MUTASYON ve MUTAJENLER

MUTAJEN ETMENLER
Prof. Dr. Sacide PEHLİVAN
11 / 03 / 2016
Mutasyon:
*Genomik yapıda (DNA ya da RNA) meydana gelen
değişikliklerin tümüne veya genetik materyalde meydana
gelen ve kalıcı olan değişikliklere veya canlılarda çevre
şartlarıyla meydana gelen ve kalıtsal olan DNA dizisinde
ortaya çıkan ve kalıtımla aktarılabilen değişikliklere…
Mutasyon ve modifikasyonun farkları;
• Mutasyon kalıcı, modifikasyon geçicidir.
• Modifikasyonda çevresel/içsel etmenler
önemli rol oynar.
• Mutasyonlar kalıtsal çeşitliliğe ve evrime
büyük katkı sağlar
Büyüklüklerine göre mutasyonlar
A. Mikroskopik (makro mutasyonlar)
-2000 kb ve daha büyük : kromozom mutasyonları,
kromozom aberasyonları, kromozom bozuklukları gibi
adlar verilmektedir.
B. Submikroskopik (mikro mutasyonlar)
- Bir tek baz yada mikroskop düzeyinde
değerlendirilmeyecek kadar küçük bant ya da subbant
düzeyinde olamayan mutasyonlar
MEYDANA GELİŞ MEKANİZMALARINA
GÖRE MUTASYONLAR
1- Spontan – sporadik
2- Kromozomlararası yeni düzenlemelerle
meydana (rearrangement) gelen de novo
3- Kalıtsal (ailesel) Mutasyonlar
4- İndüklenmiş Mutasyonlar (Akciğer
kanserleri + polisiklikhidrokarbonlar /
mutajenler…..)
MUTAJEN
Solunduğunda, ağız yoluyla alındığında, deriye nüfuz
ettiğinde……. Kalıtımsal genetik hasarlara yol açabilen
veya bu etkinin oluşumunu hızlandıran maddelere……
Canlı organizmaların DNA veya RNA gibi hücresel bilgi
ve yönetim zincirlerinin moleküler yapısını değiştirerek
organizmanın doğal olarak beklenen seviyesine
kıyasla çok daha yüksek düzeyde mutasyona
uğramasına sebep olan etmenlere…..
I- Fiziksel Mutajenler,
II-Kimyasal Mutajenler
I- Fiziksel Mutajenler
a- Isı
b-pH
c- Işınlar
1-İyonize ışınlar (X ve gamma)
2-Non-iyonize (UV, 260 nm dalga boyu ışınlar)
3-Mor ötesi ışınlar
II-Kimyasal Mutajenler
a- Baz Analogları (5-Bromodeoksiuridin-BrdU, 6-thioguanin, 2-aminopürinler en yaygınları)
b- Deaminasyon yapan ajanlar: DNA yapısında amino
gruplarının kaybına neden olan ajanlar (Nitröz asidi, hidroksil aminler)
c- Alkilleyici ajanlar: DNA yapısına alkil grubu takan ajanlar ( Kükürt,
Nitrojen mustard, Etilenoksitler)
d- İnterkalasyon yapan ajanlar :Acridinlerin hepsi bu özelliktedir
(Proflawin, acrilflavin ve acridin orange)
e- Demetilasyon yapan ajanlar: DNA’nın hipo yada
demetilasyonuna neden olan ajanlar (5-azacytidine, 5aza-2-deoxycytidine)
f- Çeşitli insersiyonlara neden olan ajanlar: Bu grup ajanlar
DNA replikasyonu esnasında-süresince pürin ve primidin
bazları yerine DNA yapısına katılan çoğunlukla frame-shift
mutasyonlara neden olan ajanlardır (ethidium bromide-EtBr).
• Dünyada ; 50 yıl önce yılda sadece 1.000.000 ton
kimyasal üretilirken, bilim ve teknolojinin ilerlemesiyle bugün
bu rakam 400.000.000 tona ulaşmıştır. Farklı kaynaklarda
farklı rakamlar verilmekle beraber ve tüm dünyada ortalama
80.000 ila 100.000 arasında kimyasalın kullanıldığı tahmin
edilmektedir. Bu kimyasalların büyük bir bölümü ticari
ürünlerin karışımları olarak bulunmaktadırlar. 10.000 yakın
sayıda kimyasalın zararlı olduğu bilinmektedir. Zararlı
kimyasalların 3.000’ni kanserojen etkili olup, bunların 20-30
kadarı insan kanserojeni olarak tanımlanmaktadır.
Tehlikeli Maddelerin Ve Müstahzarların
Sınıflandırılması, Ambalajlanması Ve Etiketlenmesi
Hakkında Yönetmelik e göre sınıflandırma
Sağlıkta Olan Etkilere Göre Sınıflandırma
• Çok toksik,
• Toksik,
• Zararlı,
• Aşındırıcı,
• Tahriş edici,
• Hassaslaştırıcı
• Kanserojen,
• Mutajen,
• Üreme sistemine toksik
Mutajen maddeler
Bu tür maddeler, sınıflandırma etiketleme amacıyla ve mevcut
bilgi durumu göz önünde bulundurularak üç kategoriye
ayrılır:
Kategori 1
• İnsanlar üzerinde mutajen etkisi olduğu bilinen maddeler
• İnsanların bir maddeye maruziyeti ile kalıtsal olabilecek genetik hasar
arasında bir neden-sonuç ilişkisi kurmak için yeterli delil vardır.
Kategori 2
• İnsanlar üzerinde mutajen etkisinin olduğu kabul edilecek maddeler
Kategori 3
• Muhtemel mutajen etkileri nedeniyle insanlarda endişeye neden olan
maddeler.
Kanserojen tozlar
• Asbest, arsenik ve bileşikleri,
berilyum kromatlar, nikel ve
bileşiklerinin tozları çeşitli özellikleri
sebebi ile kansere yol açan tozlardır.
Kişinin beslenme alışkanlığı, yaşama şekli,
çevresel etkiler bu tozların kanserin
oluşmasında önemli olan etkenlerdir.
Radyoaktif Tozlar
• Uranyum, toryum, zirkonyum
ve seryum gibi radyoaktif
maddelerin bileşiklerinin
oluşturduğu tozlardır. Bunların
yaymış olduğu iyonize ışınlar
insan vücudundaki dokularda
hasara ve bazı ur oluşumlarına
neden olurlar.
ANTİ-MUTAJEN MEKANİZMALAR
Ökaryotik hücreler kendileri için zararlı, “LETAL” etki-etkilere
sahip mutasyonlara - mutajenlere iki mekanizmayla yanıt
verirler.
I-Mutasyon önleyici mekanizmalar
a- Genomda Junk DNA’nın tutulumu (%98)
b- Mutajenlere karşı detoksifikasyon mekanizması
c- DNA’nın hücre içi organellerle sınırlandırılması
II-Mutasyon giderici mekanizmalar
a-Revers mutasyonlar
b-Supressör tRNA mutasyonu
c-DNA Repair (DNA tamiri)
d- Silent mutasyon mekanizması
e- Resessif allel sistemi
f- Glioksilaz ile eksizyonel tamir
BİYOLOJİK ONARIM MEKANİZMALARI
• Yaşayan hücreler çeşitli yollarla DNA hasarlarını
onaran enzim sistemlerine sahip olacak biçimde
evrimleşmiştir.
– DNA bazlarını kimyasal olarak değiştiren
hasarları onarır
– Onarım yolağı hasarlı bazı/bazları çıkarır ve
komplementer diziyi kullanarak normal diziyi
restore eder.
DNA HASARI
• DNA molekülünün yapısında meydana gelen bir
değişiklik şifrelerinde değişikliğe yol açacagından
hatalı protein üretilmesine çeşitli mutasyonların,
farklı fenotiplerin veya hastalıkların ortaya
çıkmasına neden olur.
• DNA molekülünün içerdiği bilginin değişmeden
aktarımı-devamlılığı için, replikasyon sırasında veya
çevresel faktörler ile DNA da oluşan hatalar bir seri
enzim tarafından düzeltilir.
DNA da oluşan hasarlar iki şekilde olabilir;
•
•
Replikasyon sırasında
Çevresel etkilerle
**Fiziksel (UV ışınları veya radyasyon)
**Kimyasal ajanlar
•
Her iki etkiylede ortaya çıkabilecek hatalar
DNA’nın baz yapısında bir değişim veya
yapısında ortaya çıkan bir değişim şeklinde
olabilir.
Prokaryat ve ökaryotlarda benzer olan
başlıca 4 tip onarım sistemi vardır
1. Baz kesip çıkarma onarımı
2. Nükleotid kesip çıkarma onarımı
3. Yanlış eşleşme onarımı (mismatch onarım)
4. Direkt onarım
20
Enzimler / Proteinler
Hasarın Tipi
Baz Kesip Çıkarma Onarımı
DNA glikozilazlar
AP endonükleazlar
DNA polimeraz I
DNA ligaz
Anormal
bazlar
hipoksantin,
alkalilendirilmiş
pirimidin dimerleri
Nükleotid Kesip Çıkarma Onarımı
UvrABC endonükleaz
(veya ABC excinuclease)
DNA Helikaz
DNA polimeraz I
DNA ligaz
Yapısal değişikliklere neden
olan DNA hasarları (örnek:
pirimidin dimerleri)
21
(urasil,
ksantin):
bazlar;
Enzimler / Proteinler
Hasarın Tipi
Yanlış Eşleşme Onarımı
Mut proteinler
Helikazlar
Ekzonükleazlar
DNA polimeraz III
DNA ligaz
Yeni sentezlenen kollarda yanlış
eşleşmiş bazlar.
Direkt Onarım
DNA fotoliyazlar
O6-Metilguanin-DNA
metitransferaz
Pirimidin dimerleri, O6Metilguanin
22
• Xeroderma pigmentosum (XP) ;
DNA nın UV ışığa aşırı hasasiyetine bağlı olarak
gelişen bir genetik temelli deri hastalığıdır.
Kişilerde güneşe aşırı hassasiyet, UV den etkilenen
bölgelerde çeşitli deri kanserlerinin oluşumuna
yatkınlık gözlenir.
Moleküler mekanizmasında,UV ile hasarlanan DNA
nın onarılamaması , bozuk eksizyon (kesip-çıkarma)
enzimi veya bozuk helikaz enzimi olduğu tespit
edilmiştir.
24
12
yaşında
cockayn
sendromlu
bir çocuk
Teşekkürler……