061202142646
advertisement
PRENATAL TANI Prenetal tanı denilince, fetustaki normal dışı bulguların gebeliğin mümkün olduğu kadar erken döneminde test edilmesi ve gerekiyorsa gebeliğin sonlandırılması akla gelmektedir. Söz konusu problemler kalıtsal geçiş gösteren hastalıklar olabildiği gibi, değişik nedenlerle oluşan malformasyonlar, intrauterin enfeksiyonlar, teratojenik etkenler ve benzeri patolojiler de olabilir. Prenatal tanıda esas sorun fetusun hasta veya etkilenmiş olabilmesi, perinatal takipte ise fetusun sağlam fakat dış etkenler nedeni ile tehdit altında olmasıdır. Tablo 1’de prenetal tanı endikasyonları kabaca gösterilmektedir Tablo1: Prenatal Tanı Endikasyonları A. Malformasyonlar ve Anotomik Bozukluklar a. Merkezi Sinir Sistemi Defektleri b. Konjenital Kalp Hastalıkları c. Gastrointestinal Sistem Defektleri d. Pulmoner Sistem Bozuklukları e. Üriner Sistem Defektleri f. İskelet Sistemi Anomalileri g. Cilt ve ciltaltı doku ve yapılarının anomalileri, fetal konturda anomaliler. h. Amniyon sıvısı ile ilgili problemler B. Kromozom Bozuklukları C. Tek Gen Mutasyonları a. Aminoasit ve organik asit metabolizma bozuklu b. Karbonhidrat metabolizması bozukukları c. Mukolipidozlar d. Lipide metabolizması bozuklukları e. Mukopolisakkarit metabolizması bozuklukları f. Diğerleri D. Fetal Enfeksiyonlar E. Diğerleri Prenatal tanının bir merkezde rutin uygulamaya girmesi bir denge sorunudur. Söz konusu kalıtsal hastalık veya fetal problemin prenatal tanısı için hem laboratuvar ekibi, hem de metodu uygulayacak klinisyenler açısından belli bir bilgi birikimi gerekmektedir. Ayrıca laboratuvarın teknik olanakları ve çalışma ortamı da çok önemlidir. Laboratuvar incelemeleri prenatal tanıda farklılıklar gösterebilir. Probleme ve problemin çözümü için kullanılacak laboratuvar tetkiklerine göre ekibin kadın doğum uzmanı farklı non-invaziv veya invaziv yöntemler kullanabilir. Non invaziv yaklaşımlar daha ziyade anotomik bozukluklara yönelik görüntüleme tekniklerinin kullanılması, maternal kanda biyokimyasal parametrelerin incelenmesine yönelik testler ve diğer muayene yöntemleridir. İnvaziv yaklaşımlar ise amniyosentez, koryon villus örneklemesi, çölosentez, fetal kan örneklemesi ve diğer fetal dokuların işin gereğine göre elde edilmesidir. Görüntüleme yöntemleri içinde endoskopik cerrahi bir yaklaşım olan fetoskopi de invaziv yöntemdir. GENETİK HASTALIKLARIN TANISI Belirgin bir genetik hastalık ile karşılaşan doktorun ilk amacı doğru tanıdır. Doğru bir tanı yapılmadan önce genetik danışma yapılmamalıdır. Çünkü yanlış tanı, yanlış yönlendirmeye sebep olur.Ayrıntılı bir aile öyküsü genellikle gerekir. Tanı sadece klinik düzeyde olabilir ya da özgül laboratuvar testleri (enzim analizi, sitogenetik araştırma, DNA analizi) gerekebilir. Genetik danışmada en sık hataya yol açan durum genetik hetorojenitedir (yani birçok farklı bozukluğun aynı klinik tabloya yol açması). Bir zamanlar tek bir antite sanılan birçok hastalığın bugün farklı genetik (genokopiler), kromozom veya çevresel (fenokopiler) nedenlere bağlı ayrı hastalıklar olduğu anlaşılmıştır. Bu nedenle hastalığın kesin etiyolojisinin bilinmesi genetik danışmada önemlidir. GENETİK HASTALIKLARIN TİPLERİ Hastalıkların etimolojisindeki genetik etmenler, tek majör gen mutasyonları (monogenik kalıtım), multifaktöriyel kalıtım ve kromozom anomalileri olmak üzere üç ayrı grupta incelenir. Tek Gen Mutasyonları Tek bir gendeki mutasyon sonucu oluşan kalıtsal hastalıklar, mutant genin otozomal veya X kromozomu üzerinde oluşuna göre otozomal dominant veya cinsiyete bağlı resesif kalıtım örneklerinden birisini gösterirler. Herhangi bir karakterin kalıtım örneği aile ağacı incelemeleri ile belirlenebilir. Aile ağacı, kalıtsal hastalıkların incelenmesinde ilk adım olduğundan çok önemlidir. Özellikle çocuk yaş grubunda her hastanın dosyasında mutlaka aile ağacı bulunmalıdır. İnsan iki takım eş kromozomu olan diploid bir organizmadır. Eş kromozomlardan biri anneden, öteki ise babadan gelir. İnsandaki değişik karakterler, protein yapısındaki maddeler (enzim, antikor, reseptör, vs.) bu eş kromozomlar üzerinde aynı lokusta bulunan bir çift gen ile belirlenir. Birlikte etkili olan bu genlere alel adı verilir. X ve Y kromozomu üzerindeki genler dışında, öteki kromozomlarda bulunan genler çifttir ve çocuk bu genlerin birisini anneden, diğerini babadan almıştır. Mutant gen, değişikliğe uğramış bir gendir. Anormal bir karaktere yol açan bir mutasyon söz konusu ise majör mutasyon adını alır. Kişi kromozomlarının bir tanesinde mutant gen taşıyor, ancak aynı lokusta taşıdığı alel gen mutant değil ise, böyle kişiler mutant gen yönünden heterozigottur. Mutant gen hetorozigot olarak bulunduğu kişide herhangi bir etki göstermiyorsa, bu gen resesif gendir. Mutant gen, heterozigot durumda iken etki gösteriyorsa dominant bir gendir. Otozomal Dominant Kalıtım Tek mutant geni heterozigot olarak taşıyanlarda gen etkisinin görüldüğü kalıtım biçimidir. Yapısal protein bozukluklarına yol açan gen mutasyonları genellikle dominant tipi kalıtım örneği gösterirler. Bu tip kalıtımın esas özelliği, bozukluğun anne ve babadan çocuklarına iki ya da daha fazla kuşakta vertikal geçişidir. Dominant kalıtım gösteren hastalıkların hasta anne yada babadan doğan kız ve erkek çocuklarda ortaya çıkma oranı eşittir ve bu oran 1:1’dir. Otozomal dominant karakterlerle ilgili genetik danışmanlıkda birçok sorun vardır. Klinik belirtilerin ağırlık derecesi aynı ailenin değişik bireylerinde bile farklıdır. Ailede çocuk, hastalığı gösteren tek kişi ise, o zaman yeni bir mutasyondur ve sonraki kardeşlerde yineleme riski yoktur. Eğer ebeveynlerden biri hafif de olsa belirtileri gösteriyor ise, bu durumda öteki kardeşler için risk %50dir. Otozomal Resesif Kalıtım Mutant gen etkisinin ancak bu geni homozigot olarak taşıyanlarda ortaya çıktığı kalıtım biçimidir. Doğuştan metabolizma bozukluklarının büyük bir kısmı bu gruptandır. Fenotip olarak normal olan, ancak mutant geni hetorozigot olarak taşıyan anne ve babadan doğan çocuklara hastalık %25 olasılıkla geçer. Böyle bir anne ve babadan genotipi normal olan çocuk doğma olasılığı %25, taşıyıcı olma olasılığı ise %50’dir. Taşıyıcıların da fenotipi normal olduğundan, taşıyıcı bir anne babadan normal çocuk doğma olasılığı %75dir. Yakın ve sık akraba evliliklerinde hasta bir kişi taşıyıcı akrabası ile evlenirse çocukları %50 olasılıkla hasta olur (Pseudodominant Kalıtım). Otozomal resesif hastalıklar, akraba evliliğinden doğan çocuklarda daha sık görülür. Bu tip evliliklerde anne ve babanın aynı mutant geni ortak aile bireylerinden alma olasılığı, ortak bir atadan gelmeyen kişilerin yaptığı evliliklere oranla daha yüksektir. Akraba evlilikleri, nadir görülen resesif hastalıkların toplumdaki sıklığını artırır. Akraba evliliklerinden doğan çocuklarda doğumsal hastalıkların görülme oranı, genel toplumda % 5 olarak bildirilen orandan daha yüksektir. Cinsiyete (X kromozonuna) Bağlı Resesif Kalıtım Cinsiyete bağlı resesif hastalıklar, X kromozomu üzerindeki gen mutasyonlarına bağlıdır ve ancak normal alelin yokluğunda belirti verirler. Erkeklerde yanlız bir X kromozomu bulunduğundan, bütün erkekler X kromozomu üzerindeki genler için hemizigotturlar ve mutant bir gen resesif karakterde olsa bile hastalık belirtileri ortaya çıkar. Kadınlar iki X kromozomu taşıdıklarından ancak her iki X kromozomu aynı mutant geni içeriyor ise ya da Turner Sendromunda (45X) olduğu gibi tek X kromozomları varsa hastalığı gösterirler, aksi durumda taşıyıcı olurlar. Genellikle cinsiyete bağlı hastalıklar erkeklerde görülürler, ancak hastalık geninin geçişi fenotipi normal taşıyıcı kadınlar yoluyla olur. Hasta bir erkeğin erkek çocuklarında, anneden gelen X kromozomu taşıdıkları için onlarda hastalık görülmez. Ancak hasta erkeğin bütün kızları taşıyıcı olacağından, erkek torunlarda hastalık % 50 olasılıkla görülecektir. Hastanın dayılarında da hastalık görülebilir. Duchenne tipi kas distrofisi, Hemofili ve Hunter Sendromu gibi bazı cinsiyete bağlı kalıtımla geçen hastalıklarda klinik belirti vermeyen taşıyıcılar biyokimyasal testlerle belirlenebilmektedir. Fetus gelişiminin erken evrelerinde hücrelerdeki X kromozomlarından birisi rastlantısal olarak aktivitesini kaybeder. Vücut hücresindeki iki G’den birinin rasgele in aktivasyonu belirli bir hastalık için taşıyıcı olan kadınlarda mutant genin, hücrelerin yaklaşık yarısında aktif, diğer yarısında ise inaktif olmasına yol açar. Böylece taşıyıcı bir kadında mutant olan genin etkisi hücrelerin ancak %50’sinde belirebilir. Geri kalan hücrelerin işlevi normaldir. Örneğin klasik hemofili taşıyıcısı bir kadının faktör VIII düzeyi normalden düşük olmasına karşın hasta erkek çocuğunkinden yüksektir. Bu nedenle taşıyıcı kadınlar hastalık belirtilerini göstermez. Cinsiyete Bağlı Dominant Kalıtım X kromozomu üzerindeki çok az sayıda olmakla birlikte, dominant karakterde gen mutasyonları olabilmekte ve kadınlarda da klinik belirtilere yol açabilmektedir. Bu durumda hastalık hem erkeklerde, hem de dişilerde görülür. Ancak belirtiler erkeklerde daha ağırdır. Cinsiyete bağlı dominant kalıtımla geçen hastalıklar nadirdir. Bunlar arasında en iyi bilinen örnek D vitaminine dirençli rahitisdir. Cinsiyete bağlı dominant kalıtım ile geçen hastalıklarda hasta bir babanın bütün kız çocukları hasta, erkek çocukları ise normaldir. Hasta kadınların ise erkek ve kız çocuklarının yarısı hastadır. Bu tip kalıtım otozomal dominant kalıtımla karışır, ancak belirtilerin erkeklerde daha ağır olması ve erkekten erkeğe geçiş olmaması ile ayrılır Cinsiyetle Sınırlanan Tek Mutant Gen Kalıtımı Bazı dominant karakterler erkek hücrelerin ölümüne yol açar (letal etki), bu nedenle bu tip hastalıklar yalnız kadınlarda görülür. Böyle hastalıkların cinsiyete bağlı dominant ya da cinsiyetle sınırlı otozomal dominant olduğunu belirlemek güçtür. MULTIFAKTÖRİYEL KALITIM (POLİGENİK KALITIM) Multifaktöriyel kalıtım ile geçen hastalıklar, tüm genetik bozukluklar içinde toplumda insidansı ve prevalansı en yüksek olan grubu oluşturur. Multifaktöriyel kalıtım ile geçen bozuklukların, iki yada daha çok sayıda minör mutant gen ile çevresel etmenlerin birlikte etkileşimi sonucu ortaya çıktığı düşünülmektedir. Tek gen kalıtımı ile Mendel kurallarına uygun bir biçimde geçen hastalıklardan farklı olarak poligenik kalıtımda çok sayıda mutant genin etkisi söz konusudur. Böyle hastalıkların etyolojisindeki genetik komponent, genetik eğilimi (predispozisyon) oluşturur. Ancak hastalığın belirmesi için günümüzde iyi bilinmeyen çevresel etmenlerin de katkısı gerekir. Bu hastalıklar aileyi olmakla birlikte Mendel tipi kalıtıma kıyasla, kalıtım biçimleri çok daha karmaşıktır. Multifaktöriyel kalıtımla geçen hastalıkların aile bireylerinde görülme olasılığı genelde Mendel tipi kalıtıma kıyasla daha düşüktür. Bu hastalıkların hemen hepsinde bu olasılık birbirine yakındır ve 1. derece akrabalar arasında (anne, baba, kardeşler) yaklaşık % 210’dur. Çocuklarda (nöral tüp defektleri, konjenital kalp anomalileri, konjenital kalça çıkığı, pilor stenozu, yarık dudak, yarık damak gibi) sık görülen izole konjenital malformasyonlar, erişkinlerde ise iskemik kalp hastalıkları, şizofreni, allerjik hastalıklar, hipertansiyon multifaktöriyel kalıtım ile geçen bozukluklara örnektir. KROMOZOM ANOMALİLERİ İnsan somatik hücrelerinde diploid kromozom sayısı 23 çifttir (toplam 46). Çeşitli sitogenetik yöntemlerle günümüzde (kan, deri, kemik iliği, amniyon dokusu, koriyon villusu gibi) çok çeşitli dokulardan elde edilen hücrelerde kromozomları tek tek tanıma sayı yada minör yapı anomalilerini ortaya çıkarma olanağı sağlanmıştır. Böylece kromozom anomalilerinin yol açtığı birçok hastalığa prenatal yada postnatal olarak tanı koyulabilmekte ve bu hastalıklar genetik danışma kapsamına alınabilmektedir. Kromozom anomalileri, sayı ve yapısal anomaliler olarak iki ana grupta incelenir. Tablo 2 Kromozom anomalileri yönünden yüksek riskli gruplar Ölü doğum, Neonatal ölüm %7 Multipl konjenital malformasyon ve mental gerilik %15 İntrauterin gelişme geriliği %4-6 Multipl düşükler %5 İnfertilite %2 İleri anne yaşı (>35) %1,5-7,6 KROMOZOM ANOMALİLERİNE BAGLI KLİNİK SENDROMLAR Bu tip anomaliler genellikle letaldir. Yaşamla bağdaşan durumlarda ise dismorfogenetik sendromlar ortaya çıkar. İlk üç ayda spontan düşüklerde kromozom anomalisi oranı yaklaşık %50-60 bulunmuştur. Yenidoğan canlı bebeklerde ise bu oran yaklaşık 5,6/1000’dir. Zamanında doğan düşük doğum tartılı bebeklerde bu oran %2.2, perinatal dönemde ölen bebeklerde ise %5.8’ dir. Kromozom anomalileri, konjenital malformasyon ve/veya zeka geriliği gösterenlerde %15 oranında bulunmuştur. Kromozom bozuklukları yönünden yüksek risk grupları Tablo2’ de gösterilmiştir. Kromozom anomalileri genellikle sporadik olduklarından nadir olgular dışında ailenin diğer bireyleri normaldir ve yineleme riski yüksek değildir. Ancak kalıtsal translokasyonlar fenotipi normal kişiler aracılığı ile ailede bir kuşaktan ötekine geçebilir ve dengesiz gametler oluşturarak anomalilere yol açabilirler. Kromozomların hatalı dağılımının yada yapısal anomalilerinin kesin nedeni bilinmemektedir. Bununla birlikte, özellikle trizomi 21‘li hasta gruplarında yapılan istatistik ve sitogenetik çalışmalar, nondisjunction olayından olguların yaklaşık 2/3’ ünde anne yaşının, 1/3’ ünde ise baba yaşının sorumlu olduğunu göstermiştir. OTOZOMAL TRİZOMİ SENDROMLARI DOWN SENDROMU (TRİZOMI 21) Trizomi sendromları içinde en iyi tanınan ve en sık görülen kromozom anomalisidir. Genel toplumda görülme oranı canlı doğan bebeklerde 1/600 - 1/800 arasındadır. Yukarıda da belirtildiği gibi anne yaşının ilerlemesi görülme sıklığını artırmaktadır. Down senrdromlu bütün hastaların yaklaşık %95’i basit trizomi 21‘dir. Yaklaşık %4’ü translokasyon % 1‘ise mozaik (46, XY, 47, XY, +21) tipindedir. Down sendromlu hastalarda son yıllarda bazı biyokimyasal özellikler saptanmıştır. Süperoksit dismutaz enzimi ile ilgili genin 21. kromozomda olduğu ortaya çıkmış ve bu hastalarda enzim düzeyi, normal kişilere oranla 1 .5 kat fazla bulunmuştur. İnterferon ile ilgili genin de 21 .kromozomda olduğu bilinmektedir. TRİZOMİ 18 SENDROMU (E-TRİZOMİ, EDWARD’S SENDROMU) 1/3000 - 1/8000 oranında görülür ve otozomal trizomi sendromları arasında ikinci sıklıkla görülür. Yüzün küçük görünümü, mikrognati, belirgin oksipit, düşük ve malforme kulaklar tipiktir. Bunun dışında en sık görülen malformasyonlar düşük doğum tartısı, kas ve yağ dokusu hipoplazisi, hipertoni, mental gerilik, gelişme geriliği, konjenital kalp anomalileri (VSD-PDA), böbrek anomalileri, herniler, kriptoorşidizm, parmaklarda fleksiyon deformiteleri, yarık dudak ve damak, göz anomalileridir. Kız çocuklarında daha sıktır. Hemen bütün olgularda ağır bir kalp defekti bulunduğundan yaşama süresi çok kısıtlı ve genelde 3 aydır. Down Sendromu’nda olduğu gibi anne yaşı etiyolojide önemli bir etmendir. Trizomi 18 translokasyon tipinde de olabilmektedir. Kalıtsal translokasyonlarda yineleme riski yüksektir. DİĞER TRİZOMİ SENDROMLARI Trizomi 13 ( D-Trizomi, Patau Sendromu), Trizomi 22, daha nadir görülen ve son yıllarda tanımlanan trizomi 8 ve 9 görülebilen diğer kromozom anomalileridir. Bu gruptaki olguların çoğu bebeklik çağında ölür. NÖRİLASYON ANOMALİLERİ Nöral tüpün kapanmasındaki orta hat bozukluklarına “disrafi” denir. Disrafik defektler daha çok tüpün alt ve üst kısımlarında görülmekle beraber tüpün herhangi bir yerinde de görülebilir. Tüpün anterior bölümündeki kapanma bozukluğu sonucu anansefali, posterior bölümündeki kapanma bozukluğu sonucu ise meningomyelosel oluşur. Nöral tüpün uzunluğu boyunca olan füzyon defekti sonucu ise erken fetal ölümle sonuçlanan kraniyoraşisizis oluşur. Anansefali ve meningomyelosel prevalansı 1 900’lü yıllardan 1 960’Iı yıllara kadar artma göstermiştir, fakat yakın zamanda azalma dikkati çekmektedir. NTD’li embriyonların %50’si spontan abortusla sonuçlanır. Spontan abortuslardaki NTD prevalansı ise 10.2/1000’dir. NTD ile birlikte olan kromozom anomalileri trizomi 13, trizomi 18 ve triploididir. Yapılan geniş epidemiyolojik çalışmalara rağmen etyolojisi halen belli değildir. Genetik ve çevresel faktörler beraber sebep olur (Multifaktöriyel). NTD’ li ailelerde X’e bağlı geçiş ve otozomal dominant geçiş tarif edilmiştir. Çevresel faktörlerden valproik asit, maternal hipertermi, diabet ve çinko eksikliği sorumlu tutulmuştur. Bir tane NTD’li çocuktan sonra tekrarlama riski %2, iki tane çocuktan sonra ise %6’dır. Folik asit kullanımının NTD riskini azalttığı belirtilmiştir Tablo 3: TAHMİNİ NTD RİSKİ Popülasyon İnsidans 1000 canlı doğum Anne Referans Alındığında Genel İnsidans 1,4-1,6 Yaş İndikasyonu ile AS 1,5-3,0 Diabetes Mellitus 20 İlk trimesterde valproik asit kullanımı 10-20 Fetus Referans Alındığında NTD’li 1 kardeş 15-30 NTD’li 2 kardeş 57 NTD’li eş 11 NTD‘li kuzen 10 Multipl vertebral defektlere bağlı ağır skolyoz 15-30 Okkult spina bifidalı kardeş 15-30 Sakrokoksigeal teratum 1 hamrtomlu kardeş <15-30 PRENATAL TANIDA BİYOKİMYASAL PARAMETRELER Biyokimyasal genetik günümüzde kalıtsal geçiş gösteren hastalıkların prenatal tanısında çok önemli yer tutmaktadır. Elde edilen biyolojik dokularda doğrudan veya bu dokulardan elde edilen hücrelerin hücre kültürü ortamlarında enzim, amino asit, protein veya değişik hormon tayinleri prenetal tayin amacıyla yapılabilmektedir. Biyokimyasal genetik incelemeler için genellikle amniyon sıvısı ve fetal kan gerektiği halde, maternal kanda da bazı tetkikler yapılabilmektedir. Günümüzde maternal serumda alfa-Fetoprotein, Östriol (özellikle unkonjuge östriol), insan koriyonik gonodotropini (HCG) ve bunun alfa ve beta zincirleri, CA125, bazı endometriyal proteinler ile Pregnancy Associated Plasma Protein A (PAPPA) prenatal tanı amacıyla kullanılabilmektedir. Alfa-FETO PROTEİN (AFP) AFP fetusdaki dominant protein olup doğumdan sonra yerini albumine bırakır. AFP özellikle gebeliğin ilk dönemlerinde Yolk Sac ve gelişen fetal karaciğerden salınarak amniyon sıvısında 10-14’üncü gebelik haftaları arasında en üst düzeylerine ulaşır. Daha sonra albümin sentezi de devreye girdiğinden plato yaparak azalmaya başlar. Anne kanında ise 10-14. gebelik haftalarından sonra az da olsa yükselmeye devam eder. Biyolojik rolü tam açık olmayan bu proteinin gebeliğin 30-32. haftalarına kadar anne kanında artış göstermesi amniyon AFP değerleri ile maternal serum değerlerinin dikkatli karşılaştırılması gereğini vurgular. AFP çoğul gebeliklerde, nöral tüp defektlerinde, Konjenital Nefrozisde, karın ön duvarı defektlerinde, Oligohidramniyozda, Plasental anomalilerde, Fetomaternal kanamaarda, annenin karaciğer hastalıklarında ve bazı kanserlerde yükselir. Buna mukabil bazı trizomi olgularında maternal serum değerleri düşüş gösterir. Down Sendromu buna iyi örnektir. İNSAN KORİYONİK GONODOTROP1Nİ (HCG) HCG yarılanma ömrü 24 saat olan bir glikoproteindir. HCG’nin alfa ve beta-subüniteri vardır. Beta-HCG sinsisyotrofoblastlarca salınırken, alfa-HCG sitotrofoblastlardan salgılanır. HCG’nin bir subüniti olan alfa-HCG’nin HCG’ye oranı erken gebelik dönemlerinde düşük iken gebelik ilerledikçe artmaya başlar. HCG’nin fizyolojik rolü tam açık değildir. Davranış biçimi tek bir hormondan ziyade hormonlar grubu şeklindedir. HCG’nin subünitlerinin rolleri de tam açık değildir. Örneğin dış gebelikte alfa-HCG fazlaca salınırken, normal gebelikte beta-HCG ön plandadır. HCG gebeliğin 10. haftası civarına kadar artış gösterir ve gebelik korpus luteumunu destekler. AIfa-HCG’nin ve total HCG’nin bazı kromozomal bozukluklarda (Down sendromu,Trizomi 18 vb.) normal gebelikle kıyaslandığında daha yüksek olduğu saptanmıştır. ÖSTRİOL (E3) Fetal adrenallerden salınan dehidroepiandrosteron (DHEA) 16 hidroksilasyona uğrar ve değişik matabolik aşamalardan sonra serbest biçimde maternal kana geçer. Maternal kanda total östriol’ün sadece % 9 kadarı serbesttir. Geri kalan kısım glukuronik ve sülfirik asitle bağlı haldedir. E3 entero-hepatik siklustan etkilenir ve farklı bağlı formları arasında bir denge söz konusudur. E3 fetoplasental ünitenin göstergesi olarak daha yaygın biçimde kullanılmaktadır. Down Sendromlu hastalarda serbest östriol düzeylerinin normal gebeliklerden anlamlı oranda düşük olduğu saptanmıştır. ASETİLKOLİNESTERAZ Asetilkolinesteraz (AKE) karmaşık yapıya sahiptir ve fetal fizyolojide oynadığı rol tam açıklanamamıştır. Ancak nöral tüp defektleri başta olmak üzere birçok fetal anomalinin prenatal tanısında kullanılan bir enzimdir. Kolinesterazlar pseudokolinesteraz ve asetilkolinesteraz olmak üzere 2 ana gruba ayrılmaktadır. Söz konusu enzimler ile ilgili genlerin açıklığa kavuşması, ilgili sorunların çözümünde kolaylık sağlayacaktır. AKE sinir hücrelerinde ve belli miktarlarda eritrositler gibi değişik doku ve hücrelerde de bulunabilmektedir. AKE bir grup enzim olup, kollajen benzeri komponent ihtiva eden (asimetrik) ve etmeyen (globüler) olmak üzere farklı formları içerir. Bu formlarda kendi içlerinde alt gruplar bulundurmaktadır. AKE anansefali ve açık spina bifida gibi nöral tüp defektlerinde ve ekzomfalos gibi anomalilerde amniyon sıvısında artış göstermektedir. Uygun analitik yöntem kullanılırarak yapılacak AFP ölçümleri prenatal tanıda önemli bir rol oynayabilmektedir. Önemli bir konu da AKE ve AFP’nin 14. gebelik haftası ve sonrasında kullanılmasının doğru olacağıdır. İNSAN PLASENTAL BUYUME HORMONU (hPGH) Plesanta tarafından salgılanan bir Büyüme Hormonu (GH) varyantıdır. Hamilelik sırasında plesantadan salgılanan bu hormon varyantı anne kanında sürekli artarken, annenin hipofizinden salgılanan düzey kararlı bir şekilde düşer. Trizomi 21, Trizomi 18 ve Nöral Tüp Defekti olan çocuğa gebe annelerin serumunda hPGH düzeyleri anlamlı derecede yüksek bulunmuştur. Bu yükseklik en belirgin olarak 15-20 haftalar arasındadır. PREGNANCY ASSOCIATED PLASMA PROTEIN-A (PAPP-A) PAPP-A 800.000 molekül ağırlığında bir glikoproteindir. Hamile olmayan kadınlarda PAPP-A granüloma hücrelerinde, ovaryum foliküler sıvısında, fallop tüpleri mukozasında, servikal mukoza ve endometriumda çok az miktarda tanımlanmıştır. Erkeklerde seminal sıvıda ve testislerde düşük düzeyde görülmüştür.Fetus Down Sendromlu ise anne serumunda PAPP-A düzeyinde azalma gözlenir. İlk trimester boyunca trisomi 21 riskli bebeklerin saptanmasında bu proteinin duyarlı olduğu öne sürülmüştür. PRENATAL TANI TEST KOMBİNASYONLARI ÜÇLÜ TEST Maternal serumda AFP, uE3 ve HCG’nin birlikte değerlendirilmesi “ÜÇLÜ TEST” olarak adlandırılmaktadır. Anne yaşı, sigara içip içmediği, diabet,ırk ve çoğul gebelik durumlarını göz önüne alıp her üç biyokimyasal parametreyi de değerlendirirek Down Sendromu ve NTD riskini hesaplayan bilgisayar programları ve tabloları geliştirilmiştir. Hesaplanan risk 11250’den yüksek ise daha ileri tetkikler (amniyosentez vb) önerilmektedir. Üçlü Test, anne yaşı ve fetal NT ile tarama yapıldığı taktirde trisomi 21‘li hastaların % 751 saptanabilmektedir. Eğer 10-14. gebelik haftasında bu parametrelere maternal serum serbest HCG ve PAPP-A ölçümleri eklenirse kromozomal anomaliyi saptama yüzdesi % 90’Iara ulaşmaktadır. TARAMA TESTLERİ NE ZAMAN YAPILMALI? Birinci trimester tarama testleri (serbest HCG, PAPP-A) ideal olarak 10-14. haftalarda yapılmalıdır. Üçlü tarama testi (AFP, uE3, betaHCG) ise 16-20. haftalar arasında yapılmalıdır. Gebelik haftasının ultrasonografi ile saptanması tercih edilmelidir. Belirtilen haftalar gerek üçlü test, gerekse ikili test için normal popülasyonla riskli grup (Down Sendromu, NTD) arasındaki dağılımları maksimal farklılık göstermekte ve belirleyicilik değerleri en yüksek düzeye ulaşmaktadır. Bu zaman dilimi psikolojik ve diğer tıbbi nedenler açısından da son derece önemlidir. Tarama testlerinin öngörülen gebelik haftalarının dışında yapılması hatalı sonuçlara yol açar. Unutulmaması gereken en önemli nokta bu testlerde laboratuvar deneyiminin ve güvenirliliğinin ön planda olması gereğidir. 35 yaşın üzerindeki gebelere prenatal tanı mutlaka önerilmelidir. Bu tarama testleri fetusta Down sendromu olup olmadığını göstermez. Sadece yaş ve diğer özelliklerine göre Down sendromu ve NTD riskini somutlaştırır. Test 35 yaşın altındaki tüm gebelere ve 35 yaşın üzerinde olup anksiyete, infertilite gibi nedenlerle başlangıçta prenatal tanıyı kabul etmeyen gebelere uygulanmalı ve testin sonucu bu gebelere verilecek olan genetik danışmada kullanılmalıdır. PRENATAL TESTLERDEN YARARLANMA PERİYODLARI Free beta HCG Fetal NT PAPP-A AFP Serbest Östriol İntact HCG Asetilkolinesteraz hPGH 8 10 12 14 16 Gebelik Yaşı 18 20 Hafta ULTRASONOGRAFİ ve BİYOKİMYASAL TESTLERİN KOMBİNASYONLARI TESTLER Free beta HCG ETKİNLİK <%5 yalancı pozitiflik) %47 22 PAPP-A Fetal NT Free beta HCG+PAPP-A Fetal NT+Free beta HCG Fetal NT+PAPP-A Fetal NT+Free beta HCG+PAPP-A Fetal NT+Free beta HCG+PAPP-A+AFP+uE3 %37 %69 %63 %78 %79 %89 %90 KAYNAKLAR 1.Aydınlık K. Prenatal Tanı ve Tedavi Perspektif Yayın ve Reklam Hiz. 1992 2.Wald N. et all. The use of free beta HCG in antenatal screening for Down’s syndrome. Br J Obstet Gynaecol 100 (6): 550-7, 1993 3.Cuckle H.S. et ali. Urinary multiple marker screening for Down ‘s syndrome. Prenat Diagn 15 (8): 745-51,1995 4.Onat T Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları, Eksen Yayıncılık, 1996 5.Beksaç S. Fetal Tıp, Prenatal Tanı Medical Networks Nobel, 1996 6.Cole L.A., et all. Combining beta-core fragment and total oestriol measurements to test for Down syndrome. Prenat Diagn. 17(12): 1125-33,1997 7.Spencer K. et all. First trimester urine free beta HCG, beta core and total oestriol in pre gnancies affected by Down’s syndrome: implications for first trimester screening with nuchal translucency and serum free beta HCG. Prenat. Diagn. 17(6): 525-38, 1997 8.Hsu JJ. et all. Urinary free beta HCG, beta core fragment and total oestriol as markers of Down syndrome in the second trimeyter of presgnancy. Prenat. Diagn. 19(2)146 58, 1999 9.Casals E. et all. First trimester Biochemical Markers for Down Syndrome. Prenat. Diagn. 19.8-11,1999
