akciğer kanserli olgularda tromboz ve profilaktik varfarin tedavisinin
advertisement
T.C TRAKYA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ GÖĞÜS HASTALIKLARI ANABİLİM DALI Tez Yöneticisi Yrd. Doç. Dr. Gündeniz ALTIAY AKCİĞER KANSERLİ OLGULARDA TROMBOZ VE PROFİLAKTİK VARFARİN TEDAVİSİNİN ETKİNLİĞİ (Uzmanlık Tezi) Dr. Abdullah ÇİFTÇİ EDİRNE-2006 1 TEŞEKKÜR Uzmanlık eğitimim boyunca bilgi ve tecrübesinden yararlandığım Prof. Dr. Tuncay Çağlar’a; tezimin hazırlanmasında, bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım, tez danışmanım Yrd. Doç. Dr. Gündeniz Altıay’a, klinik eğitimimdeki katkılarından dolayı Prof. Dr. Osman N. Hatipoğlu’na, Doç. Dr. Celal Karlıkaya’ya, Doç Dr. Erhan Tabakoğlu’na, Uzm. Dr. Ebru Çakır Edis’e; tezimin her aşamasında bilgi ve deneyimlerini esirgemeyen Hematoloji Anabilim Dalı Başkanı Doç. Dr. Muzaffer Demir’e, Radyoloji Anabilim Dalı Öğretim Üyesi Doç. Dr. Ercüment Ünlü’ye, Halk Sağlığı Anabilim Dalı Öğretim Üyesi Doç. Dr. Galip Ekuklu’ya, Nefroloji ve Hematoloji laboratuvarındaki çalışanlara, çalışmaktan zevk aldığım tüm asistan arkadaşlarıma, hemşire ve diğer yardımcı personele katkılarından dolayı çok teşekkür ederim. 1 İÇİNDEKİLER GİRİŞ VE AMAÇ ………………………………………………………. 1 GENEL BİLGİLER………………………………………………........... 3 AKCİĞER KANSERİ………………………………………………….….…… 3 DERİN VEN TROMBOZU VE PULMONER EMBOLİ………………........ 17 VENÖZ TROMBOEMBOLİ RİSK FAKTÖRLERİ………………………… 17 KANSER VE TROMBOZ……………………………………………………… 20 TROMBOZ TEDAVİSİ………………………………………………………… 29 GEREÇ VE YÖNTEMLER…………………………………………….. 35 BULGULAR……………………………………………………………… 38 TARTIŞMA………………………………………………………………. 53 SONUÇLAR……………………………………………………………… 63 ÖZET……………………………………………………………………… 65 SUMMARY……………………………………………………………….. 67 KAYNAKLAR……………………………………………………………. 69 EKLER 1 SİMGE VE KISALTMALAR APC-R: Aktive protein C rezistansı DF: Doku faktörü DMAH: Düşük molekül ağırlıklı heparin DVT: Derin ven trombozu INR: International normalized ratio KHAK: Küçük hücreli akciğer kanseri KHDAK: Küçük hücreli dışı akciğer kanseri KP: Kanser prokoagülanı KT: Kemoterapi NK: Natural killer PE: Pulmoner emboli RT: Radyoterapi TE: Tromboemboli UFH: Unfractioned heparin VEGF: Vascular endothelial growth factor VKSS: Vena kava superior sendromu VTE: Venöz tromboemboli 1 GİRİŞ ve AMAÇ Akciğer kanseri erkeklerde ve kadınlarda kanser ölümlerinin önemli bir nedenidir. Her yıl Amerika Birleşik Devletleri’nde kolon, meme ve prostat kanserinden ölen olguların toplamından daha fazla insan akciğer kanserinden ölmektedir. Beş yıllık yaşam süresi %15 ya da daha azdır ve son 30 yıldır çok az artış göstermiştir (1). Akciğer kanseri insidansı erkeklerde düzenli bir düşüş gösterirken (%2.47/yıl), kadınlarda plato dönemine ulaşmıştır. Bu açık gelişmeye rağmen 2003 yılında Amerika Birleşik Devletleri’nde yaklaşık 171.900 kişiye akciğer kanseri tanısı konduğu ve 157.200’nün ölüm ile sonuçlandığı görülmüştür (2). Akciğer kanserlerinin büyük çoğunluğu sigara kullanımı ile ilişkilidir (3). Sigara içmeyen olgularda görülen akciğer kanserinin sigara içen akciğer kanserli olgulara göre daha iyi sağ kalıma sahip olduğu ve çok değişkenli analizler ile hiç sigara içmemenin daha iyi sağkalımın bağımsız bir prediktörü olduğu gösterilmiştir (4). Kanserli olguların pek çoğunda gelişen hematolojik komplikasyonlar ya altta yatan hastalığa veya tedavi ajanlarına bağlıdır. Malignitelerde ölüm nedenlerinin başında gerek kanser veya gerekse tedaviye bağlı olarak ortaya çıkan trombotik olaylar gelmektedir. Kanserde tromboza yatkınlık vardır ve bu komplikasyon hayatı tehdit edici özelliktedir (5). Kanser ve tromboz birlikteliği klinikte çok sık görülmektedir. Kanserli olgularda pıhtılaşma sistemi aktive olmaktadır. İmmobilizasyon, cerrahi veya infeksiyonlara bağlı staz, tümör hücrelerinden salgılanan prokoagülan maddeler, kemoterapik ajanlara bağlı endotel hasarı ve kan akışkanlığındaki bozuklukların tromboz gelişiminde rol oynadığı düşünülmektedir. Uyarılan pıhtılaşma sistemi kanserin çevre dokuya yayılması ve metastazında rol oynamaktadır. Kanserli olgularda %30 civarında tromboz görülmekte; bununla beraber %201 30 oranında kanserin ilk bulgusu olabilmektedir. Postmortem otopsi çalışmalarda tromboz oranı %65’lere kadar çıkmaktadır (5,6). Ülkemizde akciğer kanseri ile tromboz sıklığı hakkında bulabildiğimiz bir veri mevcut değildir. Bu çalışmada amacımız: I. Yeni tanı konan akciğer kanserli olgularda tanı anında derin ven trombozu oranı, II. Akciğer kanserli olguların takibi esnasında gelişen trombotik atak sıklığını, III. D-dimer, fibrinojen, FVIII, aktive protein C direnci, protrombin fragman 1.2 gibi protrombotik parametrelerin tromboz oluşumu ile ilişkisi ve bu parametrelerin düzeylerinin yaşam süresi ile ilişkisini, IV. Düşük-orta yoğunlukta kullanılan varfarinin tromboz oluşumuna, V. Yaşam süresine ve tedavi yanıtına olan etkisini saptamaktır. 2 GENEL BİLGİLER AKCİĞER KANSERİ Epidemiyoloji Akciğer kanseri 20. yüzyılın başlarında nadir görülen bir hastalıktı. Günümüzde ise erkeklerde ölüm nedenlerinin başında gelmektedir, kadınlarda da sıklığı giderek artmaktadır ve bazı ülkelerde ise kanser ölümlerinin en sık nedenidir. Çoğu kanser türünde ölüm oranlarında azalma varken, akciğer kanseri dünya çapında epidemi yapmıştır. Bununla birlikte tedavideki gelişmelerin minimal düzeyde olması, tütün kullanımının artışı, ileriye yönelik olarak sıklığının ve mortalitenin artacağını göstermektedir. 1930 yılında Amerika Birleşik Devletleri’ndeki erkekler arasında yaşa göre akciğer kanseri ölüm oranı yaklaşık yıllık 1 milyonda beş idi. Yıllar içersinde artış göstererek; 1950’de 22.2, 1970’de 55.9, 1987 de 74.9 ulaştı. Benzer gelişimler diğer gelişmiş ülkelerde de gözlendi. 1980 yılında İngiltere’de 100.000’de 97 ile erkekler arasında en yüksek rakamın bulunduğu rapor yayınlandı (7). 1998 yılında Amerika Birleşik Devletleri’nde akciğer kanseri olguları arasında 160.100’nün ölümle sonuçlandığı bildirilmiştir. 1999 yılında yine Amerika Birleşik Devletleri’nde 171.600 olgunun 158.900’ü, 2003 yılında da 171.900 olgunun 157.200’ü ölüm ile sonuçlandığı saptanmıştır (8,9). Amerika Birleşik Devletleri’nde 2005 yılında tahmin edilen yeni akciğer kanseri oranı tüm kanserler içinde %25, tahmin edilen ölüm oranı ise tüm kanserler içinde %58 olacağı açıklanmıştır. Akciğer kanseri kadınlarda artmakta iken, erkeklerde azalma eğilimine girmiştir (Tablo 1) (10). 3 Tablo 1. İlk on sıradaki kanser hastalarının hesaplanan olgu ve ölüm oranları (10) Erkek Kadın Hesaplanan yeni olgular Prostat 232090 Akciğer ve bronş 93010 Kolon ve rektum 71820 Üriner sistem 47010 Deri melanomu 33580 Non Hodgkin Lenfoma 29070 Böbrek ve renal pelvis 22490 Lösemi 19640 Farinks ve oral kavite 19100 Pankreas 16100 Toplam 710040 %33 %13 %10 %7 %5 %3 %3 %3 %3 %2 %100 Meme Akciğer ve bronş Kolon ve rektum Uterus Non Hodgkin Lenfoma Deri melanomu Over Tiroid Üriner sistem Pankreas Toplam 211240 79560 73470 40880 27320 26000 22220 19190 16200 16080 662870 %32 %12 %11 %6 %4 %4 %3 %3 %3 %2 %100 %31 %10 %10 %5 %4 %4 %3 %3 %3 %3 %100 Akciğer ve bronş 72020 Meme 40410 Kolon ve rektum 25750 Over 16210 Pankreas 15980 Lösemi 10030 Non Hodgkin Lenfoma 9050 Uterus 7310 Malign melanom 5640 Beyin ve diğer sinir sistemi 5480 Toplam 275000 %27 %15 %10 %6 %6 %4 %3 %3 %2 %2 %100 Hesaplanan ölümler Akciğer ve bronş Prostat Kolon ve rektum Pankreas Lösemi Özafagus Karaciğer ve safra kesesi Non Hodgkin Lenfoma Üriner sistem Böbrek ve renal pelvis Toplam 90490 30350 28540 15820 12540 10530 10330 10150 8970 8020 295280 Ülkemizde ise yeterli veri bulunmamaktadır. Sağlık Bakanlığının son verileri 1999 yılına ait olup erkeklerde %28.38 oranı ile ilk sırada, kadınlarda ise %4.07 ile 6. sıradadır. Ülkemizde 1999-2003 yılları arasında yapılan bir çalışmada; erkek/kadın oranı 12.1/1, erkeklerde en sık görülen epidermoid, kadınlarda ise adenokanser idi. Kadınların %52.7’si ve erkeklerin %13.2’i sigara içmeyen grupta yer almaktaydı (11). Risk Etmenleri Epidemiyolojik çalışmaların çoğu primer akciğer kanserinin nedeni olarak sigarayı göstermiştir (12). Akciğer kanseri nedenleri çoğunlukla sigara ve çevresel etmenlerden ortaya çıkmasına rağmen, solunumsal kanserojenler sağlıklı kişilerde önemli değişikliklere neden olmaktadır. Hastalığın riski etyolojik ajanlara hassasiyet ve kişinin bağışıklığı ile ilişkilidir (13). Akciğer kanseri olgularının %85-90 nedeni sigaradır. Hem inhale edilen sigarada hem de dumanında yüzlerce karsinojen madde bulunmaktadır. Bununla birlikte sigara içenlerde risk sigarayı bırakma ile azalmaktadır, ancak bu azalan risk hiçbir zaman hiç sigara içmeyen biri ile aynı risk düzeyine ulaşamamaktadır. Yirmi paket yılı sigaraya maruz kalmak populasyonda yüksek risk olarak tanımlanmaktadır. Sigara içiminin karsinojenik etkisi erkek 4 tiryakilerde içmeyenlere oranlara 23.9, kadın içicilerde 8.7 kat daha yüksek olarak bulunmuştur. Erkeklerde akciğer kanseri olgularının %90’nından, kadınlarda yaklaşık %60’ından sigara sorumlu bulunmuştur. Sigara içme süresinin önemli olduğu klinik çalışmalarla gösterilmiştir. 40 yıl 1 paket sigara içenlerin 20 yıl 2 paket sigara içenlere göre akciğer kanseri gelişme riskinin daha yüksek olduğu ileri sürülmüştür (1,14,15). Sigara dumanın karsinojenik etkisi, karsinojenlerin DNA’ya ulaşması DNA’da hatalı kodlama ve mutasyon oluşumuna bağlıdır. Sigaranın kanser riskini artırması, aynı zamanda maruziyetin özelliklerine bağlıdır. Bu özellikler sigara içme süresi, günlük sigara içme miktarı, sigaranın ağızda kalma süresi, izmaritin uzunluğu, filtre gibi faktörlerdir. Sigara dumanındaki major kanserojenler: polisiklik hidrokarbonlar, aromatik aminler, nitrozaminler, piridin alkaloidler ve radyoaktif bileşenlerdir. Bunların içinde nitrozamin en potent ve mutajen karsinojendir ve nikotinin nitrozasyonundan oluşur (16). Pasif sigara içicileri çevresel dumanı dolaylı olarak inhale ederler. Sigara içmeyen evli kadınlarda yapılan iki çalışma pasif içiciliği muhtemel bir risk faktörü olarak değerlendirilmiştir. Sigara içmeyen eşlerin, sigara içenlerle evlenmesi sonucunda akciğer kanserinin %30 daha fazla olduğu gösterilmiştir (13,17). Mesleksel ve çevresel etmenler: Bazı meslek gruplarında gelişen endüstri ile, fuel oil ve bazı kimyasal maddeler ile motor yakıtlarının kullanılmasındaki artışla beraber açığa çıkan karsinojenler ile hava kirliliğinin artması sonucunda akciğer kanserinin riskinin arttığı söylenebilir. Bu nedenle büyük şehirlerde akciğer kanseri sıklığı dünyanın hemen her yerinde kırsal bölgelerden daha yüksek bulunmuştur. Akciğer kanseri etyolojisinde hava kirliliğinin kronik alt solunum yolu hastalıkları yanında, akciğer kanserine de neden olduğunu destekleyen çalışmalar vardır. İngiltere’de yapılan bir çalışmada, kırsal kesimde yaşayan insanlarda akciğer kanseri görülme sıklığı 100.000’de 14 iken, sanayileşmiş kesimde yaşayan insanlarda 100.000’de 26.2 olarak saptanmıştır (18). Akciğer kanserinde mesleksel maruziyet önemli bir yer tutmaktadır. Kömür madeninde, arsenik, krom, nikel gibi madenlerde çalışanlar artmış akciğer kanseri riski altındadırlar. Asbest parçacıkları akciğer kanseri ile ilişkili bulunmuştur. Asbest ile çalışanların, hem sigara içmeyenlerde hem de sigara içenlerde akciğer kanseri riskini artırdığını bildirilmiştir. Asbest maruziyeti ve sigara içimi sigara içmeyen birine göre akciğer kanseri riskini 92 kat artırmaktadır (13). Ağır bir gaz olan radon içeren uranyum doğada bulunmaktadır. Radon radyoaktif formlarının bozulması ile radyasyon tehlikesi göstermektedir. Yeraltında çalışan maden işçilerinde akciğer kanseri riski anlamlı derecede artığı gösterilmiştir. Colorado’da uranyum 5 madencilerinin izlenmesi ile maruziyet, görev süresi ve akciğer kanseri mortalitesi ile anlamlı ilişki saptanmıştır. Radon parçalanma ürünleri yüksek enerji ve kitle etkisi nedeniyle solunum epitel hücrelerinde DNA hasarına neden olabilirler. Amerika Birleşik Devletleri’nde evlerin %15’inde özellikle bodrum katlarında güvenilir sınırın üzerinde radon saptanmıştır ve her yıl 15.000 ile 20.000 dolayında akciğer kanseri ölüm nedeninin radon gazına bağlı olduğu tahmin edilmektedir (15). Akciğer kanseri gelişiminde meyve, sebze ve her ikisinde de bulunan antioksidan elementler üzerinde yoğunlaştı. Olgu kontrol çalışmalarında fazla meyve ve sebze tüketiminin, az meyve ve sebze tüketimine göre akciğer kanseri gelişmesi açısından daha düşük riske sahip olduğunu ve fazla alkol tüketiminin akciğer kanserinin artışında daha fazla bir risk olduğu bildirilmiştir. Bununla beraber meyve sebzenin fazla miktarda tüketilmesinin kanser sıklığını anlamlı bir şekilde etkilemediği de gösterilmiştir (19-21). Kanser biyolojisi ve genetiği: Tüm sigara içicilerinin %10-20’sinde akciğer kanseri gelişimi genetik yatkınlığın önemine işaret etmektedir. Akciğer kanserli hastaların hem sigara içen hem de içmeyen akrabalarında akciğer kanseri riski 2.4 kat artmıştır. Artmış ailesel riskin; yaş, cinsiyet, mesleksel maruziyet ve sigara içiciliğinden bağımsız olduğu ve akciğer kanserine predispozisyon yaratan nadir bir otozomal genin Mendelyen kodominant kalıtımı ile ilişkili olduğu ileri sürülmüştür. Epidemiyolojik genetik bir çalışmada ailesel riski birinci dereceden riskli olarak saptandı. Bu özellik daha çok genç yaşta teşhis konulan olgularda ilişkili bulunmuştur (22-25). Ülkemizde yapılan bir çalışmada 1995 ve 2000 yılları arasında 1500 kişilik akciğer kanseri hasta grubunda aile hikayesinde kanser olan %40 olgu vardı. Bu kanserlerin; %51.8 akciğer kanseri idi. Kontrol grubunda ise %5 kanser vardı (26). Klinik olarak akciğer kanseri gelişene dek 10-20 adet genetik hasarın oluştuğu bilinmektedir (27). Akciğer kanserinde major genetik olaylar: Onkogenlerin mutasyonel aktivasyonu, tümör baskılayıcı genlerin inaktivasyonu, hücre siklus regülasyonunda görev alan genlerde ortaya çıkan değişikler, DNA tamirinde görev alan genlerde ortaya çıkan değişiklikler, büyüme faktörleri ve reseptörlerine ilişkin değişikliklerdir. K-ras aktivasyonu küçük hücreli dışı akciğer kanserli hastaların (KHDAK) %1550’sinde görülür. K-ras mutasyonu görülenlerde sağ kalımda azalma, erken relaps ve kötü prognozu göstermektedir. P53 supresör geni küçük hücreli akciğer kanserli hastaların (KHAK) %90’nında, yassı hücreli kanserlerin %65’inde gösterilmiştir (28). 6 Pek çok çalışmada epidermal büyüme faktör reseptörü sinyalizasyon ve regülasyon bozukluğunun tümör gelişimi ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Glutatyon S-transferazlar akciğer kanseri ile ilişkili bulunmuştur (29,30). Akciğer tümörlerinin ve tüm solid tümörlerin immünolojik harabiyetinde T-hücre kaynaklı immünite temel rol oynar. Bağışıklık sistemini etkileyen etkenler kanser gelişiminde etkili olabilmektedir. Evreler arttıkça CD3+, CD4+, CD4/CD8 oranın anlamlı olarak azaldığı görülmüştür. İleri evre akciğer kanserinde T ve B lenfositlerin antitümör immünitede rol oynayabileceği ileri sürülmektedir (31). Akciğer kanserine diffüz pulmoner fibroz, sarkoidoz ve skleroderma gibi hastalıklarda daha sık rastlanmaktadır. Pulmoner fibrozu olan olguların %10’u akciğer kanserinden ölmektedirler. Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) yaş, cinsiyet ve sigara durumu kontrol edilse dahi akciğer kanseri gelişimi, bağımsız risk faktörüdür (32). Akciğer kanserinde tüberküloz predispozan faktör olarak rol oynamaktadır. Akciğer kanseri etyolojisinde tüberkülozun rolü üzerinde yapılan araştırmalara göre kanser tüberküloz kavite duvarından, drenaj bronşundan veya skar dokusundan kaynaklanmaktadır. Kalsifikasyonun irritarif etkisi kanser oluşumuna neden olduğu ileri sürülmektedir. Aynı görüşler bronşektazi, pnömoni, akciğer embolisi ve abseye sekonder gelişen sikatrisler içinde geçerlidir. Tüberküloz hastalarında kanser riskinin 8.2 kat arttığı ve her iki hastalık arasında 10-15 yıllık bir zaman farkının olduğu belirtilmektedir (33). Ülkemizde yapılan bir çalışmada 1990-1995 yılları arasında 1012 akciğer tümörü olgusunun 15’inde (1.48) akciğer tüberkülozu birlikteliği görülmüştür (33). Patoloji Akciğer tümörlerinin %95’i bronş epiteliden kaynaklanır. Kalan %5’i içinde bronşiyal karsinoidler, mezoteliyomalar, bronşiyal gland neoplazmaları, mezenkimal tümörler (fibrosarkomlar, leiomyomlar), lenfomalar ve bazı benign lezyonlar bulunur (34). Başlıca dört histolojik tipte akciğer kanseri bulunmaktadır. Skuamöz hücreli, adenokanser, büyük hücreli indiferensiye ve KHAK olarak sınıflandırılmaktadır. Tedavi kararı alınırken çoğu kez ilk üç tip bir kategoriye sokulup KHDAK olarak sınıflandırılmaktadır. Bu şekilde KHAK bu gruptan ayrılır. Bazı olgularda bu histolojik tipler kombine bulanabilirler (Tablo 2) (34). Bu sınıflama son olarak 1999’da Dünya Sağlık Örgütü tarafından yeniden sınıflandırılmıştır (Tablo 3) (9). 7 Tablo 2. Akciğer kanseri histolojik sınıflaması ve yaklaşık insidansı (34) A. Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri (KHDAK) (%70-75) 1. Skuamöz hücreli kanser (%25- 30) 2. Adenokanser (Bronkoalveoler kanser dahil) (%30-35) 3. Büyük hücreli kanser (%10-15) B. Küçük hücreli akciğer kanseri (KHAK) (%20-25) C. Kombine tipler (%5-10) Mikst skuamöz hücreli adenokanser Mikst skuamöz hücreli ve KHAK KHDAK: Küçük hücreli dışı akciğer kanseri, KHAK: Küçük hücreli akciğer kanseri Skuamöz hücreli kanser erkeklerde daha sık görülmektedir. Çoğunlukla büyük bronşların santralinden kaynaklanmaktadır, lokal hiler lenf nodlarına kolay yayılmaktadır. Toraks dışına diğer hücre tiplerinden daha geç yayılır. Skuamöz kanser bronş epitelinden yıllar önce başlayan bir metaplazi veya displaziyi izleyen insitu kanserden sonra çıkar. Mukozada 1-2 cm çapında kalınlaşma görülür. Bu durumda henüz klinik ve radyolojik bulgu olmadan balgamda ve bronş lavajında atipik hücreler görülür. Histolojik olarak bu tümörler keratin inciler ve intersellüler köprüler oluşturan iyi diferansiye tipten, minimal skuamöz özelliği olan indiferensiye tipe kadar değişebilmektedir. Diğer tiplere nazaran daha iyi prognoza sahiptirler (34). Adenokanserin erkek ve kadınlarda görülme sıklığı eşit olup, sigara ilişkisi skuamöz kansera göre daha azdır. Amerika Birleşik Devletleri’ndeki kadınlarda diğer akciğer kanseri tiplerinden daha fazla artış adenokanserde görülmektedir. Adenokanserlar klasik olarak periferik havayolları ve alveollerden gelişen periferik tümörlerdir. Bu tümörler epitel ve submukozal glandların proksimalinden de gelişebilmektedir. Periferik olduklarından metastatik adenokanser ayrımı zordur. Bronkoalveoler tipte %40-50 müsin sekresyonu vardır (13,32). Büyük hücreli akciğer kanseri, sitolojik diferansiyon göstermeyen, skuamöz veya glandüler kanserlerin herhangi bir kategoriye giremeyecek kadar indiferansiye şeklidir. Genellikle periferik yerleşimlidir. Kanser bazen kötü bir anaplazi gösteren dev hücrelerden oluşmuştur. Erken fazda uzak metastaz yapabilmektedirler (34). KHAK neoplastik hastalıklar içinde bir paradoksdur. Çoğunlukla santral bir bronştan kaynaklanır. Erkeklerde kadınlara oranlara daha sık olup, nekroz ve hemoraji sıktır. 8 Tablo 3. Akciğer kanseri patolojik sınıflandırılması (DSÖ-1999) (9) 1. Skuamöz hücreli kanser 4. Büyük hücreli kanser Varyantlar; Varyantlar; Papiller Büyük hücreli nöroendokrin kanser Berrak hücreli Kombine büyük hücreli Küçük hücreli Nöroendokrin kanser Bazaloid Bazaloid kanser Lenfoepiteliyoma benzeri kanser 2. Küçük hücreli kanser Varyantlar; Berrak hücreli kanser Kombine küçük hücreli kanser Rabdoid fenotipinde büyük hücreli 3. Adenokanser 5. Adenoskuamöz kanser Asiner 6. Pleomorfik, sarkomatoid Papiller ya da sarkomatöz elemanlar Bronkoalveoler içeren kanserler Non- müsinöz İğ hücreli ve/veya dev hücreli kanser Müsinöz Pleomorfik kanser Mikst müsinöz ve nonmüsinöz İğ hücreli kanser ya da intermedier hücre tipi Dev hücreli kanser Müsin salgılayan solid Karsinosarkom Mikst subtipler Pulmoner blastom Varyantlar; 7. Karsinoid kanserler İyi diferansiye fötal Tipik Karsinoid Müsinöz Atipik karsinoid Müsinöz kist adenom 8. Tükrük bezi tipindeki Taşlı yüzük hücreli Kanserler Berrak hücreli Mukoepidermoid kanserler Adenokistik kanserler 9. Sınıflandırılamayan kanserler Submukozal damarlara penetrasyonu sıktır. KHAK hızlı ilerleyen kanser tipidir (35). Klinik Bulgular Erken evre akciğer kanseri asemptomatiktir. Büyük boyutlara ulaşmadan belirti vermeyebilir. Dikkatli hikaye ve fizik muayeneye rağmen akciğer kanserinin %5’i asemptomatiktir (1). Tanı anındaki belirtiler farklı olabilir. Tümörün göğüs kafesi içinde ya da dışında olması farklı belirtilere neden olabilmektedir. Hastalık ilerledikçe nefes darlığı, iştahsızlık, asteni ve öksürük çoğu hastada vardır. Belirtiler tümörün bulunduğu yere, lokal ilerlemesine, metastaz bulgularına ve paraneoplastik sendromun varlığına göre değişir (36). 9 Orta yaş üzerinde yeni başlamış öksürük ve kronik öksürüğün karakter değiştirmesi dikkate alınmalıdır. Santral ve endobronşiyal lezyonlarda öksürük, nefes darlığı, göğüs ağrısı, hemoptizi ve postobstrüktif pnömoni bulguları sıktır (36). Hastalığın lokal ilerlemesine bağlı olarak vena kava superior sendromu (VKSS), ses kısıklığı, disfaji, plevral efüzyon, Horner sendromu gelişebilmektedir (37,38). KHAK tanı konulduğunda %70’i metastaz yapmış durumdadır. Akciğer kanseri en sık surrenal, karaciğer, beyin, kemik metastazı oluşmaktadır. Metastaz bölgesine göre baş ağrısı, mental bozukluk, karın ağrısı, mide bulantısı, kemik ağrısı ile karşımıza çıkmaktadır (35,37). Tümör hücrelerinin biyolojik olarak aktif olan hormon ve protein üretimleri nedeniyle kendisinden uzak yerlerde meydana getirdiği semptom ve bulgulara paraneoplastik sendrom denir. Akciğer kanserinin doğal seyri sırasında ya da tedavinin yan etkileri sonucu meydana gelir (Tablo 4), (8,36-40). Tanı Yöntemleri Akciğer kanseri tanısı koymada invaziv ya da invaziv olmayan birçok yöntem kullanılmaktadır. Tüm akciğer kanseri hastaların çoğunda akciğer grafisi ve bilgisayarlı tomografisinde patoloji vardır. Akciğer grafisi, akciğer kanserini %70-88, hiler adenopatiyi %61-71, mediastinal lenfoadenopatiyi %47-60 oranında saptamaktadır (8,41). Bilgisayarlı tomografi tanı, evreleme ve aynı zamanda tedaviye yanıtın değerlendirilmesi açısından çok önemli bir yöntemdir. KHDAK’da tümör evrelemesinde rol oynamaktadır. Yakın zaman önce kullanıma giren çoklu detektör bilgisayarlı tomografi tümörün fissüre, göğüs duvarına veya mediastene invazyonunu büyük bir güvenle ortaya koyabilmektedir. Tümörün cerrahi açıdan çıkarılabilir olup olmadığını net bir şekilde gösterebilir (41,42). Manyetik rezonans yumuşak dokuları görüntülemede öncelikli olarak kullanılmaktadır. Özellikle pankoast tümörlerinde vasküler ve brakiyal pleksus tutulumunu en iyi gösterebilen tanı yöntemidir (41-43). 10 Tablo 4. Paraneoplastik sendromlar (36) Endokrin Hematolojik Hiperkalsemi Anemi Hiponatremi Otoimmunhemolitik anemi Cushing sendromu Lökositoz Jinekomasti Eozinofili Galaktore Monositoz Hipoglisemi Trombositoz Akromegali İdiyopatik trombositopenik purpura Trousseau sendromu Nonbakteriyal trombotik endokardit Vaskülit Yaygın damariçi pıhtılaşma Polisitemi Disproteinemi Nörolojik Diğerleri Lambert –Eaton Kaşeksi Miyastenik sendrom Hiperürisemi/Hipoürisemi Periferik nöropati Ateş Serebellar dejenerasyon Hipertansiyon Limbik ensefalit Membranöz nefropati Ensefalomyelit Skleroderma Stiff- Man sendromu Opsoklonus/Myoklonus Retinopati Kas –iskelet Deri Çomaklaşma Pigmente deri lezyonları Hipertrofik pulmoner osteoartropati Akantozis nigrikans Dermatomyozit Tilosis Polimyozit Miyopati Balgam sitolojisi şüpheli akciğer kanseri olgularında kolay, hızlı, invaziv olmayan bir yöntemdir. Santral ve hemoptizisi olan olgularda tanısal değeri daha yüksektir. KOAH’lı sigara tiryakileri, daha öncesinde akciğer kanseri tanısı alanlar, ailesinde akciğer kanseri öyküsü olanlar veya asbest işçileri, mesleki riski olanlara erken tanı anlamında ilk adım olarak balgam sitolojisi uygulanması gereken temel adımdır (44). 11 Mevcut bulgular eşliğinde girişimsel tanı yöntemleri kullanılmaktadır; torasentez, plevra biopsisi, torakoskopi ve ekstratorasik tutulumlarda iğne aspirasyonları ya da biopsiler faydalıdır. Ultrasonografi perkütan biopsi için, plevral sıvının tespiti ve torasentez amacıyla ve batın ultrasonografisi akciğer kanseri evrelemesinde batın içi metastazlarının tespitinde önemli bir yer tutmaktadır. Deneyimli sitologların elinde plevral efüzyonlarda histolojik tanı %80’lere, plevra biyopsilerinde %50’ye ulaşmaktadır (42,45). Bronkoskopi; santral yerleşimli lezyonlarda forseps biopsiler, bronş lavajı, fırçalama, transbronşiyal biopsiler ve transbronşiyal lenf nodu aspirasyonları bronkoskopi esnasında tanı amaçlı yöntemlerdir. Forseps biopsi ile histolojik tanı %76-82 oranında bildirilirken, lavaj ve fırçalama ile bu oran %87’ye çıkmaktadır. Bronkoskopi ayrıca tedaviye yanıtın değerlendirilmesinde de kullanılan yöntemlerden biridir (42-45). Bilgisayarlı tomografi ya da ultrasonografi eşliğinde transtorasik iğne aspirasyonu tanı ve evrelemede önemli bir yer tutar. Histolojik tanı değeri 3 cm’nin altındaki lezyonlarda %8095 arasındadır (42,45). Mediastinoskopi, mediastinostomi, torakoskopi, torakostomi tanı ve evrelemede yararlı yöntemlerdir. Ayrıca bu işlemler doku tanısında, pulmoner soliter nodüllerin değerlendirilmesinde, hiler ve mediastinal lenf nodunun örneklenmesinde lenf noduna metastaz saptanmasında operasyon öncesi önemlidir. Mediastenin normal görüldüğü santral yerleşimli akciğer kanserlerinin %50’sinde mediastinoskopik inceleme ile lenf bezi tutulumu saptanmıştır (42,45). Nükleer tıp yöntemleri: Talyum-201 (Tl-201), Galyum-67 (Ga-67), Teknesyum-99m metoksi izobutil izonitril ‘‘Sestamibi’’(Tc-99m MIBI) akciğer kanserinin tanısında, mediastinal ve hiler adenopatilerin gösterilmesinde, radyoterapi (RT) sonrasında oluşan radyasyon pnömonisinin erken tanı ve tedavisinin izleniminde faydalı olduğu gösterilmiştir. Tümörün tedavi öncesi düşük talyum tutması ile hastanın sağkalımı arasında anlamlı bir ilişki bulunmuştur. Somatostatin analogları indium -111-‘‘Octreotide’’ ile nöroendokrin tümörlerin saptanmasında kullanılmaktadır. Pentavalan dimerkapto süksinik asit (Tc-99m DMSA-V) kemik metastazının saptanmasında önemli bir yer tutmaktadır. Ventilasyon perfüzyon sintigrafisi preoperatif operasyon sonrasında tahmini zorlu ekspiratuvar volümü ve zorlu vital kapasiteyi hesaplamak amacıyla kullanılabilen bir yöntemdir (46,47). Kemik sintigrafisini evrelendirme, radyasyon tedavisinin planlanması ve patolojik fraktür açısından yüksek riskli kemikleri belirlemek açısından önemlidir. Kemik sintigrafisinin duyarlılığı yüksek, özgüllüğü ise düşüktür (47). 12 PET yöntemi: Akciğer kanserlerinin PET görüntülemesi için en sık kullanılan madde 18 [2- F] 2-floro-2 deoksi-D-glukoz (F-18FDG)’dir. Çoğu tümör hücrelerinde artmış glukoz metabolizma hızını gösterir ve dolayısıyla glukoz tutulumu (F-18FDG) normal hücrelere göre artmıştır. Ayrıca pek çok malign hücre normal hücrelere göre düşük defosforilasyon hızı gösterir. Sonuçta F-18FDG-6-fosfat tümör hücrelerinde birikir ve görüntülemeye izin verir. Ancak her yeni teknoloji gibi hangi koşullarda yararlı veya olmadığını belirlemek gerekmektedir. Soliter pulmoner nodüllerin benign malign ayrımında, metastatik lezyonların saptanmasında, normal boyuttaki bir lenf noduna olan metastazı veya büyümüş olan lenf nodunda tümör olmadığını gösterebilir. Ancak 2 cm altında tümörlerde, bronkoalveoler kanserde, tüberkülozda fayda sağlayamayabilir. Metaanalizlerde, soliter pulmoner nodüllerin ayırıcı tanısında duyarlılığı %93-98, özgüllüğü ise %78-80 arasında değişmektedir. Mediastinal ve hiler lenf nodlarının invazyonunun gösterilmesinde genel olarak duyarlılık %98, özgüllük ise %91-92 olarak bildirilirken bilgisayarlı tomografide normal büyüklükte lenf nodu olan olgularda duyarlılık ve özgüllük sırasıyla %73 ve %97 dir. Normal büyük lenf nodu olanlarda bu değerler %95 ve %76 olarak bildirilmiştir. Toraks dışı uzak metastazların gösterilmesinde duyarlılık ve özgüllük %93 ve %98 gibi yüksek oranlardadır. Sürrenal bez metastazların saptanmasında ise duyarlılık ve özgüllük %96 ve %99 olarak sunulmaktadır. Bu sonuçlar eşliğinde PET endikasyonu için hasta seçimini dikkatli bir şekilde yapmamız gerekmektedir (42,48) . Tümör belirleyicileri akciğer kanseri tanısından çok tedavi etkinliğinin izleminde kullanılmaktadırlar. Akciğer kanserinde Karsinoembriyonik Antijen, Doku Polipeptid antijeni, Karbonhidrat Antijen 19-9, Nöron Spesifik Enolaz ve Cyfra 21-1 yaygın olarak kullanılmaktadır (38,49). Evreleme Kanserli hastaları prognoz özelliklerine göre gruplayıp, ona göre tedavi planlama ihtiyacı bir evreleme sisteminin geliştirilmesine yol açmıştır. İlk kez 1946 yılında önerilen TNM sistemi, Amerikan Kanser Birliği ve Uluslararası Kanser Mücadele Birliği bu iki farklı yaklaşım 1986 yılında Uluslararası Akciğer Kanseri Evreleme Sistemi adı altında tek bir sistem meydana getirmişlerdir. 1996 yılında tekrar gözden geçirilen sistem son haline getirilmiştir: Primer tümörün büyüklüğü ve yaygınlığına (T), bölgesel lenf nodu tutulumuna (N), uzak metastaz varlığına (M) olarak kısaca TNM olarak adlandırılmıştır. Bu sistem KHDAK’da uygulanması önerilmiştir (Tablo 5) (50). 13 Küçük hücreli akciğer kanseri (KHAK) evrelemesinde ‘‘Veterans Administration Lung Cancer Group’’un (VALG) önerdiği sınırlı ve yaygın hastalıktan oluşan ikili sistem daha yaygın olarak kullanılmaktadır. TNM evrelemesine göre sınırlı hastalık evre I, II, III’e denk gelmektedir. (Tablo 6) (51). Tablo 5. Akciğer kanserinde yeni uluslararası TNM sınıflaması (50) PRİMER TÜMÖR (T) T0: Primer tümör saptanmaması. Tx: Radyolojik ve bronkoskopik olarak saptanamayan fakat bronkopulmoner sekresyonlarda malign hücre bulunması. Tıs: İn situ kanser. T1: En büyük çapı 3 cm veya daha az olan, akciğer parankimi veya visseral plevra ile çevrilmiş tümör. Bronkoskopik olarak lob bronşunun invaze olmaması. T2: 3 cm’den büyük tümör veya herhangi bir büyüklükteki bir tümörün visseral plevraya yayılması veya hiler bölgeye kadar genişleyen atelektazi ve obstrüktif pnömoniye neden olması. Bronkoskopik incelemede karinadan en az 2 cm daha uzakta olan tümör. T3: Herhangi büyüklükte bir tümörün, göğüs duvarı ( superior sulkus tümörleri dahil), diyafragma, mediastinal plevra, pariyetal perikarda yayılması veya tüm akciğeri kapsayan atelektazi ve obstrüktif pnömoniye neden olması veya bronkoskopik incelemede karinaya 2 cm’den yakın fakat karinaya ulaşmamış tümör. T4: Herhangi büyüklükteki tümörün mediasten, kalp, büyük damarlar, trakea, özafagus, vertebra, karinaya yayılması veya malign plevra ve perikard sıvısı saptanması veya akciğerin aynı lobunda birden fazla neoplastik nodül bulunması. NODAL TUTULUM (N) N0: Bölgesel lenf nodlarında metastaz olmaması. N1: Aynı taraf peribronşiyal ve/veya hiler lenf bezlerinde metastaz veya direkt yayılım olması. N2: Aynı taraf mediastinal ve/veya subkarinal lenf bezlerinde metastaz olması. N3: Karşı taraf hiler veya mediastinal lenf bezlerinde metastaz saptanması, aynı taraf veya karşı taraf skalen veya supraklavikuler lenf bezlerinde metastaz olması. UZAK METASTAZ (M) M0: Uzak metastazın olmaması. M1: Uzak metastazın olması. 14 Tablo 6. KHAK’de VALG evreleme sistemi (51) SINIRLI Bir hemitoraksta sınırlı tümör Aynı taraf lenf bezlerinde tutulum olması Aynı veya karşı taraf supraklaviküler lenf bezlerinde tutulum olması Aynı veya karşı taraf mediastinal lenf bezlerinde metastaz olması Aynı taraf malign plevral efüzyon olması YAYGIN Karşı akciğerde metastatik lezyonlar Uzak metastaz KHAK: Küçük hücreli akciğer kanseri, VALG : ‘‘Veterans Administration Lung Cancer Group’’ Tedavi ve prognoz Tedavi hastalığın evresi ve hastanın performans durumu göz önüne alınarak planlanmalıdır. Akciğer kanserli olgularda 5 yıllık yaşam süresi 1974-76 yılları arasında %12 iken, 1992-97 yılları arasında çok az yükselmiş ve %15 oranına ulaşmıştır (9,49) KHDAK Evre IA ve IB’de tedavi cerrahidir. Postoperatif torasik RT ve sistemik kemoterapinin (KT) yaşam süresini uzattığı gösterilememiştir. Tam rezeke edilemeyen ve tamamlayıcı cerrahi uygulanmayan olgularda, primer tümör alanına ve mediastene torasik RT uygulanır. Medikal inoperabl olan ya da operasyonu kabul etmeyen olgularda torasik RT uygulanır (52,53). Evre IIA ve IIB’de standart tedavi yaklaşımı cerrahidir. Tam rezeke edilemeyen olgularda cerrahi tedavi ve tamamlayıcı cerrahi uygulanamayan olgularda ve medikal inoperabl olgularda primer tümör alanına ve mediastene torasik RT uygulanır (54). Pancoast tümörleri uzak metastaz ya da mediastinal lenf bezi tutulumu yoksa cerrahi yönden değerlendirilmelidir. Olgular gerekirse toraks MR ile değerlendirilmelidir. Tüm değerlendirmeler sonunda cerrahiye uygun olgular neoadjuvan KT+ RT ya da RT programına alınmalıdır (52,55). Evre IIIA olgulardan, T3 (N1) olgularda tedavi cerrahidir. Cerrahi sonrası tam rezeke edilen olgularda torasik RT’ye gerek yoktur. Tam rezeksiyon sağlanmayan olgularda postoperatif RT uygulanabilir. N2 olgularda, ‘‘bulky’’ veya çok istasyonlu nodal lenf nodu tutulumu varsa cerrahi uygulamanın konvansiyonel seçeneklere daha üstün olduğunu söylemek mümkün değildir. İndüksiyon tedavisine yanıt varsa (evrede küçülme) cerrahi tedavi uygulanabilir. Günümüz koşullarında bu hastalar spiral toraks bilgisayarlı tomografi, mediastinoskopi ya da PET ile değerlendirilmelidir. Tam rezeksiyon sağlanan olgularda 15 postoperatif torasik RT uygulanır. Preoperatif değerlendirmeler esnasında tek N2 varsa, kapsül invazyonu yoksa, indüksiyon KT ya da KT+RT sonrası cerrahi tedavi uygundur. Preoperatif N2 tespit edilemeyen olgularda ‘‘frozen’’ çalışmasında N2 saptanan olgularda tam rezeksiyon sağlanacaksa operasyona devam edilmelidir. Tam rezeksiyon mümkün değil veya ekstrakapsüler nodal hastalık, ‘‘bulky’’ veya çok istasyonlu lenf nodu tutulumu varsa operasyona devam edilmemelidir (52,56). Evre IIIB seçilmiş olgularda (superior vena kava, sol atrium, vertebra cismi, ana karina, distal pulmoner arter minimal tutulum) indüksiyon KT’si sonrasında cerrahi tedavi açısından değerlendirilir. Stabil ya da progresyonu olan olgular torasik RT ya da eş zamanlı kemoradyoterapiye alınır. Cerrahi için uygun olmayan olgularda ardışık ya da eş zamanlı kemoradyoterapi uygulanır. Birincil seri sistemik KT’ye yanıt alınamayan olgularda 2. seri KT uygulanabilinir. Eşzamanlı RT+KT uygulaması ardışık uygulanıma göre sağ kalım avantajı olmasına rağmen daha toksik bir uygulamadır. Evre IIIB olgularda plevral efüzyonunun uzun süre devam etmesi durumunda, drenaj ve plöredez yapılmalıdır. VKSS varsa deksametazon 16mg/gün başlanması; RT yapılması önerilmektedir (52,57). Üç trakeal halka tutulumu olan T4N0-1 olgularda pnömonektomi yapılabilir. Aynı lobta satellit lezyon saptanan olgularda T4N0-1M0 olgularda cerrahi uygulanması önerilir (57). Yaşam süresini uzatmak amacıyla evre I-II-III tam rezeke edilmiş olgularda postoperatif torasik RT ve KT önerilmemektedir. Ancak, başka bir çalışmada Cisplatin bazlı adjuvan KT’nin 5 yıllık yaşam süresinde %5’lik bir düzelme istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (58). Evre IV olgularda temel yaklaşım Cisplatin bazlı KT’dir. Kilo kaybı %10’dan fazla olan, serum laktik dehidrogenaz değerleri yüksek olan, ikiden fazla organ metastazı olan olgularda ikincil seri KT’den fayda beklenmemelidir (52,59). Yaşlı hastalarda, kronolojik yaştan çok biyolojik yaş önemlidir. KT’ye uygun olmayan ya da iyi tolere edemeyen olgularda sadece RT yapılabilir (60). İntraluminal obstrüksiyon yapan ya da ciddi hemoptiziye neden olan santral endobronşiyal tümörlerde lazer koagülasyon, argon-plazma koagülasyon, elektrokoterizasyon, kriyoterapi, brakiterapi endikasyonu vardır. Bu tedaviler ile başarı sağlanamaz ise endobronşiyal stent uygulanabilmektedir (61). KHAK’da tedavide temel yaklaşım KT’dir. Sınırlı hastalıkta RT uygulanması lokal nüksü azaltır ve yaşam süresini uzatmaktadır. Sınırlı hastalıkta birinci kür ya da ikinci kürden itibaren eşzamanlı KT ve RT uygulanması önerilmektedir. Evre IA-IB olgulardan genel durumu iyi olanlarda cerrahi ve sonrası 4 kür KT önerilir. Bir kür KT sonrası torasik RT ve 16 profilaktik kranial ışınlanma önerilmektedir. Yaygın hastalıkta tam yanıt varsa sınırlı hastalıktaki gibi torasik RT ve profilaktik kraniyal ışınlama yapılması önerilmektedir Medyan sağkalım süresi sınırlı hastalıkta 18 ay iken, yaygın hastalıkta yaklaşık 9 aydır (62). Yaş KT’ye tek başına engel değildir. Siu ve ark. (63) 608 sınırlı KHAK’da yaşın prognostik önemi olmadığını göstermişlerdir. DERİN VEN TROMBOZU VE PULMONER EMBOLİ Derin ven trombozu (DVT) çoğunlukla iliyofemoral venlerde gelişmektedir. Üst ekstremitede oluşan trombozda çoğunlukla kolaylaştırıcı bir neden bulunmaktadır. Pulmoner emboli (PE) oluşma riski üst ekstremite trombozlarında daha fazladır. Sadece alt ekstremite ve üst ekstremite venöz sistemde oluşan trombozlar PE nedeni değildir; yağ embolisi, hava embolisi, amniyotik sıvı embolisi sonucunda da PE meydana gelmektedir (64). Risk faktörlerinin iyi bilinmesine ve etkin profilaksi uygulanmasına rağmen DVT sıklığı normal populasyonda 1/1000 olarak kabul edilmektedir. Akciğer tromboembolisi (TE) sık oluşan, güç teşhis edilebilen, mortalitesi yüksek bir hastalıktır. PE’nin %10 kadarı masif embolidir; 50000 kadar olgu her yıl PE nedeni ile ölmektedir. Ülkemizde veriler son derece yetersizdir. Gelişmiş ülkelerin serilerine uyarlandığında ülkemizde 3000 ölüm bildirilmiş olması gerekirdi. PE’de ölüm oranlarında, teşhis esnasındaki gecikme ve riskli hastaların korunmasındaki yetersizlik ön plandadır (65,67). Kolaylaştırıcı faktörler genel olarak Virchow triadı olarak tanınan üç ana olay ile açıklanabilir. 1. Staz : Uzun süre yatağa bağlı kalanlarda vücudun alt bölgelerinde venöz staz ve kan akımı yavaşlaması sonucu ile meydana gelir. Özellikle obez, yaşlı, gebe ve yatalak olan hastalarda meydana gelmektedir. 2. Damar duvar hasarı: Damar endotelindeki fiziksel değişiklikler, inflamasyon ve travmatik değişiklikler tromboz oluşumuna neden olmaktadır. 3. Pıhtılaşma bozuklukları: Kalıtsal ve edinsel bozukluklar sonucu pıhtılaşma sisteminin aktivasyonu sonucu tromboz oluşmaktadır (68). VENÖZ TROMBOEMBOLİ RİSK FAKTÖRLERİ Genetik Risk Faktörleri Genetik risk faktörleri sık görülmemekle birlikte gerçek prevalansı bilinmemektedir. PE saptanan bir hastada; kırk yaş altında olan, ailede venöz tromboemboli (VTE) hikayesi, VTE için kazanılmış risk faktörü olmayan, idiyopatik olarak adlandırılan olgularda, varfarin kullanımına bağlı deri nekrozu gelişen olgularda, PE’nin bacak venleri dışında herhangi bir 17 yerden kaynaklandığı olgularda ve tekrarlayan VTE olan olgularda genetik risk faktörlerini araştırmak gerekmektedir (69). Antitrombin eksikliği: Karaciğerde sentezlenen tek zincirli glikopeptiddir ve önemli bir pıhtılaşma inhibitörüdür. Trombin ve faktör X olmak üzere pıhtılaşma protein inhibitörüdür. Otozomal dominant geçiş göstermektedir. Antitrombin sıklığı VTE’si olan hastaların %1-2’sinde görülmektedir. DVT ve PE gelişen hastaların çoğunda tromboz alışagelmiş bölgelerin dışında ve arteriyal dolaşımdadır. Protein C ve protein S eksikliğine göre daha yüksek tromboz riskine sahiptir (69,70) Protein C eksikliği: Karaciğerde sentezlenen bir glikoproteindir. Pıhtılaşma sırasında trombin ile aktive olur. Öncelikli olarak alt ekstremitelerde tromboz olmaktadır. Otozomal dominant ya da otozomal resesif geçiş gösterebilir. Trombozlu hastaların %2-5’inde görülmektedir (68-70). Protein S eksikliği: Protein S öncelikle karaciğerde sentez edilir, endotelden, megakaryositlerden ve leydig hücrelerinden de sentez edilmektedir. Aktive protein C (APC) kofaktörüdür. Faktör V ve Faktör VIII’in inhibisyonunda rol oynamaktadır. Trombozu olan bireylerin yaklaşık %2-3’ünde görülmektedir (68-70). Aktive protein C rezistansı (Faktör V Leiden varlığı): Kalıtsal trombozun en sık nedenidir. Olguların %90’dan fazlasında Faktör V geninde tek bir nokta mutasyonu var. Bu mutasyon arginin ile glutamin yer değiştirmesi ile oluşur. Genel populasyonda bu oran %3-10 arasında değişmektedir. Otozomal dominant geçiş göstermektedir. Aktive protein C rezistansı (APC-R) olan kişilerde risk gebelik ve oral kontraseptif kullanımı ile artmaktadır. Gebelik sırasında TE komplikasyonu gözlenen kadınların %60’ında, oral kontraseptif kullanımı sırasında tromboembolik komplikasyon gözlenen kadınların %30’unda APC-R saptanmıştır (69-76). Protrombin G20210A: Protrombin geninin 20210 nukleotidindeki adenozin yerine guanozin geçmesi sonucu protrombin düzeyinin artması ile oluşur. Kanserle ilişkisi gösterilmiştir (76,77). Hiperhomosisteinemi: Vitamin B6, B12, kobalamin, folat veya piridoksin gibi vitamin eksiklikleri sonucu veya metiyonin metabolizmasındaki genetik enzim defektleri sonucunda ortaya çıkar. VTE ve arteriyal tromboz içinde risk faktörüdür. Prematür vasküler hastalık, tromboz, mental retardasyon, ektopik lens ve iskelet sistemi anomalileri ile kendini gösterir (78,79). 18 Yüksek pıhtılaşma faktörü düzeyleri: Yüksek faktör VIII (>150 IU/dl), faktör IX (>129 IU/dl) veya faktör XI (121IU/dl) ilk spontan derin ven trombozu için bağımsız risk faktörüdür. Yüksek faktör VIII düzeyi tekrarlayıcı tromboz için bir risk faktörüdür (80-82). Kazanılmış Risk Faktörleri Antifosfolipid sendromu (APS): Kazanılmış antikor bağımlı tromboza eğilim sonucunda gelişen multisistemik otoimmun bir hastalıktır. Antifosfolipid antikorların varlığı ile ilintili hiperkoagülabilite, kendisini sadece bir pıhtılaşma laboratuvar bozukluğu ile gösterebileceği gibi; venöz tromboz serebrovasküler olay, arteriyal tromboz ve obstetrik komplikasyon olarakta klinik çeşitlilikte ortaya çıkabilir. Mekanizma tam olarak bilinmemektedir. Antifosfolipid antikorları genel populasyonda %2 oranında bulunmaktadır. Sistemik Lupus Eritamatosis’li hastaların %30-40’ında pozitiftir. Antikardiyolipin antikor IgG düzeyinin 40 ünitenin üzerinde olması trombotik olayın gelişimi ile anlamlı ilişkisi olduğu gösterilmiştir (67,70). Gebelik ve lohusalık: Aynı yaştaki kişilerde VTE insidansı gebe kadınlarda 5 kat daha fazladır. Gebelikte meydana gelen değişiklikler VTE gelişimini kolaylaştırmaktadır. DVT’lerin %75’i doğum öncesinde meydana gelir. Gebelikte meydana gelen fizyolojik değişiklikler VTE için risk faktörü oluşturmaktadır. Bunlar; uterusa bağlı venöz staz, trombin üretimi ve çeşitli pıhtılaşma faktörlerinin düzeyinde artış, faktör VIII yükselmesiyle ilişkili olarak protein C cevabının geçici olarak düşmesidir (70). Oral kontraseptif kullanımı ve hormon replasman tedavisi: Oral kontraseptif kullanımı venöz tromboz riskini 3-7 kat artırmaktadır. Bu risk ilaç başlandıktan 4 ay içinde artmakta, ilaç bırakıldıktan 3 ay içinde ortadan kalkmaktadır. VTE riski ilaç içindeki östrojen dozuyla yakından ilişkilidir. Postmenapozal dönemde östrojen replasman tedavisi ile tromboz riski artmaktadır (70,81). Diğer nedenler: Dahili birimlerdeki mortalitenin %4-8’ini masif PE oluşturmaktadır. Altta yatan nörolojik, kalp hastalıkları, sistemik lupus eritamatosus, inflamatuar barsak hastalıkları, nefrotik sendrom, paroksismal nokturnal hemoglobinüri, miyeloproliferatif hastalıklar, Behçet hastalığı, Cushing sendromu, ve orak hücreli anemi gibi hastalıklarda genel populasyona göre artmış DVT’li olgu sayısı izlenmiştir (66,67,81). Ayrıca obezite, etnik köken, variköz venler ve sigaranın tromboz ile ilişkisinin olduğu bazı araştırmalarda gösterilmiştir (70). 19 KANSER VE TROMBOZ Kanserde Tromboz Epidemiyolojisi ve Patofizyolojisi TE kanserin sık karşılaşılan ve iyi bilinen ciddi bir komplikasyonudur. Kanserli olgularda morbidite ve mortalitenin önemli nedenidir. Ancak yine de kanserli hastalarda tromboz insidansı net değildir (83). Paris’te ünlü hekim Armand Trousseau 1861 yılında ders verdiği sırada öğrencilerine ilk kez ‘‘phlegmasia alba dolens’’ ve kanser kaşeksisinin birlikte bulunduğu hastalıkları sundu. O tarihten bu yana kanser ve VTE arasındaki ilişki ayrıntılı olarak ortaya konulmuştur. Kanseri nedeniyle hastaneye yatırılan ve tedavi edilen hastalarda VTE en sık ikinci ölüm nedenidir (84,85). DVT insidansı yaşla birlikte artmaktadır. 15 yaşın altındaki çocuklarda nadirdir. 65-69 yaşları arasında 1000 kişide yıllık insidans 1.8, 85-89 yaşları arasında 3.1’e çıkmaktadır. İlk DVT ataklarının 2/3’ü cerrahi, kanser, immobilizasyon gibi hastaneye yatışı gerektiren risk faktörlerine bağlıdır. İlk DVT geçirme riski ve nüks riski erkeklerde kadınlardan biraz daha yüksektir. Amerika Birleşik Devletleri’nde medikal arşiv baz alındığında yıllık ilk DVT ve PE oranı 117/100000’dir. Kanserde tek başına bu risk 4 katına, beraberinde KT 6 katına çıkartmaktadır. Kanserli olgularda yıllık VTE tahmini insidansı 1/200’dür (81). Ülkemizde bu konuda yeterli veri yoktur. Primer VTE kanserin habercisi olabilmektedir (86-88). Kanser teşhisi sonrasında görülen VTE oranları ile benzer oranlarda VTE kanserin ilk bulgusu olarak karşımıza çıkmaktadır. DVT tanısı sonrasında yaklaşık %10 hastada 5-10 yıl içinde kanser gelişmektedir ve bunların %75’i ilk bir yıl içinde görülmektedir. Prostatik ve pankreatik malignensilerin çoğunda VTE ilk bulgu iken; meme, akciğer, uterus, beyin kanserli olguların çoğunda VTE hastalığın terminal olayı olarak saptanmıştır (81,89-92). 4095 kanser hastasını içeren bir seride 21 TE olayı görülmüş ve TE’si olan hastalardan üçünde akciğer kanseri saptanmıştır (93). Mide ve pankreas kanserlerinde tekrarlayan ve gezici venöz trombozlar görülmektedir. Bu durum Trousseau Sendromu olarak bilinmektedir. Trombozun klinikte sık görüldüğü kanser tipleri akciğer kanseri %21, kolon %18, prostat %17’dir (5,94). Bazı araştırıcıların ileri sürdüğü gibi son 6 ay içinde bir VTE atağı geçiren hastanın kanser tanısı konmasının rölatif riski 10 kat artmaktadır (95). Baron ve ark. (96) tarafından İsviçre kayıtları incelenerek yapılmış bir araştırmada hastaneye yatan 61998 hastada sonradan kanser gelişme insidansına bakılmış, TE olayı sırasında ve ilk takip yılı boyunca %4 oranında artış saptanmıştır. Takibin 2. yılından itibaren 25 yıl boyunca, bütün kanserlerin insidansında artış genel olarak %30’dur. İki veya daha fazla hastaneye yatanlar arasında %40’tır. Kanser 20 insidansı erkek ve kadınlarda, genç ve yaşlılarda, ameliyat geçiren ve geçirmeyenler arasında hemen hemen aynı bulunmuştur. Bu verilerle VTE olan hastalarda kanser riskinin daha yüksek olduğu sonucuna varmışlardır. VTE oluşan kanserli hastalarda beklenen yaşam süresi kısadır. Trombozu olan olguların uzun süreli takipleri temel alınarak yapılan çalışmalarda ölüm riski kanser olmayanlara göre 4-8 kat daha fazla olduğu görülmüştür (81,84,85). Akciğer kanseri seyrinde VTE gelişme oranı %20’dir (93). Başka bir çalışmada akciğer kanseri tanısı almış 1050 hastada %1.9 (20 hasta) tromboembolik hastalık gösterilmiştir. Bu hastaların 6’sında akciğer kanseri tanısı konmadan 2-6 hafta önce DVT veya PE gelişmiştir. Üç hastada ise 2-7 ay önce beyin ve periferik arter embolisi gelişmiştir. Tromboz gelişen 12 hastada hücre tipi adenokanserdur. Bu çalışma ile tromboz gelişiminin; gizli akciğer kanserinin ilk belirtisi olabileceği ve daha çok adenokanserda geliştiği belirtilmiştir (97). Altmış beş yaş altında görülen TE olgularında bir yıl içinde gelişen kanser olgusunun daha fazla olarak geliştiği ortaya konmuştur (98). Kanserli hastaların büyük bir bölümünde kan pıhtılaşma sistemi aktive olmaktadır. Aktifleşen pıhtılaşma sistemi kanserin ilerlemesinde ve metastaz oluşmasında rol oynamaktadır (6). VTE özellikle kanser tedavisinde olmak üzere kanserde sık gözlenen bir komplikasyondur. Ancak bazı kanserler diğer kanser türlerine göre daha az trombojenik olabilir (Hodgkin ve nonHodgkin lenfomaları) (6,95,96). Kanser hastalarındaki tromboz açısından izlenen risk faktörü hareketsizliğe, yatalaklık durumuna ya da tümör kitlesinin oluşturduğu venöz kompresyona sekonder olarak gelişen stazdır. Ayrıca venöz staza bağlı hipoksi gelişmekte ve bunun sonucunda doku faktörü salınımında artış ve trombomodulin seviyesinde azalma gibi trombozu kolaylaştırıcı nedenler oluşmaktadır (6,99). Kanser hastalarının pıhtılaşma esnasında laboratuvar belirteçleri; fibrinojen/fibrin yıkım ürünleri, faktör V, VIII, IX ve XI düzeylerinde artış görülmektedir. Faktörlerdeki bu değişiklikler hem intrensek hem ortak sistemi ilgilendiren aktive parsiyel tromboplastin zamanının (aPTZ) kısalmasına neden olur. Kısalmış aPTZ düşük değerleri yaşam süresi ile ilişkili bulunmuştur. Protrombin zamanı (PTZ) faktör VII eksikliği hakkında bilgi veren bir testtir. Aynı zamanda intrinsik ve ortak yolları ilgilendiren faktör X, faktör V, protrombin ve fibrinojen eksikliğini göstermektedir. Kanserli hastalarda PTZ’nin kısaldığı gösterilmiştir. Kanserli hastalarda edinsel antitrombin, protein C, protein S eksikliği görülebilmektedir. İleri 21 evre kanserli hastalarda fibrinopeptid A düzeyinin ölçümü hastaların tedaviye yanıtın değerlendirilmesinde, tümörün progresyonun gösterilmesinde faydalıdır. (6,100,101). Kanser hücreleri doğrudan vasküler invazyon ile endotel hasarı yaparak trombotik olayları başlatabilir. Ayrıca tümör hücrelerinden fibrinojen ve diğer pıhtılaşma proteinlerinin ekstravasküler birikimine neden olan vasküler permeabilite faktörü (VPF) salgılanmaktadır, VPF endotel hücrelerinin ayrışmasını indükleyerek neovaskülarizasyonda rol oynamaktadır (102). Plazminojen, ürokinaz, ürokinaz reseptörü, plazminojen aktivatör inhibitör I ve annexin II gibi fibrinolitik proteinler tümör hücreleri tarafından salgılanmaktadır. Fibrinolitik sistemin aktivatör ve inhibitörleri, bazı solid tümörlerde ve akut lösemide hiperfibrinoliz ve hipofibrinolize neden olarak yaşamı tehdit eden kanama ve trombotik olaylara neden olabilirler. Plazminojen aktivatörü (t-PA) inhibitörü olan plazminojen aktivatör inhibitör I (PAI-1) oluşumunu uyarmaktadır. Pıhtılaşma önleyici tedavi protein C’nin salınımını azaltmakta ve trombosit aktive edici faktörü, doku faktörünü ve E-selektinin endoteliyal salınımını artırmaktadır (85,103-105). Endotel yüzeyi prokoagülan/antikoagülan dengeyi tromboz oluşumunu önlemede değişik mekanizmalar ile sağlamaktadır. Endotelden salgılanan prostosiklin endotele bağımlı gevşeme faktörü trombosit adezyonu, aktivasyonunu ve agregasyonunu inhibe etmektedir ve vazodilatasyona neden olmaktadır. Adenozin difosfat ise trombosit agregasyonunu sınırlamaktadır. Trombomodulinde trombinin endotel hücre reseptörü olup karaciğer tarafından sentezlenen protein C’yi APC’ye çevirir. APC daha sonra aktif faktör V (Va) ve aktif faktör VIII’i (VIIIa) inhibe ederek prokoagülan aktiviteyi kısıtlar. Heparan sulfat antitrombin’e bağlanarak pıhtılaşma faktörlerinin inhibisyonunu sağlar. Normal endotelde bulunan diğer bir özellikte doku plazminojen aktivatörünün salınımıdır. Tüm bu mekanizmalar ile kanama ve antikoagülasyon arasındaki denge, tromboz oluşumunu önleme yönünde dengededir (102,106). Kanserde endotel hücrelerinin protrombotik etki göstermesinin diğer bir nedeni de inflamasyonda etkin rol oynayan sitokinlerdir. Bu sitokinler miktara bağlı olarak fibrinolitik aktiviteyi baskılamakta ve endotelden salınan vonWillebrand faktörü artırır. Sitokinler trombomodulin ekspresyonunu ve protein C aktivasyonunu azaltan küçük molekül ağırlıklı polipeptidlerdir (85,107). İnflamasyon ve immünitede önemli oynamaktadırlar. Tümör hücreleri monosit ve makrofajlarla etkileştiğinde; tümör nekroz faktör (TNF-α), interlökin 1 (IL-1) ve interlökin 6 (IL-6) gibi sitokinlerin salınmasına, endotel hücrelerinin dökülmesine neden olurlar ve mikrovasküler permeabiliteyi artırırlar. Proinflamatuvar sitokinler kanserin 22 gelişimini ve kanserin invazyonunu etkileyebilirler (108,109). Bu olay normalde nontrombotik olan endoteli trombotik endotel şekline dönüştürür. Tümör hücreleri ile makrofajlar arasındaki bu etkileşim ve normal endotelin sitokinler tarafından bozulması, faktör XII’nin subendotel bölgesinde bulunan kollagen ile temasa geçmesine ve neticede aktive olmasını sağlayarak pıhtılaşma sisteminin aktive olmasını sağlar. Sitokinler endotelyal fibrinolitik sistemi baskılar. Sitokinlerin ekspresyonu ile pıhtılaşmanın arttığı ve IL-6 salınımını takiben trombin düzeylerinin arttığı gösterilmiştir (109). Türkiye’de yapılan bir çalışmada IL-6 ve TNF α düzeyleri kanser hastalarında anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (110). Pıhtılaşmayı önleyici ilaçların bu sitokinleri azalttığı gösterilmiştir (6). Çiftçi ve ark. (111) yaptıkları çalışmada oral antikoagülan alan akciğer kanserli olgularda almayan gruba göre IL-1, TNF alfa, CD40 ligand, NO değerlerinde azalma görülmüştür. Sitokinlerin diğer olumsuz etkileri arasında trombosit aktive edici faktörü (PAF) ve plazminojen aktivatör inhibitör’ü (PAI) arttırma etkisi vardır. PAF’ın artması ile trombosit, monosit, nötrofil aktiviteleri artmakta ve tromboz oluşumuna katkıda bulunmaktadır. Artmış TNF-α aktivitesi trombomodulin sentezini yavaşlatır. Bu nedenle de faktör Va ve VIIIa’nın inhibisyonları kısıtlanarak tromboza katkı sağlanır (105,107). Trombositlerin de pıhtılaşmayı artırmada rolleri olduğu bilinmektedir. Kanserde trombositlerin aktivitesinde artış olduğunu gösterilmiştir. Fizyolojik durumda endotel hücreleri tromborezistan bir yüzey oluşturmaktadır, trombositlerin yapışmasını ve aktivasyonunu engellemektedir. Trombosit granüllerinin boşalması ile pıhtılaşma sisteminde trombinin açığa çıkmasıdır. Granüllerin boşalması hemostatik cevabın ilk kısmıdır. Trombin hem trombositleri aktifleştirir, hem de fibrinin stabilitesini sağlar. Kanserli hastalarda ise trombosit fonksiyonlarındaki bozukluklara bağlı endotelin normal fonksiyonlarında anormallik oluşabilmektedir. Tümör hücreleri integrin reseptörü GPIIß-IIIα ve integrin ligandları fibrinopektin ve vonWillebrand faktör aracılığı ile trombositlere yapışırlar. Tümör hücreleri pıhtılaşma sistemini aktive etmekte, trombositlerin endotele adezyonunu ve agregasyonunu artırmaktadır. Tümörün varlığında trombositlerin yaşam süresi azaldığı düşünülmektedir. Kanserli olgularda trombosit fonksiyonları yönünden üzerinde durulan en önemli plazma belirteci tromboglobulindir. Başlangıçta yüksek olan bu protein KT’yi takiben düştüğü gösterilmiştir. Trombosit granüllerinin önemli bir komponenti olan çözünür P selektin düzeyi meme kanserinde ve lökositlerin malign hastalıklarında önem taşımaktadır. P selektin bir membran glikoproteinidir, trombositlerin alfa granülleri içinde ve endotel 23 hücrelerinin ‘‘Weibel Plada’’ cisimlerinin içinde bulunmaktadırlar. Trombojenezin başlamasında ve stabilizasyonunda proinflamatuvar sitokinlerin ve aktifleşmiş trombositlerin yüzeyinde bulunan adezyon molekülleridir. Otuz dört jinekolojik kanser olgusunda yapılan bir çalışmada trombosit aktivasyonun artığı tespit edilmiştir. Trombositlerin adezyonunda önemli yer tutan çözünür P selektin artmış ve vonWillebrand faktörde yüksek bulunmuştur (99,105-107,109,112). Tümör hücreleri nedeniyle monositler, trombositler ve endotel hücreleri prokoagülan etkinliğe sahiptir. En iyi ortaya konan tümör prokagülanları doku faktörü (DF) ve kanser prokoagülanıdır (KP) (84,107). Kanser prokoagulanı normal dokularda bulunmayıp sadece kanser hücrelerinde ve fetal dokuda bulunur (114). Kanserli hastalarda özgül doku faktörü ve kanser prokoagülanı aktivitesi iki ile dört kat daha fazla olmaktadır. DF 47 kDa’lık bir transmembran glikoproteinidir ve faktör VIIa ile kompleks oluşturmaktadır. DF-VIIa kompleksi faktör IX ve X’u aktive etmektedir. DF monositler ve endotel hücrelerine yapışmış olan malign hücrelerde sentezlenmektedir. 68 kDa’lık bir sistein proteazı olan KP faktör VII’ den bağımsız olarak doğrudan faktör X’u aktive etmektedir. Sentezi için vitamin K’ya gereksinimi olduğu saptanmıştır. DF’nin ve kolaylaşmış olan trombosit aktivasyonun sonucu malign doku çevresinde trombin ve fibrin toplanması ve sonuçta kanser hastalarında VTE’ye yol açması şeklinde ortaya konabilir (107,109). Tümör hücrelerinin etrafındaki fibrin birikimleri bir tarafta VTE, öte yanda ise tümör büyümesi ve metastaz olmak üzere klinikle iki yönlü bir ilişki göstermektedir. Lokal fibrin birikiminin tümör büyümesi ve anjiogenez için bir matriks oluşturduğuna ilişkin kanıtlar bulunmaktadır. Bunun hemen ardından gelişen fibrinolitik aktivite, plazmin üretimi tümör hücre istilasını kolaylaştırmaktadır. Bu işlem esas olarak DF’nin sitoplazmik bölgesinde düzenlenmektedir. Hücre iskeleti düzeyindeki bu düzenlemeler tümör hücrelerinin mobilizasyonunu ve adezyonunu kolaylaştırmaktadır. Sonuçta, DF’nin vasküler endoteliyal büyüme faktörünü artırdığı ve bazı tümör hücrelerinde tromboplastin sentezini azalttığı gösterilmiştir. Bu yolla DF tümör anjiogenezini kolaylaştırmaktadır. Bu kavram bu tür bir antikoagülan tedavinin antitümör tedavi olarak kullanımı konusunda ilgi uyandırmıştır. Tümörden salınan prokoagülanlar pıhtılaşma sisteminin intravasküler aktivasyonunu kolaylaştırmakta, böylece yaygın damariçi pıhtılaşma (YDP) ve DVT oluşumuna neden olmaktadır. Aynı zamanda var olan tümör çevresinde fibrin formasyonu ise antiimmün bir bariyer oluşturmakta, tümör hücrelerinin büyüme, adezyon ve metastaz yapma potansiyellerini kolaylaştırmaktadır. Akut nonlenfoblastik lösemi (ANLL) hücrelerinde kanser prokoagülan düzeyinin remisyonda düşük, relapsta ise yüksek olduğu gösterilmiştir. 24 Akut promyelositik lösemide (APL)’nin ATRA tedavisinden sonra KP düzeyinde düşme saptanmıştır. KP böbrek, akciğer, meme ve malign melanom konsantrasyonun arttığı bildirilmiştir (6,105,107,114). Bazı kanser hücrelerinden salgılanan müsinde kuvvetli bir prokoagülan etki gösterebilmektedir ve ortak yoldaki protrombini aktive edebilmektedir. Müsindeki sialik asit faktör X’u enzimatik yolla aktive etmektedir (102,109). Tümör hücreleri TNF-α, IL-1ß ve bakteriyel endotoksinler gibi sitokinler DF’nin prokoagülan aktivitesini uyarmaktadır. Bu sitokinler DF’nin kan damarlarındaki doku makrofajları üzerindeki aktivitesinin artması kanserde ortaya çıkan pıhtılaşma aktivasyonunda önemli bir rol oynamaktadır (6,106). Trombojenez ile ilişkisi olan diğer bir konu da yeni damar yapımıdır. DF’nin normal hemostazdaki rolüne ek olarak hücre sinyal iletimi ve ‘‘vascular endothelial growth factor’’(VEGF)’yi artırarak tümör anjiogenesinde önemli rol oynar. VEGF’nin damar endotelinde geçirgenliği arttırdığı ve trombosit adezyon ve aktivasyonunu hızlandırdığı gösterilmiştir. (6,113). Endotelden salgılanan VEGF endoteldeki tirozin kinaz reseptörlerine bağlanarak anjiogenezi ve tümör büyümesini aktive eder. VEGF aynı zamanda endoteliyal geçirgenliği, trombosit aktivasyon ve adezyonunu artırmaktadır (105,108). Monositlerin ve endotel hücrelerinin prokoagulan aktivitesinin yanında, tümör hücreleri ya da dolaşımda bulunan tümör membran vezikülleri trombosit adezyonunu ve agregasyonunu uyarmaktadır. Bu düzeneği tümör hücrelerinin membranlarında az miktarda sentezlenmesi başlatmaktadır. Tümör hücreleri üzerindeki DF ve KP’nin, monositler ve endotel hücreleri üzerindeki DF’nin ve kolaylaşmış olan trombosit aktivasyonunun net sonucu olarak malign doku çevresinde trombin ve fibrin toplanması ve sonuçta kanser hastalarında VTE’ye yol açması şeklinde ortaya konabilir (106,114). Trombin ile DF’nin kanser ile ilişkisi özellikle sinyal iletimi yönünden çok dikkat çekicidir. Sinyal iletimi proanjiogenik faktör olan VEGF’nin ve anjiogenezin artışına bağlanmaktadır. DF ve VIIa kompleksi hücre içindeki sinyalizasyonu hızlandırmaktadır (116). Cerrahi girişim, hormon tedavisi, KT, santral venöz katater yerleştirilmesi dahil olmak üzere kanser tedavisine yönelik olarak gerçekleştirilen tedavi uygulamaları pıhtılaşma oluşumuna katkıda bulunurlar ve dolayısıyla bunlar kanserli hastalarda VTE için birer risk faktörü oluşturur (83,85). 25 Cerrahi girişim uygulanan kanserli hastaların postoperatif tromboz riski kanser dışı cerrahi girişim uygulanan hastalara göre 2 kat artmıştır. Cerrahi hastalarının tahmini VTE oranları %4-60 arasında değişmektedir (83,85). Prandoni ve ark. (117) herhangi bir nedenden dolayı cerrahi müdahaleyi takiben uzayan hareketsizlik sırasında, kanser hastalarının diğerlerine göre daha yüksek VTE riski taşıdıklarını ileri sürmüşlerdir. Kanserli bir olgunun operasyon sonrası VTE gelişme sıklığı aynı tip ameliyat geçiren kansersiz olgulara oranla 3 kat daha fazla bulunmuştur. Trombofilaksi yapılmazsa fatal PE riskini 4 kat artmaktadır (102,118). Gerek KT gerekse RT vasküler endotele karşı toksik etki göstererek ve sitokin salınımını artırarak tromboz riskini artırır. Kemoterapik ajanlar aynı zamanda kanserde düşük olan antikoagülan sistem proteinlerinin karaciğer toksisitesinden dolayı antitrombin, protein S ve protein C gibi bazı doğal antikoagülanların sentezini kısıtlar. KT endotel hücresinin ve tümör hücresinin apopitozunu indükler ve sitokinler açığa çıkar. Trombosit aktivasyonu ve agregasyonunu, doku faktörü salınımını arttırırlar. Platinyum içeren bileşikler, büyüme faktörleri, koloni stimüle edici faktörler ve eritropoetin tromboz gelişimini artırabilirler (109,115). Cisplatin ve gemsitabin ile yapılan prospektif bir çalışmada VTE insidansı %17.6 bulunmuştur. Cisplatin arteriyal tromboz ve aort trombozuna yol açmaktadır Cisplatin farmakolojik dozlarda monositlerdeki DF’yi uyarır ve trombosit aktivasyonuna katkı da bulunur. Cisplatine bağlı arteriyal tromboz vonWillebrand faktör artışına bağlıdır (85,119,120). Meme kanseri tedavisinde kullanılan siklofosfamid, metotreksat veya 5 fluorourasil gibi ilaçların kullanılması sonucu tromboz insidansınde artış saptanmıştır. Premenapozal ve postmenapozal meme kanseri olan klasik KT ve Tamoksifen alan hastalarda tek başına KT alan hastalara göre daha yüksek oranlarda DVT ve PE izlenmiştir. Evre II meme kanserli ve KT alan kadın hastalarda TE riski % 7-11 arasında iken KT bittiğinde bu oran dramatik bir şekilde düşmektedir (102,121,122). Kemik iliği nakli sonrasında çeşitli nedenlerle tromboz meydana gelmektedir. Daha çok transplantasyona hazırlayıcı nedenler tromboz riskini artırmaktadır. Kataterler, immobilizasyon, venoklüziv hastalık (VOD) nakil hastalarında trombozu kolaylaştırmaktadır. VOD kemoradyoterapiden 2-3 hafta sonra ağrılı hepatomegali, kilo artışı, hiperbilirubinemi ile kendini gösterir. Bu hastalarda özellikle antitrombin, protein C ve protein S düşüklüğü saptanmıştır (117). 26 Santral venöz kataterlere (SVK) bağlı sekonder santral venöz trombozlar en önemli komplikasyonlardandır. Üst ekstremitede venöz portu bulunan kanserli hastalarda subklavyan tromboz insidansı aynı portu olan fakat kanser olmayan hastalardan çok daha yüksek orandadır. SVK’ya bağlı tromboz oluşumunda çeşitli kolaylaştırıcı nedenler ileri sürülmüştür. Üç lümenli kataterlerin kullanılması, kataterin ucunun sağ atriuma yakın ya da superior vena kavada olması, hastada antitrombin düzeyinin düşük olması, VKSS’nin olması, katater bakımının iyi olmaması tromboz riskini artırmaktadır. SVK’ya bağlı trombozlarda PE riski oldukça yüksektir. Özellikle aksiller ve subklavyan vende tromboz sık görülmektedir (124,125). Klinik Bulgular ve Tanı Akut venöz tromboz tanısı güç olan hastalıklardan birisidir. Klinik olarak tanı zorluklarının birçok nedeni bulunmaktadır. Bunun ilk nedenlerinden biri şikayetin belirsizliği, hikayenin zayıflığı ve belirtilerin özgül olmayışıdır. DVT’si olan hastaların sadece dörtte birinde gerçekten hastalık olduğundan, tanı stratejisi olarak girişimsel olmayan, hızlı, mali anlamda etkin yöntemler kullanarak trombozu güvenli bir şekilde dışlamak gerekmektedir. Bu amaca ulaşmak için klinik değerlendirme, laboratuvar tetkikleri ve görüntüleme tetkikleri birlikte kullanılmaktadır (126). Klinik, asemptomatik olgudan sadece anormal pıhtılaşma testlerinden, yaygın TE’ye ve akut ya da kronik YDP sendromuna kadar değişmektedir. En fazla alt ekstremitelerde DVT görülmekle birlikte, üst ekstremite de DVT, PE, serebral sinüs trombozu, gezici yüzeyel tromboflebit, arteriyal emboli, nonbakteriyal trombotik endokardit, mikroanjiopatiye de rastlanmaktadır (127,128). Açıklanamayan VTE’de altta yatan hastalığı olmayan tüm hastalarda malignensi araştırılmalıdır. Ancak bu konu tam olarak açıklanamamıştır. TE gelişen olgularda kanser araştırması hem pahalı hem psikolojik strese neden olduğundan önerilmemektedir. Özellikle 50 yaşın üzeri hastalarda gizli bir kanserin araştırılması için anamnez, fizik muayene ve rutin laboratuvar testlerinin yapılması, akciğer grafisinin çekilmesi, dikkatli ve yakın bir takip önerilmektedir (129). DVT’nin klinik bulguları arasında en önemlileri ekstremitelerde ödem, hassasiyet, kızarıklık ve ağrıdır. Bu bulguların duyarlılığı ve özgüllüğü düşüktür (130). Üst ekstremitede oluşan DVT aksiller lenfomalar, mediastinal tümör kitleleri, santral venöz kateterler ve intravenöz KT gibi özgül risk faktörleri ile ilişkilidir. Üst ekstremite DVT’si sonucunda daha sık PE gelişmekte (%8-36) ve kronik ven yetersizliği ile komplike 27 olmaktadır. Üst ekstremite DVT’si tedavi edilmediği taktirde, santral venöz tromboza ve klinik olarakta VKSS’ye yol açabilir (81,106). Üst ve alt ekstremite DVT’si en çok akciğer kanserinde görülmüştür. Adenokanserlerde en sık üst ekstremitede, epidermoid kanserlerde alt ekstremitede derin ven trombozu saptanmıştır. PE üst ekstremite derin ven trombozlarında daha sık izlenmektedir (131). Hızlı asit gelişimi ve hepatomegali ile hepatik ven trombozu (Budd Chiari sendromu) spesifik olarak myeloproliferatif sendromlu hastalarda ya da hepatoselüler kanseru bulunan hastalarda görülür. Marantik endokardit kalp kapakçıklarında steril, trombotik vejetasyonlar ile özellik kazanır. Ender görülen bu sendrom inme ve miyokard infarktüsüne yol açan arteryel emboli ile komplike olmaktadır. Marantik endokardit akciğer ve müsin yapan adenokanserla ilişkilidir (6,99). Göğüs ağrısı, nefes darlığı, takipne PE’de en sık görülen bulgulardır. Hemoptizi nadir olup, infarktüs olgularında görülür. Bazı kanserli hastalar asemptomatiktir; evreleme amacıyla çekilen spiral toraks bilgisayarlı tomografilerde rastlantısal olarak PE’ye rastlanmaktadır. Abdominal ağrı, asit ve hiperbilirubinemi intraabdominal trombozlarda rastlanmaktadır (6). Tanı yöntemleri arasında d-dimer, renkli doppler ultrasonografisi, ventilasyon perfüzyon sintigrafisi, spiral bilgisayarlı tomografiler (kontrastlı) sayılabilir. D-dimer testi tanıda önemli bir yer tutar. Bu testin normal düzeyleri trombozu olma olasılığını %95-98 oranında ekarte eder. D-dimer duyarlılığı yüksek, özgüllüğü düşük bir testdir. D-dimer düzeyleri ELİSA ve lateks aglütinasyon yöntemi ile ölçülebilir. ELİSA, duyarlılığı yüksek ve kantitatif bir yöntemdir (132,133). Ülkemizde yapılan bir çalışmada Ddimer düzeyine lateks aglütinasyon yöntemi ile bakılmış duyarlılığı %94 olarak bulunmuştur (134). Doppler ultrasonografisi düşük maliyetli ve taşınabilir olması yanında her zaman için kolaylıkla tekrarlanabilir ve tanıda oldukça duyarlı bir testtir. Yüksek bir duyarlılık (%95) ve özgüllük (%96) nedeniyle alt ekstremite doppler ultrasonografisi, popliteal ve daha santral venlerdeki semptomatik derin ven trombozu tanısında yaygın olarak kullanılmaktadır. Bununla birlikte bacak DVT’sinde duyarlılık daha düşüktür (130,135). Transtorasik veya transözefagiyal ekokardiyografi sağ kalp boşluklarında veya santral pulmoner arterdeki trombozu doğrudan olarak görüntüleyebilir. Sağ kalp boşluklarındaki hemodinamik değişiklikler dolaylı PE göstergesi olabilir. Duyarlılığı %50, özgüllüğü yaklaşık %90 civarındadır (130,136). İmpedans pletismografi alt ekstremitelerdeki hacim değişikliklerini saptayan girişimsel olmayan bir tanı yöntemidir. Bu testin doğru sonuç vermesi için öncesinde tromboz 28 hikayesinin olmaması ve damara dıştan bası olmaması gerekmektedir. Proksimal venlerdeki trombozu göstermesi açısından yüksek duyarlılık ve özgüllüğe sahiptir (136). Spiral bilgisayarlı tomografi her yerde bulunabilecek ve uygulaması kolay olan bir yöntem olması nedeniyle kliniklerin tercihinde sıkça kullanılmaktadır. PE saptamadaki duyarlılığı yaklaşık %70, özgüllüğü %90 civarındadır. Bilgisayarlı tomografi lober ve segmental arterlerde daha iyi sonuçlar vermesine karşın, son çalışmalar subsegmental arterlerin görüntülenmesinde de gelişme olduğunu göstermiştir. Multidedektör spiral bilgisayarlı tomografideki gelişmeler pulmoner anjiografinin rolünü azaltmıştır. Beşinci sıra subsegmental arter dallarına kadar olan trombozları saptamaktadır. Günümüzde multidedektörlü bilgisayarlı tomografilerin pulmoner anjiografiye eşdeğer olabileceği yayınlar ile desteklenmektedir (135,136). Ventilasyon perfüzyon sintigrafisi PE tanısında sıklıkla kullanılan güvenilir yöntemdir. Normal bir ventilasyon perfüzyon sintigrafisi PE’yi ekarte ettirirken, PE şüphesi olan hastaların %25’inde normal görülmektedir. Yüksek olasılıklı ventilasyon perfüzyon sintigrafisi sonucu PE’nin pozitif prediktif değerinin %96 olduğu gösterilmiştir. Düşük olasılıklı klinik ve ventilasyon perfüzyon sonucu olasılığı %4’dür (135,136). Kontrast venografi DVT tanısında altın standart olarak kabul edilmektedir. Venografi girişimsel olduğu ve olası komplikasyon riski taşıdığı için, girişimsel olmayan testleri negatif olan ve klinik olasılığı yüksek hastalarda veya girişimsel olmayan testlerin tartışmalı olduğu veya uygun olmadığı hastalarda önerilmektedir (81,136). Pulmoner anjiografi PE tanısında altın standart olarak kabul edilmiştir. Bununla beraber invazif oluşu, yüksek maliyet ve birçok merkezde yapılamaması nedeniyle, rutin olarak uygulanamaz (135-138). TROMBOZ TEDAVİSİ Antikoagülan ilaçlar yaygın olarak TE’nin önlenmesinde kullanılmaktadır. Son olarak düşük molekül ağırlıklı heparinler (DMAH) kanserli hastaların VTE komplikasyonlarının tedavisinde ve profilaksisinde kullanılmaktadır. Bu ilaçlar tümörün büyümesini engelleyerek yaşam süresine katkı da sağlayabilirler (139,140). Cerrahi girişim uygulanan kanser olgularının kanser olmayanlarla karşılaştırıldığında postoperatif fatal DVT riski en az 2 kat, PE riskide 3 kat daha fazladır (141). Medikal onkoloji hastalarının primer profilaksisi konusunda çok az şey bilinmektedir. Antikoagülanların etkisi ve yararlığı konusunu tam oturmamıştır. Primer profilaksinin süresi tam olarak tanımlanmamıştır. Kanser nedeni ile major abdominal ve pelvik ameliyat yapılan 29 olgunun taburcu edildikten sonra DMAH ile profilaksiye devam edilmesi ile DVT ve geç komplikasyonları önemli ölçüde azaltmaktadır. Klinik çalışmalara göre VTE’nin primer profilaksisinin kanser hastalarında herhangi bir yararı gösterilememiştir. Bununla birlikte özellikle uzun süre immobilize olan, cerrahi veya invazif girişim uygulanan, KT alan veya santral venöz katateri olan hastalara rutin trombofilaksi önerilmektedir (140,141). Primer profilaksi fiziksel yöntemlerle (postoperatif erken ambulasyon, dereceli kompresyon çorapları veya aralıklı pnömotik kompresyon) veya antikoagülan ilaçlarla; ‘‘unfractioned heparin’’ (UFH), vitamin K antagonistleri, DMAH veya fondaparinuks ile yapılmaktadır. Örneğin; günlük 40 mg enoksaparin veya 5000 U deltaparin ya da günlük 2.5 mg dozda başlanarak fondaparinuks ile uygulanabilinir (81). Kanser operasyonlarından sonra UFH ve DMAH’nın uygulanmasının DVT riskini azalttığı gösterilmiştir (115). Profilaktik tedavi immobilizasyon ve KT dönemi süresince, cerrahi tedavi sonrası 4 hafta kadar sürdürülmelidir (100). Oral varfarin tedavisinin meme kanserli olgularda KT altında DVT riskini %85 azalttığı gösterilmiştir. Hem DMAH hem de düşük doz varfarin kanserli olgularda santral venöz katatere bağlı tromboz riskini önlemektedir (115,142). Akut VTE için standart tedavi antikoagülan tedavidir. Başlangıç tedavi için intravenöz UFH gibi DMAH’de etkili ve güvenlidir. UFH intravenöz bolus başlanıp sürekli infüzyon şeklinde devam edilerek aktive parsiyel tromboplastin zamanını 1.5 katına çıkartmak uygun bir yöntemdir. Günde bir veya iki doz DMAH’de uygulanmaktadır. Günde bir kez 150-200 U/kg DMAH etkili güvenli bir tedavi yöntemidir ve laboratuvar izlemine gerek yoktur. DMAH ile ayaktan tedavi olanağı da vardır. UFH ya da DMAH başlandıktan sonra birlikte ya da 2-3 gün sonrasında oral antikoagülan tedaviye eklenerek 3-6 ay düzenli oral antikoagülan kullanılmaktadır. Kanserli hastalarda başlangıç antikoagülan tedavisini özellikle inceleyen çalışma literatürde çok fazla sayıda bulunamamasına rağmen UFH gibi DMAH de etkilidir. DMAH kanserli hastaların tromboz tedavisinde ve profilaksisinde başarılı bir şekilde kullanılmaktadır. DMAH ile standart heparinin etkinliği hemen hemen aynı olması rağmen DMAH’nın osteoporoz veya heparin ilişkili trombositopeni riski daha az olması ve kolay kullanımın gibi ek avantajları vardır (115,143-145). Sekonder profilakside oral antikoagülan tedavi heparin ile birlikte başlanır. ‘‘International Normalized Ratio’’ (INR) düzeyi 2-3 aralığında tutularak titre edilmekte ve INR ile takibinin yapılması gerekmektedir (6,143) 30 Kanserli hastaların yaklaşık %10’nunda yeterli düzeyde oral antikoagülan tedaviye karşın, VTE nüks etmektedir. Tüm bunlara karşın varfarin hala birçok kanserli hastada etkin bir tedavi yöntemi olarak kullanılmaktadır. Kanserli hastalardaki yüksek tekrarlama oranının nedenleri; gastrointestinal yan etkiler, K vitamini eksikliği, karaciğer işlev bozukluğu ve zayıf damar dolaşımının terapötik INR seviyelerini büyük ölçüde zorlaştırmasından kaynaklanmaktadır (6,81). Kanserli hastalarda tedavinin süresi açık değildir. Devam eden bir risk faktörü varken bu olguların tedaviye sürekli devam etmeleri önerilmektedir. Antikoagülan tedavi devam ederken bile tekrarlayan tromboemboli kümülatif insidansı kanserli hastalarda yüksektir. Bu nedenle kanserli hastalarda antikoagülan tedaviye aktif kanser ve KT gibi risk faktörleri olduğu sürece devam edilmelidir. Optimum oral antikoagülan tedavinin süresi kişiden kişiye değişebilir. Örneğin cerrahi nedeniyle DVT gelişen bir hasta da 3 ay varfarin kullanmak yeterlidir. Uzun dönem varfarin ile INR 2-3 arasında olacak şekilde aktif kanser olduğu ve KT devam ettiği sürece verilmelidir. Beyin metastazı olanlarda tedavi bireyselleştirilmelidir. Bu tür hastaların çoğunda antikoagülanlar güvenli şekilde kullanılabilinir. Fakat hemorajik beyin metastazı olan hastalarda antikoagülan tedavi verilmemelidir (108). Sekonder korumada tedavi süresi önemlidir. İlk venöz TE epizodu sonrasında tedaviye alınan hastalar 6 haftalık varfarin alan ile 6 aylık varfarin tedavisi alan iki gruba ayrılarak yapılan çalışmada tekrarlayan VTE 6 haftalık grupta %50 oranında daha fazla görüldü. Her iki grupta kanama riskinde anlamlı fark yoktu (146). Oral antikoagülan tedavi sırasında tekrarlayan VTE gelişen hastaların antikoagülan tedavisi standardize edilmemiştir. Önerilen tedavi şekli tam doz UFH veya DMAH ile tekrardan başlanması ve INR 3,5-4 arasında olacak şekilde yüksek dozlarda varfarin ile devam edilmelidir. Yüksek dozlarda varfarine direnç durumunda subkutan heparin önerilmektedir (6,81,108). Trombolitik ilaçlar yaygın PE, antikoagülan tedaviye rağmen ilerleyen DVT gibi nadir karşılaşılan durumlarda kullanılabilir. Sistemik ya da katater yönlendirmeli infüzyon yoluyla doğrudan tromboz üzerine verilen trombotik ilaçlarla tromboz çözülmesi sağlanmaya çalışılır. Fakat trombolitik tedavi beyin ve spinal kord tümörlerinde ve göğüs, abdomen veya pelvik büyük kitlesi olan kanserli hastalarda kontrendikedir (147). Heparin tedavisine cevap alınamazsa vena kava’ya filtre takılması tek seçenektir. Vena kava inferior filtreleri yerleştirilmesi aktif VTE’li hastalar ve antikoagülan tedavinin kontrendike olduğu hastalar (beyin tümörlü, santral sinir sistemi tümörleri ya da perikard tümörlerinde) uygulanacak bir yöntem olarak düşünülebilinir. Ancak vena kava filtreleri 31 trombojeniktir ve kullanımı sınırlı olduğundan kullanılacağı zamanı iyi seçmek ve birlikte antikoagülan ilaca devam etmek gerekmektedir (11). Proksimal ven trombozlu 400 hastanın antikoagülan veya antikoagülasyonun filtreyle birlikte uygulandığı randomize bir çalışmada 12. günde erken dönemde filtre uygulanan hastalarda PE sıklığı belirgin derecede düşük olarak bulunmuştur (148). UFH kullanımında başlangıçta %7 oranında kanama görülebilmektedir. Hastanın yaşı ve ek ilaç kullanımına bağlı olarak değişebilmektedir. Heparine bağlı trombositopeni immun kaynaklı bir durumdur ve %30-50 olguda venöz ya da arteriyal tromboza yol açabilmektedir (147). CLOT (149) ve CANTHANOX (150) çalışmasında da kanama insidansınde herhangi bir fark saptanmamıştır. Antikoagülan tedavinin kontrendikasyonları aktif kanama, ciddi kanama diyatezi, trombosit sayısının 20000 mm3’ten az olması, son 10 gün içersinde beyin ve göz cerrahisi geçirilmesi veya intrakranial kanama olması kesin kontrendikasyonlardır. Hafif-orta derecede kanama diyatezi trombositopeni, beyin metastazı, son 2 gün içinde major batın cerrahisi, son 14 gün içinde gastrointestinal veya genitoüriner sistem kanaması, endokardit, ciddi hipertansiyon olması göreceli kontrendikasyonlardır (147). Yeni antikoagülanların halen çeşitli faz III çalışmaları devam etmektedir. Bunlar ksimelagatran ve bazı Avrupa ülkelerinde lisans almış olan melagatrandır (81,147). Antikoagülanların Antitümör Etkileri Pıhtılaşma mekanizmasının kanserin ilerlemesini etkileyebileceği savı 1878’de kanser hücrelerini bir tromboz içinde tanımlayan ve bu buluşunu tümörlü hücrelerin tromboemboli ile yayılımına bir kanıt olarak gösteren Billroth tarafından öne sürülmüştü. Son 30 yıl içindeki çalışmalarda pıhtılaşma sistemi ile kanser arasındaki ilişkiyi ana hatları ile ortaya çıkarılmıştır. Bu bilgilerin ışığında, antikoagülan ilaçların tümörün ilerlemesini önleyebilecek hipotezi bu alanda araştırma yapanlar için önemli bir aşama olmuştur (151). Pıhtılaşma yolu ile immün sistem arasındaki bağlantı birçok hastalıkta karşımıza çıkmaktadır. Kanserli hastaların büyük bir bölümünde pıhtılaşma aktive olmakta ve aktifleşen pıhtılaşma sistemi kanserin ilerlemesinde ve metastazında rol oynamaktadır. Tümör oluşumu ile birlikte monosit ve lenfositlerden salınan pıhtılaşma faktörleri tümörün yerleşmesine ve gelişimine katkıda bulunmaktadır. Sonuç olarak immunoterapisinde önemli rol oynayabilmektedir (139). 32 antikoagülan ajanlar kanser Tümör hücreleri hızlı bir şekilde trombositleri agrege ederler ve agrege olan tümör hücreleri metastazı kolaylaştırırlar. Mikroemboli formu lökosit ve trombositlerden çevrili tümör hücrelerinden oluşmakta ve çeşitli büyüme faktörlerinin salınmasına neden olmaktadırlar. Trombositler aynı zamanda yeni endotel hücrelerinin ortaya çıkmasını sağlamaktadır. Bu yolların inhibe edilmesi metastazın önlenmesi ya da yavaşlaması anlamına gelmektedir (139). Antikoagülan ilaçlar kanser hücresinin proliferasyonunda, tümör anjiogenezinde, hücrenin hareketinde, dokuya yapışmasında etkin rol oynamaktadırlar. Fibrin tümör yayılmasında; doku faktörünün ve endoteliyal hücrelerde proangiogenik interlökin-8’in ortaya çıkmasında, tümör hücrelerinin dolaşımda yayılmasını kolaylaştırmakta ve yeni kan damarlarının oluşumuna neden olmaktadır. Bununla birlikte fibrin kanserli hücrelerin üzerinde bir doku oluşturarak onları bağışıklık sisteminin etkilerinden korur ve KT'nin tümöre olan etkisini azaltarak, tümörün vasküler duvara yapışmasına aracı olur. Anjiogenezin kofaktörü olan fibroblast büyüme faktörü hem DMAH hem de varfarine inhibitör etki gösterdiği bildirilmiştir (152). DMAH doğrudan veya dolaylı olarak tümör büyümesini etkilemektedir. DMAH ile tedavi edilen DVT’li kanserli hastaların mortalitesi azalmaktadır. DMAH ve UFH’de doku faktörünü inhibe etmektedirler. UFH KHDAK’da yaşam süresini uzatmakta ve primer tümörde regresyon sağlanmaktadır. İlerlemiş kanser hastalarında heparin ve varfarinin koruyucu etkisi gösterilmiştir. Hem nüks süresi hem de mortalite oranlarında azalma görülmüştür. Heparinin yaşam süresini nasıl uzattığı bilinmiyorsa da bunun bir kolunun anjiogenez inhibisyonu ile ilgili olabileceği düşünülmektedir. Endotel hücre aktivasyonu ve endotel hücrelerinin migrasyonu antikoagülan ilaçlar ile inhibe edebilirler. Endotel hücrelerinin üzerinde bulunan reseptörler sayesinde tümör birçok büyüme faktörünü salgılamaktadır. DMAH’ler UFH’den daha fazla inhibitör etki sağlayarak büyüme faktörlerinin reseptörlere bağlanması azaltmaktadır. 18 sakkaritten daha az olan DMAH’ler VEGF’yi, 10 sakkaritten daha az olanlar ise fibroblast büyüme faktörünü inhibe ederler. Laminin ve fibronektin kanserin yayılımında önemli bir yer tutmaktadır. Heparinler fibronektin ve laminin yapışmasını da engellemektedir (153). L ve P selektin, CD168, CD44 glikoprotein, ‘‘natural killer’’ (NK) hücreleri, lenfokin aktiveli katil hücreleri ve monositler kanserin varlığında artış göstermişlerdir. Heparinler dolaylı yoldan bu inflamatuar yolu inhibe edebilmektedirler (139). UFH ve DMAH fibroblast büyüme faktörü ve VEGF gibi anjiojenik büyüme faktörlerine bağlanarak ve fibrin oluşumunu etkileyerek anjiogenesisi, tümör büyümesini, 33 fibroblast ve epitel hücrelerinin proliferasyonunu inhibe etmektedirler. Böylelikle metastazı etkilemektedir. Heparinler, endotelden doku faktörünün ortaya çıkışını ve tümör hücrelerinin trombositlere ve diğer kan hücrelerine adezyonunu P-selektin’i engelleyerek tutar (98,152) Tedavi amacıyla verilen varfarin ile kanser sıklığında azalma gösterilmiştir. K vitamini antagonistlerinin malign hastalıklardaki biyolojik mekanizması, pıhtılaşma sisteminin inhibisyonu, doku faktörü/faktör VII kompleksinin inhibisyonu, ürokinaz reseptör uyarımının azalması ve trombinin inhibisyonunu kapsayan fibrin oluşumunun engellenmesidir. Diğer mekanizmalar, metalloproteinaz 2’nin subendoteliyal matriksten ve K vitaminine bağlı proteinlerden serbest bırakılmasını kapsar (154). Varfarin hem yüksek hem düşük dozda T-hücresi aktivitesini ve IL-2 üretimini ortadan kaldırmaktadır. Antikoagülan etkiden bağımsız olarak natural killer hücrelerinin aracılığı ile antitümör etkisi de vardır. Varfarin makrofaj aktivitesini arttırmaktadır. Terapotik dozlarda lenfosit yanıtını artırmakta, geç hipersensitiviteyi ortaya çıkarmaktadır. Kanser hücreleri trombosit agregasyonuna ve fibrin oluşumuna neden olduğu gösterilmiştir. Akciğer kanseri olgularda sadece trombosit birikiminin ortadan kaldırılması değil, NK hücre fonksiyonlarındaki artışı ile antimetastatik etki görülmüştür. Varfarin anti FVIIa ve rekombinant DF yolu inhibitörleri de benzer şekilde anjiogenez, tümör büyümesi ve tümör metastazını azaltan ve gerileten etkiler göstermektedir (153). NK hücrelerinin antimetastatik etkide oynadığı temel rol gösterilmiştir. Bu etki NK hücrelerinin azaltılmış veya tüketilmiş olduğu farelerde antimetastatik etkinin yok olduğu gösterilmiştir. Bu çalışmada ortaya konan; hem invitro hem de invivo antikoagülan ilaçların NK hücrelerine doğrudan etkisidir. Çalışmalar NK hücrelerinin seviyesinin yaşam süresinde önemli bir faktör olduğunu gösterdiler. Sürekli heparinizasyon ile TNF α ve interferon aracılığı ile antitümör etki ortaya çıkarılmıştır. Heparinler nötrofil içindeki süperoksit radikallerin yapımına bağlı olarak lökosit modülasyonu yapar (139). 34 GEREÇ VE YÖNTEMLER Çalışmamız Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı Kliniğinde akciğer kanseri tanısı almış hastalar üzerinde gerçekleştirildi. Çalışma öncesinde Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu onayı alınmıştır (Ek 1). Her hastadan yazılı onay alınmıştır (Ek 2). Bu çalışma Trakya Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Komisyonu tarafından desteklenmiştir (TÜBAP No: 635) (Ek 3). Eylül 2004-Ekim 2005 tarihleri arasında Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Kliniğinde akciğer kanseri tanısı alan hastalar çalışmaya dahil edildi. Çalışmamız prospektif, randomize ve kontrollü araştırma olarak planlandı. ‘‘Eastern Cooperative Oncology Group’’ (ECOG) (Ek 4) performans durumu IV olan olgular, tanı sırasında derin ven trombozu saptanan olgular, tanı esnasında serebrovasküler hastalığı bulunan, kraniyal metastazı saptananlar, tanı esnasında cerrahiye verilen hastalar, 30 günden az yaşayanlar ve 30 günden az varfarin tedavisi alanlar, kendi isteğiyle çalışmadan ayrılan, major hemoptizisi olan, takip esnasında hemoptizisinin dışında hemoglobin değeri 2 gr/dl kadar düşen ya da 2 ünite kadar kan transfüzyon gereksinimi olan kanamalı olgular çalışma dışı bırakıldı. Histolojik olarak doğrulanan ve klinik-radyolojik yöntemlerle inoperabl akciğer kanseri tanısı alan hastalar başlangıçta derin ven trombozu olmayan olgular ilk gelen hasta kurayla tespit edildikten sonra randomize olarak 2 gruba ayrıldı. İlk gruba akciğer kanseri tedavisi ile birlikte maksimum 6 ay süreyle ve/veya yaşadığı süre boyunca profilaktik oral antikoagülan (5 mg Coumadin, Eczacıbaşı, Türkiye) başlandı. Oral antikoagülan tedavi INR düzeyi 1.5-2.5 olacak şekilde takip edildi. İkinci gruba ise akciğer kanseri tedavisi (kemoterapi ve/veya radyoterapi) dışında tromboz profilaksisi uygulanmadı. 35 Olguların tedavi öncesi, tam kan sayımı (TKS), biyokimya değerleri kaydedildi. Ddimer, fibrinojen, protrombin 1.2, faktör VIII ve APC-R düzeyleri saptanıp; Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Radyoloji Anabilim Dalında alt ekstremite venöz doppler ultrasonografisi (Simens Sonoline Elegra, Issaquah WA, Amerika Birleşik Devletleri) ve spiral toraks bilgisayarlı tomografi (Simens Somotom AR SP/WB41 A Erlanger Almanya) ile evreleme ve pulmoner emboli dışlaması yapıldı. İkinci kür ve 6. kür sonrasında TKS ve biyokimya değerleri, d-dimer, fibrinojen protrombin 1.2, faktör VIII ve APC-R düzeylerinin ölçümü yapıldı. Doppler ultrasonografisinin ve spiral toraks bilgisayarlı tomografi tekrarı ile; derin ven trombozunun ve pulmoner emboli oluşumu incelendi. Tüm hastalara tedavi öncesi yaşam kalite anketi yapıldı (Ek 5). Yanıt değerlendirmesi Dünya Sağlık Örgütü ölçütlerine göre yapıldı. En az 4 hafta süreyle tümörde tam gerileme tam yanıt; lezyonun vertikal çapında %50’den fazla gerileme ve yeni lezyonların ortaya çıkmaması kısmi yanıt; lezyon vertikal çapında %25’den az olumlu değişiklik, değişiklik olmaması ve yeni lezyonların ortaya çıkmaması yanıt yok; lezyonun herhangi bir çapında %25’den fazla büyüme ve/veya yeni lezyonların ortaya çıkması progresyon olarak değerlendirildi. Olguların yaşam süresi analizi yapıldı. Olguların tedavi öncesi, 2. ve 6. kür sonrası kan örnekleri 1/9 oranında %3,8 oranında sitratlı ve kuru kan alınarak, örnekleri 2500/dakika hızında 10 dakika santrifüj edildikten sonra (-70) oC de çalışılıncaya de derin dondurucuda saklandı. Laboratuvar çalışmalarının tümü Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Hematoloji Bilim Dalı laboratuvarında yapıldı. PTZ’ye STA-CK Prest kiti (Diagnostica Stago, Fransa) kullanılarak ölçüm yapıldı. D-dimer ELİSA, fibrinojen koagülometrik yöntemle STA Compact (Diagnostica Stago, Fransa) cihazı ile ölçümleri yapıldı. D-dimer 0-0.5 mg/ml aralığında, fibrinojen 200-400 mg/dl aralığında ölçümleri yapıldı. Protrombin fragman 1.2 düzeyleri ELİSA yöntemi ile; Enzygnost® F 1+2 micro kiti (Dade Behring Marburg GmbH, Amerika Birleşik Devletleri) kullanılarak üretici firmanın protokolüne göre ölçüldü. Referans aralığı 0.4-1.1 nmol/L, ölçüm aralığı ise 0.04-10 nmol/L kabul edildi. FVIII düzeyleri STA Compact (Diagnostica Stago, Fransa) cihazı ile koagülometrik yöntemle; immüno eksik plazma yöntemi kullanılarak, kit (Diagnostica Stago, Fransa) ile ölçüldü. %60 ile %150 ’ün arası değerler normal değerler olarak kabul edildi. 36 Aktive protein C Rezistansı (APC-R) düzeyleri STA Compact (Diagnostica Stago, Fransa) cihazı ile STA-STACLOT APC-R kiti (Diagnostica Stago, Fransa) ile koagülometrik yönteme göre ölçüldü. 120 saniyenin altı pozitif olarak kabul edildi. Elde edilen sonuçların istatiksel analizler, Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Dekanlığı Bilgi İşlem Merkezin’deki Minitab paket programı (S0064 Minitab Relase 13) (Lisans no: WCP 1331.00197) kullanılarak değerlendirildi. Verilerin değerlendirilmesinde tanımlayıcı istatistikler, Ki kare Fisher testi, Mann Whitney U testi, Wilcoxon Signed Test, Paired Sample Test, Student T testi ve ölçümlerin korelasyonu için Pearson Korelasyon testi, sağ kalım analizi için Kaplan Meier analizi kullanıldı. 37 BULGULAR Akciğer kanseri tanısı alan 153 olgu ile çalışmaya başlandı. Ancak aşağıda verilen nedenlerle 62 olgu çalışma dışı kaldı ve değerlendirme 91 olgu üzerinden yapıldı. Onbir olgunun kranial metastazı olduğundan, 10 olgunun ECOG performans durumu IV olduğundan, 3’üne cerrahi kararı alındığından, 19 olguda tanı esnasında DVT saptandığından bir kez alt ekstremite doppler ultrasonografisi yapıldıktan sonra çalışmaya alınmadılar. Onbir olgu 30 günden az yaşadığından veya 30 günden az varfarin kullandığından, 8 olgu tedaviyi kabul etmediğinden çalışma dışı bırakıldı. 91 olgunun 85’i (%93.4) erkek, 6’sı (% 6.6) kadındı. Kırkdört olgu varfarin profilaksisi alan grupta (%48.35), 47 olgu ise varfarin profilaksisi almayan grupta (%51.65) idi. Varfarin alan grubun yaş ortalaması 61.27±9.39, almayan grubun ise 61.06±11.04 idi. Olguların demografik ve klinik özellikleri Tablo 7 ve 8’de gösterilmiştir. Toplam 20 KHAK, 63 KHDAK mevcuttu, 8’nin tipi belli değildi. Profilaksi alan grubun 10’u KHAK, 30’u KHDAK, 4’ünün tipi belli değildi. Profilaksi almayan grupta 10’u KHAK, 33’ü KHDAK idi, dört olgunun tipi belli değildi. Varfarin profilaksisi alan olguların 24’ü evre IV, 14’ü evre IIIB, 6’sı evre IIIA, idi. Varfarin profilaksisi almayan olguların 26’sı evre IV, 15’i evre IIIB, 6’sı evre IIIA idi. Her iki grubun cinsiyet, yaş, kilo, boy, tümör hücre tipi, evreleri, ECOG performans durumu ve Karnofsky performans ölçekleri arasında istatistiksel fark yoktu. Olgularımızın varfarin ile birlikte KT ve/veya RT başlama tarihinden itibaren ortalama takip süresi; sırasıyla 304.79+171.56 gündü. Varfarin profilaksisi alan grupta ortalama varfarin alma süresi 154.29+50.72 gündü. Yaşayan olgulardan 748 gün ile takip süresi en uzun olan olgu varfarin almayan grupta idi, en kısa süre ise varfarin alan gruptandı (331 gündü). 38 Varfarin profilaksisi alan 44 olgunun tedavi protokolünde 42’sinde (%95.5) cisplatin mevcuttu. Etoposit ise 40 (%90.1) olgunun protokolünde vardı. Varfarin profilaksisi almayan grupta ise 37’sinde (%80.4) cisplatin tedavi protokolünde vardı. Otuz beş (%74.5) olguda etoposit tedavi protokolünde yer aldı. Varfarin profilaksisi almayan grupta 5 olguya sadece RT uygulandı. Kür sayısı bakımından istatistiksel fark yoktu. Çalışmamızda sigara içmeme oranı %4.3 (n:4) idi, sigara içmeyenlerin üç’ü kadındı. İki olgu varfarin kolunda diğer 2 olgu varfarin almayan kolda idi. 39 Tablo 7. Varfarin profilaksisi alan grubun dökümü Protokol no İsim Yaş Hücre tipi Evresi Tromboz 1. 160408 HT 67 KHAK IV 2. 167877 ZS 53 KHDAK IV 3. 170417 ŞA 50 KHAK IIIB 4. 161381 SÖ 67 KHDAK IIIA 5. 172673 YÖ 70 KHDAK IIIB 6. 190211 GT 50 KHDAK IV tromboz gelişti 7. 179140 SÇ 48 KHDAK IIIB 8. 11107 AA 75 Tip belli değil IV 9. 170163 AG 74 KHDAK IV 10. 168941 CK 61, KHDAK IV 11. 164048 MK 70 KHAK IIIB 12. 173478 CG 60 KHDAK IV 13. 165319 AK 74 KHDAK IV 14. 167881 RK 68 KHAK IV 15. 161120 HG 81 KHAK IIIA 16. 174886 SK 43 KHDAK IIIB tromboz gelişti 17. 147863 RD 62 KHDAK IV 18. 185901 EA 65 KHAK IV 19. 140878 ŞA 60 KHDAK IIIA 20. 8231 ST 51 Tipi belli değil IV 21. 183864 AA 58 KHDAK IIIA 22. 77748 HK 75 Tipi belli değil IV 23. 192232 AB 64 KHDAK IIIB 24. 203642 AÖ 61 KHDAK IV tromboz gelişti 25. 202802 HD 71 KHDAK IV 26. 192384 EÇ 49 KHAK IIIB 27. 34504 YÇ 63 KHDAK IV 28. 201586 OA 58 KHAK IIIB 29. 128999 MÖ 55 KHDAK IIIB 30. 195389 FD 46 KHAK IIIA 31. 196270 AD 61 KHDAK IV 32. 197817 HS 60 KHDAK IV 33. 196987 NK 50 KHDAK IV 34. 203796 AK 52 Tipi belli değil IV 35. 198368 AÇ 59 KHDAK IIIA 36. 199920 AB 66 KHDAK IV 37. 84385 SK 48 KHDAK IIIB 38. 206582 RY 68 KHDAK IIIB 39. 204022 CÇ 62 KHDAK IIIB 40. 207814 AŞ 60 KHAK IV 41. 208727 BA 65 KHDAK IV 42. 211079 HÖ 62 KHDAK IIIB tromboz gelişti 43. 213495 MD 81 KHDAK IV 44. 210418 İM 53 KHDAK IIIB KHAK: Küçük hücreli akciğer kanseri, KHDAK: Küçük hücreli dışı akciğer kanseri 40 Tablo 8. Varfarin profilaksisi almayan grubun dökümü Protokol no İsim Yaş Hücre tipi Evresi Tromboz 1. 166523 CS 52 KHAK IV 2. 171145 MZ 37 KHDAK IV 3. 161638 HS 54 KHDAK IV 4. 160333 İE 58 KHDAK IIIB 5. 171748 FE 51 KHDAK IV 6. 18338 İÇ 60 KHDAK IV 7. 160370 TK 59 KHDAK IV 8. 178909 SÇ 71 KHDAK IIIB 9. 177682 İS 54 KHAK IV 10. 176640 NÇ 51 KHAK IIIA 11. 173949 MB 64 KHDAK IV 12. 186354 HD 75 KHDAK IV 13. 9057 RG 78 KHDAK IIIA 14. 177215 YM 44 KHDAK IIIA 15. 182475 SK 57 KHDAK IIIB 16. 164876 MD 40 KHDAK IIIB tromboz gelişti 17. 170050 AA 64 KHAK IV tromboz gelişti 18. 200569 NE 52 Tipi belli değil IV tromboz gelişti 19. 191964 YK 65 KHAK IV 20. 196556 HÇ 61 KHAK IIIB 21. 8710 AM 60 KHDAK IIIB 22. 197693 SZ 59 KHDAK IIIA 23. 127217 MY 70 KHDAK IIIB 24. 198056 AB 65 KHDAK IV 25. 188844 RÖ 41 KHDAK IV 26. 142278 EK 59 KHDAK IIIB 27. 208663 ŞD 63 KHDAK IIIB 28. 207449 HS 73 Tipi belli değil IV 29. 199247 KD 42 KHDAK IV 30. 207248 SA 60 KHAK IV 31. 60269 ET 70 KHDAK IIIB 32. 199212 ŞG 60 KHDAK IIIB 33. 190540 AD 55 KHDAK IV 34. 206837 AK 65 KHAK IV 35. 183862 MP 78 Tipi belli değil IIIB 36. 179597 GU 73 KHDAK IV 37. 182911 MK 82 KHDAK IIIA 38. 44188 ÜE 72 KHDAK IV 39. 112296 MB 71 KHDAK IIIB 40. 99610 MV 46 KHAK IV 41. 169243 HA 67 KHDAK IV 42. 181589 HK 74 KHAK IV 43. 156692 AÜ 45 Tipi belli değil IIIA 44. 18363 İD 74 KHDAK IV 45. 213092 FD 68 KHDAK IIIB 46. 127088 SF 67 KHDAK IV 47. 2210676 SG 64 KHDAK IIIB KHAK: Küçük hücreli akciğer kanseri, KHDAK: Küçük hücreli dışı akciğer kanseri 41 153 olgunun tanı sırasında ya da takipleri esnasında çekilen alt ekstremite doppler ultrasonografisinde ya da bilgisayarlı tomografisinde 28’inde (%18.3) tromboz saptandı. 28 hastanın biri başka bir klinik tarafından takip edilmekte, diğer hasta ise varfarin profilaksisini 30 günden az kullanmıştı. Tromboz saptanan olguların ikisi kadındı. On dört olguda sadece DVT, üçünde hem DVT hem PE, altısında sadece PE, bir olgunun Vena Kava Superior’unda tromboz saptandı. Dört olguda arteriyal tromboz, bir olguda da tekrarlayan tromboz saptandı. Tekrarlayan trombozu olan tanı esnasında tromboz tanısı konarak çalışma dışında kalan grupta idi. Trombozu olan dört olguda VKSS saptandı; VKSS’si olan 4 olgunun 3’ünde tromboz üst ekstremitede tespit edildi. Toplam 28 tromboz olgusunun izlemlerinde ise 3 (%10.7) olgunun trombozu katater ilişkili idi. Trombozu saptanan olgulardan sadece birinin yakınması yoktu. Trombozu olanların 12’sinin (%42.8) tipi belli değildi, 2’si (%7.1) KHAK, 13’ü (%46.4) KHDAK; bunların 7’si (%25) adenokanserdi. On olguya genel durumunun kötü olmasından dolayı tanısal işlem yapılamadı. Tromboz saptanan olguların demografik ve klinik özellikleri Tablo 9 ve 10’da gösterilmiştir. Yüz elli üç olgunun 19’unda tedavi öncesinde tromboz saptandı. Dokuzunda DVT, altısında sadece PE vardı. Olguların biri katater ilişkili idi. Çalışmaya dahil edilen 91 olgunun 7’sinde (%7.69) takip sırasında tromboz saptandı. Çalışmaya dahil edilen ve varfarin profilaksisi alan bir olguda tromboz saptandı ancak toplam varfarin alma süresi 30 günden az olduğundan çalışmaya dahil edilmedi. Bu olgunun trombozu saptandığı sırada INR düzeyi 3.12 idi. Dört olgu varfarin profilaksisi alan grupta, üç olgu varfarin profilaksisi almayan grupta idi. Yedi olgunun ikisinde üst ekstremitesinde tromboz saptandı ve her ikiside kataterle ilişkiliydi. Bir olguda tromboz varfarin altında iken gelişti ve INR düzeyi 1.22 idi. Varfarin profilaksisi alan gruptaki diğer olguların trombozu, varfarin kesildikten sonra gelişti. Yedi trombozun ikisinde hem DVT hem de PE saptandı. Bir tanesi kranial infarkttı. Her iki grupta tromboz gelişimi açısından istatistiksek olarak fark saptanmadı (Ki kare Fisher testi, X2=0.235, p=0.62). Tanı anında trombozu olan olgularla, olmayan olgular karşılaştırıldığında d-dimer anlamlı olarak yüksekti, fibrinojen ve kalsiyumda trombozlu olgularda, saptanmayan olgulara oranla anlamlı olarak azalmış olarak saptandı (Tablo 11). Protrombin fragman 1.2, faktör VIII, APCR tanı anındaki değerleri, trombozu olan olgular ile tromboz saptanmayan olgular karşılaştırıldığında istatistiksel fark saptanmadı (Tablo 11). 42 Tablo 9. Tanı anında ve takip sırasında tromboz saptanan olguların demografik ve klinik özellikleri Protokol no İSİM Yaş Hücre tipi Evre 192303 188658 30102 217003 195691 170687 196393 34023 205153 145117 19201 152095 131916 217547 179019 169577 209604 44247 160128 31417 174886 AÖ AK AY AD AA GD HK HÖ HU İE İT ME NŞ SM SO SG YK ŞY AT ZÖ SK 60 46 76 63 61 34 79 85 59 68 77 64 62 66 39 54 74 79 68 75 43 Belli değil KHDAK Belli değil KHDAK KHDAK KHDAK KHDAK Belli değil Belli değil Belli değil Belli değil Belli değil KHDAK KHDAK KHDAK Belli değil Belli değil KHDAK KHAK Belli değil KHDAK IIIA IV IV IV IV IV IIIB IV IV IV 170050 AA 64 KHAK IV 203642 AÖ 61 KHDAK IV 190211 GT 50 KHDAK IV 211079 HÖ 62 KHDAK IIIB 164876 MD 40 KHDAK IIIB 200569 NE 52 Belli değil IV IV IIIB IV IV IIIB IV IV IV IV IIIB Çalışmaya dahil olanlar Çalışmaya dahil* Çalışmaya dahil* Çalışmaya dahil* Çalışmaya dahil* Çalışmaya dahil* Çalışmaya dahil* Çalışmaya dahil* 207513 SK 45 Belli değil IV KHAK: Küçük hücreli akciğer kanseri, KHDAK: Küçük hücreli dışı akciğer kanseri *Çalışmaya dahil olan tromboz gelişen olgular çalışma dışı bırakılmadı, takip esnasında tromboz gelişti. 43 Tablo 10. Trombozlu olguların demografik ve klinik özellikleri Varfarin profilaksisi alan grup (n=4) Yaş 54+9.12 Varfarin profilaksisi Almayan grup(n=3) 52+12 Çalışma dışı kalan olgular(n=21) Bayan cinsiyet 0 0 2 Adenokanser 2 1 4 Arteriyal tromboz 0 1 3 Derin ven trombozu 4 2 11 Pulmoner emboli 2 0 7 Katater ilişkili tromboz 1 1 1 Üst ekstremite derin ven trombozu 1 2 1 63.52+13.82 Tablo 11. Tanı anında tromboz saptanan olguların trombozu olmayan olgularla hemostatik parametreler açısından karşılaştırılması Takip edilen parametre Hemoglobin g/dl Trombosit mm3 Laktik dehidrogenaz U/L Alkalen fosfataz U/L Kalsiyum mg/dl Sedimantasyon mm/h D-dimer mg/ml aPTZ sn Fibrinojen mg/dl INR Tanı anında trombozu saptanan olgular 12.26+2.16 (n=19) Trombozu olmayan olgular P değeri 12.36+2.10 (n=100) 0.858** 307421+136255 (n=19) 283,00+130.08 (n=16) 101,57+51.57 (n=14) 320686+123877 (n=99) 282.65+271.46 (n=100) 96.96+60.30 (n=96) 0.675** 0.088* 8.43+0.64 (n=18) 8.99+0.65 (n=94) 0.001** 39.50+27.31 (n=16) 52.28+32.22 (n=90) 0.138** 4.08+5.35 (n=12) 1.54+2.78 (n=79) 0.013* 27.90+3.22 (n=16) 28.92+3.32 (n=73) 0.269** 333.20+116.51 (n=15) 1.42+0.58 (n=18) 412.14+99.18 (n=98) 0.006** 1.14+0.14 (n=96) 0.038* 5.85+9.41 (n=90) 0.456* 2,45+1.63 (n=79) 0.524* 140,82+63.21 (n=84) 0.365** 162.76+36.23 (n=82) 0.896** C reaktif protein 5.95+4.94 (n=17) mg/dl Protrombin 1.2 2,17+1.31 (n=10) nmol/L FVIII 171.90+92.47 (n=10) % APC-R 161.19+31.24 (n=10) sn *Mann Whitney U Testi, **Student T Testi 44 0.433* Her iki grubun evre IIIB ve IV olgularının tedavi tarihinden itibaren Kaplan Meier sağ kalım analizinde varfarin alan grupta daha uzun yaşam süresi olduğu saptandı. Tedavi tarihinden itibaren evre IIIB ve evre IV olguların, varfarin profilaksisi alan grupta ortalama yaşam süresi 375.59+34.01, medyan yaşam süresi 358 gün %95 GA (226.90-489.10), varfarin profilaksisi almayan grupta ortalama yaşam süresi 280.30+34.01 gün, medyan yaşam süresi 236 gün %95 GA (187.07-284.93 ) gündü (Long Rank: 4.48, p=0.0343) (Şekil 1). Evre IIIB ve IV ölen olgulardan varfarin grubunda minimum yaşam süresi 57 gün, maksimum yaşam süresi 571 gündü. Varfarin almayan kolda ise sırasıyla minimum yaşam süresi 38, maksimum yaşam süresi ise 523 gündü. İlk başvuru sırasında tromboz saptanan olgular ile trombozu olmayan olgular karşılaştırıldığında trombozu olmayan grubun yaşam süresi anlamlı olarak daha uzundu. Tanı esnasında trombozu olan olguların ortalama sağ kalım süresi 126.75+39.66 gün, medyan sağkalım süresi 63 gün, %95 GA (22.26-103.74), trombozu olmayan olguların ortalama yaşam süresi 393.69+28.25 gün, medyan sağkalım süresi 320, %95 GA (267.76-372.24) gündü (Log Rank: 20.31, p=0.0000) (Şekil 2). Protrombin fragman 1.2, Faktör VIII, APC-R düzeylerinin KT öncesi değerleri cinsiyet, tümörün evresi, tümör tipi ile karşılaştırıldığında ilişki saptanmadı. 1,2 1,0 ,8 Kümülatif survi ,6 varfarin alan almaya ,4 varfarin almayan varfarin almayan ,2 varfarin alan varfarin alan 0,0 0 200 400 600 800 Yaşam süresi Şekil 1. Kaplan Meier Yöntemi ile EVRE IIIB ve IV olan olguların tedavi sonrasında sağkalım analizi 45 1,2 *TETYÖ: Tanı esnasında trombozu olmayıp ölen olgular. 1,0 **TETYY: Tanı esnasında trombozu olmayan yaşayan olgular. ***TETVÖ: Tanı esnasında trombozu olan ölen olgu ,8 ****TETVY: Tanı esnasında trombozu olan ve yaşayan olgular. Kümülatif survi ,6 TROMBOZ VAR YOK TETYÖ ,4 TETYY ,2 TETVÖ TETVY 0,0 0 200 400 600 800 Yaşam süresi Şekil 2. Tanı esnasında trombozu saptanan olgularla trombozu olmayan olguların sağkalım analizi Varfarin alan grubun 2. kür sonrası INR değeri 1.9, almayan grubun ise 1.2 idi (Şekil 3). 2,5 INR 2 1,5 1,16 1,13 1 1,9 1,97 1,2 1,1 Varfarin alan Varfarin almayan 0,5 0 1 2 3 *2. kür sonrasında INR değerleri istatistiksel olarak farklıydı (p=0.002). Şekil 3. Her iki grubun ortalama INR değerleri Varfarin profilaksisi alan ve almayan grupların mortalite oranlarına bakıldığında istatistiksel fark saptanmadı. (Tablo 12). Tam yanıt veren olgular varfarin alan kolunda grupta 11 olgu, almayan grupta 4 olgu, parsiyel yanıt veren olgu sayıları 14 ve 13 olgu idi. Progresif yanıt ise sırasıyla 12 ve 18 olgu idi (Tablo 13). Evre IV ve IIIB olan olguların varfarin profilaksisi alan grupta eksitus sayısı 24 ve almayan grupta 34 idi, evre IV ve IIIB olan olguların sonuçları Tablo 14’dedir. 46 Tüm hastalarımızın protrombin fragman 1.2 düzeyi 81 hastanın 70’inde (%86.41) yüksek saptandı. Ortalaması 2.39+1.61 nmol/l idi. 2. kür sonrası bu değer 56 hastanın 44’ünde (%78.57) yüksek saptanmıştır. Ortalaması ise 2.14+1.56 nmol/l idi. APC-R hastaların %7.31’inde (6/82) pozitif olarak saptandı. Bu hastalardan sadece birinde FVIII düzeyi yüksekti. Seksen dört hastaya FVIII bakıldı ve hastaların %34,5’ünde (29/84) %150’nin üzerindedir. Varfarin profilaksisi alan grupta INR, trombosit sayısı, sedimantasyon anlamlı olarak arttığı, laktik dehidrogenazın ve hemoglobinin ise anlamlı olarak azaldığı, Ca, d-dimer, fibrinojen, CRP ve protrombin fragman 1.2 değerlerinin azaldığı saptandı (Tablo 15,16). Varfarin almayan grupta alkalen fosfataz, sedimantasyonun anlamlı olarak arttığı, hemoglobinin azaldığı saptandı (Tablo 17). Varfarin profilaksisi alan grupta d-dimer KT öncesinde 0.91+1.15 (mg/ml), 2. kür sonrasında 0.74+1.05 (mg/ml) idi. Yaşam süresi daha kısa olan varfarin almayan grupta ddimer KT öncesinde 2.22+4.60 (mg/ml), 2. kür sonrasında 1.28+1.32 (mg/ml) idi. Her iki grupta azalan d-dimer varfarin alan grupta daha düşük olarak saptandı. Tüm hastalarda varfarin profilaksisi alan grupla almayan grup karşılaştırıldığında KT öncesi d-dimer, fibrinojen, CRP, protrombin fragman 1.2, FVIII ve APCR ortalama değerleri arasinda fark yoktu. 2. kür KT sonrası tüm hastalarda bakılan d-dimer, protrombin fragman 1.2 FVIII değerleri anlamlı olarak farklıydı (Tablo 19). Pearson korelasyon testi ile protrombin fragman 1.2 ile yaşam kalite skoru arasında pozitif korelasyon saptandı. (r=0.32, p=0.005). Sigara paket yılı, lökosit, trombosit sayısının, sedimantasyonun, d-dimer ve fibrinojenin sağkalım ile negatif korelasyonu gösterildi. Varfarin profilaksisi alan grupta; iki olguda major, beş’inde minor kanama, varfarin profilaksisi almayan grupta 3 olguda minor kanama izlendi. Her iki grup kanama açısından karşılaştırıldığında fark saptanmadı (Ki kare Fisher testi, X2=3.009, p=0.222). Tablo 12. Varfarin profilaksisi alan ve almayan gruplarda mortalitenin değerlendirilmesi Varfarin profilaksisi almayan grup (n=47) 37 (%78) p değeri* Ölen Varfarin profilaksisi alan grup (n=44) 26 (%59) Yaşayan 18 (%41) 10 (%22) 0.13 *Ki Kare Fisher testi 47 0.16 Tablo 13.Varfarin profilaksisi alan ve almayan gruplarda yanıt değerlendirilmesi Varfarin profilaksisi alan grup (n=44) 11 (%25) Varfarin profilaksisi almayan grup (n=47) 4 (%9) Parsiyel yanıt 14 (%31) 13 (%29) 0.84 Stabil yanıt 7 (%16) 10 (%22) 0.46 Progresif yanıt 12 (%27) 18 (%40) 0.27 Tam yanıt P değeri* 0.071 *Ki Kare Fisher testi **İki olgunun yanıt değerlendirilmesi yapılamadı. Tablo 14. Evre IV ve IIIB olan olguların mortalitesi Varfarin profilaksi alan grup (n=38) 24 (%63) Varfarin profilaksi almayan grup (n=41) 34 (%83) p değeri* 0.18 Ölen 14 (%37) Yaşayan *Ki Kare Fisher testi 7 (%17) 0.12 Tablo 15. Varfarin alan grupta bakılan değerlerin 1. kür öncesi ve 2. kür sonrası karşılaştırılması Takip edilen parametre Hemoglobin (n=42) g/dl Trombosit (n=42) mm3 Laktik dehidrogenaz (n=40) U/L Alkalen fosfataz (41=) U/L Kalsiyum (n=38) mg/dl Sedimantasyon (n=33) mm/h KT öncesi (ortalama) 12.71+1.44 2. kür KT sonrası (ortalama) 10.84+1.21 <0.001** 290904+87928 351286+130374 0.004** 259.90+250.51 198.22+161.33 0.015* 91.34+642.87 122.54+99.77 0.510** 9.17+0.70 8.93+0.90 0.086** 43.60+25.83 56.48+26.06 0.023** *Wilcoxon Signed Test, ** Paired Sample Test, KT: Kemoterapi 48 P değeri Tablo 16. Varfarin alan grupta hemostatik parametrelerin 1. kür öncesi ve 2. kür sonrası karşılaştırılması Takip edilen parametre D -dimer (n=26) mg/ml KT öncesi (ortalama) P değeri 0.91+1.15 2. kür KT sonrası ortalama 0.74+1.05 Aktive parsiyel tromboplatin zamanı (n=28) sn Fibrinojen (n=41) mg/dl 28.94+4.05 30.17+4.17 0.128** 396.09+78.54 383.12+60.34 0.384** INR (n=39) 1.14+0.13 1.91+1.24 <0.001* C reaktif protein (n=34) mg/dl Protrombin 1.2 (n=29) nmol/L Faktör VIII (n=35) % 7.04+14.08 3.38+4.60 0.218* 2.05+0.98 1.82+1.69 0.075* 135.05+59.71 141.25+59.60 0.634** 178.73+43.46 0.787** Aktive protein C direnci 176.25+37.24 (n=34) sn INR: International normalized ratio, KT: Kemoterapi *Wilcoxon Signed Test, ** Paired Sample Test Tablo 17. Varfarin almayan grupta bakılan değerlerin 1. kür ve 2. kür sonrası karşılaştırılması Takip edilen KT öncesi 2. kür KT parametre sonrası Hemoglobin (n=34) 12.11+2.86 10.64+1.17 g/dl Trombosit (n=34) 335647+138576 379500+174024 mm3 Laktik dehidrogenaz 277.12+271.97 228.69+177.16 (n=33) U/L Alkalen fosfataz 99.12+69.71(n=45) 124.28+100.85 (n=32) U/L Kalsiyum (n=33) 9.00+0.58 8.91+0.38 mg/dl Sedimantasyon (n=23) 51.52+34.39 68.78+33.87 mm/h * Wilcoxon Signed Test, **Paired T Testi, KT: Kemoterapi 49 P değeri 0.006** 0.070** 0.385* 0.019** 0.499** 0.011** 0.239* Tablo 18. Varfarin almayan grupta hemostatik parametreler açısından 1. kür öncesi ve 2. kür sonrası karşılaştırılması Takip edilen parametre D-dimer (n=20) mg/ml KT öncesi (ortalama) P değeri 2.22+4.60 2. kür KT sonrası ortalama 1.28+1.32 Aktive parsiyel tromboplatin zamanı (n=18) sn Fibrinojen (n=29) mg/dl 30.25+2.93 28.12+3.97 0.068** 402.13+87.09 389.44+90.79 0.408** INR (n=33) 1.15+0.12 1.20+0.33 0.688* C reaktif protein (n=26) mg/dl Protrombin 1.2 (n=22) nmol/L Faktör VIII (n=23) % 5.21+4.80 5.45+5.43 0.786* 2.75+1.95 2.50+1.29 0.689* 141.78+67.21 121.56+39.85 0.271** 165.63+30.85 0.909** Aktive protein C direnci 166.84+37.37 (n=23) sn INR: International normalized ratio, KT: Kemoterapi * Wilcoxon Signed Test, **Paired T Testi 50 0.760* Tablo 19. Varfarin alan almayan tüm olguların tanı öncesi ve 2. kür sonrası hemostatik değerlerinin karşılaştırılması KT öncesi d- dimer varfarin alan (n=37) Ortalama 0.90+1.09 varfarin almayan (n=37) 2.56+4.77 2.KT sonrasi ddimer varfarin alan (n=29) 0.85+1.11 varfarin almayan (n=23) 2.37+5.08 KT öncesi fibrinojen varfarin alan (n=43) 400,32+79,51 varfarin almayan (n=46) 415,76+99,82 2.KT sonrasi fibrinojen varfarin alan (n=41) 383,12+60,34 varfarin almayan (n=30) 395,20+94,61 KT öncesi CRP varfarin alan (n=41) 6.54+12.98 varfarin almayan (n=42) 4.90+4.42 varfarin alan (n=37) 3.25+4.43 varfarin almayan (n=28) 5.22+5.32 Tedavi öncesi protrombin 1.2 Varfarin alan (n=39) 1.97+0.89 Varfarin almayan (n=42) 2.78+2.01 2. kür KT sonrası protrombin 1.2 Varfarin alan (n=32) 1.78+1.62 Varfarin almayan (n=24) 2.63+1.37 2.KT sonrasi CRP Tedavi öncesi FVIII Varfarin alan (n=42) p değeri 0.062* 0.007* 0.424** 0.542** 0.733* 0.228* P=0.26* P=0.001* 129.90+56.67 P=0.123** 2. kür KT sonrası FVIII Varfarin almayan (n=42) 150.54+71.03 Varfarin alan (n=36) 145,66+64,42 p=0.049** Varfarin almayan (n=26) APCR tedavi öncesi Varfarin alan (n=40) Varfarin almayan (n=42) 116,61+41,58 170.64+37.88 p=0.31** 162.29+36.01 APCR 2. kür KT sonrası Varfarin alan (n=36) 178.28+42.25 Varfarin almayan (n=25) 171.16+35.97 *Mann Whitney U, **Student T Testi, KT: Kemoterapi 51 p=0.49** Tablo 20. Varfarin profilaksisi alan ve almayan grupların 6. kür sonrasında bakılan hemostatik parametrelerin karşılaştırılması Ortalama D-dimer Fibrinojen CRP Protrombin 1.2 FVIII APCR Varfarin alan (n=8) p değeri 2.08+2.93 Varfarin almayan (n=5) Varfarin alan (n=14) Varfarin almayan (n=10) Varfarin alan (n=13) Varfarin almayan (n=10) Varfarin alan (n=14) Varfarin almayan (n=10) Varfarin alan (n=14) Varfarin almayan (n=10) Varfarin alan (n=14) Varfarin almayan(n=10) 0.70+0.50 364.07+61.54 384.00+69.97 1.81+3.49 2.19+2.49 1.57+0.79 2.90+2.30 144,42+64.48 114,4+62,80 166.95+26.87 162.28+41.28 P=0.884* P=0.46** P=0.43* p=0.046* P=0.26** P=0.74** *Mann Whitney U, **Student T Testi, KT: Kemoterapi D-dimer düzeyi 74 hastadan 43’ünde (%58.10), fibrinojen 89 hastadan 46’sında (51.68) yüksek bulunmuştur. Sırasıyla ortalamalar ise 1.73+3.53 (mg/ml) ve 408.30+90.40 (mg/dl) olarak saptanmıştır. Yaşayan olgularda d-dimer ve fibrinojen düzeyi ölen olgulara oranlara ortalama değerleri daha düşük olarak saptandı (Tablo 21). D-dimer ve fibrinojen düzeyi tam ve parsiyel yanıtta progresif hastalığa göre anlamlı olarak düşük saptandı (Tablo 22). Tablo 21. Yaşayan ve ölen olgularda d-dimer ve fibrinojen düzeyleri. Ortalama KT öncesi d- dimer (mg/ml) Ölen 2.24+4.11 (n=52) Yaşayan 0.53+0.41 (n=22) KT öncesi Ölen 428,36+92.41 fibrinojen (n=61) (mg/dl) Yaşayan 364.60+69.09 (n=28) *Mann Whitney U, **Student T Testi P değeri 0.001* 0.002** 52 TABLO 22. KT öncesi yanıt ve d-dimer ve fibrinojen ilişkisi Yanıt KT öncesi d- dimer (mg/ml) TY ve PY (n=36) PH (n=24) KT öncesi fibrinojen (mg/dl) TY ve PY (n=40) PH (n=30 Ortalama P değeri 1.14+2.21 0.021* 3.00+5.41 379.52+75.71 0.006** 438.73+100.07 *Mann Whitney U, **Student T Testi TY: Tam yanıt PY: Parsiyel yanıt PH: Progresif hastalık 53 TARTIŞMA Akciğer kanseri Dünya’da ve Türkiye’de en sık görülen kanser türlerinden biri olup, mortalitesi çok yüksektir. Sağlık Bakanlığı son verilerine göre (1999) 16023 kanser olgusunun 4707’si (%29.38) akciğer kanseridir. Ülkemizde akciğer kanseri erkeklerde %29.4 ilk sırada, kadınlarda %4.1 ile 6. sıradadır (155). Akciğer kanserinin en sık görüldüğü yaş aralığı 6. dekaddır (9). Çalışmamızdaki olguların yaş ortalaması 61.16+10.22’dir. Akciğer kanserli olguların yaşam süresinde yıllar içinde çok anlamlı olarak değişiklikler olmamıştır. Tedavide kullanılan yeni ajanlarda değişiklikler olmasına rağmen yaşam süresinden çok yaşam kalitesi iyileşmiştir. Akciğer kanserli olgularda 5 yıllık yaşam süresi 1974-76 yılları arasında %12 iken, 1992-97 yılları arasında çok az yükselmiş ve %15 oranına ulaşmıştır (9,49). Akciğer kanserinin sık görülen dört tipi; skuamöz, adenokarsinom, KHAK ve büyük hücreli akciğer kanseridir. Bu dört tip akciğer kanserinin % 90’nını oluşturmaktadır. Bu tiplerin sıklıkları bölgesel olarak değişmektedir. Adenokanser Amerika Birleşik Devletleri’nde başta kadınlarda olmak üzere artış göstermektedir. Adenokanserdeki artış nedeni olarak sigara çeşitlerinin ve inhale edilen karsinojenlerin tiplerinin değişmesi olduğu ileri sürülmektedir (13). Tüm akciğer kanserli olgularda 5 yıllık sağkalım oranı %15 iken, KHDAK’da evre IIIB’nin 5 yıllık sağkalımı %5-20, ortalama medyan süre de 9 ila 20 ay arasında değişmektedir. Evre IV KHDAK’da 1 yıllık sağkalım %30-35 iken, medyan sağkalım süresi 8-10 aydır. Yaygın hastalık KHAK’da medyan sağkalım süresi yaklaşık 9 aydır (49,57,59,62). Amerika Birleşik Devletleri’nde yapılan bir çalışmada (5628 olgu) akciğer kanseri tanılı olguların %42’sinin kadın olduğu gösterilmiştir. Bu çalışmada adenokanser oranı %45.3, 54 skuamöz tip %23.7 ve KHAK%11.3 oranında görülmüştür. KHDAK’lı olguların %65.2’sinin evre III ve IV olduğu KHAK’lı olguların ise %53’ünde tanı anında yaygın hastalık olduğu gösterilmiştir. Hiç sigara içmemiş olanlar ya da sigara içmeyi bırakanlar halen sigara içenlere oranla daha çok evre I olarak bildirildi. Tanı tarihinden itibaren toplam medyan sağkalım süresi 1.24 yıl, KHDAK’da evre IIIB ve IV’de sırasıyla medyan sağkalım 0.88 ve 0.63, KHAK’da evre IV hastalıkta ise 0.71 yıldı. Evre IV olguların %27’si herhangi bir tedavi almadan, %64’ü RT ve/veya KT alarak izlenmiştir (156). Ülkemizde Gemsitabin ve Cisplatin bazlı yapılan bir çalışmada evre IIIB ve IV KHDAK’lı olgularda yaşam süresi sırasıyla 13.4 ve 12.3 ay olarak bulunmuştur (157). Sınırlı ya da yaygın hastalığı olan KHAK’lı olgularda yapılan bir çalışmada medyan sağkalımın 13.6 ay olduğu gösterilmiştir. Değişik KT rejimlerinin prognoz üzerine küçük farklılıklar dışında benzer etkinlikleri olduğu gösterilmiş olmasına rağmen, KT rejimlerinde etopositin bulunması medyan sağkalım süresinde belirgin yarar sağladığı gösterilmiştir (158). KHDAK’da evre IIIB’ye kadar olan olgularda cerrahi tedavi mümkün olabilmektedir (55). Çalışmamızda akciğer kanserli evre IIIB ve IV olan olgular, varfarin profilaksisi alan grupta 38, profilaksi almayan grupta 41 olgudan oluşmakta idi. Evre IIIB ve IV olan olgulardan profilaksi alan grupta tedavi tarihinden itibaren medyan yaşam süresi 358 gün %95 GA (226.90-489.10), profilaksi almayan grupta ise medyan yaşam süresi 236 gün %95 GA (187.07-284.93) gündü. Arada istatistiksel fark vardı ve ortalama 4 aylık bir uzama mevcuttu. KT protokolü ve hücre tipi farklı olmamasına rağmen bu uzamanın varfarinin etkisine bağlı olduğu söylenebilir. Bizim çalışmamızda KHAK %22, KHDAK %69.2 idi. Tüm olguların %15.4 adenokanserdi. Doksan bir olgunun 6’sı kadındı. Tedavi protokolünde %70’in üzerinde cisplatin+etoposit tedavisi uygulanmıştır. Çalışmamıza alınan 91 olgunun sadece 5’ine KT verilmedi. Diğer tüm olgulara en az bir kür olmak üzere KT verildi. Olguların %70.3’üne torakal RT uygulandı. Varfarin alan grupta 30, almayan grupta 34 olguya torakal RT uygulandı. Akciğer kanseri için en önemli risk etmeni sigaradır. Akciğer kanseri sigaraya bağlı ölümün en yüksek olduğu hastalıktır. Tüm akciğer kanserlerinin % 71’i; erkeklerde akciğer kanserlerinin % 79’u, kadınlarda % 48’i sigaraya bağlı olarak gözlenmiştir. Sigaraya bağlanan ölüm, 2000 yılı için hesaplanan toplam genel erişkin ölümlerinin % 12’sini oluşturmaktadır. Bununla birlikte pasif içicilikte akciğer kanseri görülme sıklığını artırmaktadır. Bu risk 55 çocukluk ve adolesans dönemde 25 yıl veya daha fazla süre ev sigara maruziyeti akciğer kanseri riskini 2 katına çıktığı gösterilmiştir (13,16,17) Çalışmamızda sigara içmeme oranı %4.3 (n:4) idi, sigara içmeyenlerin üç’ü kadındı. Amerika Birleşik Devletleri’nde yıllık 5 milyon VTE meydana geldiği tahmin edilmektedir. Bu venöz trombozların en az %10’u pulmoner emboli ile sonuçlanmaktadır. Yayınlanan bir araştırmada 1996 yılı içinde PE’nin mortalite hızı yüzbinde 2.7’dir. DVT’lerin 2/3’si sessiz kalmakta ve gözden kaçmaktadır (65). VTE insidansının en yüksek olduğu kanser tipleri pankreas ve gastrointestinal sistemdeki müsin üreten adenokanserlar, akciğer kanseri ve over kanseridir (101). Bütün tromboz tiplerinde olduğu gibi kanser olgularındaki VTE’nin fizyopatolojisinde staz, damar hasarı ve kanın koagülasyonuna yol açan değişiklikler rol oynamaktadır. Klasik Virchow triadı elemanlarından biri olan tümör hücrelerinin meydana getirdiği hiperkoagülasyon durumu, en göze çarpan ve belirleyici faktörü oluşturmaktadır. Kısaca tümör hücrelerinin trombin oluşturarak doğrudan veya prokoagülan maddelerin üretimine yol açan mononükleer hücreleri uyararak pıhtılaşma sistemini aktive etmesi, fibrinolitik sistem ve pıhtılaşma kaskatının aktivasyon bozukluğu, tümör hücrelerinin endotel ve kan damarları ile etkileşmesi, doğal antikoagülanların azalması sonucunda tromboza yatkınlığın arttığı düşünülmektedir (108,114). Akciğer kanseri olgularında tromboz insidansı tam olarak bilinmemektedir. Klinik olarak kanserli olguların %15-50’sinde olgulığın ilerleme süresi boyunca VTE ortaya çıkabilmektedir Postmortem çalışmalarda VTE insidansı %30-50 olduğunu göstermektedir (5,6,85). İlk DVT ve PE’nin büyük epidemiyolojik çalışması 1966 ve 1990 yılları arasında 25 yıl boyunca prospektif olarak yapıldı. Burada yıllık VTE insidansı 117/100000, yalnız DVT 48/100000 ve PE insidansı 69/100000 olarak bulundu; bu oranlar 65 yaş üzerinde artış gösterdi ve kanser ile ilişkisinin oranı %20 olarak saptandı. Tromboz kanserli hastanın ilk bulgusu olabilir ya da klinik takip boyunca karşımıza çıkabilmektedir Akciğer kanserinin alt tipi olan adenokanserde VTE insidansı çok yüksektir (85,106). İdiopatik VTE tanılı olgularda kanser görülme riski 3-19 kat artmıştır. VTE gelişen olgularda gizli kanser prevalansının %4-10 arasında olduğu bildirilmiştir. Tekrarlayan VTE tanısı konulduktan sonraki ilk 6-12 ayda yeni kanser gelişme riski genel populasyona göre artmıştır (96,129). Schulman ve Lindmarker (154) yaptıkları çalışmada VTE tanısından sonraki dönemde olgulara 6 hafta ve 6 aylık dönemlerde varfarin profilaksisi uygulamış ve kanser 56 insidansındaki artış gözlenmiştir. Altı haftalık antikoagülan verilen olgularda, 6 ay varfarin verilen olgulardan daha fazla kanser olgusu görülmüştür. Ülkemizde yapılan bir çalışmada, 212 DVT’li olgunın 21’inde (%9.9) malignite, 6’sında (%28.5) akciğer kanseri saptanmıştır (86). Yapılan çalışmalarda; venöz trombozla ilişkili tümörlerde prognozun daha kötü ve bir yıllık yaşam süresinin daha düşük olduğu gösterilmiştir. Sorenson ve ark. (159) kanserli olgularda tanıdan sonraki bir yıl içinde saptanan VTE’li olgularla, VTE’si olmayan olguların prognozunu karşılaştırmışlar. Trombozu olan olguların bir yıllık yaşam oranı %12 iken, kontrol grubunda (kanseri olup trombozu olmayan) %36 olarak bulunmuştur. Kanser tanısından sonra 1 yıl içinde VTE gelişen olgularda hayatta kalma oranı %38 iken bu oran kontrol grubunda %47 olarak bulunmuştur. Başlangıç klinik bulgusu VTE olan kanserli olguların prognozları daha kötü olup yaşam süreleri daha kısa bulunmuştur. Tromboz tanısı zor konulan klinik bir süreçtir. Üstelik kanserli olgularda bu süreç daha da zor olmaktadır. DVT ve PE, kanserde gözlenen TE komplikasyonlar arasında en sık gözlenen iki komplikasyonu oluşturur. DVT ve PE tanısına yönelik yaklaşım kanser olmayan hastalardakinden farklı değildir. Tanı konulamayan pulmoner emboli olgularında mortalite %30’lara ulaşmaktadır. Kanserli olgular, pulmoner emboliden 2 kat daha fazla ölmektedir ve ölümlerin %60’ı erken dönemde olmaktadır (115,130). Türkiye’de yapılan 50 hastalık bir çalışmada akciğer kanseri tanısı aldıktan sonra yapılan alt ekstremite doppler ultrasonografisi sonucunda hiçbir hastada DVT bulgusuna rastlanmamıştır (160). Bizim çalışmamızda taranan 153 olgunun %18.3 tromboz tespit edildi. Tanı esnasında 19 olguda tromboz saptandı ve bunlar çalışma dışı bırakıldı. Çalışmamıza dahil edilen 91 olgumuzun 7’sinde tromboz saptandı. Çalışmamızda sadece bir hastamızda yakınması yokken alt ekstremite doppler ultrasonografisinde trombozu saptandı. Çalışma dahil olan hastalarımızda DVT ya da PE nedeni ile ölüm gerçekleşmedi. Yapılan çalışmalarda sonucunda antikoagülanların hem profilakside hem de sepsisi önlemede faydalı olduğu sonucuna varılmıştır (125). Yirmi sekiz tromboz olgusunun 7’si kanserin ilk bulgusu olarak tespit edildi. Tromboz literatür ile uyumlu olarak en çok adenokanserde izlendi. Trombozu olan hastalarımızdan en genci 34 yaşındaydı. Trombozu olanların yaş ortalaması ise 60.92+13.51 idi. Tanı esnasında trombozu olan hastaların ortalama sağkalım süresi 126.75+39.66 gündü. Trombozu saptanmayan hastalara oranla anlamlı olarak yaşam süresi daha kısaydı. 57 Bern ve ark. (161) yaptığı bir çalışmada SVK’sı olanlara profilaktik olarak 1 mg varfarin tedavisi vermişler, diğer gruba vermemişler ve tüm hastalara 90 gün sonra üst ekstremite venografisi yapılmış, tromboz şüphesi olanlara hemen venografi yapılmış varfarin alan grupta tromboz oranı %9.5 iken, almayan grupta %37.5 bulunmuştur. Tromboz saptanan hastalarımızın 3 tanesinde katater ilişkili tromboz saptandı. Biri varfarin profilaksisi alan grupta INR değeri (1.22) iken, diğer olgu varfarin profilaksisi almayan grupta, üçüncü olgu ise tanı esnasında saptandı. Kanserli olguların %50-70’inde laboratuvar incelemelerinde hiperkoagülasyon saptanmaktadır. Fibrinojen ve d-dimer gibi fibrin yıkım ürünleri kanserde artmaktadır. Pıhtılaşma yolunda bulunan diğer birçok koagülasyon proteinlerinin aktivitesinde artış ve buna bağlı olarak edinsel APC-R’de artış meydana gelmektedir. APC-R’ye karşı dirence kanserli olgularda daha fazla rastlanmaktadır. Ayrıca bu yolda bulunan antikoagülanların düzeyinde ise genellikle bir azalma vardır. Çeşitli kanser gruplarında yapılan çalışmalarda doku plazminojen aktivatör (dPA) düzeyleri azalmıştır. Bu da endojen fibrinolitik aktivitenin azaldığını göstermektedir. Biz çalışmamızda d-dimer dışında başka bir fibrinolitik göstergeye bakmadık. Kanserli olgularda tromboza olan eğilimin farklılıklar göstermesi, hemostatik mekanizmanın nedenli aktif olduğunun göstergesidir. Eğer hemostatik aktivasyon minimal düzeyde ise; bu olgularda tromboza olan eğilimleri ancak Fibrinopeptid A ve protrombin fragman 1.2 gibi trombin oluşumunun in vivo göstergesi olan belirleyicilerin yüksek olarak gösterilmesi ile konur. Pıhtılaşma ve pıhtı eritici sistemin kanser hücresinin büyüme, invazyon ve metastaz yapma potansiyelini arttırdığı bilinmektedir (102). Tümör doku stromasında tümürü çevreleyen histolojik kesitlerde fibrinojen ve fibronektinin olduğunu ve en yoğun biçimde normal ve tümör dokusu arasındaki transisyonel hatta toplandıklarını ve bu birikimin tümör hücresinin inokulasyonundan hemen sonra olduğu gösterilmiştir (138). PTZ ve aPTZ uzaması, artmış d dimer ve fibrinojen ölüm riski ile gerçek anlamda ilişkili olduğu gösterilmiştir. Bu antikoagülan tedavinin pozitif etkisi ile desteklenmektedir. Pıhtılaşma aktivasyon peptidlerinin (Fibrinopeptid A, protrombin aktivasyon parçaları 1+2, trombin antitrombin kompleksleri) artışı sonucunda tüketim koagülopatisi oluşmaktadır. Ddimer sadece çapraz fibrin yıkım ürünlerinden birinin yıkımı ile oluşur. Diğer fibrin yıkım ürünlerinin aksine, d-dimer düzeyi ölçümü koagülasyonu gösterebilir. Koagülasyon faktörlerinden fibrinojen ve fibrinolitik sistem parametrelerinden fibrin yıkım ürünleri olan FDP, d-dimer, protrombin fragman 1.2, trombin antitrombin kompleksi kanserli olgularda kontrol grubuna göre yüksek bulunmuştur. D-dimer kanserli olgularda kötü prognostik 58 faktördür. Protrombin fragman 1.2 protrombinin trombine FX ile dönüşümü sırasında, trombin antitrombin kompleksi ise antitrombinin trombini inhibisyonu sırasında oluşur. Bu iki test koagülasyon sisteminin aktivasyonunu yansıtır. Aktivasyon sonrasında trombin serbest kalır. Bunların yükselmesi artmış mortalite ilişkilidir (101,163). Bizim çalışmamızda da protrombin fragman 1.2 düzeyi %78 hastada yüksek bulunmuştur. Bizim çalışmamızda; varfarin profilaksisi alan grupta d-dimer KT öncesinde 0.91+1.15 (mg/ml), 2. kür sonrasında 0.74+1.05 (mg/ml) idi. Yaşam süresi daha kısa olan varfarin almayan grupta d-dimer KT öncesinde 2.22+4.60 (mg/ml), 2. kür sonrasında 1.28+1.32 (mg/ml) idi. Yaşayan olgularda d-dimer ve fibrinojen düzeyi ölen olgulara oranlara ortalama değerleri daha düşük olarak saptandı. D-dimer ve fibrinojen düzeyi tedaviye yanıt ile karşılaştırıldığında tam ve parsiyel yanıtta progresif hastalığa göre anlamlı olarak düşük saptandı. Tanı anında trombozu olan olgularla, olmayan olgular karşılaştırıldığında d-dimer anlamlı olarak yüksekti, fibrinojen ve kalsiyumda trombozlu olgularda, saptanmayan olgulara oranla anlamlı olarak azalmış olarak saptandı. Kanserli hastaların %30-60’ında trombositoz geliştiği bilinmektedir (164). Bizim çalışmamızda 91 hastanın 19’unda (%20.87) trombositoz saptanmıştır. Medikal onkoloji hastalarında primer profilaksi konusunda uzlaşma yoktur. Antikoagülanların çeşitliliği, kansere spesifik çok fazla çalışma yapılamaması bu konuyu daha da zorlaştırmaktadır. Bu çalışmalardan biri Levine ve ark. (165) yapmış olduğu çift kör çalışmada 311 evre IV meme kanseri olgusuna düşük doz varfarin tedavisi ve KT ile plasebo ve KT verildi. Bir mg varfarin ile INR düzeyi 1.3-1.9 arasında tutulmaya çalışılarak 6 hafta tedavi verildi. Takip boyunca plasebo grubunda 7, varfarin alan grupta 1 olguda tromboz görüldü. Sonuçlar istatistiksel olarak anlamlı idi. Samama ve ark. (166) yapmış olduğu çalışmada uzun süreli hospitalizasyonu olan ya da yatağa bağımlı hastalarda profilaksinin faydası gösterilmiştir. Plasebo grubunda %15, enoksaparin alan grupta ise %6 tromboz saptanmıştır. 117 kanser hastası abdominal cerrahi sonrasında ilk yedi gün deltaparin sonraki 21 gün aynı doz deltaparin ve alacak şekilde randomize edilmişler ve beraberinde varis çorapları kullanılmış, tüm hastalara 28. gün venogramlarına bakılmış sonuç olarak deltaparin ile profilaksinin uzatılması proksimal DVT insidansını %15.9’dan %0’a düşürmüştür (167). Başka bir çalışmada (Enoxacan I), günde bir kez 40 mg enoksaparin alan grup ile günde üç kez 5000 ünite subkutan standart heparin alan 1115 kanserli hastanın abdominal veya 59 pelvik cerrahiden sonra DVT profilaksisi karşılaştırılmış sırası ile %14. 7 ve %18.2 olarak bulunmuştur. Yapılan bu geniş çalışmada günde tek doz uygulanan enoksaparinin günde üç kez uygulanan heparine eşit olduğu gösterilmiştir (168). Bergqvist ve ark. (169) yaptıkları çalışmada ise trombofilaksinin optimal süresini belirlemek için, Enoxacan II çalışmasında abdominal ve pelvik kanser cerrahisi geçiren 505 hastaya 8+2 gün süreyle günde bir kez enoksaparin verilmiş daha sonra bu hastalar randomize edilerek bir gruba 3 hafta süreyle enoksaparin 40 mg ile devam edilmiş diğer gruba ise plasebo uygulanmış; plasebo grubunda VTE insidansı %12 bulunurken, 40 mg tek doz uygulanan enoksaparin grubunda %4.8 olarak bulunmuştur. Postoperatif dönemde tek doz enoksaparin VTE riskini %60 oranında azaltmaktadır. Tedaviye rağmen kanser dışı hastalarda tekrarlayan emboli oranı %8’dir. Kanama riskleri açısından farklılık yokken, tekrarlayan tromboz kanserli hastalarda kanser olmayanlara oranla 6 kat daha fazla görülmüştür. Buna rağmen, oral antikoagülan alan kanserli hastaların varfarin başarısızlığı tam olarak saptanmış değildir. Varfarin hem arteriyal hem de venöz trombozların sekonder profilaksisinde güvenilir bir şekilde kullanılabilir (170172). CLOT çalışmasında (149) ise birbirine benzer kanserli olgular 2 grup olarak ayrıldılar. Başlangıçta deltaparin ile ardından oral antikoagülan ya da deltaparin uygulandı. Bu çalışmanın sonucunda ise sürekli deltaparin alan grupta rekürren tromboz riski anlamlı olarak azaldı. Deltaparin alan grupta tahmin edilen tekrarlayan tromboemboli olasılığı %9, oral antikoagülan alan grupta %17 idi. Tanı esnasında tromboz saptanan bir hastada tekrarlayan tromboz saptandı ve varfarin yerine DMAH ile tedavi edildi. CLOT çalışmasında gösterildiği gibi deltaparin ölüm oranını %50 düşürmüştür. Çalışmamızda varfarin süresi 6 ay olarak düşünülerek başlandı. Ancak gelişen komplikasyonlar (hemoptizi, kraniyal metastaz) yüzünden bazı hastalarda erken kesildi ya da tedaviye ara verildi. Ortalama varfarin alma süresi 154.29+50.72 gündü. Taranan 153 hastamızın sadece birisinde tekrarlayan tromboz saptandı. Başlangıçta çalışma dışı kalan bu hastada varfarin kesilerek DMAH ile tedaviye devam edildi. Çalışmaya dahil olan ve varfarin profilaksisi alan hastalardan 3’ünde tromboz varfarin tedavisi kesildikten sonra gelişti. Bir hastamızda ise varfarin almakta iken tromboz gelişti ve INR düzeyi 1.12 idi. Çalışma dışı kalan bir hastamızda varfarin alma süresi 30 günden azdı ve INR düzeyi 3.12 olmasına rağmen alt ekstremitesinde derin ven trombozu saptandı. Diğer gruptaki tromboz gelişen hastalarımıza ise varfarin (INR 2-3) ile tedaviye başlandı. Takip edilen hastalarımıza vena cava filtresi takılmamıştır. Her iki gruptaki kanama oranları da 60 literatür ile benzerdi. Trombozu olan hastalarımızdan sadece bir tanesine streptokinaz uyguladı. Kakkar ve ark. (115) 125 kanserli ve trombozlu hastada reviparin sodyumu UFH ile karşılaştırmıştırlar. İntravenöz heparin ve varfarin alan grupta tedaviye yanıt %19 iken, günde iki kez reviparin alan ve varfarin alan grupta yanıt %46.7, günde tek doz reviparin alan grupta ise % 46.3 olarak saptanmıştır. Klinik rekürrens oranlarıda; sırasıyla %17.1, %3.0, %5.9 olarak bulunmuştur. Sonuç olarak DMAH bu çalışmada daha etkin olarak bulunmuştur. Kanser hastalarında varfarin ile DMAH’yı karşılaştırılan bir çalışmada (CANTHANOX) (150) DVT ve PE’si ya da her ikisinin olduğu 147 olguda 3 aylık enoksaparin tedavisini takiben tek başına varfarin ya da enoksaparin verilerek VTE açısından iki grup arasında istatistiksel fark saptanmadığı gösterilmiştir. PREVENT çalışmasında (173) düşük yoğunluklu varfarin ile (INR 1.5-2) plaseboyu en az klasik yoğunlukta antikoagülan ilaç alan hastalar karşılaştırdılar. Dört yıl sonunda plasebo grubundaki olguların %15’inde semptomatik tromboz tekrar ederken, düşük doz varfarin ile tedavi edilenlerde %5.5’inde semptomatik tromboz saptandı. Başka bir çalışmada düşük doz varfarini klasik yoğunluktaki varfarin ile karşılaştırdılar. Düşük yoğunluktaki grupta tekrarlama oranı %4.3 iken, klasik yoğunluktaki grupta %1.6 olarak bulundu (174). Tüpte ve hayvan modellerinde yapılan bazı deneysel araştırmalar K vitamini ve heparinin anti-tümör etkisini göstermiştir. Antikoagulan ilaçların antitümör etkisi pıhtılaşmayı önleyici ve immün stimulan etkisinden kaynaklanmaktadır. Fakat bu unsurlar, özellikle heparinin malign dokularda tespit edilmiş hemostatik yolları durdurma kapasitesi ve inflamasyonda azalma nedeniyle pıhtılaşmadan bağımsız yollarında olduğunu kanıtlandı (83,175,176). Preklinik ve klinik çalışmalar antikoagülan ilaçların hematojen metastazı engellediği, tedavideki yararını ve prognoza katkı sağladığını gösterdiler (139,152). KHAK olgularında varfarin ve heparinlerin sağkalıma katkıda bulunduğunu gösteren çalışmalar mevcuttur (115). Pıhtılaşmanın önlenmesi kanserin ilerleyişini özellikle fibrin oluşumu ve trombin üretimini azaltarak yapabilir. Bu iki ürün, tümör gelişimini ve metastaz oluşumunu kolaylaştırmaktadır. Trombinin hücresel sinyalizasyonu kanser hücrelerinde çoğalmayı desteklemektedir ve endotel hücrelerinde proanjiogenik faktör rol oynamaktadır (153). Bir olgu bildiriminde kolon kanserli ve karaciğer metastazı olan hastada heparin kullanımının yaşam süresini uzattığı gösterildi (153). Başka bir çalışmada inoperabl 28 küçük hücreli dışı akciğer kanserli hasta KT ya da KT’ye ek olarak standart heparin aldı. Yalnız 61 multipl KT alan grupta hiçbir gerileme görülmediği, aksine hepsinde progresyon izlendiği ve diğer gruptaki olgulardan %50’sinde klinik ve radyolojik regresyon gösterildi (153). Wojtukiewicz’in (177) yaptığı çalışmada 20 mg enoksaparin ekleyerek en az 6 ay ya da 48 ay tedavi ettiği DMAH eklenen hastalarda yaşam süresini anlamlı olarak artmış olarak buldu. Türkiye’de KHAK’lı hastalarda yapılan bir çalışmada gruplar randomize olarak iki gruba ayrılmıştır. Bir gruba DMAH ve KT, diğer gruba ise tek başına KT verilmiştir. DMAH olarak Deltaparin 5000U 18 hafta boyunca uygulanmıştır. Sonuç olarak tam yanıt tek başına KT alan hastalarda %42.5, KT+DMAH alan hastalarda %69.2 olarak bulunmuştur. Medyan progresyon süresi tek başına KT alan hastalarda 6 ay, KT+DMAH alanlarda 10 aydı. Ortalama yaşam süresi tek başına KT alan hastalarda 8 ay iken, KT+DMAH alan grupta 13 ay idi. Bu çalışmada da antikoagülanların yaşam süresine katkıları gösterilmiştir (178). Başka çalışmalarda da KHAK’de KT’ye varfarin eklenmesi ile sağkalım sürelerinde düzelme gösterilmiştir. Bu çalışmaların birinde KHAK’lı olgularda, varfarin+KT alan grupta ortalama yaşam süresi 50 hafta, tek başına KT alan grupta 24 hafta bulunmuştur. İlk progresyon süresi de anlamlı derecede uzadığı gösterilmiştir (87,179,180). Radyokemoterapi uygulanan KHAK’lı 272 hastada 5 hafta boyunca verilen UFH ve KT ya da tek başına KT alan hasta grupları karşılaştırılmıştır. Heparin+KT alan hasta grubunda artan yanıt oranları ve sağkalım gösterilmiştir. Olumlu etki özellikle sınırlı hastalıkta gösterilmiştir (181). Fibrinolitik olan ürokinazın da KHAK’da olumlu etkileri görülmüştür (182). Bizim çalışmamızda KHAK’lılarda varfarin alan grupta ortalama yaşam süresi 549.54+76.08, almayan grupta 297.95+61.30 idi (p=0.055). Çalışmamızda KHAK’lı hastaların toplam sayısı 20 idi. Varfarin alan grupta ölen hasta sayısı 4, almayan grupta ise 8 idi. FAMOUS çalışmasında Kakkar ve ark. (183) DMAH’lerin sağkalımı istastistiksel olarak düzelttiğini bildirmişlerdir. Yapılan bir çalışmada 331’i kanser cerrahisi olan hastaları geriye dönük incelenmesinde perioperatif standart heparin alan grup ile almayan grup 3 yıllık mortalite oranının heparin alan grupta önemli ölçüde azaldığı gösterilmiştir (152). MALT çalışmasında (184) 302 solid tümörü olan hastaya; nadropin profilaktik olarak VTE bulgusu olmayan hastalara uygulandı diğer grup plasebo aldı. DMAH alan grupta yaşam süresinde anlamlı olarak düzelme görüldü. Altı aydan daha kısa yaşam süresi beklentisi olanlarda daha anlamlı idi. 62 Bizim çalışmamızda tedavi sonrasında 122 gün varfarinin yaşam süresine katkı sağladığı gösterilmiştir. Literatürde, kanserli hastalara primer profilaksi verilmesi sonucunda DVT gelişmesi incelenmiş, yaşam süreleri karşılaştırılmıştır, bu çalışmaların sonuçları arasında çeşitli farklılıklar bulunmaktadır. Çalışmamızda ise düşük doz varfarin tedavisi (INR 1.3-1.9) alan grup ile almayan grup arasında tromboz gelişmesi açısından fark saptanmamıştır. Çalışmamızda sigara paket yılı, lökosit, trombosit sayısının, sedimantasyonun, d-dimer ve fibrinojenin sağkalım ile negatif korelasyonu gösterildi. Bizim çalışmamızın amacı düşük doz varfarin verilen hastalarda tromboz gelişimden bağımsız olarak varfarinin immün stimulan ve antiinflamatuvar etkisinden faydalanarak yaşam süresine katkısını gösterdik. Varfarin alan grupta protrombin 1.2’nin KT öncesi değerleri almayan gruba göre anlamlı olarak düşüktü; varfarin profilaksisi alan grupta ikinci kür sonrasında protrombin fragman 1.2’de almayan gruba göre anlamlı olarak azaldığı ve varfarinin trombini azaltarak fibrin oluşumu engellediği gösterdik. Aynı zamanda CRP’de varfarin alan grupta yarı yarıya azalma, almayan grupta ise minimal bir artış saptandı. Varfarin alan grupta mortalite anlamlı olarak düşük ve evre IIIB ve IV olan hastaların yaşam süresi daha uzundu. Varfarin profilaksisi alan grup almayan grup ile karşılaştırıldığında tam yanıt oranı sırasıyla %25’e, %8.9, progresyon oranı ise %27.3’e, %40 idi. Bu grupta yaşam süresinin uzun olmasının trombinin etkisi sonucu tümör hücresinin büyümesi, çevre dokuya yayılması ve uzak metastazın engellenmesine bağlanabilmektedir. Protrombin 1.2 ile yaşam kalite skoru arasında pozitif korelasyon saptandı. Yaşam kalite skoru bozuldukça protrombin 1.2 değerinin arttığı saptandı. Protrombin 1.2’nin yaşam süresine etkisinin yanı sıra yaşam kalitesine olan etkisini de çalışmamızda saptadık. Yukarıda yapılan tartışmalarda da görüldüğü gibi, antikoagülanların kanserin doğal seyrini; kanserin büyümesini ve yayılmasını, kanserin tedaviye cevabını da artırmaktadır. Bu yaklaşımdan hangi kanser tiplerinin daha fazla yararlanacağını belirlemek ve hangi kanser safhasında bu uygulamanın daha iyi sonuç vereceğini öğrenmek için, daha geniş kapsamlı araştırmalar gerekmektedir. Netleştirilmesi gereken diğer hususlar; doz ayarı, varfarin tedavisinin süresidir. 63 SONUÇLAR Akciğer kanseri Dünya’da ve ülkemizde ölüm nedenleri arasında ilk sıralarda yer almaktadır. İlaç sanayi ve yeni teknolojik gelişmelere rağmen akciğer kanserinde yaşam beklentisi düşüktür. Ortalama yaşam süresi kısa olan bu hastalığa yapılan harcamalar gün geçtikçe artmaktadır. Bu çalışmamızda, tanı anında trombozu olmayan hastalara, standart kemoterapiye eklenen düşük yoğunluktaki varfarin tedavisinin tromboz oluşumunu engelleme oranı ile hastanın yaşam süresine ve tedavi yanıtına etkisi araştırılmış ve şu sonuçlar elde edilmiştir: 1. Taranan 153 olguda 28’inde tromboz saptandı, 19’u tedavi öncesinde idi. 2. Çalışmaya dahil olan hastalardan 7’sinde tromboz saptandı. 4’ü varfarin kolunda, 3 varfarin almayan kolda idi. 3. Tromboz saptanan hastaların 7’si (%25) adenokanserdi. 4. Dört olguda arteriyal tromboz, bir olguda da tekrarlayan tromboz saptandı. 5. Trombozu olan 3 olgu katater ilişkili idi. 6. Protrombin fragman 1.2, faktör VIII, APCR tanı anındaki değerleri, trombozu olan olgular ile tromboz saptanmayan olgular karşılaştırıldığında istatistiksel fark saptanmadı. 7. Trombozu tanı esnasında saptanan hastaların, trombozu olmayan hastalara göre anlamlı olarak daha kısa yaşam süresine sahip olması trombozun kötü prognostik faktörlerden biri olduğunu göstermektedir. 8. Evre IIIB ve IV olan olgularda varfarin profilaksisi alan grup tedavi anından itibaren ortalama yaşam süresi 375.59+34.01, almayan grupta ise 280.30+34.01 gündü. Her iki grup arasındaki fark yeni geliştirilen antikanser ajanların maliyetinin çok altında bir maliyet ile yaşam süresinde anlamlı bir katkı sağlandığı gösterdik. 64 9. Varfarin profilaksisi alan ve almayan grupların mortalite oranlarına bakıldığında istatistiksel fark saptanmadı. Ancak evre IV ve IIIB olan olguların varfarin profilaksisi alan grupta eksitus sayısı 24 ve almayan grupta 34 idi. Tam yanıt veren olgular ise varfarin alan kolunda grupta 11 olgu, almayan grupta 4 olgu, parsiyel yanıt veren olgu sayıları alan grupta sırasıyla 14 ve almayan grupta 13 olgu idi. Progresif yanıt ise sırasıyla 12 ve 18 olgu idi. 10. Yaşayan olgularda d-dimer ve fibrinojen düzeyi ölen olgulara oranlara ortalama değerleri daha düşük olarak saptandı. D-dimer ve fibrinojen düzeyi tam ve parsiyel yanıtta progresif hastalığa göre anlamlı olarak düşük saptandı. 11. Sigara paket yılı, lökosit, trombosit sayısının, sedimantasyonun, d-dimer ve fibrinojenin sağkalım ile negatif korelasyonu gösterildi. 12. D-dimer düzeyi 74 hastadan 43’ünde, fibrinojen 89 hastadan 46’sında yüksek bulunmuştur. 13. Hastalarımızın protrombin fragman 1.2 düzeyi 81 hastanın 70’inde (%86.41) yüksek saptandı. 14. APC-R hastaların %7.31’inde (6/82) pozitif olarak saptandı. Bu hastalardan sadece birinde FVIII düzeyi yüksekti. Seksen dört hastaya FVIII bakıldı ve hastaların %34,5’ünde (29/84) %150’nin üzerindedir. 15. Varfarin profilaksisi alan grupta INR, trombosit sayısı, sedimantasyon anlamlı olarak arttığı, laktik dehidrogenazın ve hemoglobinin ise anlamlı olarak azaldığı, Ca, d-dimer, fibrinojen, CRP ve protrombin fragman 1.2 değerlerinin azaldığı saptandı. 16. Varfarin almayan grupta alkalen fosfataz, sedimantasyonun anlamlı olarak arttığı, hemoglobinin azaldığı saptandı. 17. Tüm hastalarda varfarin profilaksisi alan grupla almayan grup karşılaştırıldığında KT öncesi d-dimer, fibrinojen, CRP, protrombin fragman 1.2, FVIII ve APCR ortalama değerleri arasinda fark yoktu. 18. İkinci kür KT sonrası her iki kolda tüm hastalarda bakılan d-dimer, protrombin fragman 1.2, FVIII değerleri anlamlı olarak farklıydı. 19. Aktifleşen trombotik sistemin varfarin verilerek immün stimülan etkisi CRP’nin azaldığı ve trombin üretiminin azaltıldığı varfarin kolunda gösterildi. 20. Protrombin fragman 1.2 düzeyi yaşam kalite skorunu bozduğu saptanmıştır. 65 21. Varfarin profilaksisi alan grupta; iki olguda major, beş’inde minor kanama, varfarin profilaksisi almayan grupta 3 olguda minor kanama izlendi. Her iki grup kanama açısından karşılaştırıldığında fark saptanmadı. 66 ÖZET Akciğer kanseri Dünya’da olduğu gibi Türkiye’de de büyük bir sağlık sorunu olmaya devam etmektedir. Akciğer kanseri tanı ve tedavisindeki tüm gelişmelere rağmen, 5 yıllık sağkalımda çok fazla artış saptanmamıştır. Bu çalışmada düşük doz varfarin profilaksisinin akciğer kanserinde yaşam süresine katkısını ortaya çıkarmayı amaçladık. Eylül 2004-Ekim 2005 tarihleri arasında Trakya Üniversitesi Göğüs Hastalıklarına Kliniğine başvuran, 91 akciğer kanseri hastası çalışmaya alındı. Olguların %93.4 erkek, %6.6 kadındı. Hastaların 20’si küçük hücreli akciğer kanseri iken, 63’ü küçük hücreli dışı akciğer kanseri, 8’nin hücre tipi belli değildi. Varfarin profilaksisi alan grupta 44, almayan grupta 47 hasta vardı. Her iki grup arasında yaş ve cins dağılımı arasında fark yoktu. Varfarin profilaksisi alan grupta evre IIIB ve IV olan hastaların sayısı 38, almayan grupta 41 idi. Evre IIIB ve IV hastalarda ortalama yaşam süreleri karşılaştırıldığında tedaviye başlangıcından itibaren ortalama yaşam süresi varfarin alan grupta 375.59+34.01, medyan yaşam süresi 358, %95 GA (226.90-489.10) gündü. Almayan grupta ise ortalama yaşam süresi 280.30+34.01, medyan yaşam süresi 236, %95 GA (187.07-284.93) gündü. Trombozu olan 28 hastanın ortalama yaşam süresi daha kısaydı. Ayrıca çalışma boyunca 7 hastada tromboz saptandı. Yaşayan hastalarda d-dimer ve fibrinojen düzeyi ölen hastalara oranlara ortalama değerleri daha düşük olarak saptandı. D-dimer ve fibrinojen düzeyi tam ve parsiyel yanıtta progresif hastalığa göre anlamlı olarak düşük saptandı. Çalışmada araştırılan protrombin fragman 1.2, Faktör VIII, Aktive protein C rezistansı, tanı anında trombozu olan hastalar ile tromboz saptanmayan hastalar karşılaştırıldığında istatistiksel fark saptanmadı. Protrombin 1.2 ile yaşam kalite skoru arasında pozitif korelasyon saptandı. Protrombin 1.2’nin yaşam süresine etkisinin yanı sıra yaşam kalitesine olan etkisini de çalışmamızda saptadık. Çalışmanın sonucunda akciğer kanserinde varfarinin 67 yaşam süresine olumlu katkısını gösterdik. Ancak varfarinin dozu, kullanma süresinin daha net ortaya konması ve diğer antikoagülan ilaçlarla karşılaştırılarak, kanserin hangi evresinde daha iyi yanıt verdiği görmek için daha geniş serilere ihtiyaç vardır. Anahtar Kelimeler: Akciğer Kanseri, varfarin, tromboz, yaşam süresi 68 THROMBOSIS IN PATIENTS WITH LUNG CANCER AND THE EFFECTIVENESS OF WARFARIN PROPHYLAXIS SUMMARY Lung cancer remains to be a major health problem in Turkey as well as throughout the world. In spite of developments in the diagnosis and treatment of lung cancer, 5-year survival rate stay unchanged and very poor. The aim of this study was to investigate the effectiveness of low dose warfarin prophylaxis in the survival rate of patients with lung cancer. 91 lung cancer patients who applied Trakya University Chest Department between September 2004-October 2005 were enrolled in to the study. 93.4% patients were male; 6.6% patients were female. 63 patients were non-small lung cancer, 20 patients were small cell lung cancer and 8 patients had no type of lung cancer. 44 patients were administered warfarin prophylaxis and 47 had not been given warfarin therapy. There was no significant difference in age and gender between two groups. In warfarin group 38 patients had stage IIIB and IV, in the other group 41 patients had stage IIIB and IV. When survival time were compared between two groups, average survival time for patients who had stage 3B-4 in warfarin group was 375.59 +34.01 days, median survival time was 358 (95% Confidence Interval 226.90489.10) and average survival time was 280.20+34.01 days and median survival time was 236 (95% Confidence Interval 187.07-284.93) in patients who were not given warfarin. Average survival time was shorter in 28 patients who had thrombosis. During the study period thrombosis was found in 7 patients. 69 D-dimer and fibrinojen average levels were lower in live patients when comparing with exitus patients. D-dimer and fibrinojen level were found lower in patients who had complete and partial response, comparing with progressive disease. No statistically significant difference was found in prothrombin fragmant 1.2, Factor VIII, Active protein C resistance levels between patients with and without. Positive correlation was found between prothrombin fragmant 1.2 and quality of life score. In this study the effectiveness of prothrombin fragmant 1.2 on quality of life and survival time was found. In conclusion; warfarin prophylaxis is effective in improving survival time in lung cancer patients. But further larger studies are necessary for determining the answers to the questions such as warfarin dosage, warfarin usage time, comparative treatment with warfarin and other anticoagulants, and in which stage good response can be seen. Key words: Lung cancer, warfarin, thrombosis, survival time 70 KAYNAKLAR 1. Keith RL. Bronchogenic Carcinoma & Solitary Pulmonary Nodules. In: Hanley ME, Welsh CH (Eds.). Diagnosis & treatment in pulmonary medicine. New York: Lange Medical Books/McGraw Hill; 2003. p.424-32. 2. Jemal A, Murray T, Ward E, Samuels A, Tiwari RC, Ghafoor A, et al. Cancer istatistics. CA Cancer J Clin 2003;53:5-26. 3. Barbone F, Bovenzi M, Cavallieri F, Stanta G. Cigarette smoking and histologic type of lung cancer in men. Chest 1997;112:1474-9. 4. Nordquist LT, Simon GR, Cantor A, Alberts WM, Bepler G. Improved survival in never smokers vs current smokers with primary adenocarcinoma of the lung. Chest 2004;126:347-51. 5. Bauer KA, Jennis AA, Coagulopathic complications of cancer. In: Holland JF, Frei E, Bast RC, Kufe DW, Morton DL, Weichselbaum RR (Eds.). Cancer medicine. 3th ed. Philedelphia: Lea Febiger; 1993.p.2314-22. 6. Hillen HFP. Thrombosis in cancer patients. Ann Oncol 2000;11(3):273-6. 7. Postmus PE. Epidemiyology of lung cancer. In: Fishman AP, Elias JA, Fishman JA, Grippi MA, Kaiser LR, Saenior RM (Eds.). Fishman’s pulmonary diseases and disorders.3th edition. New York: McGraw Hill; 1998: p.1707-17. 8. Tai DYH, Dweik RA, Mehta AC, Ahmad M. Lung cancer. In: Bone R, Campbell GD, Payne DK (Eds.). Bone’s atlas of pulmonary and critical care medicine. Philadelphia:Williams & Wilkins.1999: p.6.2-14 9. Prager D, Cameron R, Ford J, Figlin RA, Bronchogenic carcinoma. In: Murray JF, Nadel JA, Mason RJ, Bousey HA (Eds.). Textbook of respiratory medicine 3 th ed. Philadelphia: W.B. Saunders Co; 2000. p.1415-45. 10. Jemal A, Murray T, Ward E, Samuel A, Tiwari RC, Ghafoor A, et al. Cancer statistics, 2005. CA J Clin 2005;55:10-30. 71 11. Arınç S, Özvaran MK, Güngör N, Çelik O, Soğukpınar Ö, Baran İR. Hastanemizde tanı alan akciğer kanserli olguların epidemiyolojik ve histolojik özellikleri. Akciğer Arşivi 2005;6:149-52. 12. Takahashi T, Sidransky D. Biology of lung cancer. In: Mason J, Murray JF, Broaddus VC, Nadel JA (Eds.). Murray and Nadel's textbook of respiratory medicine. Philadelphia: Elsevier Saunders ; 2005: p.1311-28. 13. Anthony J, Alberg D, Rex C, Jonathan M. Epidemiology of lung cancer. In: Mason J, Murray JF, Broaddus VC, Nadel JA (Eds.). Murray and Nadel's Textbook of respiratory medicine Philadelphia: Elsevier Saunders ; 2005: p.1328-54. 14. Simonato L, Agudo A, Ahrens W, Benhamou E, Boffetta P, Brennan P et al. Lung cancer and cigarette smoking in Europe: an update of risk estimates and an assessment of inter-country heterogeneity. Int J Cancer 2001;91:876-87. 15. Osann KE, Ernster VL, Mustacchi P. Epidemiology of lung cancer. In: Murray JF, Nadel JA, Mason RJ, Bousey HA (Eds.). Textbook of respiratory medicine 3 th ed. Philadelphia: W.B. Saunders Co; 2000: p.1395-407. 16. Köktürk N, Öztürk C, Kırışoğlu C. Sigara ve akciğer kanseri. Solunum Dergisi 2003;5:139-45. 17. Janerich DT, Thompson WD, Varela LR, Greenwald P, Chorost S, Tucci C et al. Lung cancer and exposure to tobacco smoke in the household. N Eng J Med 1990;323:632-6. 18. Crofton J, Douglas A. Respiratory Disease. London: Blackwell Scientific Publications; 1989: 142-91. 19. Feskanich D, Ziegler RG, Michaud DS, Giovannucci EL, Speizer FE, Willett WC et al. Prospective study of fruit and vegetable consumption and risk of lung cancer among men and women. J Natl Cancer Inst 2000;92:1812-23. 20. Rom WN. Asbestos related lung disease. In: Fishman AP, Elias JA, Fishman JA, Grippi MA, Kaiser LR, Saenior RM (Eds.). Fishman’s pulmonary diseases and disorders.3th edition. New York: McGraw Hill; 1998: p. 877-92. 21. Alberg AJ, Samet JM. Epidemiology of lung cancer. Chest 2003;123: Suppl 1:21-49. 22. Siegfried JM. Biology and chemoprevention of lung cancer. Chest 1999;113 Supp l:405. 23. Davidson BJ, Hsu TC, Schantez SP. The genetics of tobacco induced malignancy. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1993;119:1198-205. 24. Schwartz AG, Yang P, Swanson GM. Familial risk of lung cancer among nonsmokers and their relatives. Am J Epidemiol 1996;144:554–62 25. Yang P, Schwartz AG, McAllister AE, Swanson GM, Aston CE. Lung cancer risk in families of nonsmoking probands: Heterogeneity by age at diagnosis. Genet Epidemiol 1999 (abstract);17(4):253–73. 72 26. Topu Z, Ülger F, Numanoğlu N. Ailesel kanser hikayesi ve akciğer kanseri. Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2004;52:130-6. 27. Fong KM, Sekido Y, Gazdar AF, Minna JD. Lung cancer 9: Molecular biology of lung cancer: clinical implication. Thorax 2003;58:892-900. 28. Köktürk N, Öztürk C, Kırışoğlu CE. Akciğer kanseri moleküler biyolojisi. Solunum Dergisi, 2003;5:127-38. 29. Raymond E, Faivre S, Armand JP. Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase as a target for anticancer therapy. Drugs 2000; 60 suppl 1:15-23. 30. Mohr LC, Rodgers JK, Silvestri GA. Glutathione S-transferase M1 polymorphism and the risk of lung cancer. Anticancer Res 2003;23:2111-24. 31. Annakkaya AN, Yaman M. Erturan S, Aydın G, Müsellim B, Altuğ E. İleri evre akciğer kanserinde hücresel ve hümoral immunite. Solunum 2002;4:224-8. 32. Bordow RA, Ries AL, Morris TA (Çeviri: S Gönüllü, A Kaya). Akciğer kanseri:sınıflama, patoloji ve epidemiyoloji. Akciğer hastalıklarında klinik sorunlar el kitabı. Ankara: Bilimsel Tıp Yayınevi; 2001. s.606-9 33. Tatar D, Kılınç O, Yorgancıoğlu A, Aksel N, Halilçolar H, Özacar R. Akciğer tümörü ve akciğer tüberkülozu birlikteliği. Solunum 2000;2:56-60. 34. Robbins K (çeviri: U Çevikbaş ). Solunum sistemi. 2th. İstanbul: Nobel & Yüce; 1995: s.385-437. 35. Kaiser LR. Non-small cell lung cancer- clinical aspects, diagnosis, staging, and treatment. In: Fishman AP (Ed.). Fishman’s Manual of Pulmonary Disease and Disorders. 3th Philadelphia: McGraw Hill; 2002: p.615-42. 36. Atıcı AG, Erkan L, Fındık S, Uzun O, Kandemir B. Küçük hücreli akciğer dışı akciğer kanserli hastaların klinik özellikleri. Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2004;52:150-8. 37. Johnson DH, Blanke CD. Small cell lung cancer: Diagnosis, treatment and natural history. In: Fishman AP (Eds). Fishman’s pulmonary diseases and disorders.: 3th ed. Philadelphia: Mc Graw Hill; 1998. p.1819-31. 38. Margolis ML. Non-small cell lung cancer-clinical aspects, Diagnosis, staging and history . Fishman AP (Ed). Fishman’s pulmonary diseases and disorders. 3th ed. Philadelphia: Mc Graw Hill 1998. p.1759-81. 39. Mazzone PJ, Arroliga AC, Endocrine paraneoplastic syndromes in lung cancer. Curr Opin Pulm Med 2003;9:313-20. 40. Patel AM, Davilla DG, Peters SG. Paraneoplastic syndromes associated with lung cancer. Mayo Clin Proc 1993;68:278-87. 41. Verscchakelen JA, Wever W, Bogaert J. Role of computed tomography in lung cancer staging. Curr Opin Pulm Med 2004;10:248-55. 73 42. Rivera MP, Detterbeck F, Mehta AC. Diagnosis of lung cancer. Chest 2003;123 Suppl 1:129-36. 43. Çakan A, Şahin B, Aksel N, Erbaycu AE, Özsöz A, Soy Ö. Akciğer kanseri tedavisine yanıtın değerlendirilmesinde bronkoskopi ve bilgisayarlı tomografi bulgularının analizi. Solunum 2005;7(3):107-14 44. Thomas L. Sputum cytology for the detection of early lung cancer. Curr Opin Pulm Med 2003;9:309-12 45. Kaya A, Güngör A, Gönüllü U. İnvaziv tanı yöntemleri. Çavdar T, Ekim N (Editörler). Akciğer kanseri multidisipliner yaklaşım’da. Ankara: Bilimsel Tıp Yayınevi; 1999:3843. 46. Kumanlıoğlu K, Değirmenci B, Akın H. Nükleer tıbbın tanı ve izlemdeki yeri. Çavdar T, Ekim N (Editörler). Akciğer kanseri multidisipliner yaklaşım’da. Ankara: Bilimsel Tıp Yayınevi, 1999: s.33-7. 47. Yüksel M, Çermik TF, Karlıkaya C, Salan A, Çakır E, Gültekin A et al. Monitoring the chemotherapeutic response in primary lung cancer using 99mTc-MIBI SPET. Eur J of Nucl Med 2001;28:799-806. 48. Detterbeck FC, Falen S, Rivera MP, Halle JS, Socinski MA. Seeking a home for a PET, part 1. Chest 2004;125:2294-9. 49. Albert WM. Lung cancer guidelines. Chest 2003;123 Suppl 1:1-2. 50. Silvestri GA. Tanoue LT, Margolis ML, Barker J, Detterbeck F. The noninvasive staging of non small cell lung cancer. Chest 2003;123 supp 1:147-56. 51. Akmansu M, Benekli M, Büyükberber S, Çoksun U, Demircan S, Köktürk N. Akciğer kanseri tanı ve tedavi konsepti’inde. Ankara: Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Yayınları; 2005. s.1-25. 52. Akkoçlu A, Yaman M, Sanal S, Öztürk C, Yılmaz U, Göksel T ve ark. Evrelere göre tedavi ve izlem. Çavdar T, Ekim N (Editörler). Akciğer kanseri multidisipliner yaklaşım’da. Ankara: Bilimsel Tıp Yayınevi;1999: s.64-74. 53. Smythe WR. Treatment of stage I non small cell lung carcinoma. Chest 2003;123 Suppl 1:181-7. 54. Scott WJ, Howington J, Movsas W. Treatment of Stage II nonsmall cell lung cancer. Chest 2003:123 Suppl 1:188-201. 55. Detterbeck FC, Jones DR, Kernstine KH, Naunheim KS. Special treatment issues. Chest 2003:123 Suppl 1:244-58. 56. Robinson LA, Wagner H, Ruckdeschel JC. Treatment of stage IIIA nonsmall cell lung cancer. Chest 2003;123 Suppl 1:202-20. 57. Jett JR, Scott WT, Rivera MP, Sause WT. Guidelines on treatment of stage IIIB nonsmall cell lung cancer. Chest 2003; 123 Suppl 1:221-5. 74 58. Dunant A, Pignon JP, Chevalier T. Adjuvant chemotherapy for non small cell lung cancer: contribution of the international adjuvant lung trial. Clin Cancer Res 2005;11 Suppl 13:5017-21. 59. Socinski MA, Morris DE, Masters GA, Lilenbaum R. Chemotherapeutic management of stage IV non small cell lung cancer. Chest 2003;123:226-43. 60. Sause WT, Machtay M. Treatment of non small cell lung cancer: radiation therapy. In: Fishman AP (Ed.). Fishman’s pulmonary diseases and disorders. 3th ed. New York: McGraw Hill:1998. p.1805-18. 61. Sterman DH. Bronchoscopy ,transtoracic needle aspiration and related procedures. In: Fishman AP (Ed.). Manual of pulmonary diseases and disorders. 3th ed. New York: McGraw Hill;2002. p.75-95. 62. Simon GR, Wagner H. Small cell lung cancer. Chest 2003; 123 Suppl 1:259-71. 63. Siu LL, Shepherd FA, Murray N, Feld R, Pater J, Zee B. Influence of age on the treatment of limited stage small cell lung cancer. J Clin Oncol 1996:14;821-8. 64. Palevsky H, Kelley MA, Fishman AP. Pulmonary thromboembolism disease. In: Fishman AP (Ed.). Fishman’s pulmonary diseases and disorders. 3th ed. New York: McGraw Hill; 1998; p.1297-329. 65. Fedullo P, Morris T. Pulmonary thromboembolism. In: Mason J, Murray JF, Broaddus VC, Nadel JA (Eds.). Murray and Nadel's textbook of respiratory medicine. Philadelphia: Elsevier Saunders the Curtis Center; 2005. p.1425-59. 66. Boisblanc B. Pulmonary vasculer disease. In: Ali J, Summer W, Levitzky M(Eds.). Pulmonary Pathophysiology. New York: Mc Graw Hill; 2005. p.126-49. 67. Gözü O. Pulmoner tromboemboli’de predispozan faktörler. Venöz trombüs ve pulmoner tromboemboli epidemiyolojisi. Metintaş M (Editör). Pulmoner tromboemboli’de. Eskişehir: Metin Ofset Matbaacılık; 2001. s.17-20. 68. Özkan S. Venöz tromboembolinin risk faktörleri. Şahin A (Editör). Venöz tromboembolizm tanı ve tedavi’sinde. Ankara: Bilimsel Tıp Yayınevi; 2005. s. 29-35. 69. Lahey JM, Kearney JJ, Tunc M. Hypercoagulable states and central retinal vein occlusion. Curr Opin Pulm Med 2003;9:385-92. 70. Kolsuz M. Venöz trombüs ve tromboemboli risk faktörleri. Metintaş M (Ed). Pulmoner tromboemboli’de. Eskişehir: Metin Ofset Matbaacılık; 2001. s. 21-41. 71. Ridker PM, Glynn RJ, Miletich JP, Goldhaber SZ, Stampfer MJ, Hennekens CH. Age specific incidence rates of venous thromboembolism among heterozygous carriers of factor V Leiden mutation. Ann Intern Med. 1997; 126: 528-31. 72. Dahlback B.Inherited thrombophilia: resistance to activated protein C as a pathogenetic factor of venous thromboembolism. Blood 1995;85:607-14. 75 73. Uçar N, Dursun N, Alpar S, Karakaya T. Protein C, protein S eksikliği, aktive protein C rezistansı ve faktör V Leiden mutasyonuna bağlı tekrarlayan pulmoner tromboemboli olgusu. Solunum Hastalıkları 2005;16:90-4. 74. Simioni P, Prandoni P, Lensing AWA, Scudeller A, Sardella C, Prins MH, et al. The risk of recurrent venous thromboembolism in patients with an Arg506 Gln mutation in the gene for factor V. N Engl J Med 1997;336:399–403. 75. Lensing AWA, Prandoni P, Prins MH, Buller HR. Deep vein thrombosis. Lancet 1999;353:479-85. 76. Stefano V, Martinelli I, Manucci PM, Paciaroni K, Chiusolo P, Casorelli IT. The risk of recurrent deep venous thrombosis among heterozygous carriers of both factor V Leiden and the G 20210a prothrombin mutation. N Eng J Med 1999;341:801-6. 77. Kennedy M, Andreescu ACM, Greenblatt MS, Jiang H, Thomas CA, Chassereau L. Faktor V Leiden, prothrombin 202210A and the risk of venous thrombosis among cancer patients. Br J Haematol 2005;128:386-8. 78. Fermo I, Vigano DS, Paroni R, Mazzola G, Calori G, D’Angela A. Prevalance of moderate hyperhomocysteinemia in patients with early-onset venous and arterial occlusive disease. Ann Intern Med 1995;123:747-53. 79. Heijer M, Koster T, Blom HJ, Bos GMJ, Briet E, Reitsma, et al. Hyperhomocysteinemia as a risk factor for deep-vein thrombosis. N Engl J Med 1996;334:759-62. 80. Kyrle PA, Minar E, Hirscchl M, Bialonczyk C, Stain M, Schneider B, et al. High plasma levels of factor VIII and the risk of recurrent thromboembolism. N Eng J Med 2000;343:457-62. 81. Kyrle PA, Eichinger S. Deep vein thrombosis. Lancet 2005;365:1163-74. 82. Meijers JC, Tekelenburg WL, Bouma BN, Bertina RM, Rosendaal FR. High levels of coagulation factor XI as a risk factor for venous thrombosis. N Engl J Med 2000;342:696-701. 83. Prandoni P, Falanga A. Cancer and venous thromboembolism. Lancet 2005;6:401-10. 84. Köksal D, Karnak D, Kayacan O, Beder S. Kanserli hastalarda tromboembolik hastalıklar. Akciğer Arşivi 2002;3:125-8. 85. Haddad TF, Greeno EW. Chemotherapy induced thrombosis. Thrombosis Research 2005. intl.elsevierhealth.com/journals/thre. 86. Ege T, Duran E, Yüksel V, Çakır H. Derin ven trombozu etyolojisinde önemli bir etken: malignite. Gülhane Tıp Dergisi 2003;45:326-30. 87. Lee AYY, Levine MN. Cancer and thrombosis. Connecticut: Chase Medical Communciations;2002: p.97-101. 76 88. Buller HR. Primary venous thromboembolism and cancer screening. N Engl J Med 1998;338:1221-2. 89. Prandoni P , Lensing AW, Buller HR, A. Cogo A, Prins MH, Cattelan AM, et al. Deep-vein thrombosis and the incidence of subsequent symptomatic cancer. N Eng J Med 1992;327;1128-33. 90. Lee AYY. Epidemiology and management of venous thromboembolism in patients with cancer. Thromb Res 2003;110:167-72. 91. Kyrle PA, Minar E, Bialonczyk C, Hirschl M, Weltermann A, Eichinger S. The risk of recurrent venous thromboembolism in men and women. N Engl J Med 2004;350:255863. 92. Eichinger S, Weltermann A, Minar E, Stain M, Schonauer V, Schneider B. Symptomatic pulmonary embolism and the risk of recurrent venous thromboembolism. Arch Intern Med 2004;164:92-6. 93. Shlebak AA, Smith DB. Incidence of objectively diagnosed thromboembolic disease in cancer patients undergoing cytotoxic chemotherapy and/or hormonal therapy. Cancer Chemother Pharmacol 1997; 39:462-6. 94. Rickles FR, Falanga A. Molecular basis for the relationship between thrombosis and cancer. Thromb Res 2001;102:215-24. 95. Piccoli A, Lensing AW, Prins MH, Falanga A, Scannapieco GL, Ieran M. Extensive screening for occult malignant disease in idiopathic venous thromboembolism: a prospective randomized clinical trial. J Thromb Haemost 2004;2:884-9. 96. Baron JA, Gridley G, Weiderpass E, Nyren O, Linet M. Venous thromboembolism and cancer. Lancet 1998;351:1077-80. 97. Lu W, Li L, Gao Y. Thrombosis diseases and lung cancer. (Abstract). Chin J Tuberc Respir Dis 2000;23:400-2. 98. Zielinski CC, Hejna M. Warfarin for cancer prevention. N Eng J Med 2000;342:1991-3. 99. Luzatto G, Schafer AI. The prethrombotic state in cancer. Semin Oncol 1990;17:14758. 100. Öztürk AB, Kaya Z, Okumuş G, Kıyan E, Arseven O, Ece T. Akciğer kanserinde tromboz: üç olgu sunumu. Solunum 2004;6:62-6. 101. Buccheri G, Ferrigno D, Ginardi C, Zuliani. Haemostatic abnormalities in lung cancer: prognostic implications. Eur J Cancer 1997;33:50-5. 102. Gezer S. Kanser ve tromboz. XXXI. Ulusal Hematoloji Kongresi, VIII. Mezuniyet sonrası eğitim kursu notları, s. 75-80, Antalya, 2004. 103. Wojtukiewicz MZ, Rucinsca M, Zimnoch L, Jaromin J, Piotrowski Z, Rozanska M, et al. Expression of protrombin fragment 1+2 in cancer tissue as an indicator of local activation of blood coagulation. Thromb Res 2000;97:335-42. 77 104. Lykke J, Nielsen HJ. The role of tissue factor in colorectal cancer. Eur Surg Oncol 2003; 29: 417-22. 105. Lip GYH, Chin BSP, Blann AD. Cancer and the prothrombotic state. Lancet 2002;3:2734. 106. Green KB, Silverstein RL. Hypercoagulability in cancer. Hemat Onc Clin North Am 1996; 10:499-530. 107. Emekli N. Kanserde hemostatik değişiklikler. 6. Ulusal tromboz, hemostaz ve anjioloji kongresi kitabı, s.25-37, İzmir, 2006. 108. Hoffman R, Haim N, Brenner B. Cancer and thrombosis revisited. Blood Rev 2001;15:61-7. 109. Bick RL. Cancer-associated thrombosis. N Eng J Med 2003;349:109-11. 110. Var A, Onur E, Şakar A, Ertuğrul G, Çelik P, Özacar R. Akciğer kanseri olgularında IL-1 beta, IL-2, IL-6, TNF alfa düzeyleri. Toraks Derneği 7. Yıllık Kongresi Bildiri Özetleri, s.79, Antalya, 2004. 111. Çiftçi A, Altıay G, Demir M, Fareed J, Ünlü E, Gül H ve ark. Akciğer kanserinde oral antikoagülan kullanımının sitokinler üzerine etkisi. Toraks Derneği 9. Yıllık Kongresi Bildiri Özetleri, s.165, Antalya, 2006. 112. Klepfish A, Schattner A, Lugassy G, Karpatkin S. Trombosits and cancer. In: Lugassy G, Falanga A, Kakkar AJ, Rickles FR (Eds.). Thrombosis and cancer. London: Martin Dunitz; 2004. p.31-46. 113. Nash GF, Walsh DC, Kakkar AK. The role of the coagulation system in tumor angiogenesis. Lancet Oncol 2001;2:608-13. 114. Bromberg ME, Capello M. Cancer and blood coagulation: molecular aspects. Cancers J 1999;3:132-8. 115. Kakkar AK, Williamson RCN. Antithrombotic therapy in cancer. Br Med J 1999;318:1571-2. 116. Falanga a, Marchetti M, Vignoli A. Pathogenesis of thrombosis in cancer. In: Lugassy G, Falanga A, Kakkar AJ, Rickles FR (Eds.). Thrombosis and cancer. London: Martin Dunitz; 2004. p.11-28. 117. Prandoni P, Piccoli A, Grolami A. Cancer and venous thromboembolism: an overview. Haematologica 1999;84:437-45. 118. Maxwell GL, Myers ER, Clarke DL. Cost effectiveness of deep venous thrombosis prophlaxias in gynecologic oncology surgery. Obstet Gynecol 2000; 95: 206-14. 119. Apiyasawat S, Wongpraparut N, Jaconbson L, Berkowitz H, Jacobs L, Kotler M. Cisplatin induced localized aortic thrombus. Echocardiography 2003;20:199-200. 78 120. Togna G, Togna A, Franconi M, Caprino L. Cisplatin triggers trombosit activation. Thromb Res 2000;99:503-9. 121. Pritchard KI, Paterson AHG, Paul NA, Zee B, Fine S, Pater J. Increased thromboembolic complications with concurrent tamoxifen and chemotherapy in a randomized trial of adjuvant therapy for women with breast cancer. J Clin Oncol 1996;14:2731-7. 122. Saphner T. Tormey DC. Gray R. Venous and arterial thrombosis in patients who received adjuvant therapy for breast cancer. J Clin Oncol. 1991;9:286-94. 123. Faioni EM, Krachmalnicoff A, Bearman SI, Federici AB, Decarli A, Gianni AM et al. Naturally occurring anticoagulants and bone marrow transplantation: plasma protein C predicts the development of venocclusive disease of the liver. Blood 1993;81:3458-62. 124. Randolph, AG, Cook, DJ, Gonzales, CA, Andrew M. Benefit of heparin in central venous and pulmonary artery catheters. A meta-analysis of randomized controlled trials. Chest 1998;113:165-71. 125. Bona RD, Central line thrombosis in patients with cancer Curr Opion Pulm Med 2003;9:362-6. 126. Wells PS, Anderson DR, Rodger M, et al. Evaluation of D-dimer in the diagnosis of suspected deep-vein thrombosis. N Engl J Med 2003; 349: 1227-35. 127. Prandoni P. Cancer and thromboembolic disease: how important is the risk of thrombosis? Cancer Treat Rev 2002;28:133-6. 128. Levi M, Cate HT. Disseminated intravascular coagulation. New Eng J Med 1999;341:586-92. 129. Sorensen HT, Mellemkjaer L, Steffensen FH, Olsen JH, Nielsen GL. The risk of a diagnosis of cancer after primary deep venous thrombosis or pulmonary embolism. N Engl J Med 1998;338:1169-73. 130. Arseven O. Pulmoner embolide klinik ve laboratuvar bulguları, tanı yaklaşımı. Metintaş M (Editör). Pulmoner tromboemboli’de. Eskişehir: Metin Ofset Matbaacılık;2001. s.65110. 131. Oymak S, Karahan İ, Bilgin M, Kart L, Gülmez İ, Demir R ve ark. Üst ekstremite derin ven trombozları : risk faktörleri, tanı ve komplikasyonlar. Toraks Dergisi 2001;2:41-4. 132. Perrier A. Pulmoner D- dimer for pulmonary embolism: whom should we test? Chest 2004;125:807-9 133. Rathbun SW, Whitsett TL, Vesely SK, Raskob GE. Clinical utility of D-dimer in patients with suspected pulmonary embolism and nondiagnostic lung scans or negative CT findings. Chest 2004;125:851-5. 134. Solak ZY, Telli CG, Kabaroğlu C, Doğan B, Bayındır Ü, Erdener D. Pulmoner emboli tanısında D-dimer testinin yeri. Solunum Hastalıkları 2003;14:11-6. 79 135. Gülsün M, Goodman LR. CT for the diagnosis of venous thromboembolic disease. Curr Opion Pulm Med 2003;9:367-73. 136. Demir M. Venöz tromboembolizm. Tanı cephesinde yeni ne var? XXX. Ulusal Hematoloji Kongresi, III. Ulusal Hematoloji İlk Basamak Kurs Notları. s.57-65, İstanbul, 2003. 137. Rickles FR, Edwards RL, Barb C, Cronlund M. Abnormalities of blood coagulation in patients with cancer. Fibrinopeptide a genetation and tumor growth. Cancer 1983;51:301-7. 138. Prandoni P, Lensing AW, Cogo A, Cuppini S, Villalta S, Carta M, et al. The long-term clinical course of acute deep venous thrombosis. Ann Intern Med 1996;125:1-7. 139. Bobek V, Boubelik M, Fiserova A, L’uptovcova M, Vanucci L, Kacprazak G, et al. Anticoagulant drugs increase natural killer cell activity in lung cancer. Lung Cancer 2005;47:215-23. 140. Prandoni P. How I treat venous thromboembolism in patients with cancer? Blood 2005;106:4027-33. 141. Bergqvist D. Venous thromboembolism in cancer patients. Expanding horizons. Semin Thromb Hemost 2002;28 Suppl 3:19-23. 142. Levine MN. Managing thromboembolic disease in cancer patient: efficacy and safety of antithrombotic treatment options in patient with cancer. Cancer Treat Rev 2002;28:1459. 143. Hyers TM, Agnelli G, Hull RD, Weg JG, Morris TA, Samama M, et al. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease. Chest 1998;114:561-78. 144. Lee AYY. The role of low-molecular-weight heparins in the prevention and treatment of venous thromboembolism in cancer patients. Curr Opion Pulm Med 2003;9:351-5. 145. Zacharski LR. Anticoagulantions in cancer treatment: malignancy as a solid phase coagulopathy. Cancer Lett 2002;186:1-9. 146. Schulman S, Rhedin AS, Lindmarker P, Carlsson A, Larfars G, Nicol P, et al. A comparison of six weeks and six months of oral anticoagulant therapy after a first episode of venous thromboembolism. N Engl J Med 1995;332:1661-5. 147. Bates SM, Ginsberg JS. Treatment of deep vein thrombosis. N Eng J Med 2004;351:268-77. 148. Decousus H, Leizorovicz A, Parent F, Page Y, Tardy B, Girard P. A clinical trial of vena caval filters in the prevention of pulmonary embolism in patients with proximal deep vein thrombosis. N Eng J Med 1998;338:409-15. 149. Lee AYY, Levine MN, Baker RI, Bowden C, Kakkar AK, Prins M, et al. Lowmolecular-weight heparin versus coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in cancer (CLOT). N Engl J Med 2003;349:146-53. 80 150. Meyer G, Marjanovic Z, Valcke J, Lorcerie B, Gruel Y, Celigny PS, et al. Comparison of low-molecular-weight heparin and warfarin for the secondary prevention of venous thromboembolism in patients with cancer: a randomized controlled study (CANTHANOX). Arch Intern Med 2002;162:1729-35. 151. Falanga A. The effect of anticoagulant drugs on cancer. J Thromb Haemost 2004; 2:1263-5. 152. Falanga A, Piccioli A. Effect of anticoagulant drugs in cancer. Curr Opin Pulm Med 2005;11:403-7. 153. Bobek V, Kovarik J. Antitumor and antimetastatic effect of warfarin and heparins. Biomedicine & Pharmacotherapy 2004;58:213-9. 154. Schulman S, Lindmarker P. Incidence of cancer after prophylaxis with warfarin against recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med 2000;342:1953-57. 155. Sağlık Bakanlığı İstatistikleri. (Son Erişim tarihi 25.09.2006). http://www.saglik.gov.tr 156. Yang P, Allen MS, Aubry MC, Wampfler JA, Marks RS, Edell ES. Clinical features of 5628 primary lung cancer patients: experience at Mayo Clinic from 1997 to 2003. Chest 2005;128:452-62. 157. Üçsular FD, Uslu Ö, Tuksavul F, Gülpek M, Kös T, Güçlü SZ. Küçük hücreli akciğer kanserinde gemsitabin- sisplatin kemoterapisinin etkinliği. Solunum 2005;7(3):115-22. 158. Pehlivan M, Yılmaz U, İtil O, Alakavuklar M, Akkoçlu A. Küçük hücreli akciğer kanseri tedavisinde kemoterapi rejimlerinde yer alan ilaçların prognoza etkisi. Toraks Dergisi 2000;2:36-40. 159. Sorensen HT, Mellemkjaer L, Olsen JH, Baron JA. Prognosis of cancers associated with venous thromboembolism. N Engl J Med 2000;343:1846-50. 160. Doğan H, Aksel N, Öksüzler M, Çakan A, Özsöz A, Seçil M. Akciğer kanserlerinde alt ekstremite derin ven trombozu insidansınin renkli doppler ultrasonografi ile araştırılması. İzmir Göğüs Hastanesi Dergisi 2004;18(2):55-63. 161. Bern MM, Lokich JJ, Wallach SR, Bothe AJ, Benotti PN, Arkin CF, et al . Very low doses of warfarin can prevent thrombosis in central venous catheters. A randomized prospective trial. Ann Intern Med 1990;112:423-8. 162. Nakstad B, Lyberg T. Immunohistochemical localization of coagulation, fibrinolytic and antifibrinolytic markers in adenocarcinoma of the lung (Abstract). APMIS 1991;99:981-8. 163. Salah S, Husain A, Sigounas V, Wan J, Turturro F, Sigounas G et al. Plasma coagulation markers in patients with solid tumors and venous thromboembolic disease receiving oral anticoagulation therapy. Clin Cancer Res. 2004;10:7238-7243. 164. Anderson K. Hematologic complications. In: Holland J, Kufe D, Morton D (Eds.). Cancer medicine. 3th edition. Philadelphia: Lea Febiger; 1993. p. 2294-314. 81 165. Levine MN, Hirsh J, Gent M, Arnold A, Warr D, Falanga A et al. Double-blind randomised trial of a very-low-dose warfarin for prevention of thromboembolism in stage IV breast cancer (Abstract) Lancet 1994;343:886-9. 166. Samama MM, Cohen AT, Darmon JY, Desjardins L, Eldor A, Janbon C, et al. A comparison of enoxaparin with placebo for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients. Prophylaxis in Medical Patients with Enoxaparin Study Group. N Engl J Med 1999;341(11):793-800. 167. Rasmussen MS. Preventing thromboembolic complications in cancer patients after surgery: a role for prolonged thromboprophylaxis. Cancer Treat Rev 2002;28:141-4. 168. ENOXACAN Study Group. Efficacy and safety of enoxaparin versus unfractionated heparin for prevention of deep vein thrombosis in elective cancer surgery: a doubleblind randomized multicentre trial with venographic assessment. Br J Surg 1997;84:1099-1103. 169. Bergqvist D, Agnelli G, Alexander TC, Eldor A, Cohen T, Nilsson PE. Duration of prophylaxis against venous thromboembolism with enoxaparin after surgery for cancer. N Engl J Med, 2002;13:975-80. 170. Bona RD, Hickey AD, Wallace DM. Warfarin is safe as secondary prophylaxis in patients with cancer and a previous episode of venous thrombosis. Am J Clin Oncol 2000;23:71-3. 171. Schulman S. Care of patients receiving long term anticoagulant therapy. N Eng J Med 2003;349:675-83. 172. Hutten BA, Prins MH, Gent M, Ginsberg J, Tijssen JG, Buller HR. Incidence of recurrent thromboembolic and bleeding complications among patients with venous thromboembolism in relation to both malignancy and achieved international normalized ratio: a retrospective analysis. J Clic Oncol 2000;18: 3078-83. 173. Ridker PM, Goldhaber SZ, Danielson E, Danielson E, Rosenberg Y, Eby CS, et al. Long-term, low intensity warfarin therapy for the prevention of recurrent venous thromboembolism (PREVENT). N Engl J Med 2003 348:1425-34. 174. Kearon C, Ginsberg JS, Kovacs MJ, Anderson DR, Wells P, Julian JA, et al. Comparison of low intensity warfarin therapy with conventional-intensity warfarin therapy for long-term prevention of recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med 2003;349:631-9. 175. Berkarda B, Marrack P, Kappler JW, Bakemeier RF. Effects of warfarin administration on the immune response of mice (Abstract). Arzneimittelforschung 1978;28:1407-10. 176. Berkarda B, Bouffard Eyüpoğlu B, Derman U. The effect of coumarin derivatives on the immunological system of man. Agent Actions 1983;13:50-2. 177. Wojtukiewicz MZ. Low molecular weight heparin treatment for malignant melanoma: a pilot clinical trial. Thromb Haemost 2003;89:405-7. 82 178. Altınbaş M, Çoşkun HS, Özkan M, Eser B, Ünal A, Çetin M, et al. A randomized clinical trial of combination chemotherapy with and without low molecular weight heparin in small cell lung cancer. J Thromb Haemost 2004;2:1266-71. 179. Chahinian AP, Propert KJ, Ware JH, Zimmer B, Perrymc C, Hirsh V, et al. A randomized trial of anticoagulation with warfarin and of alternating chemotherapy in extensive small-cell lung cancer by the Cancer and Leukemia Group B. J Clin Oncol 1989; 7: 993–1002. 180. Lee AYY, Levine MN. Cancer and thrombosis. Connecticut: Chase Medical Communciations;2002: p.1-14. 181. Lebeau B, Chastang C, Brechot JM, Capron F, Dautzenberg B, Delaisements C, et al. Subcutaneous heparin treatment increases survival in small cell lung cancer. Cancer 1994;74:38-45. 182. Calvo FA, Hidalgo OF, Gonzales F, Rebollo J, Martin AS, Ortiz UD, et al. Urokinase combination chemotherapy in small cell lung cancer. Cancer 1992;70:2624-30. 183. Kakkar AK, Levine MN, Kadziola Z, Lemoine NR, Low V, Patel HK, et al. Low molecular weight heparin, therapy with dalteparin, and survival in advanced cancer: the fragmin advanced malignancy outcome study (FAMOUS). J Clin Oncol 2004;22:19448. 184. Klerk CPW, Smorenburg SM, Otten HM, Lensing AWA, Prins MH, Piovella P, et al. The effect of low molecular weight heparin on survival in patients with advanced malignancy (MALT). J Clin Oncol 2005;23:2130-5. 83 EKLER 84 EK 1 85 EK 2 BİLGİLENDİRİLMİŞ OLUR FORMU Bu katıldığınız çalışma bilimsel bir araştırma olup, araştırmanın adı ‘Akciğer tümörlü olgularda tromboz sıklığı ve profilaktik warfarin tedavisinin etkinliği’’dir. Bu araştırmanın amacı, akciğer malignitesi olan olgularda tromboz sıklığı, mortaliteye etkisi ve profilaktik warfarin tedavisinin etkinliğini ortaya koymaktır. Bu araştırmada size ek olarak tromboz oluşumunu engellemek amacıyla düşük doz Warfarin tedavisi uygulanacaktır. Bu araştırmada yer almanız öngörülen süre 1 yıl olup, araştırmada yer alacak gönüllülerin sayısı 100’dir. Bu araştırma ile ilgili olarak uygulanan tedavi şemasına özen gösterme, araştırıcının önerilerine uyma, ilaç kutularını getirme sizin sorumluluklarınızdır. Bu araştırmada sizin için ürtiker, duyarlılık, kanama gibi riskler ve rahatsızlıklar söz konusu olabilir; ancak sizin için beklenen yararlar tromboz riskini azaltma ve Pulmoner Emboli gibi ölüm riski yüksek olan komplikasyonlardan profilaktik tedavi ile korunmaktır. Araştırma sırasında sizi ilgilendirebilecek herhangi bir gelişme olduğunda, bu durum size veya yasal temsilcinize derhal bildirilecektir. Araştırma hakkında ek bilgiler almak için ya da çalışma ile ilgili herhangi bir sorun, istenmeyen etki ya da diğer rahatsızlıklarınız için 0533 775 2508 no.lu telefondan Dr. Abdullah Çiftçi’ye başvurabilirsiniz. Bu araştırmada yer almanız nedeniyle size hiçbir ödeme yapılmayacaktır (yapılacaksa ödeme miktarı yazılmalıdır); ayrıca, bu araştırma kapsamındaki bütün muayene, tetkik, testler ve tıbbi bakım hizmetleri için sizden veya bağlı bulunduğunuz sosyal güvenlik kuruluşundan hiçbir ücret istenmeyecektir. Bu araştırmada yer almak tamamen sizin isteğinize bağlıdır. Araştırmada yer almayı reddedebilirsiniz ya da herhangi bir aşamada araştırmadan ayrılabilirsiniz; bu durum herhangi bir cezaya ya da sizin yararlarınıza engel duruma yol açmayacaktır. Araştırıcı bilginiz dahilinde veya isteğiniz dışında, uygulanan tedavi şemasının gereklerini yerine getirmemeniz, çalışma programını aksatmanız veya tedavinin etkinliğini artırmak vb. nedenlerle sizi araştırmadan çıkarabilir. Araştırmanın sonuçları bilimsel amaçla kullanılacaktır; çalışmadan çekilmeniz ya da araştırıcı tarafından çıkarılmanız durumunda, sizle ilgili tıbbi veriler de gerekirse bilimsel amaçla kullanılabilecektir. Size ait tüm tıbbi ve kimlik bilgileriniz gizli tutulacaktır ve araştırma yayınlansa bile kimlik bilgileriniz verilmeyecektir, ancak araştırmanın izleyicileri, yoklama yapanlar, etik kurullar ve resmi makamlar gerektiğinde tıbbi bilgilerinize ulaşabilir. Siz de istediğinizde kendinize ait tıbbi bilgilere ulaşabilirsiniz (tedavinin gizli olması durumunda, gönüllüye kendine ait tıbbi bilgilere ancak verilerin analizinden sonra ulaşabileceği bildirilmelidir). Çalışmaya Katılma Onayı: Yukarıda yer alan ve araştırmaya başlanmadan önce gönüllüye verilmesi gereken bilgileri okudum ve sözlü olarak dinledim. Aklıma gelen tüm soruları araştırıcıya sordum, yazılı ve sözlü olarak bana yapılan tüm açıklamaları ayrıntılarıyla anlamış bulunmaktayım. Çalışmaya katılmayı isteyip istemediğime karar vermem için bana yeterli zaman tanındı. Bu koşullar altında, bana ait tıbbi bilgilerin gözden geçirilmesi, transfer edilmesi ve işlenmesi konusunda araştırma yürütücüsüne yetki veriyor ve söz konusu araştırmaya ilişkin bana yapılan katılım davetini hiçbir zorlama ve baskı olmaksızın büyük bir gönüllülük içerisinde kabul ediyorum. 86 Bu formun imzalı bir kopyası bana verilecektir. Gönüllünün, Adı-Soyadı: Adresi: Tel.-Faks: Tarih ve İmza: Velayet veya vesayet altında bulunanlar için veli veya vasinin, Adı-Soyadı: Adresi: Tel.-Faks: Tarih ve İmza: Açıklamaları yapan araştırmacının, Adı-Soyadı: Görevi: Adresi: Tel.-Faks: Tarih ve İmza: * Bu örnek form araştırıcılara fikir vermek için formda bulunması gereken asgari bilgiler verilerek hazırlanmıştır, gerektiğinde eklemeler yapılmalıdır. İstendiğinde Etik Kurul sekreterliğinden ya da Tıp Fakültesi web sayfasından temin edilerek ve üzerinde gerekli düzenlemeler yapılmak suretiyle kullanılabilir (ör. bu paragraf, metindeki noktalı kısımlar ve parantezler çıkarılmalı ve uygun şekilde düzenlenmelidir). Gönüllünün beyan ve imzası, bilgilendirme metninin devamı şeklinde olmalıdır; kesinlikle ayrı sayfalarda olmamalıdır. Konuyla ilgili olarak T.Ü. Tıp Fakültesi Etik Kurul yönergesi okunmalıdır. 87 EK 3 88 EK 4 KARNOFSKY PERFORMANS SKALASI 100 90 80 70 Normal Normal aktivitesini yapabilmekte,hastalığın belirtileri önemsiz Normal aktivite eforla yapabilmekte, belirti bulgular daha belirgin Kendi kendine bakabilmekte, buna karşın diğer aktivitelerini yürütemiyor 60 50 40 30 20 10 0 Kendi kendine bakabilmekte ancak ara sıra yardıma ihtiyacı olmakta Hatırı sayılır derecede yardıma ihtiyacı var Güçsüz ve özel bakıma ihtiyacı var Ciddi derecede güçsüz, hospitalizasyon ihtiyacı var Çok hasta destek tedavisi Ölüme yakın Ölüm 89 ECOG 0 1 Normal aktivite Semptom var ancak yatmıyor 2 Tüm zamanının % 50 sinden azı yatakta geçiyor 3 Tüm zamanının % 50 sinden fazla yatakta gçr 4 % 100 yatakta geçirmekte EK 5 90 91
