Genetik Hastaliklarin Moleküler Temeli

İstanbul Tıp Fakültesi
Tıbbi Biyoloji AD
Prof. Dr. Filiz AYDIN
 Genetik hastalıkların temeli
Proteinleri kodlayan genlerde (DNA’da) meydana
gelen mutasyonlara dayanır.
(Tek gen hastalıkları)
 Meydana gelen mutasyonlar; hasarlı proteinlerin
sentezine
yada eksik protein üretimine neden olarak hastalık
temelini oluştururlar
 Proteinlerin üretimini etkileyen
mutasyonlar sonucu
görülen hastalıklar patolojilerine göre
farklı şekilde sınıflandırılabilirler.
1- Bir molekülün alt gruplarını oluşturan
proteinlerde meydana gelen mutasyonlar
2- Enzim hasarları
3- Transport proteinlerindeki hatalar
ile ilgili hastalıklar
4- Reseptör proteinlerindeki mutasyona bağlı
hatalar ve eksiklikler
5- Yapısal proteinlere bağlı hastalıklar
1- Bir molekülün alt gruplarını
oluşturan proteinlerde meydana
gelen mutasyonlar
 Örnek Talasemiler
Normal HbA molekülül
İnsan organizmasında var olan
hemoglobinin %98’i
hemoglobin A’dır ve yapısında iki α
iki de β globin
zinciri bulunmaktadır.
 Hemoglobin her polipeptid zinciri oksijen bağlama
kapasitesine sahip bir moleküldür.
 Erişkin hemoglobini (HbA) 2α ve 2β zincirinden meydana
gelir (HbA2- 2α ve 2δ zincirinden oluşmaktadır)
 Fötal dönemdeki hemoglobin (HbF) 2α ve 2γ zincirinden
meydana gelir.
Talasemiler hemoglobin sentezi ile ilgili bir grup hastalıktır.
Mutasyonlar nedeni ile 400’den fazla anormal hemoglobin varlığı
gösterilmiştir.
Talasemik hastalarda hemoglobin A’nın yapısını oluşturan alfa yada
beta zincirlerinin yapısı kaybolmuş ya da azalmıştır.
α- Talasemi (genellikle şiddetli bir seyir izler)
β- Talasemi
Normal eritrosit
hücreleri
β- talasemi
hücreleri
Hücre bütünlüğü ve dengesi bozulan,
Eritrositler normal yaşam sürelerini
tamamlayamazlar ve yıkılırlar
.
Klinik durumun
ağırlığını belirleyen globin zincirinin ne
kadarının yapılamadığıdır.
β globin zinciri hiç apılamayan bir hastanın kliniği ile bu
globinin çok az yapılamadığı bir taşıyıcı arasında ciddi
farklar vardır.
Talasemi-Akdeniz anemisi
Ağırlıklı olarak ;
Akdeniz bölgesinde, Afrikanın bazı bölgelerinde
ve güney Asya’da
görülür.
β- Talasemi
Türkiye’de en sık görülen talasemi
Eritrositlerde β-globin üretiminde eksiklik/azalma,
Olgunlaşmamış eritrosit oluşumu, hasarlı membran oluşumu.
Talasemi,
Hemoglobin molekülünün otozomal resesif geçiş
gösteren kalıtsal bir hastalık.
Talasemi Majör:
Her iki allelde de mutasyonun varlığını ifade eder (Homozigot).
Talasemi Minör:
Tek allelde de mutasyonun varlığını ifade eder (Heterozigot).
Beta thalassemia Major
Hepatosplenomegali, büyüme geriliği,
iskelet bozuklukları beta talaseminin (homozigot)
en iyi bilinen özellikleri
Orak hücre anemisi
DNA seviyesindeki etkiler
Protein seviyesindeki etkiler
β polipeptid zincirinin 6. pozisyonunda bulunan
glutamik asitin yerine valin geçer
Orak hücre anemisi
β polipeptid zincirinin 6.
pozisyonunda bulunan glutamik
asitin yerine valinin geçmesi ile
bu zincir (HbA) HbS’ye dönüşür anormal
bir protein sentezlenir.
Mutant hemoglobini taşıyan alyuvarlar oksijensiz kaldıkları zaman,
normalde olmaları gereken yuvarlak şekillerini kaybeder ve orağa
benzer bir biçim alırlar eritrositlerin aldığı bu şekil kimi zaman kan
akışına engel olabilir.
Heterozigot durumda ----------- HbAS -Orak hücre karakteri
Homozigot durumda -----------HbSS -Orak hücre hastalığı-anemisi
2- ENZİM HASARLARI
 Hücresel bir enzimin eksikliği
yada
hasarı nedeni ile ortaya çıkan genetik hastalıklardır
2- Enzim hasarları
Genellikle resesif kalıtım görülür.
Bu nedenle resesif kalıtımda heterozigotlar genellikle “normal”
kabul edilir.
Homozigotlarda klinik semptomlar ortaya çıkar.
2- Enzim hasarları
“Tay-Sacs” hastalığı,
 Fenilketonüri,
Mukopolisakkoridozlar,
 Hemofili A ve B
verilebilir.
Fenilalanin hidroksilaz (PAH) geni
12. kromozomun üzerinde (12q 24.1 bölgesinde)
bulunmaktadır. PAH geni yalnızca karaciğerde ifade
edilir
Bu gen 90 kb uzunluğunda
13 ekzonu var.
2400 nükleotidlik mRNA sentezlenir.
Otozomal resesif geçişi olan
bir gendir
Fig.1-2. PAH geni (Bu şekil “GENES IN MEDICINE,
Chapmen&Hall 1995” kitabından alınmıştır)
Hastalık ilk defa 1934 yılında
Norveçli
Doktor Asbjorn Folling tarafından
tanımlanmıştır.
 Fenilketonüri
kalıtsal metabolik bir hastalıktır
Fenilhidroksilaz enzimi (PAH) kodlayan gende mutasyon var,
Protein
Fenilalanin
Tirozin
Fenilhidroksilaz
CO2 + H2O
Fenilalanin kan ve vücut sıvılarında birikir.
Bu hastalığa sahip çocukların gelişmekte olan
beyinleri haraplanır.
İleri derecede zeka geriliği ve sinir sistemi ile
ilgili belirtilerin ortaya çıkmasına neden olur
Bu hastalığın yeni doğan tarama testi ile
erken tanı ve tedavisi mümkündür.
Türkiye fenilketonüri hastalığının en sık görüldüğü
ülkeler arasında yer almaktadır.
Doğan her 4.500 çocuktan biri fenilketonürilidir.
Bu oranın yüksek olması akraba evliliklerinin sık olması
ile ilgilidir.
3- Transport proteinlerindeki
hatalar ve ilgili hastalıklar
Kistik fibrozis (CF)
Otozomal resesif bir hastalık
Kistik fibroz geni (CF) 7. kromozomun
uzun kolunda (7q31) yerleşmiştir.
CFTR
“Kistik fibroz transmembran iletim
düzenleyicisi”
olarak ifade edilir.
NDB1
NDB2
Regülatör ( R)
CFTR proteini epitel hücrelerin apikal
yüzeyinde fosforilasyon ile düzenlenen
klor iyon kanalı oluşturmaktadır
CFTR proteini:
Çok geçişli transmembran proteinidir, klor iyonu iletimi
düzenleyicisi olarak bilinir
CFTR, epitelyal hücre zarları üzerindeki klorür (ve su)
taşımasını düzenler
Akciğer,Pankreas,Tükrük ve ter bezleri
Üreme ve Gastrointestinal sistem kanallarının epitel
hücreleri tarafından ifade edilir
Kistik fibroz mutasyonları
1. Hatalı protein üretimine,
2. GER ve Golgide üretilen proteinin yanlış
katlanmalarına,
3. Nükleotid bağlanma bölgesinde anomaliye,
4. Proteininin normalden küçük ya da yetersiz miktarda
üretilmesine,
5. Proteinin hücre zarındaki lokalizasyonunun bozulmasına
nedenidir
 Kistik fibroz hastalarının üçte ikisinden
fazlasında CFTR’nin pozisyon ΔF 508’deki bir
fenilalanin kalıntısının atılması (delesyon) söz
konusudur.
 Bu tek kalıntının yokluğu proteinin
stabilizasyonunu bozar destabilize eder ve bu
yüzden protein GER’de yavaş katlanır;
 GER’de muhafaza edilir ve parçalanır
 Aktivitenin bozulması
 Mukus tabakasının yoğun bir hal almasına,
 Akciğerlerin tıkanmasına ve enfeksiyon
gelişmesine,
Pankreasın tıkanarak enzimlerinin sindirim
boşluğuna ulaşmasının engellenmesine
neden olur
 CFTR geninde oluşan
bazı mutasyonlar
Kistik Fibroz hastalığına neden olurken
bazı mutasyonların da
 Erkeklerde kısırlığa neden olduğu
gösterilmiştir..
4- Reseptör proteinlerindeki
mutasyona bağlı hatalar ve
eksiklikler
Örnek:Ailesel Hiperkolesterolomi
Otozomal Dominant kalıtım özelliği
gösterir
LDL, endositoz yoluyla hücre içine alınmaktadır.
Bu işlem başlıca karaciğer hücrelerinde olmak üzere ( kan
dolaşımındaki LDL'nin %70'i karaciğer tarafından emilir) tüm
çekirdekli hücrelerde gerçekleşir.
Ateroskleroz kardiyovasküler hastalıkların çoğunun kökeninde
yer alır.
LDL reseptöründeki mutasyonlar beş grup halinde sınıflandırılabilir.
Bunların her biri hiperkolesterolomiye neden olabilir:
Sınıf 1 mutasyonlar; Endoplazmik retikulumda reseptörün
sentezine engel olur.
Sınıf 2 mutasyonlar; Reseptörün olgunlaşması için gitmesi gereken
Golgi cihazına taşınmayı engeller.
Sınıf 3 mutasyonlar; LDL'nin reseptöre bağlanmasını engeller.
Sınıf 4 mutasyonlar; Reseptör-ligand kompleksinin hücre içine
alınmasını engeller.
Sınıf 5 mutasyonlar; İçeri alınan reseptörlerin hücre
yüzeyine geri gitmesini engeller.
Yeniden sentezlenmesi gerekse de hücre yüzeyinde
reseptör vardır.
5- Yapısal proteinlere bağlı hastalıklar
Dominant kalıtım resesif kalıtımdan farklılık
göstermektedir.
Genelliklel yapısal proteinlerdeki bozukluklar
dominant özellik gösterir.
Bir normal, bir bozuk gene sahip olan hetorozigotlarda
da hastalık semptonları görülür.
Örnek;
“Huntington” hastalığı ve “Nörofibromatozis”
Nörofibromatozis
Otozomal dominant kalıtım gösteren
(Tek bir genin neden olduğu)
en sık görülen,
nöroektodermal bir
hastalıktır.
Nörofibromatozis
NF1 ve NF2 olmak üzere iki grupta
sınıflandırılır. Bunlara farklı kromozomlar
üzerinde bulunan farklı genler neden olur.
 NF1 geni 17q11.2 bölgesinde yer
alır.
 NF2 geni 22q12 üzerinde bulunur.
NF1 geni
 Nörofibromin proteinini kodlamaktadır.
 Bu protein hücre içi sinyal iletimine
katılmakta olup hücre büyümesini kontrol eden
bir geni baskılayarak düzenlenmesini kontrol
eder.
 Nörofibromin; tümör
oluşumuna neden olan bir
genin aktivitesini normal
olarak baskılamaktadır.
 NF1 Mutasyonu
hücre
büyümesinin kontrol
kaybına neden olur
Teşekkürler