Full Text - Turkish Journal of Urology

ÜROONKOLOJİ/Urooncology
DERLEME/Review:
BÖBREK HÜCRELİ KANSERLERDE SINIFLAMA, SİTOGENETİK VE
PATOLOJİK PROGNOSTİK FAKTÖRLER
CLASSIFICATION, CYTOGENETICS AND PATHOLOGIC PROGNOSTIC FACTORS
IN RENAL CELL CARCINOMA
Kutsal YÖRÜKOĞLU
Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalı, İZMİR
ABSTRACT
Introduction: There has been much interest in the morphologic subtypes of adult renal epithelial neoplasia
in the last years. Knowledge of the specific morphologic and cytogenetic characteristics has led to the
integration of this information into the classification systems. Renal cell carcinomas are classified as clear cell
(conventional), papillary, chromophobe, and unclassified subtypes, and collecting duct carcinoma in the recent
World Health Organization 2004 classification system. Genetic changes in the development of each of these
histologic subtypes are generally unique to each tumor type, and may be useful for molecular diagnosis of
renal primary or metastatic tumors.
A prognostic marker ideally should have high specificity, sensitivity, and reproducibility, well supported
in the literature, and used regularly to manage patients. They should be clinically relevant and have an
independent prognostic significance. In this regard, the pathologic prognostic markers in renal cell carcinomas
are pathological stage, grade, and histopathologic type. Besides these parameters, a wide variety of anatomic,
microscopic, cytogenetic, and molecular markers have been evaluated and given promising information. But,
these data have not been fully proven and supported by clinicopathologic studies.
Identification of genetic anomalies may lead to more accurate diagnosis in renal tumors and the
corporation of this data a decision tree structured from clinical, anatomic, pathologic criteria, and molecular
marker expression may help to better prognostic evaluation and planning therapy, individually.
Key words: Cytology, genetic, prognostic factors, renal cell carcinoma
ÖZET
Son yıllarda erişkin böbrek tümörlerinin alt türleri üzerinde yoğun olarak çalışılmıştır. Bu tümörlerin morfolojik
ve sitogenetik özelliklerinin saptanması, bu bilgilerin sınıflamada da kullanılmasını sağlamıştır. Dünya Sağlık Örgütü
2004 sınıflamasında böbrek hücreli kanserler, berrak hücreli (konvansiyonel), papiller, kromofob ve
sınıflandırılamayan alt türleri ile toplayıcı duktus kanseri olarak sınıflandırılmıştır. Bu tümörlerin hepsindeki genetik
değişiklikler türe özgüdür ve primer veya metastatik böbrek tümörlerinin ayırıcı tanısında kullanılabilirler.
Bir prognostik belirleyici, ideal şartlarda özgün, duyarlı ve tekrarlanabilir olmalı, literatürle iyi desteklenmiş ve
hasta takip ve tedavisinde kullanılır olmalıdır. Klinik anlam ifade etmeli ve bağımsız prognostik önemi olmalıdır. Bu
şekilde bakıldığında, böbrek hücreli kanserlerde en önemli prognostik faktörler, patolojik evre, derece ve
histopatolojik tür olarak karşımıza çıkmaktadır. Bunların dışında, birçok anatomik, mikroskobik, sitogenetik ve
moleküler belirleyiciler çalışılmıştır ve ileride kullanılır hale gelebilirler. Ancak şu anda yeterli klinikopatolojik
çalışma ile değerleri kanıtlanmış değildir. Böbrek tümörlerinde genetik bozuklukların saptanması doğru tanıyı
sağlayacaktır. Yakın gelecekte bu verilerin klinik, anatomik, patolojik veriler ve moleküler belirleyici bulguları ile
birleştirilmesi, daha iyi bir prognostik bilgiye ulaşılmasını ve daha iyi bir bireysel tedavi uygulanmasını sağlayabilir.
Anahtar Kelimeler: Sitoloji, genetik, prognostik etmenler, böbrek hücreli kanser
GİRİŞ
Sağlık Bakanlığı Kanser Savaş Daire Başkanlığı adına İzmir Sağlık Müdürlüğü bünyesinde çalışan Türkiye’nin ilk nüfus tabanlı kanser kayıt
merkezi KİDEM (Kanser İzlem ve Denetim Merkezi) verilerine göre böbrek kanserleri, ülkemizde
tüm kanserlerin %1.8’ini oluşturmaktadır. Her yıl
yaklaşık 190.000 yeni olguya tanı konmaktadır1.
Ülkemizde hem erkeklerde hem de kadınlarda 13.
Türk Üroloji Dergisi: 31 (3): 305-317, 2005
sırada yer almaktadır. Böbrek tümörlerinde 1980’lerden itibaren bir artış gözlenmektedir. Ayrıca, 40
yaş ile birlikte artış göstermekte ve bu artış 75 yaşına kadar izlenmektedir. Afrika ve Asya ülkelerinde daha az izlenmektedir.
Böbrek hücreli kanserler (BHK) böbrek tubulus epitelinden gelişirler. Tanıda kullanılan görüntüleme tekniklerindeki gelişmeler sayesinde, son
yıllarda 10 yıllık yaşam oranı %65’ler düzeyine
305
YÖRÜKOĞLU K.
çıkmıştır2. Böbrek hücreli kanserler, kemoterapi ve
radyoterapiye dirençli oldukları için, nefrektomi
tek etkili tedavidir3.
Etiyolojisinde sigara en önemli faktördür ve
erkeklerde %39 olguda etkin olmaktadır. İçme suyunda yer alan arseniğin riski artırdığı belirtilmektedir. Bunun dışında birçok çevresel kimyasal sorumlu tutulmuş ancak ispatlanmamıştır. Bunlar, asbest, kadmiyum, organik çözücüler, pestisidler ve
mantar toksinleridir. Bazı östrojen muadillerinin
hayvanlarda böbrek tümörlerine neden olduğu gösterilmiştir. Son yıllarda aşırı şişmanlık ile ilişkisi
de östrojen hormonları ile ilişkisini düşündürmektedir. Böbrek hücreli kanser riski BMI (body mass
index) ile paralellik göstermektedir. Ayrıca böbrek
hücreli kanser ile hipertansiyon arasında da bir ilişki saptanmıştır.
SINIFLAMA
Böbrek hücreli kanserler, morfolojik olarak
sınıflandırılmışlar, çoğu neoplazi son birkaç dekadda tanımlanmıştır. 1976’da onkositomlar ayrı
bir tür olarak yayınlanmış4, papiller böbrek hücreli
kanserler yine aynı yıl ayrıntılı tanımlanmıştır5.
Kromofob böbrek hücreli kanser, 1985’de Thoenes
ve ark. tarafından tanımlanmıştır6. Toplayıcı duktus kanseri ise 1986’da yayınlanmıştır7. 1986’da
Thoenes ve ark. tarafından böbrek hücreli kanserlerin sitomorfolojik tiplendirmesi yapılmıştır8. Metanefrik adenomlar ise daha sonra tanımlanmış ve
geniş seriler son 10 yıl içerisinde yayınlanmıştır9.
Daha önce ayrı bir tür olarak sınıflandırılan sarkomatoid BHK, tüm alt türlerde (berrak hücreli, papiller, kromofob BHK ve toplayıcı duktus kanseri)
görülebildiği için artık ayrı bir tür olarak değil, bu
türlerin bir dediferansiasyonu (anaplastik transformasyonu) olarak kabul edilmektedir.
Böbrek tümörlerinde somatik mutasyonlar ayrıntılı olarak araştırılmış ve günümüzde histopatolojinin yanında sınıflamada ana kriter haline gelmiştir. Ayrıca böbrek tümörleri, von Hippel-Lindau hastalığı (VHL) gibi birçok kalıtsal kanser sendromu zemininde de gelişebilmektedir. Moleküler
sitogenetik tekniklerin böbrek hücreli tümörlerde
uygulanmasıyla 4 alt tür saptanmış, bunlarda ki tipik genetik değişiklikler tanımlanmıştır. Bu bilgiler ışığında, 1997’de “Böbrek Hücreli Kanserlerde
Tanı ve Prognoz” uzlaşma toplantısı yapılmış ve
histolojik sınıflama moleküler sitogenetik özellik-
306
lere göre yeniden tanımlanmıştır10,11. Bu sınıflama
2004 Dünya Sağlık Örgütü (WHO) kitapçığında da
yer almıştır1. Bu sınıflamada, yeni tanımlanan 2 alt
tür de yer almıştır12,13. Böbrek tümörlerinin 2004
WHO sınıflaması Tablo 1’de verilmiştir.
Böbrek hücreli tümörler
Berrak hücreli böbrek hücreli kanser
Multiloküler kistik böbrek hücreli kanser
Papiller böbrek hücreli kanser
Kromofob böbrek hücreli kanser
Toplayıcı (Bellini) duktus kanseri
Böbrek medüller kanseri
Xp11 translokasyon kanserleri
Nöroblastoma eşlik eden kanser
Müsinöz tubuler ve iğsi hücreli kanser
Sınıflandırılamayan böbrek hücreli kanser
Papiller adenom
Onkositom
Metanefrik tümörler (adenom, adenofibrom,
stromal tümör)
Nefroblastik tümörler
Mezenkimal tümörler
Mikst mezenkimal epitelyal tümörler
Nöroendokrin tümörler
Lenfoid tümörler
Germ hücreli tümörler
Metastatik tümörler
Tablo 1. Dünya Sağlık Örgütü, 2004 böbrek tümörleri sınıflaması1.
PROGNOSTİK FAKTÖRLER
Prognostik faktörlerin değerlendirilmesinde
uyumu sağlamak için kriterler belirlenmiştir. ‘American Joint Committee on Cancer’ prognostik
faktörlerin; 1- anlamlı olması, 2- bağımsız olması,
3- klinik olarak önemli ve tedaviyi yönlendirebilir
olması gerektiğini belirtmiş, ‘National Institute of
Health’ bu kriterlere 4- tekrarlanabilir, ucuz, klinik
uyumu sağlanmış ve klinik uygulanabilir olmalı
maddesini ilave etmiştir14,15. ‘College of American
Pathologists’ ise 1- literatürle iyi desteklenmiş ve/
veya tedavide kullanılabilir, 2- biyolojik veya klinik geniş serilerde çalışılmış, ve 3- diğerleri olmak
üzere 3 grupta toplamıştır16.
BÖBREK HÜCRELİ KANSER
(Renal Cell Carcinoma)
Böbrek hücreli kanserlerde hasta ile ilişkili
prognostik faktörler; belirti olması, düşük performans durumu, sedimentasyon, CRP, kilo kaybı,
kansızlık, hiperkalsemi, alkalen fosfataz yüksekliği
ve serum ferritin düzeyidir. Tümör ile ilişkili prognostik faktörler; histolojik tip, tümör çapı, evre,
cerrahi sınırlar, nükleer derece, lenfovasküler invazyon, metastaz, proliferasyon belirleyicileri, p53
v.b. olarak özetlenebilir. Bu prognostik faktörlerin
CAP kriterlerine göre dağılımı Tablo 2’de gösterilmiştir17. BHK’lerin moleküler genetik özelliklerinin ayrıntılarıyla öğrenilmesi, bireysel hasta prognozunun belirlenmesi ve yeni tedavi yöntemleri
bulunması yönünde umut vermektedir.
Hasta ile ilişkili
Semptomatik tümör
Düşük performans durumu
Sedimentasyon
CRP
Kilo kaybı
Alkalen fosfataz
Hiperkalsemi
CAP I
Tümör ile ilişkili
Evre
Derece
Histolojik tip
Sarkomatoid yapı
Cerrahi sınır
Metastaz
(sayısı, rezektabilite, lokalizasyon)
Toplayıcı duktus karsinomu
Nükleer morfometri
CAP II
Anöploidi
Ki-67 indeksi
AgNOR
P53
Bcl-2
Büyüme faktörleri
CAP III
Adezyon molekülleri
Anjiogenez
Sitokinler
Sitogenetik
Diğerleri
Tablo 2. Böbrek hücreli kanserlerde prognostik faktörler17.
Evre: En yaygın kullanılan sistem olan TNM
evrelendirmesi, hastalığın anatomik yaygınlığına
dayanır18. Böbreğe sınırlı tümörlerde prognoz daha
iyidir19. 5 yıllık yaşam oranları Evre I, II, III ve IV
için %91, %74, %67 ve %32’dir20.
Tümör çapı TNM evrelemesinde önemli bir
kriter olmakla birlikte sınır değeri konusunda çelişkili sonuçlar yer almaktadır. TNM 1997 evrelemesinde, tümörler 2.5 cm ve 7 cm olarak gruplandırılmıştı. Bu sınırlar, 2002 TNM evrelemesinde 4 cm
ve 7 cm olarak yer almış ve 4 cm altındaki tümörlere nefron koruyucu cerrahi uygulanabileceği belirtilmiştir21. Ancak, çap konusunda literatürde
farklı boyutlar vardır ve nefron koruyucu cerrahinin 4 cm’den büyük tümörlere de uygulanabileceği
belirtilmektedir22.
TNM 2002 evrelemesinde T3a içerisinde hem
adrenal metastazı yapan tümörler, hem de perinefrik veya böbrek sinüs yağ dokusuna invaze tümörler birlikte yer almıştır. Ancak, adrenal metastazlı
olguların, diğer T3a evresindeki olgulara göre
prognozlarının daha kötü olduğu, buna karşılık T4
olgulardan farklı olmadığı bildirilmektedir23.
TNM 2002 evrelemesinde, 1997 evrelemesinden farklı olarak böbrek sinüs invazyonu T3a olarak yer almıştır. böbrek sinüs ve böbrek sinüs ven
invazyonunun BHK’lerde ana invazyon yolu olduğu ve 1997 evrelemesinde T1 veya T2 olarak yer
alan olguların %28’inde böbrek sinüs invazyonu
olduğu ve 2002 evrelemesinde T3a olarak rapor
edilmesi gerektiği belirtilmiştir24. Ancak, bu grupta
yer alan olguların prognozu konusunda çalışmalara
gerek vardır.
Histolojik Derece: BHK’ler için de birçok
derecelendirme yöntemi tanımlanmıştır. Bunlardan
en yaygın kullanılan Fuhrman derecelendirmesidir25 ve çekirdek ve nükleolus özelliklerine dayalıdır, hücresel veya yapısal atipiyi kullanmaz. Literatürde yer alan sistemlerin derece geçişlerindeki
sınır noktaları farklıdır. Derecenin belirlemesi gereken gruplar; 1) cerrahi tedavi sonrası hastalıksız
olanlar, 2) metastazı olanlar, 3) arada kalanlardır.
Histolojisi farklı tümörlerin beraber değerlendirilmesi, derecelendirmedeki bir başka sıkıntıdır. Doku tespitinin merkezler arasında farklı olması da
tespit yetersizliğinde nükleollerin kaybolması, kromatinin kabalaşması, hiperkromazinin azalması gibi nedenlerle, hatalara ve uyumsuzluklara neden
olmaktadır. Bu arada, tümörün farklı bölgelerinden
307
YÖRÜKOĞLU K.
en kötü dereceye sahip olan yerin derecelendirilmesi konusu da açık değildir. En kötüden kasıt
özel bir alan mı, belli bir yüzdeyi içermeli mi gibi
sorular yanıt beklemektedir. Tüm bu sıkıntılara
rağmen, önerilmiş olan tüm derecelendirme sistemleri prognostik bilgi vermektedir. Derece, metastaz ve lokal nüks, patolojik evre ve en önemlisi
yaşam süresi ile ilişkilidir26-30. Aynı evredeki olgular değerlendirildiğinde de histolojik derece, olguları prognostik gruplara ayırabilmektedir20,31.
Histolojik Tür: Histolojik türlerin prognostik
farklılığı gösterilmiştir31. En kötü prognozlu tür, sınıflandırılamayan (andiferansiye) BHK olmak üzere sonra sırasıyla berrak hücreli, papiller ve kromofob BHK gelmektedir31,32. Toplayıcı duktus kanseri (Bellini duktus kanseri) ise daha agresif seyir
göstermektedir33. Sarkomatoid varyant, artık ayrı
bir tür olarak kabul edilmemekle birlikte, daha
yüksek dereceli bir tümör anlamına gelmekte ve
kötü prognostik gidişe işaret etmektedir32.
metilasyonu37 gözlenir. VHL proteini hipoksiyle
uyarılabilen faktörü negatif yönde düzenler ve bu
faktör hücre proliferasyonu, neovaskülarizasyon ve
ekstrasellüler matriks oluşumunda görevlidir. Bunların dışında 9p ve 14q kromozom kaybı izlenebilir. Kromozom 9p kaybının kötü prognoz38, 14q
kaybının hem kötü prognoz, hem de ileri evre ve
derece ile ilişkili39 olduğu belirtilmektedir. Xp11.2
translokasyon/TFE3 gen füzyonlu berrak hücreli
BHK, daha çok çocuklarda ve genç erişkinlerde ve
ileri evrede izlenir1 (Resim 2).
Berrak Hücreli Böbrek Hücreli Kanser:
Berrak hücreli BHK’lerde neoplastik hücreler berrak veya eozinofilik sitoplazmalıdır (Resim 1). Eozinofilik sitoplazmalı olanlar için “Granüler Hücreli BHK” terimi kullanılmıştır. Ancak, eozinofilik
sitoplazmalı hücreler diğer türlerde de gözlenebildiği için bugün bu terminoloji kullanılmamaktadır34. Olguların yaklaşık yarısı erken evrede saptanmaktadır (Evre 1-2). Perirenal veya sinüs yağ
invazyonu ve böbrek veni invazyonu yarıya yakın
olguda görülür. En sık sinüs yağ invazyonu izlenir
ve dikkatlice aranması gerekir24. Daha çok vena
cava yoluyla akciğerlere yayılım gösterir. Bunun
dışında lenfatik yayılım veya retrograd emboli şeklinde vertebralara yayılım gösterebilir. Berrak hücreli BHK de alışılmadık yerlere ve geç metastazlar
sıktır. Prognozda en önemli faktörler evre ve derecedir.
Berrak hücreli BHK’ler, VHL hastalığının tipik bir bulgusudur ancak başka ailesel BHK
sendromlarında da gelişebilir. Çoğu BHK’ler ise
VHL hastalığı ile ilişkili değildir ve bu sporadik
olguların hemen tamamında 3p delesyonu saptanır35. Mikroskobik boyuttaki berrak hücreli BHK’lerde bile 3p delesyonu gözlenmiştir. Bu nedenle,
boyut ne olursa olsun, tümör berrak hücrelerden
oluşuyorsa BHK tanısı konmalıdır (Papiller BHK
bölümüne bakınız). Olguların yarıya yakın bölümünde VHL gen mutasyonu36, %20’sinde DNA
308
Resim 1. Berrak hücreli böbrek hücreli kanser (A: Makroskobik, B: Mikroskobik görünüm).
Papiller Böbrek Hücreli Kanser: Papiller
veya tubulopapiller yapı gösteren BHK’lerdir.
Tüm BHK’lerin %10’unu oluştururlar. Nekrozika-
BÖBREK HÜCRELİ KANSER
(Renal Cell Carcinoma)
nam vekistik dejenerasyon sıktır. Tümör tamamen
nekroza uğrayıp, canlı tümör hücresi saptamak çok
güç olabilir. Morfolojik olarak 2 tip papiller BHK
tanımlanmıştır: Tip 1, bazal membrana oturan tek
sıralı küçük hücrelerden (Resim 3), Tip 2, psödostratifiye geniş eozinofilik sitoplazmalı nükleer atipisi fazla hücrelerden oluşur.
nomlarda izlenen 12, 16 ve 20. kromozom trizomileri ise progresyon göstergesidir.
Resim 3. Papiller böbrek hücreli kanser (A: Makroskobik, B:
Mikroskobik görünüm).
Resim 2. Xp11.2 translokasyon/TFE3 gen füzyonlu berrak hücreli böbrek hücreli kanser (A: Makroskobik, B: Mikroskobik
görünüm).
Papiller BHK’lerde en sık 7 ve 17. kromozom
trizomisi ile Y kromozomu kaybı gözlenir40. Bunların dışında, 12, 16 ve 20. kromozom trizomisi de
görülebilir40.
5 mm’den küçük, benzer morfolojideki tümörlere papiller adenom denmektedir1. Papiller
adenomlarda da papiller BHK’de olduğu gibi Y
kromozomu kaybı, 7 ve 17. kromozom trizomisi
gözlenmiştir40. Bu nedenle de bu lezyonun papiller
BHK öncüsü olduğu belirtilmektedir. Papiller ade-
Papiller BHK, berrak hücrelilere göre daha iyi
prognozludur. Papiller BHK’nin morfolojik subtiplerinden Tip 1’in daha iyi prognozlu olduğu, Tip
2’nin ileri evre, derece ve progresyon ile ilişkili olduğu belirtilmektedir41,42. Nekroz olan olgular ise
daha iyi prognozludur31,43.
Kromofob Böbrek Hücreli Kanser: Belirgin
hücre zarları olan, berrak ama transparan olmayan
sitoplazmaya sahip hücrelerden oluşan BHK alt türüdür (Resim 4). Tüm BHK’lerin %5’ini oluşturur.
Diğer türlere göre prognozunun daha iyi olduğu
belirtilmektedir31. Ancak, sarkomatoid transformasyonu tanımlanmıştır44 ve papiller BHK ile birlikte interleukin-2 tedavisine daha az cevap verdiği45 unutulmamalıdır.
309
YÖRÜKOĞLU K.
konabilir49. BHK’lere göre daha farklı yerleşimli
ve daha agresif tümörlerdir. Medulla yerleşimli olması nedeni ile yüksek dereceli ürotelyal kanserler
ile karışabilir. Bildirilen az olgu olması nedeni ile
sitogenetik özellikleri tam bilinmemektedir. Az sayıda olguda 18 ve 21. kromozom monozomisi ve
Y kromozom kaybı bildirilmiştir50. 1q, 6p, 13q,
21q kollarında heterozigozite kaybı51, 3p kaybı52
saptanmıştır. 8p heterozigozite kaybının kötü prognostik gösterge olabileceği belirtilmiştir53.
Resim 4: Kromofob böbrek hücreli kanser (A: Makroskobik,
B: Mikroskobik görünüm).
Kromofob BHK’lerde 1, 2, 6, 10, 13, 17 ve
21. kromozomlarda kayıp izlenir46. Moleküler düzeyde p53 mutasyonları47 ve PTEN geni çevresinde heterozigozite kaybı (LOH)48 saptanmıştır.
Toplayıcı Duktus Kanseri (Bellini Duktus
Kanseri): Böbreğin malin tümörlerinin %1’inden
az bir bölümünü oluşturan nadir bir türdür (Resim
5). Patolojik olarak tanısı zordur ve diğer tümörlerin (papiller BHK, böbrek pelvisinin ürotelyal kanseri, metastatik adenokarsinom) ekarte edilmesi ile
310
Resim 5: Toplayıcı duktus böbrek hücreli kanser (A: Makroskobik, B: Mikroskobik görünüm).
Diğer Malin ve Benin Tümörler: Böbrek
medüller kanseri, toplayıcı duktus kanseri gibi medulla yerleşimlidir. 20-40 yaş civarında ve orak
hücreli anemili olgularda izlenir. Bu olgularda hemoglobin geninin yer aldığı kromozom 11 monozomisi gösterilmiştir. Genellikle tanı esnasında
böbrek dışına yayılmıştır ve metastazlar vardır.
BÖBREK HÜCRELİ KANSER
(Renal Cell Carcinoma)
Çok agresif bir tümördür54. Müsinöz tübüler ve iğsi hücreli kanser, düşük dereceli kabul edilen iyi
prognozlu bir tümördür. Genomik hibridizasyon ve
FISH yöntemleri ile bu tümörde 1, 4, 6, 8, 13 ve
14. kromozomlarda kayıp, 7, 11, 16 ve 17. kromozomlarda artış saptanmıştır1.
(Tablo 3). Böbrek hücreli kanserlerde sitogenetik
özellikler aynı zamanda prognostik bilgi de verebilmektedir. İleride sitogenetik özelliklerin daha
iyi tanınması, toplayıcı duktus kanseri gibi ayırıcı
tanısı zor olan tümörlerin doğru tanınmasını da
sağlayacaktır.
Renal onkositom, kromofob BHK gibi toplayıcı duktusların interkaler (intercalated) hücrelerinden köken alır ve böbrek tümörlerinin %3-5’ini
oluşturur. Literatürde metastaz yapan malin türleri
tanımlanmış olsa da, bu olguların gerçekte kromofob BHK olduğu, onkositomların tamamen benin
tümörler olduğu kabul edilmektedir55. Onkositomlarda Y ve 1. kromozom kaybı, 11q13 translokasyonu saptanmıştır56,57.
Nükleer Morfometri: Derecelendirme sistemleri tüm tümörler için subjektiftir ve uyumsuzluk önemli oranlardadır. Bu subjektifliği gidermek,
bilgisayar programları kullanarak mümkün olabilir. Morfometrik görüntü analizi (image analysis)
nükleer alan, perimetre, çap, yuvarlaklık, düzensizlik, uzama gibi parametreleri değerlendirir ve değerlendiriciye bağlı uyumsuzlukları ortadan kaldırır. BHK’lerde nükleus alanı, perimetre, majör ve
minör çap progresyon ve yaşam süresi ile ilişkili
bulunmuştur59,60. Buna karşılık, stereolojik yöntemle ölçülen mean nükleer volümün prognostik
olmadığı gözlenmiştir61,62. Ancak, görüntü analizi
ve stereolojik değerlendirmeler, rutinde kullanılamayacak kadar zaman alıcı ve pahalı yöntemlerdir.
Metanefrik adenomlar da benin tümörlerdir1.
Sitogenetik incelemelerde karyotip normal bulunmuştur. Bir olguda ise 2p delesyonu bildirilmiştir58.
Böbrek tümörlerinde genetik değişiklikler türe özgüdür ve primer veya metastatik böbrek tümörlerinin moleküler tanısında kullanılabilirler
Patolojik Tür
Berrak Hücreli BHK
Papiller BHK
Kromofob BHK
Toplayıcı Duktus
Kanseri
Böbrek Medüller
Kanseri
Müsinöz Tubuler İğsi
Hücreli Kanser
Papiller Adenom
Onkositom
Metanefrik adenom
Sitogenetik Özellikler
-3p
VHL geni mutasyonu
DNA metilasyonu
-9p, -14q
+7, +17
-Y
+12, +16, +20
-1, -2, -6, -10, -13, 3-17, -21
-Y
LOH 1q, 6p, 8p, 13q, 21q
-1, -6, -14, -15, -22
-8p, -13q
-11
-1, -4, -6, -8, -13, -14
+7, +11, +16, +17
-Y
+7, +17
+12, +16, +20
-Y
-1
t (11q13)
Normal
-2p
Köken
Proksimal Nefron
Proksimal Nefron (?)
Toplayıcı Duktusun Kortikal İnterkaler
Hücreleri
Medüller Toplayıcı Duktus
(?)
(?)
Proksimal Nefron (*)
Toplayıcı Duktusun Kortikal İnterkaler
Hücreleri
(?)
Tablo 3. Böbrek tümörlerinde sık görülen genetik bulgular.
311
YÖRÜKOĞLU K.
Mikrovasküler invazyon: Mikrovasküler invazyonun BHK’lerde prognostik öneminin olduğu
gösterilmiştir. Bir çalışmada, mikrovasküler invazyonun tümör çapı, derece ve evre ile ilişkili olduğu, T1 tümörlerde gözlenmediği saptanmıştır63. Bir
başka çalışmada ise derece, tümör çapı ve prognoz
ile ilişkili olduğu ama bağımsız bir prognostik parametre olmadığı gözlenmiştir64.
alındığında, DNA ploidisi prognostik değer taşımamaktadır76.
Anjiyogenez: Çoğu kanserlerde, anjiyogenez
önemli bir prognostik parametredir. Ancak,
BHK’ler papiller ürotelyal kanserler gibi morfolojik olarak diğer kanserlerden farklıdır. Diğer kanserlerde önemli miktarda stromal komponent varken, BHK ve papiller ürotelyal kanserler parankimden zengindir ve BHK’lerde sinüzoidal vasküler yapı hakimdir. Stromal cevap veya dezmoplazi
izlenmez65. Bu nedenle, BHK’lerde anjiyogenezin
değerlendirildiği çalışmalarda çelişkili sonuçlar
alınmaktadır66-68. Anjiyogenezi değerlendirmek
için birim alana düşen damar sayısının sayılması
yerine, stereolojik yöntem ile saptanan ortalama
damar yoğunluğu (mean vasküler dansite), sınırlı
sayıda olguda herhangi bir prognostik bilgi vermemiştir62. Buna karşılık, radyolojik görüntülemede
saptanan damar yoğunluğu, tümördeki damar yoğunluğu ile korelasyon göstermektedir69. Geniş serilerde ve uygun yöntemler ile anjiyogenezin
BHK’lerde prognostik değeri gösterilebilirse, radyolojik görüntüleme ile agresif tümörlerin ameliyat öncesi belirlenebilmesi mümkün olacaktır.
Mitotik indeks tümörün proliferasyon hızı
hakkında bilgi verebilir. BHK’lerde mitoz sayısı
düşüktür. Ancak yapılan çalışmalarda mitotik indeksin özellikle berrak hücreli türde prognostik
önemi gösterilmiştir29,77. Derece 1 BHK’lerde mitoz hiç gözlenmezken, agresif türlerde ve yüksek
dereceli tümörlerde oldukça sık izlenmektedir.
Histokimyasal gümüşleme yöntemi ile boyanarak gösterilebilen Nükleolar Organizasyon Bölgeleri (AgNOR), ribozomal RNA’yı kodlayan kromozomal DNA bölgeleridir. AgNOR sayısı ve dağılımının proliferasyon ile ilişkili olduğu bilinmektedir. BHK’lerde AgNOR sayısının derece ve yaşam süresi ile ilişkisi olduğu gösterilmiştir77.
Anjiyogenezin damar sayısıyla belirlenmesi
dışında, BHK’lerde anjiyogenez ile ilişkili mediatörlerde araştırılmıştır. Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü (VEGF) ve CD44H ekspresyonunun,
BHK’lerde bağımsız prognostik faktör olduğu gösterilmiştir70. Bir başka çalışmada, VEGF ekspresyonu tümör çapı, evre ve yaşam süresi ile ilişkili
bulunmuş, ekspresyonun türler arasında farklılık
göstermediği saptanmış ancak, bağımsız prognostik bir faktör olmadığı gözlenmiştir71.
Onkogenler: Hücre siklusu kontrolünde birçok onkogen ve antionkogen (tümör supresor geni)
rol almaktadır. Hücre siklusu üzerinde negatif düzenleyici etkide olan p53 gen ürünü, hücre siklusunun G1 fazında bloke olmasına neden olarak DNA
tamiri veya apoptozisin gerçekleşmesine zaman
sağlamış olur. Çoğu kanserde p53 mutasyonu kötü
prognoz ile ilişkili iken, BHK’de prognoz ile veya
evre, derece, tümör çapı ve histolojik tür ile ilişkisi
gösterilememiştir80.
DNA Ploidisi: Bir kanserde normal diploid
paternin değişmesi, genomik instabilite bulgusudur
ve tümör hücrelerinin daha uzun yaşamaları ve
metastaz kapasitesine erişmeleri anlamına gelebilir. Parafin bloklardan akım sitometrisi veya spektrofotometri ile DNA miktarı ölçülebilir. Birçok çalışmada DNA ploidisi ile derece, evre ve yaşam
süresi arasında ilişki olduğu gösterilmiştir72-75. Ancak, sadece erken evre olgular değerlendirmeye
Apoptozisin inhibisyonunda görevli bcl-2 onkogeninin ekspresyonunda artış, tümör hücresinin
ömrünün uzamasını sağlar. BHK’de bcl-2 ekspresyonu ile derece veya prognoz arasında ilişki bulunamamıştır81,82.
312
Proliferatif İndeks: Hücrelerin proliferasyonu birçok yöntemle değerlendirilebilir. Ancak, bu
yöntemler farklı parametreleri değerlendirdiği için,
karşılaştırmalarının yapılması, sonuçlarının korele
edilmeye çalışılması yanlış sonuçlar verebilir. Her
bir yöntem kendi içerisinde değerlendirilmelidir.
Aktif hücre proliferasyonunu belirleyen Proliferatif Hücre Nükleer Antijeni (PCNA) ve Ki-67
(MIB-1 antikoru) immünohistokimyasal boyamayla parafin bloklardan çalışılabilmektedir. Bu iki antikor ile elde edilen proliferatif indekslerin derece
ve evre ile ilişkili olduğu ve bağımsız prognostik
göstergeler oldukları saptanmıştır62,73,78,79.
Ras onkogeninin bir ürünü olan p21 onkoproteini de hücre siklusunun kontrolünde görevlidir.
Normalde, böbrek tubuluslarında yüksek oranda
BÖBREK HÜCRELİ KANSER
(Renal Cell Carcinoma)
bulunur. Çalışmalarda, BHK’lerde önemli olmadığı gözlenmiştir83.
Diğerleri: Hücre içi metal metabolizmasında
görev alan metallothioneinin ekspresyonu, BHK’lerde derece ile ilişkili bulunmuştur. Agresif tümörlerde daha fazla eksprese edilen metallothioneinin, prognostik bilgi verdiği ancak bağımsız bir
parametre olmadığı saptanmıştır84.
Isı Şok Proteinleri (HSP), fizyolojik ve patolojik streslerde indüklenen, apoptoz ve immün cevabın düzenlenmesinde ve ilaç direncinde görev
alan proteinlerdir. Enfeksiyon, enflamasyon, iskemi, doku hasarı ve neoplastik transformasyonda
görev almaktadırlar. BHK’lerde, çevre normal
böbrek dokusuna göre daha fazla eksprese edildiği
gözlenmiştir. İleri evre olgularda ekspresyonun
azaldığı ancak prognostik değerinin olmadığı saptanmıştır85.
Yine enflamasyon ile ilişkili bir enzim olan
COX-2 ekspresyonu da, BHK’lerde normal böbrek
dokusuna göre daha yüksek bulunmuştur. COX-2
ekspresyonunun tümör çapı, evre ve derece ile ilişkili olduğu saptanmıştır. Prognozla ilişkisi gösterilemeyen COX-2 ekspresyonu, BHK’lerin gelişiminde enflamasyonun ilişkisini akla getirmektedir86. BHK’lerde olduğu gibi, böbrek karsinoma in
sitularda da daha fazla eksprese edildiğinin gösterilmesi BHK gelişiminde etkili olabileceğini düşündürmektedir87.
Karbonik Anhidraz IX (CA IX), G250 veya
MN olarak da isimlendirilir ve tümör hücrelerindeki hipoksi esnasında hücresel pH’nin düzenlenmesinde görev alır. CA IX, BHK’lerde normal dokuya göre daha fazla eksprese edilmektedir ve bu
ekspresyon daha iyi prognozun göstergesidir88,89.
Ekspresyonu yüksek olan olguların, interleukin-2
tedavisine de daha iyi cevap verdiği gözlenmiştir90,91. Bu bulgular, CA IX ekspresyonu düşük
olan papiller ve kromofob BHK olgularının interleukin-2 tedavisine cevaplarının zayıf olmasını da
açıklamaktadır. CA IX, normal böbrekte eksprese
edilmemektedir. Tümörlerde CA IX ekspresyonu,
HIF-1α aracılığıyla hipoksi tarafından yönetilmektedir. VHL tümör supresor geninde fonksiyon kaybı da HIF-1α artışına ve CA IX ekspresyonuna neden olmaktadır92. Hipoksi aracılı bu yolda VEGF,
PTEN gibi moleküler proteinler de görev almaktadır. CA IX ve VHL’nin hipoksi aracılı yoldaki ilişkisi nedeni ile CA IX ekspresyonu daha da önem
kazanmaktadır. 321 berrak hücreli BHK’nin değerlendirildiği bir çalışmada CA IX ekspresyonu, olguların %94’ünde saptanmış, zayıf boyanmanın
kötü prognostik gösterge olduğu gözlenmiştir93.
CA IX ve Ki-67 ile yapılan bir başka çalışmada,
her iki moleküler belirleyici kullanılarak olgular 3
farklı prognostik gruba ayrılabilmiş, hem CA IX,
hem de Ki-67 ekspresyonu bağımsız prognostik
bilgi sağlamıştır94.
Vimentin, bir intermedier filaman proteinidir
ve ekspresyonunun BHK’lerde bağımsız prognostik gösterge olduğu gösterilmiştir95. Epitelyal hücre
adezyon molekülü (EpCAM), bir transmembran
hücre yüzey epitelyal proteinidir. Kromofob ve
toplayıcı duktus böbrek hücreli kanserlerde,
EpCAM ekspresyonunun iyi bir prognostik gösterge olduğu gözlenmiştir. Ancak, berrak hücreli
BHK’lerde eksprese edilmemesi, kullanımını kısıtlamaktadır96. CA9, CA12 ve PTEN, hipoksi yolunun kritik elemanlarıdır ve tümörlerin oksijenden
fakir ortama uyumunu sağlarlar. CA9 ve CA12
overekspresyonu, VHL mutasyonunun doğrudan
bir sonucudur ve berrak hücreli BHK’lerin çoğunda gözlenmiştir ve CA9 ekspresyonunda azalma
kötü prognostik göstergedir97. PTEN ise hücre göçü, proliferasyonu ve apoptozda görevli bir fosfatazdır. BHK’de ender gözlenir ama PTEN delesyonu varsa kötü prognostik göstergedir98. Hipoksi
aracılı yolun tüm bu elemanlarını araştıran bir çalışmada, BHK’lerde Ki-67, p53, gelsolin, CA9,
CA12, PTEN, EpCAM ve Vimentin ekspresyonu
değerlendirilmiş, bu proteinlerin ekspresyonuna
dayalı bir model oluşturularak, yaşam süresi ve
metastazı belirleyen nomogramlar oluşturulmuştur99.
PREKÜRSÖR LEZYONLAR
BHK’ler için prekürsör lezyonlar; 1) VHL
hastalığında berrak hücreler ile döşeli kistler, 2)
edinsel böbrek kistlerinde 2 sıradan daha kalın berrak hücre nodülleri, 3) papiller böbrek adenomu, 4)
böbrek onkositozisi, 5) böbrek displazisi/karsinoma in situ’dur100,101. BHK’li ve normal böbreklerde
böbrek displazileri tanımlanmış102,103, bu lezyonlara “Böbrek İntraepitelyal Neoplazisi” (BİN) terimi
önerilmiştir104. BİN’lerin, BHK’lere morfolojik
benzerlikleri, aynı lokalizasyonda yerleşmeleri,
bunlardan mikroinvaziv kanser gelişiminin gösterilmesi ve benzer moleküler/sitogenetik özellikler
göstermesi, bu lezyonların preneoplastik olabilece-
313
YÖRÜKOĞLU K.
ğine işaret etmektedir104. BİN’lerin BHK’lere
komşu alanlarda gösterilmesi ve BHK’lerin multifokal olma olasılığının yüksekliği105,106 nedeni ile
nefron koruyucu cerrahinin sorgulanması gerektiği
de belirtilmektedir107.
SONUÇ
Şu anda en önemli prognostik faktörlerin evre, derece ve histolojik tür olduğu karşımıza çıkmakta, diğer faktörlerin ve özellikle moleküler belirleyicilerin araştırma düzeyinde olduğu görülmektedir. Moleküler belirleyiciler ileride BHK’lerde evrelemeye katkı sağlayabilir ve klinik bulgular, patolojik evre, histopatolojik bulgular ile birlikte değerlendirilerek prognozu belirlemede ve tedaviyi yönlendirmede kullanılabilir hale gelecektir.
Anjiyogenez, glikoliz ve apoptoz gibi süreçlerin
hipoksi ve enflamasyon modelleri içerisinde yer
aldığı, BHK’lerin VHL tümör supresor geni ilişkisi
ile bu modeller içerisinde yer alabileceği görülmektedir. Bu modellerdeki hedeflere yönelik
(COX-2 inhibitörleri gibi) yeni tedavi yöntemleri
de geliştirilebilir.
11-
1213-
141516-
17-
KAYNAKLAR
1-
234-
5678-
9-
10-
314
Eble JN, Sauter G, Epstein JI, Sesterhenn IA: World
Health Organization Classification of Tumors. Pathology
and Genetics of Tumors of the Urinary System and male
Genital Organs. IARC Press: Lyon, 2004.
Kirkali Z, Tuzel E, Mungan MU: Recent advances in
kidney cancer and metastatic disease. BJU Int, 88: 818824, 2001.
Kirkali Z, Lekili M: Renal cell carcinoma: New prognostic factors? Curr Opin Urol, 13: 433-438, 2003.
Klein MJ, Valensi QJ: Proximal tubular adenomas of
kidney with so-called oncocytic features. A clinicopathologic study of 13 cases of a rarely reported neoplasm.
Cancer, 38: 906-914, 1976.
Mancilla-Jimenez R, Stanley RJ, Blath RA: Papillary
renal cell carcinoma: A clinical, radiologic and pathologic study of 34 cases. Cancer, 38: 2469-2480, 1976.
Thoenes W, Storkel S, Rumpelt HJ: Human chromophobe cell renal carcinoma. Virchows Arch B Cell Pathol
Incl Mol Pathol, 48: 207-217, 1985.
Fleming S, Lewi HJ: Collecting duct carcinoma of the
kidney. Histopathology 10: 1131-1141, 1986.
Thoenes W, Störkel St, Rumpelt HJ: Histopathology
and classification of renal cell tumors (adenomas, oncocytomas and carcinomas). Path Res Pract, 181: 125-143,
1986.
Jones EC, Pins M, Dickersin GR, Young RH: Metanephric adenoma of the kidney. A clinicopathological,
immunohistochemical, flow cytometric, cytogenetic, and
electron microscopic study of seven cases. Am J Surg
Pathol, 19: 615-626, 1995.
Kovacs G, Akhtar M, Beckwith BJ, Bugert P, Cooper
CS, Delahunt B, Eble JN, Fleming S, Ljungberg B,
181920-
21-
22-
23-
24-
Medeiros LJ, Moch H, Reuter VE, Ritz E, Roos G,
Schmidt D, Srigley JR, Storkel S, van den Berg E,
Zbar B: The Heidelberg classification of renal cell
tumors. J Pathol, 183: 131-133, 1997.
Storkel S, Eble JN, Adlakha K, Amin M, Blute ML,
Bostwick DG, Darson M, Delahunt B, Iczkowski K:
Classification of renal cell carcinoma: Workgroup No 1.
Union Internationale Contre le Cancer (UICC) and the
American Joint Committee on Cancer (AJCC). Cancer,
80: 987-989, 1997.
Adsay NV, Eble JN, Srigley JR, Jones EC, Grignon
DJ: Mixed epithelial and stromal tumor of the kidney.
Am J Surg Pathol, 24: 958-970, 2000.
Rakozy C, Schmahl GE, Bogner S, Storkel S: Lowgrade tubular-mucinous renal neoplasms: Morphologic,
immunohistochemical and genetic features. Mod Pathol,
15: 1162-1171, 2002.
Burke HB, Henson DE: Criteria for prognostic factors
and for an enhanced prognostic system. Cancer, 72:
3131-3135, 1993.
NIH Consensus Conference: Treatment of early-stage
breast cancer. JAMA, 265: 391-395, 1991.
Grignon DJ, Hammond EH: College of American Pathologists Conference XXVI on clinical relevance of
prognostic markers in solid tumors. Arch Pathol Lab
Med, 119: 1122-1126, 1995.
Srigley JR, Hutter RV, Gelb AB, Henson DE, Kenney
G, King BF, Raziuddin S, Pisansky TM: Current
prognostic factors--renal cell carcinoma: Workgroup No.
4. Union Internationale Contre le Cancer (UICC) and the
American Joint Committee on Cancer (AJCC). Cancer,
80: 994-996, 1997.
Sobin LH, Wittekind CH: TNM classification of malignant tumors, 6th Ed. UICC International Union
Against Cancer. New York: Wiley-Liss, 193, 2002.
McNichols DW, Segura JW, DeWeerd JH: Renal cell
carcinoma: Long-term survival and late recurrence. J
Urol, 126: 17-23, 1981.
Tsui KH, Shvarts O, Smith RB, Figlin RA, deKernion
JB, Belldegrun A: Prognostic indicators for renal cell
carcinoma: A multivariate analysis of 643 patients using
the revised 1997 TNM staging criteria. J Urol 163: 10901095, 2000.
Hafez KS, Fergany AF, Novick AC: Nephron sparing
surgery for localized renal cell carcinoma: Impact of tumor size on patient survival, tumor recurrence and TNM
staging. J Urol, 162: 1930-1933, 1990.
Patard JJ, Shvarts O, Lam JS, Pantuck AJ, Kim HL,
Ficarra V, Cindolo L, Han KR, De La Taille A, Tostain J, Artibani W, Abbou CC, Lobel B, Chopin DK,
Figlin RA, Mulders PF, Belldegrun AS: Safety and efficacy of partial nephrectomy for all T1 tumors based on
an international multicenter experience. J Urol, 171:
2181-2185, 2004.
Han KR, Bui MH, Pantuck AJ, Freitas DG, Leibovich
BC, Dorey FJ, Zisman A, Janzen NK, Mukouyama H,
Figlin RA, Belldegrun AS: TNM T3a renal cell carcinoma: Adrenal gland involvement is not the same as renal
fat invasion. J Urol, 169: 899-903, 2003.
Bonsib SM: The renal sinus is the principal invasive
pathway. A prospective study of 100 renal cell carcinomas. Am J Surg Pathol, 28: 1594-1600, 2004.
BÖBREK HÜCRELİ KANSER
(Renal Cell Carcinoma)
2526272829-
3031-
32-
33-
343536-
37-
38-
39-
40-
Fuhrman SA, Lasky LC, Limas CL: Prognostic significance of morphologic parameters in renal cell carcinoma.
Am J Surg Pathol, 6: 655-663, 1982.
Storkel S, Thoenes W, Jacobi GH, Lippold R: Prognostic parameters in renal cell carcinoma: A new approach. Eur Urol, 16: 416-422, 1989.
Medeiros LJ, Gelb AB, Weiss LM: Renal cell carcinoma. Prognostic significance of morphologic parameters in
121 cases. Cancer, 61: 1639-1651, 1988.
Gelb AB, Shibuya RB, Weiss LM, Medeiros LJ: Stage
I renal cell carcinoma. A clinicopathologic study of 82
cases. Am J Surg Pathol, 17: 275-286, 1993.
Grignon DJ, Ayala AG, el-Naggar A, Wishnow KI, Ro
JY, Swanson DA, McLemore D, Giacco GG, Guinee
VF: Renal cell carcinoma. A clinicopathologic and DNA
flow cytometric analysis of 103 cases. Cancer, 64: 21332140, 1989.
Green LK, Ayala AG, Ro JY, Swanson DA, Grignon
DJ, Giacco GG, Guinee VF: Role of nuclear grading in
stage I renal cell carcinoma. Urology, 34: 310-315, 1989.
Amin MB, Amin MB, Tamboli P, Javidan J, Stricker
H, de-Peralta Venturina M, Deshpande A, Menon M:
Prognostic impact of histologic subtyping of adult renal
epithelial neoplasms: An experience of 405 cases. Am J
Surg Pathol 26: 281-291, 2002.
de Peralta-Venturina M, Moch H, Amin M, Tamboli
P, Hailemariam S, Mihatsch M, Javidan J, Stricker H,
Ro JY, Amin MB: Sarcomatoid differentiation in renal
cell carcinoma: A study of 101 cases. Am J Surg Pathol,
25: 275-284, 2001.
Chao D, Zisman A, Pantuck AJ, Gitlitz BJ, Freedland
SJ, Said JW, Figlin RA, Belldegrun AS: Collecting
duct renal cell carcinoma: Clinical study of a rare tumor.
J Urol, 167: 71-74, 2002.
Reuter VE: Renal tumors exhibiting granular cytoplasm.
Semin Diagn Pathol, 16: 135-145, 1999.
Kovacs G, Frisch S: Clonal chromosome abnormalities
in tumor cells from patients with sporadic renal cell carcinomas. Cancer Res, 49: 651-659, 1989.
Shuin T, Kondo K, Torigoe S, Kishida T, Kubota Y,
Hosaka M, Nagashima Y, Kitamura H, Latif F, Zbar
B: Frequent somatic mutations and loss of heterozygosity
of the von Hippel-Lindau tumor suppressor gene in primary human renal cell carcinomas. Cancer Res, 54:
2852-2855, 1994.
Herman JG, Latif F, Weng Y, Lerman MI, Zbar B,
Liu S, Samid D, Duan DS, Gnarra JR, Linehan WM:
Silencing of the VHL tumor-suppressor gene by DNA
methylation in renal carcinoma. Proc Natl Acad Sci USA,
91: 9700-9704, 1994.
Moch H, Presti JC Jr, Sauter G, Buchholz N, Jordan
P, Mihatsch MJ, Waldman FM: Genetic aberrations
detected by comparative genomic hybridization are associated with clinical outcome in renal cell carcinoma.
Cancer Res, 56: 27-30, 1996.
Schullerus D, Herbers J, Chudek J, Kanamaru H, Kovacs G: Loss of heterozygosity at chromosomes 8p, 9p,
and 14q is associated with stage and grade of non-papillary renal cell carcinomas. J Pathol, 183: 151-155,
1997.
Kovacs G, Fuzesi L, Emanual A, Kung HF: Cytogenetics of papillary renal cell tumors. Genes Chromosomes
Cancer, 3: 249-255, 1991.
41-
42-
43-
4445-
46-
47-
48-
4950-
51-
52-
53-
54-
55-
Delahunt B, Eble JN, McCredie MR, Bethwaite PB,
Stewart JH, Bilous AM: Morphologic typing of papillary renal cell carcinoma: Comparison of growth kinetics
and patient survival in 66 cases. Hum Pathol 32: 590-595,
2001.
Leroy X, Zini L, Leteurtre E, Zerimech F, Porchet N,
Aubert JP, Gosselin B, Copin MC: Morphologic subtyping of papillary renal cell carcinoma: correlation with
prognosis and differential expression of MUC1 between
the two subtypes. Mod Pathol, 15: 1126-1130, 2002.
Amin MB, Corless CL, Renshaw AA, Tickoo SK, Kubus J, Schultz DS: Papillary (chromophil) renal cell carcinoma: Histomorphologic characteristics and evaluation
of conventional pathologic prognostic parameters in 62
cases. Am J Surg Pathol 21: 621-635, 1997.
Abrahams NA, Ayala AG, Czerniak B: Chromophobe
renal cell carcinoma with sarcomatoid transformation.
Ann Diagn Pathol, 7: 296-299, 2003.
Motzer RJ, Bacik J, Mariani T, Russo P, Mazumdar
M, Reuter V: Treatment outcome and survival associated with metastatic renal cell carcinoma of non-clear-cell
histology. J Clin Oncol, 20: 2376-2381, 2002.
Speicher MR, Schoell B, du Manoir S, Schrock E, Ried T, Cremer T, Storkel S, Kovacs A, Kovacs G: Specific loss of chromosomes 1, 2, 6, 10, 13, 17, and 21 in
chromophobe renal cell carcinomas revealed by comparative genomic hybridization. Am J Pathol, 145: 356-364,
1994.
Contractor H, Zariwala M, Bugert P, Zeisler J, Kovacs G: Mutation of the p53 tumor suppressor gene occurs preferentially in the chromophobe type of renal cell
tumor. J Pathol, 181: 136-139, 1997.
Sukosd F, Digon B, Fischer J, Pietsch T, Kovacs G:
Allelic loss at 10q23.3 but lack of mutation of PTEN/
MMAC1 in chromophobe renal cell carcinoma. Cancer
Genet Cytogenet, 128: 161-163, 2001.
Kırkalı Z, Çelebi İ, Akan G, Yörükoğlu K: Bellini duct
(collecting duct) carcinoma of the kidney. Urology, 47:
921-923, 1996.
Gregori-Romero MA, Morell-Quadreny L, LlombartBosch A: Cytogenetic analysis of three primary Bellini
duct carcinomas. Genes Chromosomes Cancer, 15: 170172, 1996.
Polascik TJ, Cairns P, Epstein JI, Fuzesi L, Ro JY,
Marshall FF, Sidransky D, Schoenberg M: Distal
nephron renal tumors: Microsatellite allelotype. Cancer
Res, 56: 1892-1895, 1996.
el-Naggar AK, Batsakis JG, Wang G, Lee MS: PCRbased RFLP screening of the commonly deleted 3p loci
in renal cortical neoplasms. Diagn Mol Pathol, 2: 269276, 1993.
Schoenberg M, Cairns P, Brooks JD, Marshall FF,
Epstein JI, Isaacs WB, Sidransky D: Frequent loss of
chromosome arms 8p and 13q in collecting duct carcinoma (CDC) of the kidney. Genes Chromosomes Cancer
12: 76-80, 1995.
Avery RA, Harris JE, Davis CJ Jr, Borgaonkar DS,
Byrd JC, Weiss RB: Renal medullary carcinoma: Clinical and therapeutic aspects of a newly described tumor.
Cancer, 78: 128-132, 1996.
Amin MB, Crotty TB, Tickoo SK, Farrow GM: Renal
oncocytoma: A reappraisal of morphologic features with
315
YÖRÜKOĞLU K.
56-
57-
58-
59-
60-
6162-
63-
64-
6566676869-
70-
316
clinicopathologic findings in 80 cases. Am J Surg Pathol,
21: 1-12, 1997.
Brown JA, Takahashi S, Alcaraz A, Borell TJ, Anderl
KL, Qian J, Persons DL, Bostwick DG, Lieber MM,
Jenkins RB: Fluorescence in situ hybridization analysis
of renal oncocytoma reveals frequent loss of chromosomes Y and 1. J Urol 156: 31-35, 1996.
van den Berg E, Dijkhuizen T, Storkel S, de la Riviere
GB, Dam A, Mensink HJ, Oosterhuis JW, de Jong B:
Chromosomal changes in renal oncocytomas. Evidence
that t(5;11)(q35;q13) may characterize a second subgroup
of oncocytomas. Cancer Genet Cytogenet, 79: 164-168,
1995.
Stumm M, Koch A, Wieacker PF, Phillip C, Steinbach
F, Allhoff EP, Buhtz P, Walter H, Tonnies H, Wirth J:
Partial monosomy 2p as the single chromosomal anomaly
in a case of renal metanephric adenoma. Cancer Genet
Cytogenet, 115: 82-85, 1999.
Nativ O, Sabo E, Raviv G, Medalia O, Moskovitz B,
Goldwasser B: The role of nuclear morphometry for predicting disease outcome in patients with localized renal
cell carcinoma. Cancer, 76: 1440-1444, 1995.
Ozer E, Yorukoglu K, Sagol O, Mungan U, Demirel
D, Tüzel E, Kirkali Z: Prognostic significance of nuclear morphometry in renal cell carcinoma. BJU International, 90: 20-25, 2002.
Yorukoglu K, Aktas S, Guler C, Sade M, Kirkali Z:
Volume-weigted mean nuclear volume in renal cell carcinoma. Urology, 52: 44-47, 1998.
Kirkali Z, Yörükoğlu K, Ozkara E, Kazimoglu H,
Mungan U: Proliferative activity, angiogenesis and nuclear morphometry in renal cell carcinoma. Int J Urol, 8:
697-703, 2001.
Van Poppel H, Vandendriessche H, Boel K, Mertens
V, Goethuys H, Haustermans K, Van Damme B, Baert L: Microscopic vascular invasion is the most relevant
prognosticator after radical nephrectomy for clinically
nonmetastatic renal cell carcinoma. J Urol, 158: 45-49,
1997.
Sevinc M, Kirkali Z, Yörükoğlu K, Mungan U, Sade
M: Prognostic Significance of Microvascular Invasion in
Localized Renal Cell Carcinoma. Eur Urol, 38: 728-733,
2000.
Ozer E, Yorukoglu K, Kirkali Z: Tumor angiogenesis
in superficial bladder cancer. Urol Integr Invest, 6: 70-78,
2001.
Delahunt B, Bethwaite PB, Thornton A: Prognostic
significance of microscopic vascularity for clear cell renal cell carcinoma. Br J Urol, 80: 401-404, 1997.
Kohler HH, Barth PJ, Siebel A, Gerharz EW, Bittinger A: Quantitative assessment of vascular surface density in renal cell carcinomas. Br J Urol, 77: 650-654, 1996.
MacLennan GT, Bostwick DG: Microvessel density in
renal cell carcinoma: Lack of prognostic significance.
Urology, 46: 27-30, 1995.
Kabakci N, Igci E, Secil M, Yorukoglu K, Mungan U,
Celebi I, Kirkali Z: Echo contrast-enhanced power
Doppler ultrasonography for assessment of angiogenesis
in renal cell carcinoma. J Ultrasound Med, 24: 747-753,
2005.
Yildiz E, Gokce G, Kilicarslan H, Ayan S, Goze OF,
Gultekin EY: Prognostic value of the expression of Ki67, CD44 and vascular endothelial growth factor, and
71-
72-
73-
7475-
7677-
78-
79-
80-
8182-
8384-
microvessel invasion, in renal cell carcinoma. BJU International, 93: 1087-1093, 2004.
Jacobsen J, Grankvist K, Rasmuson T, Bergh A,
Landberg G, Ljungberg B: Expression of vascular endothelial growth factor protein in human renal cell carcinoma. BJU International, 93: 297-302, 2004.
deKernion JB, Mukamel E, Ritchie AW, Blyth B,
Hannah J, Bohman R: Prognostic significance of the
DNA content of renal carcinoma. Cancer, 64: 1669-1673,
1989.
Jochum W, Schroder S, al-Taha R, August C, Gross
AJ, Berger J, Padberg BC: Prognostic significance of
nuclear DNA content and proliferative activity in renal
cell carcinomas. A clinicopathologic study of 58 patients
using mitotic count, MIB-1 staining, and DNA cytophotometry. Cancer, 77: 514-521, 1996.
Ljungberg B, Forsslund G, Stenling R, Zetterberg A:
Prognostic significance of the DNA content in renal cell
carcinoma. J Urol 135: 422-426, 1986.
Di Silverio F, Casale P, Colella D, Andrea L, Seccareccia F, Sciarra A: Independent value of tumor size
and DNA ploidy for the prediction of disease progression
in patients with organ-confined renal cell carcinoma.
Cancer, 88: 835-843, 2000.
Flint A, Grossman HB, Liebert M, Lloyd RV, Bromberg J: DNA and PCNA content of renal cell carcinoma
and prognosis. Am J Clin Pathol, 103: 14-19, 1995.
Delahunt B, Bethwaite PB, Nacey JN, Ribas JL: Proliferating cell nuclear antigen (PCNA) expression as a
prognostic indicator for renal cell carcinoma: Comparison with tumor grade, mitotic index, and silver-staining
nucleolar organizer region numbers. J Pathol, 170: 471477, 1993.
Delahunt B, Bethwaite PB, Thornton A, Ribas JL:
Proliferation of renal cell carcinoma assessed by fixationresistant polyclonal Ki-67 antibody labeling. Correlation
with clinical outcome. Cancer, 75: 2714-2719, 1995.
Hofmockel G, Tsatalpas P, Muller H, Dammrich J,
Poot M, Maurer-Schultze B, Muller-Hermelink HK,
Frohmuller HG, Bassukas ID: Significance of conventional and new prognostic factors for locally confined renal cell carcinoma. Cancer, 76: 296-306, 1995.
Bot FJ, Godschalk JC, Krishnadath KK, van der
Kwast TH, Bosman FT: Prognostic factors in renal-cell
carcinoma: Immunohistochemical detection of p53 protein versus clinico-pathological parameters. Int J Cancer,
57: 634-637, 1994.
Paraf F, Gogusev J, Chretien Y, Droz D: Expression of
bcl-2 oncoprotein in renal cell tumors. J Pathol 177: 247252, 1995.
Chandler D, el-Naggar AK, Brisbay S, Redline RW,
McDonnell TJ: Apoptosis and expression of the bcl-2
proto-oncogene in the fetal and adult human kidney:
Evidence for the contribution of bcl-2 expression to renal
carcinogenesis. Hum Pathol, 25: 789-796, 1994.
Nanus DM, Mentle IR, Motzer RJ, Bander NH, Albino AP: Infrequent ras oncogene point mutations in renal
cell carcinoma. J Urol, 143: 175-178, 1990.
Tuzel E, Kirkali Z, Yörükoğlu K, Mungan MU, Sade
M: Metallothionein expression in renal cell carcinoma:
Subcellular localization and prognostic significance. J
Urol, 165: 1710-3, 2001.
BÖBREK HÜCRELİ KANSER
(Renal Cell Carcinoma)
858687-
8889-
90-
91-
92-
93-
94-
95-
96-
Erkizan O, Kirkali G, Yorukoglu K, Kirkali Z: Significance of heat shock protein-27 expression in patients
with renal cell carcinoma. Urology, 64: 474-478, 2004.
Tuna B, Yorukoglu K, Gurel D, Mungan U, Kirkali
Z: Significance of COX-2 expression in human renal cell
carcinoma. Urology, 64: 1116-1120, 2004.
Mungan UM, Gurel D, Canda E, Tuna B, Yorukoglu
K, Kirkali Z: Expression of COX-2 in normal, pyelonephritic kidney, renal intraepithelial neoplasia, and renal
cell carcinoma. (yayınlanmamış çalışma).
Murakami Y, Kanda K, Tsuji M, Kanayama H, Kagawa S: MN/CA9 gene expression as a potential biomarker in renal cell carcinoma. BJU Int, 83: 743-747, 1999.
Bui MH, Seligson D, Han KR, Pantuck AJ, Dorey FJ,
Huang Y, Horvath S, Leibovich BC, Chopra S, Liao
SY, Stanbridge E, Lerman MI, Palotie A, Figlin RA,
Belldegrun AS: Carbonic anhydrase IX is an independent predictor of survival in advanced renal clear cell carcinoma: Implications for prognosis and therapy. Clin
Cancer Res, 9: 802-811, 2003.
Motzer RJ, Bacik J, Mariani T, Russo P, Mazumdar
M, Reuter V: Treatment outcome and survival associated with metastatic renal cell carcinoma of non-clear-cell
histology. J Clin Oncol, 20: 2376-2381, 2002.
Atkins M, Regan M, McDermott D, Mier J, Stanbridge E, Youmans A, Febbo P, Upton M, Lechpammer
M, Signoretti S: Carbonic anhydrase IX expression predicts outcome of interleukin 2 therapy for renal cancer.
Clin Cancer Res, 11: 3714-3721, 2005.
Leppert JT, Lam JS, Pantuck AJ, Figlin RA, Belldegrun AS: Carbonic anhydrase IX and the future of molecular markers in renal cell carcinoma. BJU Int, 96: 281285, 2005.
Bui MH, Seligson D, Han KR, Pantuck AJ, Dorey FJ,
Huang Y, Horvath S, Leibovich BC, Chopra S, Liao
SY, Stanbridge E, Lerman MI, Palotie A, Figlin RA,
Belldegrun AS: Carbonic anhydrase IX is an independent predictor of survival in advanced renal clear cell carcinoma: Implications for prognosis and therapy. Clin
Cancer Res, 9: 802-811, 2003.
Bui MH, Visapaa H, Seligson D, Kim H, Han KR, Huang Y, Horvath S, Stanbridge EJ, Palotie A, Figlin
RA, Belldegrun AS: Prognostic value of carbonic anhydrase IX and KI67 as predictors of survival for renal
clear cell carcinoma. J Urol, 171: 2461-2466, 2004.
Sabo E, Miselevich I, Bejar J, Segenreich M, Wald M,
Moskovitz B, Nativ O: The role of vimentin expression
in predicting the long-term outcome of patients with localized renal cell carcinoma. Br J Urol, 80: 864-868, 1997.
Seligson DB, Pantuck AJ, Liu X, Huang Y, Horvath S,
Bui MH, Han KR, Correa AJ, Eeva M, Tze S, Bell-
97-
98-
99-
100101-
102103-
104105-
106-
107-
degrun AS, Figlin RA: Epithelial cell adhesion molecule
(KSA) expression: Pathobiology and its role as an independent predictor of survival in renal cell carcinoma. Clin
Cancer Res, 10: 2659-2669, 2004.
Maxwell PH, Wiesener MS, Chang GW, Clifford SC,
Vaux EC, Cockman ME, Wykoff CC, Pugh CW, Maher ER, Ratcliffe PJ: The tumor suppressor protein
VHL targets hypoxia-inducible factors for oxygen-dependent proteolysis. Nature, 399: 271-275, 1999.
Velickovic M, Delahunt B, McIver B, Grebe SK: Intragenic PTEN/MMAC1 loss of heterozygosity in conventional (clear-cell) renal cell carcinoma is associated with
poor patient prognosis. Mod Pathol, 15: 479-485, 2002.
Kim HL, Seligson D, Liu X, Janzen N, Bui MH, Yu H,
Shi T, Figlin RA, Horvath S, Belldegrun AS: Using
protein expressions to predict survival in clear cell renal
carcinoma. Clin Cancer Res, 10: 5464-5471, 2004.
Bostwick DG, Eble JN: Diagnosis and classification of
renal cell carcinoma. Urol Clin North Am, 26: 627-635,
1999.
Medeiros LJ, Jones EC, Aizawa S, Aldape HC, Cheville JC, Goldstein NS, Lubensky IA, Ro J, Shanks J,
Pacelli A, Jung SH: Grading of renal cell carcinoma:
Workgroup No 2. Union Internationale Contre le Cancer
(UICC) and the American Joint Committee on Cancer
(AJCC). Cancer, 80: 990-991, 1997.
Yorukoglu K, Aktas S, Mungan U, Kırkalı Z: Tubular
dysplasia and carcinoma in situ: Precursors of renal cell
carcinoma. Urology, 53, 684-689, 1999.
Mourad WA, Nestok BR, Saleh GY, Solez K, Power
RF, Jewell LD: Dysplastic tubular epithelium in “normal” kidney associated with renal cell carcinoma. Am J
Surg Pathol, 18, 1117-1124, 1994.
Kirkali Z, Yorukoglu K: Premalignant lesions in the
kidney. Scientific World Journal, 1: 855-867, 2001.
Gohji K, Hara I, Gotoh A, Eto H, Miyake H, Sugiyama T, Okada H, Arakawa S, Kamidono S: Multifocal
renal cell carcinoma in Japanese patients with tumors
with maximal diameters of 50 mm or less. J Urol, 159,
1144-1147, 1998.
van Poppel HP, Baert LV: Organ-sparing surgery:
Magic bullet or tragic insanity? In: Renal, bladder and
prostate cancer, an update. Kurth KH, Mickisch GH,
Schröder FH. (Eds.). Parthenon-Publishing Group, New
York, London, 23-29, 1999.
Harshberger SE, Kasper R. Pathology of cancer. In:
Del Regato JA, Ackerman LV. (Eds): Cancer: Diagnoses,
Treatment, and Prognosis, 6th ed. St Louis, Mosby, 2728, 1985.
317