirinden ayırtetmek önemlidir çünkü her iki durumda farklı tedaviler sözkonusudur. İdrar yolu enfeksiyonu, prostat ve mesane kanseri, benign prostat hipertrofisi gibi durumlar belirtileri taklid edebilir ve dışlanmalıdır. Mesane disfonksiyonunu tedavi etmede ilk basamak sıvı tedavisi, zamanlı işeme ve yatakbaşı lazımlık kullanımıdır. 48 Çıkım yolunda daralma olmayan hiperrefleksif mesanelerde antikolinerjik tedavi uygulanabilir. Oksibutinin (Ditropan) genellikle ilk seçenek ilaçlardan biridir çünkü jenerik formu çok ucuzdur ve çok yaygın kullanılmıştır. Doz günde bir veya üç kez 2,5-5 mg’dir. Uzun salınımlı formları da vardır. Antikolinerjik yan etkiler açısından gözlenmeli ve dikkatli olunmalıdır. Aynı etkiye sahip olan daha yeni ilaçlar, tolterodin (Detrol), trospium (Sanctura), darifenazin (Enablex) ve solifenazin (Vesicare)’dir. İmipramin (Tofranil), bir trisiklik antidepresandır, günlük bölünmüş dozlar halinde 50-300 mg faydalı olabilir, özellikle de enüresis üzerine etkilidir. Bu medikasyonun eşlik eden depresyonu tedavi etme gibi ikili etkileri de vardır. Dezmopressin özellikle gece vakti alındığında çıkış yolu obstrüksiyonu olmayan hiperrefleksif mesaneye etkindir. Günlük 20-40 mikrogram dozlarda önerilmiştir. Yan etkiler, bulantı, kızarıklık ve başağrısıdır. Çıkış yolu obstrüksiyonun eşlik ettiği detrüzor hiperrefleksisi Crede manevrası, antispastik ilaçlar veya antikolinerjiklerin terazosin hidroklorür gibi (hytrin) alfa blokörler ile kombine edilmesine yanıt verebilir. İdame dozu 2-10 mg/gündür. Yan etkiler, taşikardi, yorgunluk, senkop, başağrısı ve astenidir. Detrüzor arefleksisi, Crede manevrasına, alfa blokörlere veya betanekol kloride (Ürekolin) yanıt verebilir. Olağan doz günde üç veya dört kez 10-50 mg’dır; yan etkileri ishal, aşırı lakrimasyon ve deride kızarmadır. Eğer çok sayıda başka ilaç alınıyorsa bu tedavi kontraendikedir. Mesanesini uygun olarak boşaltamayan hastalara, kendi kendine yapılan aralıklı kateterizasyon faydalı olabilir. Bazen de potansiyel riskleri olsa bile kalıcı 49 kateter gerekebilir. On yıldan fazla süreli kateterizasyon uygulananlarda mesanede skuamöz metaplazi %80 iken, on yıldan az uygulananlarda %42, kateter uygulanmayanlarda ise %20 dir. Bir barsak halkası ile mesane kapasitesinin arttırılması uygun hastalarda diğer tedavi seçenekleri yetersiz kaldığında uygun bir tedavi seçeneğidir. 1.9.2.5.DEPRESYON Normal popülasyonda depresyon prevelansı %1.3 ile 3.7 arasında değişirken, MS’li hastalarda bu oran %14-57 arasında değişmektedir. Kronik medikal hastalığı olanlarda yaşam boyu depresyon prevelansı %12.9 dur. Nörolojik kronik, yaşam kalitesini kısıtlayıcı bir hastalıkla baş etmeye çalışmak depresif belirtileri arttırır. Çok sayıda ilaç alan hastalar depresyona yatkındır ve interferon beta tedavisinin yan etkilerinden biri de depresyondur. Seçici serotonin geri alım blokörleri MS’te depresif belirtileri tedavi etmek için kullanılmaktadır. Daha önce de bahsedildiği gibi fluoksetin ve bu sınıftaki diğer ilaçlar kullanılabilir. Amitriptilin (Elavil) günde 25-100 mg (veya eş dozda diğer trisiklik antidepresanlar) antikolinerjik yan etkilerden dolayı ikinci basamak seçenek olarak düşünülebilir. Öte yandan antikolinerjik yan etkileri mesane spastisitesi olan hastalarda faydalı olabilir ve çok sayıda ilaç vermek yerine tercih edilebilir. 1.9.2.6.CİNSEL DİSFONKSİYON Çalışmalar göstermiştir ki, MS’li hastaların %45-74’ü cinsel disfonksiyon yaşar. Bu belirtiler depresyon, barsak disfonksiyonu, yorgunluk, spastisite ve pelvik taban zayıflığına bağlı olabilir. Hastalığın süresi, son zamanlarda alevlenme ya da 50 yeti yitimi skorları ile herhangi bir ilgisi yoktur. Erkeklerde özellikle de spinal kord tutulumu olanlarda erektil disfonksiyon sıktır. İlaç yan etkileri ve psikolojik faktörler de cinsel disfonksiyon ile ilişkili olabilir. Sildenafil (Viagra) ve benzeri tedaviler erkeklerde erektil disfonksiyonun intrakavernöz papaverin, prostoglandin E, fentolamin, vakum cihazları ve penil protezler gibi eski tedavi yöntemlerine yeni ufuklar açmıştır. Cinsel ilişkiden bir saat önce 25-100 mg sildenafil başağrısı, kızarıklık, dispepsi ve kas iskelet sistemi ağrısı gibi minimal yan etkileri sahip olmakla birlikte etkindir. Kardiyovasküler hastalığı olanlarda dikkatli olunmalıdır. 1.9.2.7.KOGNİTİF BOZUKLUK MS’li hastalarda kognitif problemler artan oranda tanımlanmaya başlanmıştır. Çalışmalarda demans ile MRG’de lezyon yükü, korpus kallozum atrofisi arasında korelasyon saptanmıştır. Progresif MS’li hastaların değerlendirildiği bir çalışmada, nörofizyolojik batarya ve MRG çalışması yapıldığında, nörofizyolojik bataryası bozuk çıkanlardabozuk çıkmayanlara göre MR’da daha yaygın serebral lezyon olduğu saptanmıştır. Kognitif fonksiyon bozukluğu tedavisi, destek, baş etme stratejilerini arttırma ve depresyon tedavisidir. 1.9.2.8.PAROKSİSMAL BELİRTİLER Paroksismal belirtiler, sık oluşan hareketle ya da duyusal stimulusla tetiklenen ani sterotipik hareketlerdir. Nedeni muhtemelen daha önce hastalık aktivitesi gösteren yerlerde ephaptik sinir transmisyonudur. Belirtiler sadece sayılacaklarla kısıtlı olmamakla birlikte trigeminal nevralji, ağrı, parestezi, 51 güçsüzlük, tonik konvülsiyonlar, disartri, kaşıntı, diplopi, akinezi, hemifasiyal spazm ve distoniyi içerir. Antikonvülsif ilaçlar olağan dozlarında ya da daha düşük dozlarda faydalı olabilir. Bazı hastalarda benzodiazepinler etkili olabilir. Baklofen, asetazolamid (Diamox), ibuprofen ve bromokriptinin paroksismal belirtilere olanlarda potansiyel olarak etkili olabileceği bildirilmiştir. 1.9.3.TEDAVİ STRATEJİLERİ Bazı hastalarda MS bir veya iki akut nörolojik olay ile seyreden hastalık aktivitesi daha fazla ilerlemeyen bir hastalıktır.bazı formlarında ise, klinik gidişi net olarak kestirilemeyen 10-20 yıla dağılım gösteren kronik, relaps gösteren progresif bir hastalıktır. Diğer hastalıklarda olduğu gibi, MS’in tedavisi de prospektif iyi kontrollü klinik çalışmalara dayanır. Bu çalışmaların çoğu, etkinlik değerlendirme çalışmasıdır, hastalar genellikle iki üç yılın üstünde takip edilmemişlerdir; dolayısıyla uzun dönem tedavi hakkında sadece ipuçları verir. Bir ilacın etkinliği ispatlandıysa uzun dönem plasebo kontrollü çalışma etik olarak mümkün değildir. Klinik uygulamadaki hastalar çalışmalara dahil edilenlerden farklı olabilir, bununla birlikte terapötik kararlar verilmelidir ve en iyi kanıtı bu çalışmalar verir. 1.9.4.AKUT ATAK TEDAVİSİ Akut ataklar kortikosteroidler ile tedavi edilirler. Akut atağın tedavi endikasyonu fonksiyonel yeti yitimi belirtileri ve eşlik eden objektif nörolojik bozukluk bulgusunun olmasıdır. Bu nedenle hafif duyusal ataklar tedavi gerektirmez. Geçmişte, primer olarak kortikotropin ve oral prednizon kullanılmıştır. Geçmişte, 3-7 gün süre ile günde 500-100 mg IV metilprednizolon 3-7 gün boyunca 52 doz azaltılarak ya da azaltılmadan kullanılmıştır. 1993’te ON tedavisi üzerinde yapılan randomize bir çalışmada, tek başına oral prednizon ile tedavi edilen hastalarda, önce IV metilprednizolon verilip ardından oral prednizon başlananlara göre daha fazla rekürrens epizodları görülmüştür. Dahası iki yıllık sürede plasebo grubunda %16.7, oral tedavi gurubunda %14.7 ve IV tedavi gurubunda ise %7.5 oranında kesin MS gelişmiştir. Aynı çalışmanın beş yıllık takipleri incelendiğinde başlangıçta MRG lezyonu olmayan hastaların %16’sında, iki veya üç lezyonu olan hastaların ise %51’inde klinik kesin MS gelişmiştir. Yeti yitiminin gelişmesi, MS tanısı konmuş olsa bile nadirdir, ON ile prezente olan vakalarda hastalığın benign seyri nedeniyle onlarca yıl boyunca takip yapılmalıdır. Bu veriler, akut MS’te yüksek doz intravenöz metil prednizon kullanılmasını destekler. Yüksek doz intravenöz metil prednizolon ile psikiyatrik bozukluk, enfeksiyonlara yatkınlık, gastrointestinal bozukluklar ve yorgunluk gibi yan etkiler görülebilmesine rağmen hastaların çoğunda minimal yan etki görülmüştür. Tekrarlayan kortikosteroid tedavisi alanlarda bazal ve yıllık kemik dansite incelemeleri yapılmalıdır. Anaflaktik reaksiyonlar nadirdir fakat olabilir. Yüksek doz kortikosteroidin immünolojik etkileri, CD4+ hücresinde azalma, lenfositlerden TNF alfa, interferon gama gibi sitokinlerin salınımının azalması ve major histokompatibilite kopleks sınıf II ekspresyonunun azalmasıdır. Kortikosteroidler SSS’de Ig G sentezini azaltırlar. İntravenöz metilprednizolon hücrelerin beyne Başka iki çalışma oral kortikosteroid kullanımı üzerine odaklanmıştır. Çift kör plasebo kontrollü bir çalışmada, 51 hastada akut atak tedavisinde oral kortikosteroid istatiksel olarak anlamlı faydalı bulunmuştur. Ciddi yan etki görülmeden, hastalar 15 gün içinde toplam 3676 mg oral metilprednizolon almışlardır. İkinci bir randomize çalışmada, akut relaps tedavisinde 80 hastada oral / 53 IV steroid tedavisi karşılaştırılmıştır. Sonuç olarak tedavi gruplarında istatiksel anlamlı fark bulunmamıştır. Bu çalışmalardaki yöntem problemi steroid başlamak için geçen sürenin uzun olmasıdır. 1.9.5.HASTALIK MODİFİYE EDİCİ TEDAVİLER MS tedavisinde FDA tarafından onaylanan ilk ajan interferon beta 1b (Betaferon)’dir. 1993’te yapılan çift kör plasebo kontrollü bir çalışmada, relapsremisyonla giden 372 hastada 8mIU günaşırı uygulandığında iki yılsonuna relapsları %34 oranına azalttığı gösterilmiştir. Tedavi alan hastalarda beş yıl sonunda MR yükünde % 3.6 artış izlenirken, plasebo grubunda bu %30.2 olmuıştur. Beş yıl içinde hastalık progresyonunda anlamlı değişiklik gözlenmemiştir. İnterferon beta 1b günaşırı subkutan self enjeksiyon şeklinde uygulanır. Yan etkileri, haftalar ya da aylar içinde azalan nezle benzeri tablo, enjeksiyon yerinde reaksiyon ve depresyondur. Anemi, lökopeni ve karaciğer enzimlerinde yükselme olabileceğinden her üç ayda bir kan tetkiki önerilir. Hastaların %34’ünde ilacın etkinliğini azaltabilecek nötralize edici antikorlar geliştiği izlenmiştir. İnterferon beta –1b’nin etki mekanizması henüz bilinmemektedir. Fakat ilacın antiproliferatif etkileri, sitokinler üzerine yaptığı değişiklikler, kan beyin bariyeri üzerine etkileri ve T hücreleri üzerine yaptığı değişiklikler nedeniyle olabilir. Glikolize rekombinal interferon beta olan İnterferon beta-1a (Avonex)’nın etkinliği, ikinci bir plasebo kontrollü çalışmada, haftalık 6 milyon U (30µg) dozlarında, relaps remisyonla giden hastalığı olanlarda araştırılmıştır (22). İki yılsonunda yıllık alevlenme oranı %29 azalmıştır. MRG’de iki yıl sonunda, plasebo gurubunda lezyon hacmi 122.4 mm³ iken, ilaç gurubunda 74.1 ölçülmüştür. İki yılda MR’da parlayan lezyon sayısı plasebo gurubunda ortalama 1.65, iken ilaç 54 gurubunda 0.8 saptanmıştır. Yüzdört hafta sonunda progresyon gösteren hasta sayısı plasebo grubunda %34.9 iken, interferon beta -1a grubunda %21.9’dur ki bu da %37’ lik azalmaya denk gelir. Yan etkileri hafif grip benzeri tablo ve hafif anemidir. Cilt reaksiyonu izlenmemiştir. Tedavi grubunda %22 oranında nötralizan antikor oluşumu izlenmiştir ancak daha sonraki çalışmalarda bu oran daha azdır. Avrupa ve Kanada’da (PRISMS Çalışma Grubu, 1998) yapılan randomize, plasebo kontrollü çift kör bir çalışmada interferon beta-1a daha yüksek dozlarda kullanılmıştır. Relaps remisyonla giden hastalığı bulunan 560 hastaya subkutan interferon beta-a (Rebif) uygulanmıştır. Hastalar iki yıl süreyle, haftada üç kez 44 mikrogram ya da 22 mikrogram interferon beta-1a ya da plaseboya randomize edilmişlerdir. Haftada 66 mikrogram alan grupta relaps oranında azalma %27 iken, 132 mikrogram alan grupta %33’dür. Yeti yitiminde anlamlı azalma saptanmıştır. MRG lezyon yükü haftada 66 µg alan grupta %1.2, haftada 132 gµ alan grupta %3.8 azalma gösterirken; plasebo alan grupta %10.9 artış göstermiştir. Yan etki profili diğer interferonlarla benzerdir. Nötralizan antikor gelişimi 66 mikrogram alan grupta %23.8 iken, diğer grupta %12.5 saptanmıştır. Bu verilere dayanarak yeni bir çalışmada haftada bir kez ve üç kez 44 mikrogram interferon subkutan dozu karşılaştırılmıştır(23) ve üç günlük doz Mart 2002’de FDA tarafından onaylanmıştır. Hem EVIDENCE çalışması hem de yüksek / düşük doz interferonu (INCOMIN) karşılaştıran Avrupa çalışması kısa dönem çalışmalardır(24) ve bu ajanlardan herhangi birinin uzun dönemde yeti yitimini gerçekten baskılayıp baskılayamadığı sorusuna cevap olmakta yetersizdir. Görünen o ki beta interferon kullanımında fark edilebilir bir doz cevabı oluşmaktadır. 55 Glatiramer asetat (daha önceki adı kopolimer 1) (Copaxone) günlük subkutan enjeksiyon şeklinde uygulanan bir sentetik polipeptittir. Relaps remisyonla giden hastalığı bulunan 251 hastanın randomize edildiği geniş çift kör bir çalışmada (25) glatiramer asetat alan hastalarda 2 yılda relaps oranında %29 azalma olmuştur. Çalışma uzatıldığında 140 haftada plasebo alan hastaların %41’inin yeti yitiminde 1.5 EDSS basamağına eşit ya da daha fazla kötüleşme yaşadığı bulunurken glatiramer asetat ile tedavi edilenlerde bu oran sadece %21.6 olmuştur (25. Yan etkileri lokal enjeksiyon yeri reaksiyonu, göğüs ağrısı, kızarıklık, dispne, çarpıntı ve anksiyete gibi geçici sistemik postenjeksiyon reaksiyonlarıdır. Laboratuar izlemi gerekmez. Çalışmalarda nötralizan antikor gelişimi izlenmemiştir. Glatiramer asetatın insanlarda etki mekanizması net bilinmemekle birlikte, antijen prezente eden hücrelerle enterferans, Th2 düzenleyici hücrelerin indüksiyonu ve immün cevapların baskılanması olabilir. Relapsla giden MS formları için onay alan en son ajan adezyon molekülü alfa 4 integrine karşı direkt monoklonal antikor olan natalizumab (Tysabri)’dir. Bu molekülün bloke edilmesi lenfositlerin kandan SSS’ye geçişini bloke edecektir. Plasebo kontrollü bir çalışmada natalizumab iki yılda relaps oranını %68,özürlülükteki kötüleşmeyi de %42 azaltmıştır (12). MRG ölçümleri de benzer yönde etkilenmiştir.ikinci bir çalışmada, haftada bir gün interferon beta 1a almakta iken alevlenme izlenen hasta grubuna natalizumab veya plasebo eklenmiştir (üzerine ekleme çalışması) ve ilaç eklenen grupta hem klinik hem de MRG bulgularında anlamlı düzelme saptanmıştır (26). Çalışmalar süresince güvenlik profili kısmen iyi saptanmış ancak uzatma fazlarında hem natalizumab hem de IF alan iki hastada (27, 28) progresif multifokal lökoensefalopati (PML) izlenmiştir. Üçüncü MPL vakası Crohn hastalığı nedeniyle natalizumab alan bir hastada gelişmiştir. Bu sonuçlar 56 ilacın Haziran 2006’ya kadar piyasadan çekilmesine neden olmuştur, bu tarihten sonra bu ajanın risklerini daha iyi belirlemek ve kullanımını monitörize etmek amacıyla bir risk idaresi programı ile birlikte yeniden piyasaya sürülmüştür. Natalizumab günümüzde interferon ya da glatiramer asetat gibi ajanları tolere edemeyen ya da başarısız olunmuş relapsla giden MS vakalarına önerilmektedir. RR MS’de kullanım alanına giren onaylanmış 5 ajan ile ilgili oldukça fazla tartışma vardır. Bu konudaki çalışmaların analizi ve sonuçların yorumlanması güçtür çünkü her çalışmada değişik istatiksel metodlar kullanılmış, farklı klinik ve laboratuar özellikleri değerlendirilmiştir. Direkt karşılaştırma yapmak doğru değildir çünkü ilaçların tamamı çalışmalarda plasebo ile karşılaştırılmıştır. Nötralizan antikor oluşumu da üzerinde durulması gereken diğer bir noktadır. Amerika Birleşik Devletleri’ndeki şu anki konsensüs rutin nötralizan antikor takibi önermez ve eğer nötralizan antikorlar yüksek titrede saptandıysa interferonlar arası kayma önerilmez. Hastalık modifiye edici ajanların kullanılabirliği, MS’i nörolojideki özel hastalıklardan biri yapar. Bu ilaçlar sadece kısmen etkin olsa da kayda değer fayda sağlarlar. Yakın gelecekte şimdiki tedavi rejimlerinde de gelişmeler olacağı ümit edilmektedir. Genel bir kurak olarak, aktif relapsla giden MS’i olan tüm hastalar bu immünmodulatuar ajanlardan birini süresiz kullanmak zorundadırlar. 1.9.6.PROGRESİF HASTALIK TEDAVİSİ Geçmişte, kronik progresif MS ile ilgili çok sayıda klinik çalışmalar vardı. Ne yazık ki bu çalışmalar bu bölümde bahsedilen hastalık seyir tanımlamaları henüz yapılmadan yayımlanmışlardı. Sonuç olarak, bu çalışmalarda karışık hasta tipleri vardı ve bu da tedavinin hastalığa etkisini gölgede bırakabilirdi. Bu hem primer hem de sekonder MS vakalarının dahil edildiği çalışmalar için söz konusudur çünkü 57 sekonder form tedaviye daha yatkındır. Dahası basamaklı progresyon gösteren bazı RR MS vakaları da bu çalışmalara dahil edilmiş olabilir. Bu çalışmaların çoğu MS için çalışma desenlerinin daha az sofistike olduğu zamanlarda gerçekleştirilmiştir (çalışma desenlerindeki ilerleme değerlidir çünkü araştırmacılar önceki hatalarından doğruları öğrenirler) dolayısıyla terapötik etki gözden kaçabilir. Geçmişteki klinik çalışmaların çoğunda progresif MS vakalarında kemoterapötik ajanlar (sitostatikler) kullanılmıştır. Bunların hepsinin ortak dezavantajı sistemik immündepresyon ve olası sistemik toksiste özelliğine sahip olmalarıdır. Ek olarak, bu ajanların toksit ve uzun dönem rezidüel etkileri kronik ya da repetetif kullanımını kısıtlar ki bu da kullanışlılığını daha da kısıtlar. Progresyon gösteren hastalarda en başarılı çalışma Avrupa’da kemoterapötik bir ajan olan mitoksantron (Novantrone) kullanılarak yapılmıştır ve bu ajan özürlülüğün ilerlemesinde bir azalma oluşturmuş ve kötüleşen RR,PR ve SP MS hastalarında iki yıllık bir periyotta relaps hızını anlamlı olarak azaltmıştır (29). Hastalığın MR bulgularında da iyileşme izlenmiştir. Üçüncü yılda bile dozlama ikinci yılda kesilmiş olmasına rağmen kabul edilebilir fayda halen devam etmektedir. Toksisite profil kabul edilebilir düzeydedir ancak kardiyak toksisite nedeniyle yaşam boyu doz 140 mg/m²’ye sınırlandırılmıştır. Diğer yan etkiler, bulantı, alopesi ve nötropenidir. Çok nadir olsa da sekonder lösemiler bildirilmiştir. Son çalışmalar indükte edici bir ajan kullanıp mitoksantron dozunu minimalize etmeye yöneliktir. Progresif MS’de siklofosfomid ile yapılan çalışmaların bazılarında yarar göstermiş bazılarında ise gösterilememiştir. Çalışmaları birbiriyle karşılaştırmak tehlikeli olabilir çünkü steroid ya da plazmaferez gibi değişik indüksiyon yöntemleri 58 gibi değişik indüksiyon metodları kullanılmıştır. Kanada Kooperatif MS Çalışması (Canadian Cooperative MS Study)1991’de yapılmıştır ve ilacın etkin olmadığını gösteren en güvenilir çalışmadır. Buna rağmen anektodal başarı raporları bu ilacın umutsuz vakalarda kullanımını sağlamıştır. Azatioprin pek çok klinik çalışmada denenmiştir. Relapslarla orta derecede etki gözlenmiştir ancak progresif hastalık üzerine güvenilir etkileri yoktur. Sistemik toksisite siklofosfamidden az da olsa bu ajanı kullanırken de dikkate alınmalıdır. Metotreksat diğer otoimmün hastalıklarda da kullanılmaktadır (örn., romatoid artrit). Progresif MS’li hastalarda, tıpkı romatoid artritdeki gibi 7,5 mg/haftalık dozda metotreksat çalışması yapılmıştır. Bu çift kör, plasebo kontrollü çalışmada metotreksatın, üst ekstremite fonksiyonlarında orta derecede etkili olduğu, ambulasyon üzerine ise etkisi olmadığı saptanmıştır. Toksisite minimaldir. Metotreksat MS’de yaygın olarak kullanılmamaktadır. Kladribin tüylü hücreli lösemi tedavisinde kullanılan bir ajandır. Pilot çalışmalarda RR ve progresif MS hastaları üzerinde etkin olduğu gösterilmiştir. Daha geniş çok merkezli bir çalışma hem primer progresif hem de sekonder progresif MS’de bir yıldan sonra her hangi bir klinik fayda gösterememiştir ancak gadolinyum kontrastlı MRG’de lezyonlarda belirgin azalma saptanmıştır. Son zamanlarda kladribinin oral formu da çıkarılmıştır. MS’de kronik kortikosteroid tedavisinin etkili olmadığı ve potansiyel morbiditesi olduğu gösterilmiştir. Bazı araştırmacılar, sekonder progresif hastalıkta pulse steroid tedavisini önermişlerdir. Bir yaklaşım da progresif MS hastalarının iki yıl boyunca aylık 500 mg IV metil prednizolon ile tedavisidir. Bu tedavi yaklaşımının ikna edici bir etkisi yoktur. Diğer bir çalışmada, RR MS’de üç yıl 59 boyunca 5 gün günde 1 gr pulse metil prednizolon ardından iki yıl boyunca her altı ayda bir aynı kürün tekrarlanması uygulanmıştır. Akut alevlenme için IV metilprednizolon alan hastalarla karşılaştırıldığında daha sık tedavi edilen grupta daha az beyin atrofisi, MRG’de daha az siyah delikler ve EDSS ile ölçülen daha az yeti yitimi olduğu gözlenmiştir. Tedavinin yıllık relaps oranına ve T2 lezyon yüküne etkisi yoktur. Bu yaklaşımın progresif hastalarda faydası tartışmalıdır. Avrupa SP MS (European SPMS) çalışmasında IVIg’ faydalı etkisi olmadığı ve MRG bulgularına çok az etkisi olduğu saptanmıştır (30). Kemik iliği ya da kök hücre transplantasyonu ile ilgili çok sayıda anektodal rapor vardır fakat kontrollü çalışma verisi yoktur. Kontrollü çalışma olmayışı, tek vaka çalışmaları, çok sayıda vaka çalışmaları ve uluslararası kayıtların hepsi güvenilir veri için yeterli değildir. İşlemin morbiditesi yüksektir bazen de bazı MS hastalarında mortaliteyi arttırabilir. İnterferon beta-1b iki SP MS çalışmasında kullanılmıştır. Çalışmalardan ilkinde Avrupa da çok merkezli plasebo kontrollü bir çalışmada 718 SP MS hastası 8 MIU günaşırı subkutan interferon beta-1b ya da plasebo almışlardır. Çalışma üç yıllık planlanmış olup, ikinci yılda ilacın etkinliğinin gösterilmesi nedeniyle erken sonlandırılmıştır (31). Çalışma analizleri intereferon beta-1balan hastalarda yeti yitimi progresyonunun yavaşladığını göstermiştir. Bu gecikme ortalama 9-12 aydır. Benzer olarak, tedavi alan hastalarda plasebo ile karşılaştırıldığında tekerlekli sandalyeye bağımlı olma vakti 9 ay gecikmiştir. Yaklaşık benzer sonuçlar relaps hızında azalma, MRG analizi, hastaneye yatışlar ve steroid kullanımı gibi durumlarda da gözlenmiştir. 60 İkinci interferon beta-1b çalışması, Kuzey Amerika’da yapılmıştır. Bu çalışmada, SP MS hastaları plasebo, interferon beta-1b 8 mIU/günaşırı ya da Interferon beta-1b 5 mIU/ metrekare günaşırı (bu doz ortalama 9.6 mIU’dur) almışlardır. Avrupa çalışmasının aksine, bu çalışmada primer sonlanım noktası olan yeti yitiminde kötüleşmeyi azaltma üzerine etki saptanmamıştır (31). Relaps hızı, MRG aktivitesi ve lezyon yükünde azalma tedavi grubu lehine bulunmuştur. İki çalışmanın da ileri analizleri göstermiştir ki, çalışmalar arasındaki sonuç farklılığının nedeni, iki çalışmadaki hastalarda MS aktivitesinin farklı olmasıdır. Çalışmaya alınma kriterleri benzer olmasına rağmen, gruplar pek çok yönden birbirinden farklıdır(31). Bu da aynı problemi aynı hasta grubunda çözmeye çalışsalar bile çalışma sonuçlarını karşılaştırmada güçlük olduğunun altını çizmektedir. Diğer bir yüksek doz interferon beta-1a (Rebif) çalışması olan Avrupa / Kanada çalışması da primer sonlanım noktalarına (EDSS’de kötüleşmeye kadar geçen süre) ulaşmada başarılı olamamıştır. Relaps oranı ve MRG bulguları gibi diğer sonlanım noktalarında ise olumlu sonuçlar elde edilmiştir. Diğer bir çalışmada ise interferon beta-1a (Avonex) haftada 60 mikrogram verilmiş (RR MS’deki Standard dozun iki katı ) ve MSFC ile ölçülen primer sonlanım noktasına ulaşmada başarılı olmuştur (32). Relaps oranı ve MRG bulguları üzerine de olumlu etki saptanmıştır. Buna rağmen, EDSS ile ölçülen özürlülüğe kadar geçen sürede düzelme saptanmamış, bu nedenle de bu ilaç SP MS tedavisinde düzenleyici onayı almamıştır. Özetle, SP MS tedavisinde aşırılı olduğu gösterilen iki tedavi seçeneği mitoksantron ve de interferon betadır. PP MS tedavisi için elde ilaç yoktur. PR MS 61 tedavisi üzerine az sayıda araştırma yapılmıştır ancak mitoksantron çalışmasında hastaların bir kısmında PR MS mevcuttur dolayısıyla bu hastalarda mitoksantron tercih etmek uygun olacaktır. 2. ARAŞTIRMANIN PROBLEMİ : Multiple skleroz hastalarının kullandığı ilaçlar ve ağız diş sağlığı arasında anlamlı bir ilişki var mıdır? Alt Problemler: I. Ege Üniversitesi Hastanesi’nde tedavi gören Multiple skleroz hastalarının demografik ve bireysel özellikleri nasıldır? a) Yaşı b) Cinsiyeti c) Hangi şikayetle hekimine başvurduğu d) İlk tanıyı aldığı zaman aralığı e) Atak tipi f) Atakları tetikleyen bir dışsal nedenin olup olmadığı g) İlaca bağlı dişeti büyümesi olup olmadığı h) İlaca bağlı dişeti kanaması olup olmadığı ı) İlaca bağlı aftöz ülserlerin olup olmadığı i) Temporomandibuler eklem sorunu olup olmadığı j) Trigeminal nevraljiye sahip olup olmadığı 62 k) Düzenli bir şekilde dişlerini fırçalayıp fırçalamadığı l) İlaca bağlı ağız kuruluğu, ağız yanması ve metalik tat olup olmadığı m) Protez kullanıp kullanmadığı n) Kullandığı ilaç sayısı o) Lenf muayenesinde ele gelen kitle olup olmadığı II. Multiple skleroz hastalarının kullandığı ilaçlar ile dişeti kanaması arasında anlamlı bir ilişki var mıdır? III. Multiple skleroz hastalarının kullandığı ilaçlar ile dişeti büyümesi arasında anlamlı bir ilişki var mıdır? 3. ANKET-ANKET SONUÇLARI-İSTATİSTİKLER: 1. Hastalığınızın tanısı ne zaman kondu? Yılı……… o 0-2 yıl önce o 2-6 yıl önce o 6-10 yıl önce o Daha fazla 2. Hangi şikayetle ilgili hekime başvurmuştunuz? o Ekstremitelerde kuvvet kaybı, uyuşukluk, duyu bozukluğu o Bir gözde ağrılı görme kaybı veya bulanık görme, çift görme o Yürüyüş bozukluğu, denge kaybı 63 o İdrar yapmada zorluk, idrar kaçırma o Diğer………………………………………………………………… 3. Hastalığınızın tipi nedir? o Atak ve düzelme dönemleri ile giden Multiple Skleroz o Kronik Progresif Multiple Skleroz (uzun seyirli ilerleyici Multiple Skleroz) o Primer Progresif Multiple Skleroz o Sekonder Progresif Multiple Skleroz o Progresif Relapsing multiple Skleroz 4. Ataklarınızın sıklığı nedir? o Günde bir o Haftada bir o Ayda bir o Diğer………….. 5. Atakları tetikleyen dışsal etkenler var mı?(hafif travma, yorgunluk, vb.) o Hayır o Evet………………………………………………………….. 6. Kullandığınız ilaçlar nelerdir? o Betainterferonlar(Betaferon, Kebif, Avonex) 64 o Glatiramer asetat(Copaxone) o İmmunsupresifler(Azotiopirin, Siklofosfamid, Mitoksantran) o Natalizumab(Tysabri) o Fingolimod(Gilenya) o Kortikosteroid(Betametaz, Kortizon, Deksametazon, Fludrokortizon, Hidrokortizon, Prenizolon, Triamsinolon) o Diğer……………………….. 7. İlacınızı kullanmaya başladıktan sonra dişetlerinizde büyüme oldu mu? o Evet o Hayır 8. İlacınızı kullanmaya başladıktan sonra dişetlerinizde kanama oldu mu? Daha sık kanadığını hissettiniz mi? o Evet o Hayır 9. İlacınızı kullanmaya başladıktan sonra ağız içinde beyaz ve ağrılı yaralar oluştu mu? o Evet o Hayır 65 10. Temporomandibular eklem muayenesinde herhangi bir ağrı, deviasyon vb. bir şikayet var mı? o Hayır o Evet …………………………………………. 11. Yemek yerken çenenizin yorulduğunu hissediyor musunuz? o Evet o Hayır 12. Yüzünüzde belli noktalara dokunulunca veya yüzünüzü yıkarken bir taraflı şimşek çakması gibi ağrılar oluyor mu? o Evet o Hayır 13. Hangi diş tedavilerini oldunuz? Ne zaman? o Protez yaptırdım o Kanal tedavisi yaptırdım o Dolgu yaptırdım. o Dişeti tedavisi gördüm o Diş çektirdim 13. Düzenli olarak dişlerinizi fırçalayabiliyor musunuz? o Evet, fırçalayabiliyorum 66 o Hayır, fırçalayamıyorum. Çünkü………………………………………………….. 14. İlaçlarınızı kullanmaya başladığınızdan beri ağız ve diş sağlığınızda olumsuz yönde değişimler oldu mu? o Hayır o Evet………………………………………………………………………… 15. Hareketli protez kullanıyor musunuz? Eğer kullanıyorsanız sizin için herhangi bir problem yaratıyor mu? o Hayır kullanmıyorum o Evet kullanıyorum…………………………………………………………….. 16. Lenf muayenesinde ele gelen kitle var mı? Varsa özelliği nasıl? o Hayır yok o Evet var…………………………………………………………………………. 67 Grafik 1. Anket yapılan hastalarının ilk tanıyı ne zaman aldığını veren dağılım Anket yapılan hastaların yüzde 39’unun tanısı 0-2 yıl içinde, yüzde 17’sinin tanısı 2-4 yıl içinde, yüzde 13’ünün tanısı 4-6 yıl içinde, yüzde 17’sinin tanısı da 6 yıldan daha fazla zaman önce konulmuştur. 68 Grafik 2. Anket yapılan hastaların hangi şikayetle doktorlarına başvurduğunu veren dağılım Anket yapılan hastaların yüzde 38’i ekstremitelerde kuvvet kaybı, uyuşukluk ve duyu bozukluğu ile, yüzde 37’si gözde ağrılı görme kaybı veya bulanık görme, çift görme ile, yüzde 20’si yürüyüş bozukluğu ve denge kaybı ile, yüzde 5’i idrar yapmada zorluk ve idrar kaçırma şikayeti ile hekimine başvurmuştur. 69 Grafik 3. Anket yapılan hastaların hastalıklarının tipini veren dağılım 3. Soruya verilen cevaplar %7 % 12 %1 % 1 Cevap 4 Cevap 3 Cevap 2 Cevap 5 % 79 Anket yapılan hastaların hastalıklarının tipinin yüzde 79’u atak ve düzelme dönemleriyle giden Multiple Skleroz, yüzde 12’si kronik progresif Multiple Skleroz, yüzde 7’si primer progresif Multiple Skleroz, yüzde 1’i sekonder progresif Multiple Skleroz, yüzde 1’i de progresif relapsing Multiple Skleroz’dur. 70 Grafik 4. Anket yapılan hastaların ataklarını tetikleyen dışsal bir etki olup olmadığını veren dağılım Anket yapılan hastaların yüzde 78’inin ataklarını tetikleyen dışsal etkenler varken yüzde 22’sinde yoktur. 71 Grafik 5. Anket yapılan hastaların hangi ilaçları kullandığını veren dağılım Anket yapılan hastaların yüzde 40’ı betainterferon, yüzde 14’ü glatimer asetat, yüzde 15’i kortikosteroid, yüzde 31’i de diğer ilaçlardan kullanmaktadır. İmmunsupresif, natalizumab ve fingolimod kullanan hasta bulunmamaktadır. 72 Grafik 6. Anket yapılan hastalarda ilaca bağlı dişeti büyümesi olup olmadığını veren dağılım Anket yapılan hastaların yüzde 5’inde ilaca bağlı dişeti büyümesi gözlenirken, yüzde 95’inde ilaca bağlı dişeti büyümesi gözlenmemiştir. 73 Grafik 7. Anket yapılan hastalarda ilaca bağlı dişeti kanaması olup olmadığını veren dağılım Anket yapılan hastaların yüzde 28’inde ilaca bağlı dişeti kanaması gözlenirken, yüzde 72’sinde ilaca bağlı dişeti kanaması gözlenmemiştir. 74 Grafik 8. Anket yapılan hastalarda ilaca bağlı ağız içinde beyaz ağrılı yaralar olup olmadığını veren dağılım Anket yapılan hastaların yüzde 33’ü ilaca bağlı ağız içinde ağrılı beyaz yaralar gözlenirken, yüzde 72’sinde ilaca bağlı ağız içinde ağrılı beyaz yaralar gözlenmemiştir. 75 Grafik 9. Anket yapılan hastalarda temporomandibular eklem muayenesinde herhangi bir ağrı, deviasyon vb. şikayet olup olmadığını veren dağılım Anket yapılan hastaların yüzde 64’ünde temporomandibular eklem muayenesinde ağrı, deviasyon vb. şikayetler bulunurken yüzde 36’sında herhangi bir şikayet bulunmamıştır. 76 Grafik 10. Anket yapılan hastaların yemek yerken çenelerinin yorulup yorulmadığını veren dağılım Anket yapılan hastaların yüzde 70’inde yemek yerken çenelerde yorulma bulunurken yüzde 30’unda bulunmamıştır. 77 Grafik 11. Anket yapılan hastalarda trigeminal nevralji olup olmadığını veren dağılım Anket yapılan hastaların yüzde 77’sinde trigeminal nevralji bulunurken yüzde 23’ünde trigeminal nevraljiye ait herhangi bir bulguya rastlanmamıştır. 78 Grafik 12. Anket yapılan hastaların diş tedavilerinden hangilerinin olduğunu veren dağılım Anket yapılan hastaların yüzde 16’sı diş protezi yaptırmış, yüzde 11’i kanal tedavisi yaptırmış, yüzde 30’u dolgu yaptırmış, yüzde 21’i diş eti tedavisi görmüş ve yüzde 22’si de diş çekimi yaptırmıştır. 79 Grafik 13. Anket yapılan hastaların düzenli olarak dişlerini fırçalayıp fırçalamadığını veren dağılım Anket yapılan hastaların yüzde 80’i dişlerini düzenli fırçalayabiliyorken, yüzde 20’si dişlerini düzenli fırçalayamıyor. 80 Grafik 14. Anket yapılan hastaların ağızlarında ilaca bağlı olumsuz yönde değişimler olup olmadığını veren dağılım Anket yapılan hastaların yüzde 39’unda ilaca bağlı ağız kuruluğu, ağız yanması veya metalik tat gibi olumsuz yönde değişimler meydana gelirken yüzde 61’inde böyle olumsuzluklar meydana gelmemiştir. 81 Grafik 15. Anket yapılan hastaların hareketli protez kullanıp kullanmadığını veren dağılım Anket yapılan hastaların yüzde 13’ü hareketli protez kullanırken yüzde 87’si hareketli protez kullanmamaktadır. 82 Grafik 16. Anket yapılan hastaların lenf muayenesinde ele gelen kitle olup olmadığını veren dağılım Anket yapılan hastaların yüzde 22’sinin lenf muayenesinde ele gelen kitle tespit edilirken yüzde 78’inde ele gele kitle tespit edilmemiştir. 83 Grafik 17. Anket yapılan hastaların yaş aralığını veren dağılım Anket yapılan hastaların yüzde 0.1’i 0-20 yaş aralığında, yüzde 55’i 20-40 yaş aralığında, yüzde 39’u 40-60 yaş aralığında, yüzde 4.9’u da 60 yaş üstünde olduğu tespit edilmiştir. 84 Grafik 18. Anket yapılan hastaların cinsiyet dağılımı Anket yapılan hastaların yüzde 78’inin kadın, yüzde 22’sinin de erkek olduğu tespit edilmiştir. Tablo.1. Anket yapılan hastaların hastalığının tanısının koyulduğu yıl ile ilaca bağlı diş eti büyümesi arasında ilişki olup olmadığını gösteren tablo Chi-Square Tests Asymp. Sig. (2Value df sided) Pearson Chi-Square 3,187(a) 3 ,364 Likelihood Ratio 4,764 3 ,190 85 Linear-by-Linear Association ,013 N of Valid Cases 151 1 ,909 a 4 cells (50,0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is ,87. α= 0,05 ; %95 önem düzeyinde 0.364>0,05 olduğundan hastaların hastalığının tanısının koyulduğu yıl ile ilaca bağlı diş eti büyümesi arasında anlamlı bir ilişki bulunmamıştır. Tablo.2. Anket yapılan hastaların hastalığının tanısının koyulduğu yıl ile ilaca bağlı diş eti kanaması arasında ilişki olup olmadığını gösteren tablo Chi-Square Tests Asymp. Sig. (2Value df sided) Pearson Chi-Square 2,551(a) 3 ,466 Likelihood Ratio 2,681 3 ,444 2,033 1 ,154 Linear-by-Linear Association N of Valid Cases 151 a 0 cells (,0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 6,99. α= 0,05 ; %95 önem düzeyinde 0.466>0,05 olduğundan hastaların hastalığının tanısının koyulduğu yıl ile ilaca bağlı diş eti kanaması arasında anlamlı bir ilişki bulunmamıştır. 86 Tablo.3. Anket yapılan hastaların hastalığının tanısının koyulduğu yıl ile ilaca bağlı ağız içinde beyaz ağrılı yaralar arasında ilişki olup olmadığını gösteren tablo Chi-Square Tests Asymp. Sig. (2Value df sided) Pearson Chi-Square 31,892(a) 3 ,000 Likelihood Ratio 30,842 3 ,000 4,849 1 ,028 Linear-by-Linear Association N of Valid Cases 151 a 0 cells (,0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 6,70. α= 0,05 ; %95 önem düzeyinde 0.000<0,05 olduğundan hastaların hastalığının tanısının koyulduğu yıl ile ilaca bağlı ağız içinde beyaz ağrılı yaralar arasında anlamlı bir ilişki bulunmuştur. Tablo.4. Anket yapılan hastaların hastalığının tanısının koyulduğu yıl ile temporomandibular eklemde ağrı, deviasyon vb. şikayetler arasında ilişki olup olmadığını gösteren tablo 87 Chi-Square Tests Asymp. Sig. (2Value df sided) Pearson Chi-Square 12,953(a) 3 ,005 Likelihood Ratio 12,808 3 ,005 ,191 1 ,662 Linear-by-Linear Association N of Valid Cases 151 a 0 cells (,0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 8,30. α= 0,05 ; %95 önem düzeyinde 0.005<0,05 olduğundan hastaların hastalığının tanısının koyulduğu yıl ile temporomandibular eklemde ağrı, deviasyon vb. şikayetler arasında anlamlı bir ilişki bulunmuştur. Tablo.5. Anket yapılan hastaların hastalığının tanısının koyulduğu yıl ile trigeminal nevralji arasında ilişki olup olmadığını gösteren tablo Chi-Square Tests Asymp. Sig. (2Value df sided) Pearson Chi-Square ,465(a) 3 ,926 Likelihood Ratio ,489 3 ,921 ,119 1 ,730 Linear-by-Linear Association 88 N of Valid Cases 151 a 0 cells (,0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 5,25. α= 0,05 ; %95 önem düzeyinde 0.926>0,05 olduğundan hastaların hastalığının tanısının koyulduğu yıl ile trigeminal nevralji arasında anlamlı bir ilişki bulunmamıştır. Tablo.6. Anket yapılan hastaların hastalığının tanısının koyulduğu yıl ile düzenli diş fırçalayabilmeleri arasında ilişki olup olmadığını gösteren tablo Chi-Square Tests Asymp. Sig. (2Value df sided) Pearson Chi-Square 6,311(a) 3 ,097 Likelihood Ratio 6,378 3 ,095 4,475 1 ,034 Linear-by-Linear Association N of Valid Cases 151 a 3 cells (37,5%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 3,79. α= 0,05 ; %95 önem düzeyinde 0.097>0,05 olduğundan hastaların hastalığının tanısının koyulduğu yıl ile düzenli diş fırçalayabilme arasında anlamlı bir ilişki bulunmamıştır. 89 Tablo.7. Anket yapılan hastaların hastalığının tanısının koyulduğu yıl ile ilaca bağlı ağız ve diş sağlığında olumsuz değişimler arasında ilişki olup olmadığını gösteren tablo Chi-Square Tests Asymp. Sig. (2Value df sided) Pearson Chi-Square 13,843(a) 3 ,003 Likelihood Ratio 14,348 3 ,002 3,060 1 ,080 Linear-by-Linear Association N of Valid Cases 151 a 0 cells (,0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 9,91. α= 0,05 ; %95 önem düzeyinde 0.003<0,05 olduğundan hastaların hastalığının tanısının koyulduğu yıl ile ilaca bağlı ağız diş sağlığındaki olumsuz değişimler arasında anlamlı bir ilişki bulunmuştur. Tablo.8. Anket yapılan hastaların hastalığının tipi ile ilaca bağlı diş eti büyümesi arasında ilişki olup olmadığını gösteren tablo Chi-Square Tests Asymp. Sig. (2Value df 90 sided) Pearson Chi-Square 1,833(a) 4 ,767 Likelihood Ratio 2,394 4 ,664 ,036 1 ,849 Linear-by-Linear Association N of Valid Cases 151 a 7 cells (70,0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is ,16. α= 0,05 ; %95 önem düzeyinde 0.767>0,05 olduğundan hastaların hastalığının tipi ile ilaca bağlı diş eti büyümesi arasında anlamlı bir ilişki bulunmamıştır. Tablo.9. Anket yapılan hastaların hastalığının tipi ile ilaca bağlı diş eti kanaması arasında ilişki olup olmadığını gösteren tablo Chi-Square Tests Value df Asymp. Sig. (2-sided) Pearson Chi-Square 14,563(a) 4 ,006 Likelihood Ratio 17,053 4 ,002 ,013 1 ,908 Linear-by-Linear Association N of Valid Cases 151 91 a 6 cells (60,0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 1,27. α= 0,05 ; %95 önem düzeyinde 0.006<0,05 olduğundan hastaların hastalığının tipi ile ilaca bağlı diş eti kanaması arasında anlamlı bir ilişki bulunmuştur. Tablo.10. Anket yapılan hastaların hastalığının tipi ile ilaca bağlı ağız içindeki beyaz ağrılı yaralar arasında ilişki olup olmadığını gösteren tablo Chi-Square Tests Pearson Value df Asymp. Sig. (2-sided) 9,052(a) 4 ,060 14,216 4 ,007 7,769 1 ,005 Chi- Square Likelihood Ratio Linear-by-Linear Association N of Valid Cases 151 a 6 cells (60,0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 1,22. α= 0,05 ; %95 önem düzeyinde 0.06>0,05 olduğundan hastaların hastalığının tipi ile ilaca bağlı ağız içindeki beyaz ağrılı lezyonlar arasında anlamlı bir ilişki bulunmamıştır. Tablo.11. Anket yapılan hastaların hastalığının tipi ile temporomandibular eklemde ağrı, deviasyon vb. şikayetler arasında ilişki olup olmadığını gösteren tablo 92 Chi-Square Tests Pearson Value df Asymp. Sig. (2-sided) 19,508(a) 4 ,001 25,449 4 ,000 5,589 1 ,018 Chi- Square Likelihood Ratio Linear-by-Linear Association N of Valid Cases 151 a 6 cells (60,0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 1,51. α= 0,05 ; %95 önem düzeyinde 0.001<0,05 olduğundan hastaların hastalığının tipi ile temporomandibular eklemde ağrı, deviasyon vb. şikayetler arasında anlamlı bir ilişki bulunmuştur. Tablo.12. Anket yapılan hastaların hastalığının tipi ile trigeminal nevralji arasında ilişki olup olmadığını gösteren tablo Chi-Square Tests Value df Asymp. Sig. (2-sided) Pearson Chi-Square 6,736(a) 4 ,151 Likelihood Ratio 8,000 4 ,092 ,013 1 ,911 Linear-by-Linear Association 93 N of Valid Cases 151 a 6 cells (60,0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is ,95. α= 0,05 ; %95 önem düzeyinde 0.151>0,05 olduğundan hastaların hastalığının tipi ile trigeminal nevralji arasında anlamlı bir ilişki bulunmamıştır. Tablo.13. Anket yapılan hastaların hastalığının tipi ile düzenli diş fırçalayabilmeleri arasında ilişki olup olmadığını gösteren tablo Chi-Square Tests Value df Asymp. Sig. (2-sided) Pearson Chi-Square 1,854(a) 4 ,763 Likelihood Ratio 3,210 4 ,523 1,101 1 ,294 Linear-by-Linear Association N of Valid Cases 151 a 6 cells (60,0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is ,69. α= 0,05 ; %95 önem düzeyinde 0.763>0,05 olduğundan hastaların hastalığının tipi ile düzenli diş fırçalayabilmeleri arasında anlamlı bir ilişki bulunmamıştır. Tablo.14. Anket yapılan hastaların hastalığının tipi ile ağız diş sağlığındaki olumsuzluklar arasında ilişki olup olmadığını gösteren tablo 94 Chi-Square Tests Value df Asymp. Sig. (2-sided) Pearson Chi-Square 13,116(a) 4 ,011 Likelihood Ratio 17,036 4 ,002 10,666 1 ,001 Linear-by-Linear Association N of Valid Cases 151 a 5 cells (50,0%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 1,80. α= 0,05 ; %95 önem düzeyinde 0.011<0,05 olduğundan hastaların hastalığının tipi ile ağız diş sağlığındaki olumsuzluklar arasında anlamlı bir ilişki bulunmuştur. 4. TARTIŞMA Multiple skleroz hastalarında görülen diş problemleri birçok nedenle oluşmaktadır. Bunlar, multiple skleroz tedavisinde kullanılan ilaçlara bağlı olabileceği gibi, geçirilen multiple skleroz ataklarından sonra kalan sekellerden kaynaklı olarak ağız bakımının yeteri kadar yapılamaması kaynaklı da olabilir. Diş problemlerini bunlar dışında sosyo-kültürel seviye düşüklüğü de artırmaktadır. Her ne kadar bizim hasta grubumuzdaki diş eti hipertrofisi %5 düzeyinde karşılaşılmış olsa da, bunun nedeni erken dönemde fark edilerek uzun döneme yayılmadan gerekli önlemler alınarak (etken ilacın kesilmesi, ağız bakımı gibi) sorun olmaktan çıkarılmasıdır. 95 Multiple skleroz tedavisinde kullanılan ilaçların yan etkisi sadece diş eti hipertrofisi olmayıp, diş eti kanamasına eğilim, ağız florasındaki değişiklikler ve kemik gelişimi üzerine olan olumsuz etkiler de olabilir. Hastalarımızın % 39’u bir şekilde ilaçların yan etkisini yaşamıştır. Tüm bu veriler ışığında; multiple skleroz hastalarında artmış diş problemlerin tek bir faktöre bağlı olmadığı multifaktöryel nedenlerle oluştuğu ve Nöroloji uzmanlarının Diş hekimleri ile koordineli çalışarak bu sorunların üstesinden gelmeleri gerektiği kanısı yaygındır. 5. SONUÇ Multiple skleroz, SSS’de inflamatuar demyelizan olaylar sonucu gelişen hastalıklardan en sık görülenidir. Genç erişkinlerde gelişen yeti yitiminin başta gelen nedenidir(Noseworthy ve ark, 2000). Yaşam süresi üzerinde sınırlandırıcı etkisi olamamasına rağmen uzun yıllar içinde gelişen yeti yitimi için bir potansiyel olduğundan sosyoekonomik sonuçları önemli düzeydedir. Patolojik olarak MS, aksonların kısmen korunduğu oligodendrosit kaybı ve astroglial skarlaşma ile çok sayıda demyelizasyon alanı ile karakterizedir. Hastalarda kullandığı ilaçlara bağlı olarak dental yan etkiler ya da ataklardan geriye kalan sekeller sonucu hastaların öz bakımını yapamaması sonucu dental problemler gözlenmiştir. Multiple skleroz hastalarında görülebilecek dental problemler; ilaca bağlı gingival hiperplazi, bazı ilaçlardan kaynaklanan artmış kanama eğilimi, ilaç tedavisi sonucu kserostomia, yumuşak doku lezyonları ve ülserasyonlar, ilaç tedavisinin sonucu olarak koordinasyon eksikliğidir. 96 Yapılan araştırmaya ve istatistiksel olarak bakılan sonuca göre multiple skleroz hastalarının kullandıkları ilaçlar ile dişeti kanamaları ve dişeti büyümeleri arasında anlamlı bir ilişki bulunamamıştır. Bunun gibi hastaların atak tipi ile dental problemler arasında da anlamlı bir ilişki bulunmamıştır. Sonuç olarak multiple skleroz hastalığı bu hastaların kullandığı ilaçlar ile dişeti kanaması, dişeti büyümesi ya da diğer dental problemler doğrudan ilişkilendirilemez. 97 6.KAYNAKÇA 1. 2000, 343, S: 938-952, Noseworthy, J. H., Lucchinetti, C., Rodriguez, , M., & Weinschenker, B. G., Multiple Sclerosis, N Engl J Med 2. 2001, 50, S: 646-657, Prineas, J. W., Kwon, E. E., Cho, E. S., immunopathology of seconder-progresive multiple sclerosis, Ann Neurol 3. 2006, 129, S: 3156-3172, Patrikios, P., Stadelman, C., Kutzelnigg, A.,. Remyelination is extensive in a subset of multiple sclerosis patient, Brain 4. 2002, 125, S: 1450-1461, Lucchinietti, C. F., Mandler, R. N., McGavern, D., A role for humoral mechanisms in the pathogenesis of Devic’s neuromyelitis optica, Brain 5. 2005, 128, S: 2705-2712, Kutzelnigg, A., Lucchinetti, C. F., Stadelman, C., Cortikal demyelination and diffuse white matter injury in multiple sclerosis, Brain 6. 2003, 9, S: 323-331, Bo, L., Vedeler, C. A., Nyland, H., Intracortical multiple sclerosis lesions are not associated with increased lymphocyte infiltration, Mult Scler 7. 1999, 6, S: 149-166, Conlon, P., Oksenberg, J. R. , Zhang, J., & Steinman, L., The immunobiology of multiple sclerosis: an autoimmune disease of the central nervous system, Neurobiol Dis 8. 2005, 204, S: 208-231, Hafler, D. A., Slavik, J. M., Anderson, D. E., Multple Sclerosis, Immunol Rev 98 9. 2006, 12, S: 77-87, Nocentini, U., Pasqualetti, P., Bonavita, S., Cognitive dysfunction in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis, Mult Scler 10. 2005, 11, S: 328-337, Arnett, P., Ben-Zacharia, A., Benedict, R., The Goldman Consensus statement on depression in multiple sclerosis, Mult Scler 11. 2005, 76, S: 1457-1459, Bronum-Hansen, H., Stenager, E., Nylev , S. E., & Koch-Henriksen, N., Suicide among Danes with mutiple sclerosis, J Neurol Neurosurg Psychiatry 12. 2006, 354, S: 899-910, Polman,C. H., O’Connor, P. W., Havrdova, E., A randomized, plasebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis, N Engl J Med 13. 2002, 346, S: 158-164, Brex, P. A., Ciccarelli, O., O’Riordan, J. I., A longitudinal study of abnormalities on MRI and disability from multiple sclerosis, N Engl J Med 14. 1996, 46, S: 907-911, Lublin, F. D., & Reingold, S. C., Definiting the clinical course of multiple sclerosis: results of an international survey. National Multiple Sclerosis Society(USA) Advisory Committee on Clinical Trials of New Agents in Multiple Sclerosis, Neurology 15. 2004, 62, S: 51-59, Pittock, S. J., Mayr, W. T., McClelland, R. L., Change in MS-related disability in a population-based cohort: a 10-year follow-up study, Neurology 99 16. 2006, 66, S: 172-177, Tremlett, H., Paty, D., & Devonshire, V., Disabilityprogression in multiple sclerosis is slower than previosly reported, Neurology 17. 2006, 108, S: 266-270, Vukusic, S., & Confavreux, C., Pregnancy and multiple sclerosis: the children of PRIMS, Clin Neurol Neurosurg 18. 2006, 67, S: 968-972, Tintore, M.,Rovira, A., Rio, J., Baseline MRI predicts future attacks and disability in clinically isolated syndroms, Neurology 19. 1999, 122, S: 871-882, Cutter, G. R., Baier, M. L., Rudick, R. A., Development of a multiple sclerosis functional composite as a clinical trial outcome measure, Brain 20. 2006, 22, S: 197-206, Weinschenker, B. G., Wingerchuk, D. M., Pittock, S. J., NMO-IgG: a spesific biomarker for neuromyelitis optica, Dis Markers 21. 2006, 66, S: 1485-1489, Wingerchuk, D. M., Lennon, V. A., Pittock, S. J., revised diagnostic criteria for neuromyelitis optica, Neurology 22. 1996, 39, S: 285-294, Jacobs, L. D., Cookfair, D. L., Rudick, R. A., for The Multiple Sclerosis Collaborative Research Group (MSCRG), Intramuscular interferon beta-1a for disease progression in relapsing multiple sclerosis, Ann Neurol 23. 2002, 59, S: 1496-1506, Panitch, H., Goodin, D. S., Francis, G., Randomized, comparative study of interferon beta-1a treatment regimens in MS- the EVIDENCE trial, Neurology 100 24. 2002, 359, S: 1453-1460, Durelli, L., Verdun, E., Barbero, P., Every-otherday interferon beta-1b versus once-weekly interferon beta-1a for multiple sclerosis: results of a 2-year prospective randomised multicentre study (INCOMIN), Lanset 25. 1995, 45, S: 1268-1276, Johnson, K. P., Brooks, B. R., Cohen, J. A., et al., fort he Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group, Copolymer 1 reduce relapse rate and improves disability in relapsing-remitting multiple sclerosis: results of a phase III multicentre, double-blind plasebo-controlled trial, Neurology 26. 2006, 354, S: 911-923, Rudick, R. A., Stuart, W. H., Calibresi, P. A., Natalizumab plus interferon beta-1a for relapsing multiple sclerosis, N Engl J Med 27. 2005, 353, S: 369-374, Kleinschmidt-DeMasters, B. K., & Tyler, K. L., Progressive multifokal leukoencephalopathy complicating treatment with natalizumab and interferon beta-1a for multiple sclerosis, N Engl J Med 28. 2005, 353, S: 375-381, Langer-Gould, A., Atlas, S. W., Gren, A. J., Progressive multifokal leukoencephalopathy in a patient treated with natalizumab and, N Engl J Med 29. 2002, 360, S: 1149-1156, Hartung, H. P., Gonsette, R., Konig, N., Mitoxantrone in progressive multiple sclerosis: a plasebo-controlled, doubleblind, randomised, multicentre trial, Lanset 101 30. 2004, 364, S. 1149-1156, Hommes, O. R., Sorensen, P. S., Fazekas, F., Intravenosus immunoglobulin in secondary progressive multiple sclerosis: randomised plasebo-controlled trial, Lanset 31. 2004, 63, S: 1779-1787, Kappos, L., Weinshenker, B., Pozzilli, C., Interferon beta-1bin secondary progressive MS: a combined analysis of two trials, Neurology 32. 2002, 59, S: 679-687, Cohen, J. A., Cutter, G. R., Fischer J. S., Benefit of interferon beta-1a on MSFC progression in secondary progressive MS, Neurology 102 7. ÖZGEÇMİŞ 7 ekim 1990 tarihinde Çorlu’da doğdum. 1996-2000 yıllarında Uncular Süleyman Peker İlköğretim Okulu’nda, 2000-2002 yıllarında Yavuz Selim İlköğretim Okulu’nda, 2002-2004 yıllarında Adem Çelik ilköğretim Okulu’nda, 2004-2006 yıllarında İstanbul Ticaret Odası Çok Programlı Lisesi’nde, 2006-2008 yıllarında Buca Lisesi’nde, 2008-2013 yıllarında da Ege Üniversitesi Diş Hekimliği Fakültesi’nde eğitim gördüm. 103
