Beyin tümörlerinin patogenezi

Beyin Tümörlerinin Patogenezi
Doç. Dr. Ahmet Bekar
Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi
Nöroşirürji Anabilim Dalı
Bursa
TND 2009-1
 Kanser hemen her dokudan köken
alabilen temelde genetik bir olaydır.
 Kanserin farklı tiplerinde klinik özellikler
çok büyük değişikliklere sahip olsa da;
tüm kanser tiplerindeki ortak özellik
kontrolsüz hücre bölünmesi dir.
TND 2009-2
 Normal hücreler çevreden aldıkları
sinyaller doğrultusunda davranışlarını
belirlerler.
Normal hücreler;
 Bölünebilirler
 Farklılaşabilirler
 Apoptozis ile ölebilirler
TND 2009-3
 Normal erişkinde her gün yaklaşık 350 milyar
hücre bölünmesi yaşanır.
 Bu bölünmelerden birinde büyüme durdurucu
sinyallere cevap vermeyen bir hücre ortaya
çıktığında kanser başlayabilir.
TND 2009-4
Genellikle bir hücrenin kanser hücresine tam
olarak dönüşebilmesi için birden fazla genetik
mutasyonun gerçekleşmesi gerekmektedir.
 Bu bir seri mutasyonun etkilediği genler:
Hücre bölünmesi
Apopitoz
DNA tamirinde rol alan genlerdir.
TND 2009-5
 Kanser hücresi oluştuktan sonra sonsuza
kadar bölünebilme özelliği kazanır.
Kanser hücresini sınırlandıran tek etken;
 Besin kaynaklarının yetersizliği (muhtemelen
konaktaki yeni kan damarlarının gelişimi
(angiogenez)
 Konağın bağışıklık savunması başlatabilme
becerisidir.
TND 2009-6
Normal koşullar altında hücre
çoğalması ile programlanmış hücre
ölümü (apopitozis) arasında bir denge
vardır.
Bazı kanserlerin apopitotik yoldaki
önemli bazı genlerin ekspresyonunun
yitirilmesinden kaynaklandığı
düşünülmektedir.
TND 2009-7

Kanser hücrelerinin belirgin
özellikleri
Hücre çoğalmasında iç ve dış sinyallere bakmazlar
Apopitozise gitmezler
Farklılaşma ve yaşlanmadan kaçarlar
Genetik instabilite gösterirler
Köken aldığı dokudan uzaklaşma isteği (benignmalign farkı)
 Metastaz yapabilmesi (Uzak bölgelerde
yaşayabilme ve çoğalabilme özelliği)





TND 2009-8
 Morfolojik olarak Kanser hücresinin
ayırıcı özellikleri
 Artmış mitotik hücre sayısı
 Hücrelerin doku bariyerlerini aştıklarını gösteren
bulgular
 Kısmi farklılaşmış veya farklılaşmamış hücre
tiplerinin varlığı
 Belirgin nukleoluslara sahip hücrelerin varlığı
TND 2009-9
 Kanserin Moleküler yapısını anlamak için kanser hücresinin
biyolojisini ve onun bölünme mekanizmasını bilmek gerekmektedir.
Boyut uygun mu?
Besin uygun mu ?
Adhezyon uygun mu?
Harici kontrol
noktası
DNA sentezi
R
S
Hücre büyümesi
G1
Protein sentezi
En son biçimlenme
DNA replikasyonu tamamlandı mı?
M
Go
İstirahat
Dahili kontrol noktası
G2
DNA hasarı tamir edildi mi?
Mitoz/sitokinez
Mitotik kontrol Noktası
İğ uygun bir araya geldi mi?
TND 2009-10
• Tüm
hücresel
olaylar çok
ciddi
denetleme
mekanizma
larına
tabidir.
TND 2009-11
 Hücre siklusunda rol alan önemli
kimyasallar.
 Protein kinazlar (PK)
 Siklinler (A,B,C,D ve E)
 Siklin bağımlı kinazlar (CDK)
 Siklin Bağımlı kinaz inhibitörler (CDKI)
 Siklkin ve CDK kompleksleri
TND 2009-12

CDKI lar siklin/CDK komplekslerini inhibe ederler. Bu
nedenle hücre siklus proliferasyonunun inhibisyonunda
bütünleştirici role sahiptir.
 CDKI lar hücre proliferasyonunun frenleridir.
 Tüm CDKI lar aday tümör supressör genlerdir.
 Ayrıca CDKI lar:
Terminal hücre farklılaşması
DNA replikasyonu
Apopitoz indüksiyonu
Hücresel yaşlanma gibi son derece farklı süreçlere de
katılması olasıdır.
Bir CDKI ekspresyonunun yitirilmesi hücre açısından yıkıcı
sonuçlara neden olabilir. örn: bir CDKI olan p16INK4A nın
yitirilmesi ile insandaki birçok kanser arasında ilişki
kurulmuştur.
TND 2009-13
Genetik çalışmalar kanserleşmede 3 çeşit
gen sınıfının etkili olduğunu göstermiştir
 Onkogenler: Proto-onkogenlerin mutasyona uğramış
şekilleridir.
 Tümör supressor genler:
Tümör supressör genler anti-proliferasyon sinyallerini ve
mitoz ve hücre büyümesini baskılayan proteinleri
kodlayan genlerdir. Proto-onkogen ve onkogenlerin
aksine hücre büyümesi ve bölünmesine negatif yönde
etki eden genlerdir.
 DNA tamir genleri:
DNA hasarının tamir edilemeden birikmesine dolayısıyla
yeni mutasyonların oluşmasına neden olacaktır
TND 2009-14
• Bu değişikliklerin %90’ı çevresel
etmenler ile meydana gelmektedir.
TND 2009-15
• Vücut hücrelerindeki genlerimizde her gün çeşitli
mutasyonlar meydana gelebilmektedir.
Çevresel Faktörler
KANSER TİPİ
Mesane
Kan
Beyin
Meme
Kolon
Özefagus
Karaciğer
Akciğer
Dalak
Tiroid
TND 2009-16
Fiziksel ajanlar
Kimyasal ajanlar
Virüsler
DNA HASARI
Letal
Tamir edilir
Mutasyon
Hücresel fonksiyonlarda
değişiklik
İmmün Sistem tanıyarak
İlgili hücreleri yok eder
KANSER
TND 2009-17
İNSANDA KANSERE NEDEN OLAN
FAKTÖRLER
ÇEVRESEL
Çevre
Koşulları
GENETİK
Beslenme
Biçimi
Yaşam
Biçimi
(Alışkanlıklar)
TND 2009-18
Çevresel Faktörler
 Yüksek gerilim
 Baz istasyonları
 Petrokimya sanayi
 Çeşitli yapıştırıcılar
 Cep telefonu
 Boya sanayisinde kullanılan çeşitli kimyasal
ajanlar
 Sigara
 Viruslar (Adenovirus, Herpes virus gibi)
TND 2009-19
 Beyin Tümörlerinin Biyolojisi
 Beyin Tümör Oluşumu
 Hücre Çoğalması ve Programlanmış Hücre Ölümü
 İnvazyon
 Yeni damar teşekkülü
 Tümörün Metastazı
TND 2009-20
 Hücre kinetiği açısından beyin benzersizdir.
 Nöronlar doğumdan sonra bölünme becerilerini
kaybederler.
 Glial hücrelerin genellikle inaktif durumda bulundukları
ve çok az proliferatif potansiyele sahip oldukları
düşünülmektedir.
 İnsanlardaki glial tümörlerin belirgin bir proliferasyon
potansiyeline sahip oldukları açıkça kanıtlanmıştır.
 Normal glial bir hücreyi yüksek proliferasyon kapasitesine
sahip bir malign hücre haline getiren olaylar tam olarak
bilinmemektedir.
TND 2009-21
 Bir tümörün saptanabilecek duruma gelmesi için çapının
yaklaşık 1cm (yaklaşık 109 hücre) olması gerekir.
 Bölünen hücre oranı’ nın yüksek olduğu dokular diğer
dokularla karşılaştırıldığında antikanser ilaçların sitotoksik
etkilerine daha duyarlıdır.
 Bir tümörde veya normal dokuda bölünen hücrelerin
oranına genellikle büyüme fraksiyonu adı verilir.
(aktif bölünme siklusunda bulunan hücre fraksiyonu)
 Doğal olarak bir neoplazi kitlesinin iki katına çıkması için
gereken süre büyüme fraksiyonu ile ters orantılıdır.
TND 2009-22
Gliomlarda büyüme fraksiyonu, işaretleme indeksi
(labeling index)ve hücre siklus zamanının önemi
kanıtlanmıştır.
Yüksek işaretleme indeksine, yüksek büyüme
fraksiyonuna ve kısa hücre siklus zamanlarına
sahip olan gliomaların hastanın kısa sürede
ölmesine yol açtığı belirlenmiştir.
TND 2009-23
 Ki67 indeksi
 G1, S, G2 ve M fazlarındaki hücreleri işaretleyebilir.
İstirahat halindeki hücreler veya Go hücreler bu antikor
tarafından farkedilemezler. Bu nedenle Ki67 malignitenin
biyolojik davranışını gösteren objektif bir belirteçtir.
 Pek çok çalışmada pozitif hücre sayısının total neoplastik
hc sayısına bölünmesi olarak tanımlanan Ki67 skorunun
%0-%40 arasında değiştiği ve tümörün histopatolojik
malignite grade ile iyi korelasyon gösterdiği
belirlenmiştir.
TND 2009-24
 Astrositom’un
GBM’e transformasyonu
sırasında oluşan moleküler ve genetik lezyonlar
KÖK HÜCRE
KÖK HÜCRE
p53 fonksiyon kaybı (%65)
PDGF ve PDGFR co- ekspresyonu
Olig 2 ekspresyonu
EGFR amplifikasyonu (%40)
EGFR mutasyonu (%16)
MDM2 gen amplifikasyonu (%8-10)
MDM2 protein over- ekspresyonu
(>%50)
Düşük Evreli ASTROSİTOM
P16INK4A (%36)
P14ARF delesyonu (%36)
Rb mutasyonu (%25)
PTEN kaybı (%30-40)
CDK4 gen amplifikasyonu (%15)
Olig2 ekspresyonu
MDM2 protein over-ekspresyonu (%10)
P16INK4A (%4)
P14ARF delesyonu (%4)
ANAPLASTİK ASTROSİTOM
PDGFR-alpha gen amplifikasyonu
PTEN kaybı (%4)
SEKONDER GLİOBLASTOM
PRİMER GLİOBLASTOM
TND 2009-25
 Büyüme faktör işaretlerinde en sık görülen genetik defektler; Platelet
bağımlı büyüme faktörü (PDGF)ve epidermal büyüme faktörü
(EGF)işaret yollarındadır.
 EGFR; bir
transmembran reseptör
tirozin kinazdır.
 Reseptör tirozin
kinazın aktivasyon
işareti; proliferasyonda
artış ve apopitozda
azalma ile sonuçlanır.
TND 2009-26
P53 bir tümör supressör gendir. Apopitoz sırasında DNA
hasarına sellüler cevapta, hücre siklusunun durmasında, ve
neovaskülarizasyonda kritik rol oynar. Mutant hücrelerin içinde
apopitozu tetikler, hücre siklusunu durdurur, angiogenezi
baskılar.
TND 2009-27
PTEN:Bir tümör supressor gendir.
 Mutasyonları ve kayıpları bir çok kanserde tesbit
edilir.
 Hücre migrasyonu ve invazyonunda rol alan bir
fosfataz proteini içerir.
 Kromozom lokalizasyonu 10q23 dür.
 PTEN kaybı özellikle Primer GBM’ de tesbit edilir.
TND 2009-28
 Oligodendrogliom
gelişimi
süresince
ortaya çıkan moleküler ve genetik lezyonlar
CELL OF ORIGIN
Loss-of heterozygosity 1p, 19q
EGFR overexpressionu
PDGF and PDGFR co-expression
p14ARF promoter hypermetilation
Olig2 expression
GRADE II OLIGODENDROGLIOMA
CDK4 amplification
p16INK4a deletion
p14ARF deletion
Rb mutations
P53 protein accumulation
PTEN mutations
Loss-of heterozygosity 10q
GRADE III ANAPLASTIC OLIGODENDROGLIOMA
TND 2009-29
 Meningioma gelişimi süresince ortaya çıkan
moleküler ve genetik lezyonlar
CELL OF ORIGIN
NF2 mutations /loss of chromosome 22q
Protein 4.1B(DAL-1) loss
Protein 4.1R loss
Progesterone receptor gain (96% meningiomas)
Co-expession of PDGF-beta receptor and PDGF-BB ligands
Co-expression of EGFR and its ligands EGF and TGF-alpha
BENIGN MENINGIOMA
Loss on chromosomal arms 1p, 6q, 10q, 14q, 18q
Amplifications/gains on chromosomal arms 1p, 9q, 12q, 15q, 17q, 20q
Telomerase protein expression (60% meningiomas)
Co-expression of IGFBP2 receptor expression and IGF-II ligand
ATYPICAL MENINGIOMA
Loss on chromosome 9p
Telomerase protein expression (90% meningiomas)
Progesterone recepor loss (40%)
Increased co-expression of PDGF receptors and ligands
PTEN mutations (rare)
CDK deletions (rare)
ANAPLASTIC MENINGIOMA
TND 2009-30
Metastaz nedir ?
1. Kansercells
hücreleri
1. Cancer
çevre surrounding
dokulara ve
invade
damarlara
tissues
andyayılır.
vessels
Kan
damarı
Blood
vessel
2. Kanser
hücreleri
2. Cancer
cells
dolaşım sistemi ile uzak
are transported
bölgelere taşınır
by the circulatory
system to distant sites
3. Kanser
hücreleri
3. Cancer
cells
yeni lokalizasyonda
reinvade
and grow
yayılır
ve büyür.
at new location
TND 2009-31
Metastaz Angiogenez gerektirir.
Angiogenez
TND 2009-32
Tümör Angiogenezi nedir?
Küçük lokalize olmuş tümör
Büyüyüp yayılabilir tümör
Angiogenez
Kan damarı
Uyarıcı
moleküller
 Büyümenin devam edebilmesi için bir tümör mevcut damardan yeni mikrodamarların
gelişmesini uyarmak zorundadır. Angiogenik cevap proteaz sekresyonu, bazal membran
oluşumu, endotelial hücre proliferasyonu, kapiller filizlerin ve neovasküler tübül
formasyonunu içeren bir biyokimyasal olaylar döngüsü gerektirir.
TND 2009-33
 Angiogenez olmaksızın Tümör
büyümesi durur
Besleyici solüsyon infüzyonu
İzole edilmiş organ
Örn:Tiroid bezi
Enjekte edilen CA
hücrelerinin
büyümesi 1-2 mm
sonra durdu.
Kan damarlarına
bağlantı yok
TND 2009-34
 Angiogenez ile Tümör büyümesi
Anterior
chamber da
asılı duran
tümör
Tumor size
İris üzerinde
büyüyen
tümör
Kornea
İris üzerinde
büyüyen
tümör
Anterior
chamber da
asılı duran
tümör
Iris
Lens
Days
TND 2009-35
 Angiogenezi başlatan nedir?
Kanser
hücresi
Uyarıcı
molekül
Tümör hücresi içeren chamber deney
hayvanı cilt altına konuldu
Angiogenez
TND 2009-36
 Angiogenez inhibitörleri
TND 2009-37
 Yeni Tedavi Seçenekleri
 Gen Terapi
Değişmiş genlerin düzeltilmesi (Direkt)
İntihar genlerin girişi (İndirekt)
 Onkolitik Viroterapi
Herpes virus
Adeno virus
Polio virus
 İmmuno terapi
Sistemik aşılanma
Lokal sitokinlerin hedeflenmesi
Pasif antikor hedefli
 Multimodal moleküler Terapi
İmmüno gen terapi
Onkolitik gen terapi
Sinerjistik kombinasyon terapisi
TND 2009-38