G-CSF

Dr. Tülay Akman
İzmir Tepecik Eğitim ve Araştırma Hastanesi
15.06.2014 - Ankara
Sunum Planı:
 Hematopoietik Büyüme Faktörleri Kullanımı;
 Eritroid büyüme faktörleri
 Myeloid büyüme faktörleri
 Febril Nötropeni Yönetimi
ERİTROİD BÜYÜME FAKTÖRLERİ
Kanser ve Anemi
 Myeloid olmayan malignitelerde anemi %40 sıklıkta
 Ilımlı %11.9-10 g/dl, (%30)
 Orta derece %9.9-8.0 g/dl (%9)
 Ağır < %8.0 g/dl (%1)
 Akciğer kanserinde % 71
 Jinekolojik kanserlerde % 65
 Artmış KT siklusları ile sıklığı artmaktadır
Laboratuvar:
 Retikülosit sayımı, Fe, Transferrin saturasyonu,
Ferritin, CRP, folat, Vit B12 seviyeleri, periferik yayma
 Dışkı ve idrar incelemesi
 Anemi hastaların yaşam kalitesini olumsuz yönde
etkiler.
 Kanser ilişkili bitkinliğe yol açar.
 Çoğu kanser tipinde genel sağkalım için olumsuz bir
prognostik faktör olarak saptanmıştır.
Eritroid büyüme faktörleri
 Eritropoetin alfa
 Eritropoetin beta
 Darbepoetin alfa
NCNN 2014
NCCN 2014
 ESA tümör yanıtı ve genel sağkalıma etkisi belirsizdir.
 Birkaç randomize çalışmada azalmış OS ve PFS ile
ilişkili olduğu bildirilmiştir.
 Yapılmış olan 3 metaanalizde ise KT + ESA tedavisinin
sağkalım sürelerini etkilemediği saptanmıştır.

Erythropoiesis-stimulating agents in the treatment of anaemia in cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines for use D. Schrijvers1, H.
De Samblanx1 & F. Roila2 On behalf of the ESMO Guidelines Working Group*
1Department Hemato-Oncology, Ziekenhuisnetwerk Antwerpen-Middelheim, Antwerp, Belgium; 2Department of Medical Oncology, Santa
Maria Hospital, Terni, Italy
 The FDA-approved label for ESAs was changed in 2008
to mandate that ESAs are “not indicated for patients
receiving myelosuppressive chemotherapy when the
anticipated outcome is cure.”
MYELOİD BÜYÜME FAKTÖRLERİ VE KULLANIMI
Myeloid Büyüme Faktörleri Kullanımı
 Filgrastim: granulosit-koloni stimülan faktör (G-
CSF)
 Tbo-Filgrastim: Biyobenzer, non-glikolize
 Pegfilgrastim: G-CSF, uzun etkili
 Lenograstim: glikolize, G-CSF
 Sargramostim ; granulosit-makrofaj- koloni stimülan
faktör (GM-CSF)
 G-CSF etkinlik = GM-CSF
 Önerilen doz;
 G-CSF: 5 microgram/kg / gün
 GM-CSF : 250 microgram/m2 / gün


Kemoterapiden 24-72 saat sonra başlanması önerilir.
ANC≥ 5000 kadar devam edilir.
 PegG-CSF: 6 mg/kg/gün

KT’den 24 saat sonra tek sefer verilir.
NÖTROPENİ GELİŞİMİ İÇİN
POTANSİYEL RİSK FAKTÖRLERİ
 > 65 yaş
 Önceden varolan nötropeni, ya da yaygın kemik iliği
tutulumu
 İlerlemiş kanser
 Kötü performans ve/veya kötü nutrisyonel durum
 Renal ya da hepatik disfonksiyon
 Yeni geçirilmiş büyük cerrahi ameliyat
 Açık yara ya da enfeksiyon varlığı
 Önceden KT ya da RT almış olmak
 HIV enfeksiyonu
G-CSF KULLANIM ALANLARI






Primer proflaksi
Sekonder proflaksi
Afebril nötropeni
Febril nötropeni
Kök hücre mobilizasyonu
Kök hücre transplantasyonu
PRİMER PROFİLAKSİ:
 Kemoterapinin ilk siklüsünden itibaren nötropenik
komplikasyonları önlemek amacıyla granulosit CSF
başlanmasıdır.
 Amaç:
 Nötropenik ateş insidansını ve hospitalizasyonu
azaltmak
 Hasta sağkalımını arttıracak doz yoğun kemoterapilerin
uygulanabilmesi
PRİMER PROFİLAKSİ:
 Verilen kemoterapi rejimi ile beklenen nötropeni riski
≥ % 20
NCCN 2014
SEKONDER PROFİLAKSİ
 Kemoterapinin ilk siklüsünde nötropenik ateş
oluşması saptandıktan sonra, devam eden KT
siklüslerinde CSF verilmesidir.
 Sekonder profilaksi; nötropenik ateş gelişme riskini
%50 azalmaktadır.
SEKONDER PROFİLAKSİ: NCCN 2014
NÖTROPENİDE TEDAVİDE KULLANIMI
Ateş olmadan Nötropeni:
 Kemoterapi siklüsü sonrası afebril ciddi nötropeni
gelişmiş hastalarda CSF kullanımı önerilmez.
NÖTROPENİDE TEDAVİDE KULLANIMI
Nötropenik Ateş (NPA):
 Saptanan nötropenik ateşi olan hastalarda granulosit
CSF kullanımı tartışmalıdır.
 Bazı çalışmalarda CSF’ün nötropeni, ateş ve hastane de
kalış sürelerini azalttığı gösterilse de, son yapılmış 2
metaanalizde herhangi bir sağkalım farkı olmadığı
gösterilmiştir.
 1518 hasta 13 randomize çalışma
 Solid tümör ve hematolojik malignitede Antibiyotik ±
G-CSF kullanımı;
 Kısa nötropeni süresi (p<0.0001)
 Kısa hastanede yatış süresi (p<0.006)
 İnfeksiyon ilişkili daha azmortalite (p=0.05)
 Farklı olmayan total mortalite (p=0.1)
FEBRİL NÖTROPENİDE G-CSF
KULLANIMI: NCCN 2014
NPA’de G-CSF kullanımı
 IDSA Granulosit-CSF kullanımını önermemektedir.
 ASCO-ESMO sadece yüksek riskli hastalarda
kullanımını önermektedir
 Yüksek riskli hastalar;
 Uzamış (>10 gün) nötropeni ya da derin (<100
hücre/microL) nötropeni
 Yaş>65
 Kontrolsüz primer hastalık
 Pnömoni
 Hipotansiyon
 Multiorgan yetmezliği (Sepsis sendromu)
 İnvaziv fungal enfeksiyon
 Ateş olduğunda hastanede olmak
G-CSF Toksisite Riskleri:
 En sık yan etki; kemik ağrısı
 Allerjik Reaksiyonlar;
 Deri: döküntü, ürtiker, yüzde ödem
 Solunum: wheezing, dispne
 KVS: Hipotansiyon, taşikardi
 Dalak rüptürü
 ARDS
 Alveoler hemoraji, hemoptizi
 Bleomisin içeren rejimlerle kullanıma PULMONER
TOKSİSİTE açısından dikkat!!!
AML ve MDS;
 Kemoterapi ile birlikte G-CSF alan ve almayan
hastaların değerlendirildiği 25 randomize çalışmayı
içeren bir derleme!!!
 Alkali ajanları ve topoizomeraz inhibitörlerini (ör:
meme kanseri AC + paklitaksel) içeren kemoterapi
almış olan hastalarda tedavi ile ilişkili myeloid lösemi
görülme oranının erken dönemde ilk 2-3 yıl içinde
arttığı saptanmıştır.
FEBRİL NÖTROPENİ YÖNETİMİ
FEBRİL NÖTROPENİ
 IDSA (Infectious Diseases Society of America )
Nötropenik hastalarda ateşi;
 Tek sefer ateş > 38.3°C
 >1 saatten fazla ateş ≥ 38.0°C
 Nötropeni tanımı:
 Absolut nötrofil sayısının (ANS) < 1500 hücre/microL
 Ciddi Nötropeni;
 ANS <500 hücre/microL ya da 48 saat içinde ANS
<500 hücre/microL olması bekleniyorsa
 Derin Nötropeni:
 ANS < 100 hücre/microL
Nötropenik Ateş Sendromları
 Mikrobiyolojik olarak dökümente edilmiş
enfeksiyon;
 Enfeksiyon odağı ve ilişkili patojen bilinmektedir
 Klinik olarak dökümente edilmiş enfeksiyon;
 Klinik enfeksiyon odağı ve ilişkili patojenin
bilinmektedir
 Açıklanamayan Ateş;
 Klinik bir enfeksiyon odağı ya da tanımlanmış bir
patojen bulunmamaktadır
İLGİLİ PATOJENLER
• Bir enfeksiyöz kaynak febril nötropenili hastaların
yalnızca %30’unda saptanabilir.
Bakteriyel Patojenler:
 Gram (-) basiller E. coli, K. pneumonia özellikle Pseudomonas
aeruginosa 1980’li yıllara kadar en sık tanımlanan patojen
 Daha sonra Gram (+) bakteriler en sık patojenler olarak
saptandılar.
 Gram (+) bakteriler arasında en sık patojen;
 S. Epidermidis
 Diğer;
 Staphylococcus aureus, streptokoklar, ve Enterococcus spp; daha az
sıklıkta Corynebacterium jeikeium, Bacillus spp, Leuconostoc
spp, Lactobacillus spp, Propionibacterium acnes, ve Rhodococcus
spp
Fungal Patojenler
 Yüksek riskli nötropenik ateşi olan hastalarda
görülür.
 Candida spp ve Aspergillus spp en sık görülen
patojenlerdir
 Ayrıca;
 Mucormycosis
 Fusarium spp
Viral Patojenler:
 Özellikle yüksek riskli hastalarda human
herpesvirüsler sık;
 En sık;
 HSV-1 ve 2
 Herpes zoster, CMV, EBV, HHV-6
ÖYKÜ VE FİZİK MUAYENE
 Ateş dışında diğer yakınmalar (odinofaji,perineal
ağrı), deri döküntüsü, ishal, öksürük, ilaç allerjisi vs
sorgulanır
 Fizik incelemede periodonteum, farenks, oral
mukoza, akciğer, perine, anüs, deri (kateter giriş
bölgesi), kemik iliği aspirasyon bölgeleri, tırnak
yatakları, göz dibi.
TEMEL LABORATUVAR TESTLERİ
 Tam kan sayımı
 Rutin biyokimya testleri: BUN, kreatinin, elektrolitler,
SGOT, SGPT
MİKROBİYOLOJİK İNCELEMELER
 Hastanın özelliklerine bakılmaksızın;
Kan kültürü (varsa eş zamanlı kateter kültürü), idrar
kültürü*
 Hastanın semptom ve bulgularına göre klinik
mikrobiyolojik inceleme için kültür örnekleri [balgam,
kateter giriş yeri, dışkı, BOS vb.]
RADYOLOJİ
 PA akciğer grafisi SS bulgu ve belirtisi olan tüm
hastalarda
 Önemli bir not olarak PAAC normal olan febril
nötropenisi olan hastaların yarısından fazlasında
HRCT ile radyolojik olarak pnömoni
gösterilebilmektedir.
Toplam mortalite oranları;
 Solid tümörlerde; ~ % 5
 Genel olarak solid tümör KT’si alan hastalar düşük risk
grubundadır.
 Hematojen malignitelerde; ~ % 11
 Tedavi algoritması açısından nötropenik ateşli hastayı
yüksek risk ve düşük risk olarak gruplandırmak ilk adım
olmalıdır.
Bu risk sınıflandırması
1.
Ampirik tedavi seçeneğini
2. Bu tedavinin hangi yolla verileceğini (po/ıv)
3. Tedavinin ayaktan /hospitalize edilerek mi verileceğini
belirler.
 Mortalite MASCC prognostik indekse göre
değişmektedir.
 MASCC skoruna göre mortalite oranları;
 > 21; %3
 <15; %36
MASCC SKORLAMA İNDEKSİ
Özellik
Skor
 ≥ 21; Düşük risk
Febril nötropeniye bağlı semptomların yaygınlığı*
Asemptomatik
5
Hafif semptom
5
Orta derecede semptom
3
Ağır derecede semptom veya ölümcül
0
Hipotansiyon olmaması (sistolik kan basıncı < 90 mmHg
5
KOAH olmaması
4
Solid tümörlü olması veya hematolojik hastalığı olup önceden fungal infeksiyon
geçirmemiş olması
4
İntravenöz sıvı gerektiren dehidratasyon olmaması
3
Ateş başlangıcında hastane dışında olma
3
Yaş < 60
2
YÜKSEK RİSK GRUBU
DÜŞÜK RİSK GRUBU
BU GRUBA YATIRARAK İV
AYAKTAN VE ORAL
AMPİRİK ANTİBİYOTİK
ANTİBİYOTİK İLE TEDAVİ
BAŞLA!
EDİLEBİLİR.
Sitotoksik KT sonrası ANS≤100 ve
nötropeninin >7 gün sürmesi beklenilen
hastalar
Önemli komorbid durumların olması;

Hemodinamik instabilite
 Kısa nötropeni
süresi (≤7 gün)

Yutma güçlüğüne veya ciddi diyareye
yol açan oral veya gastrointestinal
mukozit

Karın ağrısı-Bulantı-kusma-diyare gibi
Gastrointestinal semptomlar

Mental durum değişikliği dahil yeni
başlayan nörolojik değişiklikler

İntervasküler kateter enfeksiyonu,
özellikle tünel enfeksiyonu

Hipoksemi veya yeni oluşmuş
pulmoner infiltrat

Altta yatan kronik akciğer hastalığı
Hepatik yetmezlik bulguları (5 kat artmış
transaminaz düzeyleri)
Renal yetmezlik bulguları (kreatinin klirensi<30
ml/dk)
Kontrolsüz progresif kanser
Ateş olduğunda hastanede yatıyor olmak
MASCC<21
 Az veya hiç
komorbiditesinin
olmaması
 MASCC> 21
Düşük Riskli Hastalıkta Tedavi
 Florokinolon (siprofloksasin 750 mg oral x2/günde ya da
levofloksasin 750 mg oral x1/ günde )
+
Beta laktam bir ajan Amoksisilin/ Klavulanik asit (500 mg/125
mg x3/günde önerilir.
 Penisilin alerjisi olanlarda klindamisin (300 mg x4/günde)
verilebilir.
 Tedavi IV ya da po verilebilir.
 Yapılan çalışmalarda düşük riskli hastalarda siprofloksasin +
amoksisilin-klavulanik asit kombinasyonu = IV ilaçlarla etkinlik
aynı
Yüksek Riskli Hastalıkta Tedavi
 Antipsödomonal sefalosporin, ya da karbapenem tek ajan
verilebilir.
 Kombinasyon tedavisinin üstünlüğü yok
 Fakat uzamış nötropenisi ve bakteremisi olan hastalarda
Beta-laktam antibiyotik + Aminoglikozid sinerjistik
antibakteriyel etki nedeniyle önerilir.
 GİS’de anaerobik bakteriler çok fazla olmasına rağmen
başlangıçta ampirik tedavide spesifik anaerobik antibiyotik
kullanımı gerekli değildir.
Özel Durumlarda Antibiyoterapi
Seçimi
 Kateter ilişkili Enfeksiyon;
 Vankomisin ya da Teikoplanin
 Tünel enfeksiyonu, uygun antibiyoterapiye rağmen
persistan bakteriyemi ve ateş yüksekliğinde, fungal ya da
atipik mikobakteriyel enfeksiyon varlığında kateter
çıkarılmalıdır!!!
 Pnömoni:
 Legionella ya da Mikoplazma gibi atipik patojenler
açısından Beta laktam antibiyotiğe makrolid
eklenmelidir
 Pnömosistis carinii pnömonisi:
 Kotrimoksazol
 Diare:
 Clostridyum diffisile açısından değerlendirilmelidir,
metroinidazol eklenebilir
 İntraabdominal- pelvik sepsis:
 Metroinidazol
 Kandidemi:
 3-7 gün içinde ateş gerilemezse antifungal başlanmalı
 Lipozomal amfoterisin B ya da kaspofungin
başlanmalıdır.
 Flukanazol; Sadece düşük risk invaziv aspergillozis riski
olan hastalara verilebilir.
 Veziküler lezyonlar/ Viral enfeksiyon şüphesi;
 Asiklovir
 CMV enfeksiyon şüphesi: Gansiklovir
 48. saatte ateş yok ve ANS ≥ 500;
 Düşük riskli hasta ve neden saptanamadıysa oral forma
geç
 Yüksek riskli ve neden saptanmadıysa; ikili tedavi
alıyorsa aminoglikozid kesilebilir
 Neden olan patojen saptandıysa; Spesifik tedavi
 >48 saat ateş halen devam ediyorsa;
 Klinik olarak stabilse aynı antibiyoterapi devam edilir.
 Klinik olarak unstabilse bulgulara göre glikopeptid
eklenebilir.
 >4-6 gün sonra ateş devam ediyorsa antifungal tedavi
başlanmalıdır.
Tedavi süresi
 Eğer ANS ≥ 500, hasta asemptomatikse, 48 saattir ateş
yoksa, kan kültürleri (-) antibiyoterapi kesilir
 Eğer ANS ≤ 500, 5-7 gündür ateş yoksa, herhangi bir
komplikasyon yoksa antibiyoterapi kesilebilir (Akut
lösemide ise 10 gün ya da ANS ≥ 500 olana kadar
devam edilir)

Teşekkürler….