Agomelatin: Farmakokinetik

Kronopsikofarmasötik tedaviler
Prof.Dr. Tayfun Uzbay
Nöropsikofarmakoloji Uygulama ve Araştırma Merkezi
Üsküdar Üniversitesi, İstanbul
([email protected] veya [email protected])
49. Ulusal Psikiyatri Kongresi - İzmir, 25 Eylül, 2013
Etik bildirim
2012-2013 döneminde araştırmacı , danışman veya konuşmacı
olarak herhangi bir ilaç firması adına faaliyetim olmamıştır.
49. Ulusal Psikiyatri kongresine katılımım ile ilişkili tüm masraflar
kongre düzenleme kurulu tarafından karşılanmıştır.
Türk Psikiyatri Derneği ve 49. Ulusal Psikiyatri Kongresi Düzenleme
Kurulu’na daveti ve desteği için teşekkür ederim.
Monoaminler
Monoamin hipotezi
Articles | November 01, 1965
THE CATECHOLAMINE HYPOTHESIS OF AFFECTIVE
DISORDERS: A REVIEW OF SUPPORTING EVIDENCE
JOSEPH J. SCHILDKRAUT
Am J Psychiatry 1965;122:509-522.
View Article Information
1966 by The American Psychiatric Association
Depresyona beynin bazı bölgelerinde noradrenalin
aktivitesinde azalma, maniye ise aynı bölgelerde
noradrenalin aktivitesinde aşırı artma neden olur…
Joseph J. Schildkraut
Harvard Tıp Fakültesi
1934-2006
Bugüne kadar geliştirilen depresyon ve şizofreni
ilaçlarında tümüyle, diğer birçok MSS hastalığının
tedavisinde kullanılan ilaçlarında kısmen etki
düzeneği monoamin hipotezine dayanmaktadır.
Buna triamin hipotezi de denir (DA, NA ve 5-HT)
Farklı bir hedef:
Melatonin ve Kronopsikofarmasötikler
Deney hayvanlarında melatoninin antidepresan benzeri etkiler
oluşturduğu ve kronik stresin neden olduğu olumsuz etkileri tersine
çevirdiği gösterilmiştir (Kopp ve ark., 1999; Raghavendra ve ark., 2000).
Klinik çalışmalar melatoninin depresyon hastalarında uyku-uyanıklık
düzenini yeniden oluşturma ve uyku süresini artırma dışında önemli bir
etkisinin olmadığını gösteriyor (Carman ve ark., 1976; Dalton ve ark., 2000; Hickie ve
Rogers, 2011).
Bu nedenle, yeni antidepresan geliştirme çalışmaları melatoninin
kendisinden çok depresyonun tüm klinik semptomlarına etkili olması
beklenen analoglarını geliştirmeye yönelmiştir.
Kronopsikofarmasötikler için hedef bölge:
Melatonin reseptörleri
Melatonin MT1 ve MT2 reseptörleri
hipotalamusun suprakiazmatik nükleusunda (SCN),
hipokampusta,
nükleus akumbens ve
frontal kortekte bulunmaktadır.
MT reseptörleri G-proteinine bağlı sinyal transdüksiyon
sistemleri ile ilişkilidir.
MT1 ve MT2 agonistik özelliğe sahip analoglar
Sirkadin (uzun salınımlı melatonin analoğu) (insomnia)
Ramelton (çeşitli uyku bozuklukları ve depresyon)
Tasimelteon (çeşitli uyku bozuklukları)
PD-6735 (çeşitli uyku bozuklukları)
Agomelatin (S20098) (depresyon)
Melatonin
Agomelatin
Şekil 1- Melatonin (sol) ve agomelatinin (sağ) kimyasal yapısı.
Deneysel çalışma yapmak isteyenlere bazı ipuçları
Agomelatin higroskopik olmayan beyaz veya beyaza yakın toz
şeklindedir.
Suda çözünmez.
Etanol, DMSO ve dimetil formamid gibi organik solventlerde çözünür.
Bu solventlerdeki çözünürlüğü 30 mg/ml şeklindedir.
Etanolün 1:1 solüsyonunda 0.5 mg/ml’de pH 7.2’de çözülerek deneysel
çalışmalar için enjeksiyonluk solüsyonu hazırlanabilir.
Toz şeklindeki etken madde içeren formu oda sıcaklığında saklanabilir .
Kemirgenlerle yapılan çalışmalarda genellikle %1’lik hidroksi etil
selülozda çözülerek kullanılır.
AB 2009 yılında agomelatin 25 mg’lık film kaplı tablet formunda
depresyon tedavisinde kullanımına izin verdi.
2011 yılında SB onayını ile ülkemizde de reçetelenmeye başlanmıştır.
Optimal antidepresan etkinlik için 25 mg’lık tabletlerin günde 1 kez
akşam yatmadan önce alınması tavsiye edilmektedir.
Dozu günde 50 mg’a kadar artırılabilir.
Agomelatinin antidepresan etki mekanizması
Melatonin kaynaklı MT1 ve MT2 reseptör aktive
edici
Monoamin kaynaklı serotonin 5-HT2C reseptör
antagonize edici ve
Beyin nöroplastisitesini düzenleyici etkilerin
sinerjik birlikteliği ile oluşturduğu
düşünülmektedir.
5-HT2C reseptörleri SCN’nin yanı sıra VTA, frontal
korteks, LC, amigdala ve hipokampus gibi
depresyon ve anksiyete ile ilişkili limbik yapılarda
yaygın olarak bulunur (Jockers ve ark., 2008; de Bodinat
ve ark., 2010)
5-HT2C reseptörlerini bloke etmesi sekonder olarak fronto-kortikal yolaklarda
NA ve DA aktivitesinde artışlara neden olur ve İlacın antidepresan etkisine
katkı sağlar (Millan ve ark., 2003; Stahl, 2007)
Agomelatinin MT reseptörlerini uyararak
oluşturduğu geç monoaminerjik etkiler.
İki günlük agomelatin tedavisi sonrası, VTA’da
dopaminerjik ve LC’da noradrenerjik ileti artar.
Agomelatin tedavisi 14. güne eriştiğinde NE
tarafından alfa 1 adrenerjik reseptörlerin ve DA
tarafından D2 reseptörlerin aktivasyonuna bağlı
olarak dorsal rafe nükleusunda (DRN) dolaylı
olarak serotonerjik iletide artış olur.
Artmış serotonerjik aktivite 5-HT2A reseptörler
üzerinden GABA ara-nöronları aktive ederek
artmış NE aktivitesini normalleştirir.
DRN
5HT2A
5HT1A
Hiperaktivite
Artmış 5-HT hipokampusun CA3 alanındaki
piramidal hücrelerde bulunan inhibitör nitelikli
postsinaptik 5-HT1A reseptörleri uyararak
depresyon hastalarında sıklıkla gözlenen
hipokampal hiperaktiviteyi azaltır.
Chenu F et al., Neuropsychopharmacology, 38:275-84, 2013.
Agomelatin ve nöroplastisite
Prenatal dönemde anneleri kronik strese maruz bırakılan sıçanlarda erişkin
dönemde depresyon ve anksiyete belirtileri görülür.
Bu belirtiler
ventral hipokampusta nörojenezisin azalması,
fosforillenmiş cAMP yanıt verici eleman bağlayıcı proteinin (p-CREB)
hipokampal düzeylerinin azalması,
hipokampal beyin kökenli nörotrofik faktörün (BDNF)
ve hipokampal mGlu2/3 ile mGlu5 metabotropik glutamat reseptörlerinin
ekspresyonundaki azalmalara bağlı negatif yönde gelişen nöroplastisite ile
ilişkilidir
Tüm bu olumsuz etkiler 3-6 haftalık 40-50 mg/kg ip agomelatin tedavisi ile
tersine çevrilebilmektedir (Maccari ve ark., 2009; Maccari ve Nicoletti, 2011; Dagyte ve ark.,
2011; Morley-Fletcher, 2011)
Agomelatin ve nöroplastisite
Sıçanlarda kronik stres etkisi altında oluşan Fos protein ekspresyonundaki
azalmaya bağlı nöronal inhibisyonu tersine çevirici etkisi gösterilmiştir (Dagyte ve
ark., 2010)
Sekiz hafta süre ile içme suyuna günlük 35 µg/ml kortikosteron konularak stres
modeli oluşturulan sıçanlarda, uygulamanın son 4 haftasında ip 10-40 mg/kg
agomelatinin strese bağlı davranışsal etkileri düzelttiği ve hipokampusta
kortikosteron etkisine bağlı gelişen azalmış nöron üretimini tersine çevirerek
artırdığı gözlenmiştir (Rainer ve ark., 2011)
Sıçanlarda 22 gün süre ile 40 mg/kg dozunda verilen agomelatinin
hipokampusta BDNF’i artırdığını
presinaptik bir işaretleyici olan sinaptofizini amigdala ve
prefrontal kortekste artırdığını ve
postsinaptik bir işaretleyici olan PSD-95’i amigdalada artırdığını
göstermiştir (Ladurelle ve ark., 2012) .
Agomelatin ve nöroplastisite
Agomelatin membran fosfolipidleri ile belirgin bir şekilde etkileşmektedir.
Bu etkileri ile membran yapısı ve organizasyonunda değişiklikler
oluşturmaktadır.
Bu etkiler sinyal trandüksiyon kaskadlarını etkileyebilir ve nöroplastisiteye
katkı sağlayabilir.
Ergun ve ark., Yayına sunulmuş çalışma, 2013
Chronic agomelatine treatment but not melatonin or reduced stress-induced increase of glutamate
release in the rat P/FC. Data are expressed as means ± SEM. * p < 0.01, ** p < 0.001 Newman Keuls
post-hoc tests following One-way ANOVA (n = 6-7 rats/group).
Tardito ve ark., BMC Neuroscience, 2010
De Berardis ve ark., Int J Mol Sci, 2013
Agomelatin ve bilişsel işlevler
Çalışmalar agomelatinin özellikle bellek işlevleri üzerine bazı olumlu etkilerine
işaret etmektedir.
22 gün süre ile 10 mg/kg dozunda ip agomelatinin sıçan hipokampusunda
nöronal hücre adezyon molekülünün (NCAM) ekspresyonunu artırdığını ve
stresle indüklenen uzaysal bellek bozulmalarını düzelttiği gösterilmiştir (Conboy
ve ark., 2009).
2.5-40 mg/kg’lık doz aralığında verilen agomelatinin sıçanlarda “yeni obje
tanıma testi” ile değerlendirilen bellek parametrelerinde olumlu değişiklikler
yaptığı rapor edilmiştir (Bertina-Anglade ve ark., 2011; Ladurelle ve ark., 2012).
Yapılan tek plasebo-kontrollü klinik çalışmanın sonuçları da 25 veya 50 mg
dozunda 7 gün süre ile verilen agomelatinin sağlıklı gönüllülerde pozitif afektif
belleği geliştirdiğine işaret etmektedir (Harmer ve ark., 2011).
Diğer klinik etkileri
Anksiyolitik
(Milan ve ark., 2005; Stein ve ark., 2008; Qevedo ve Nardi, 2010; Demyttenaere, 2011)
Patolojik koşullarla bağlı olarak gelişen sirkadiyen ritim ve uyku bozukluklarını
düzeltici (Mairesse ve ark., 2012; Srinivasan ve ark., 2012; Froböse ve ark., 2012).
Antimigren (Tabeeva ve ark., 2011).
23-45 yaş, 20 migren hastası, 3 ay süre ile günde 25 mg’lık agomelatin
tedavisi migren ataklarının sıklığı ve şiddetini anlamlı ölçüde azaltıyor).
Agomelatin ve DEHB
DEHB hastalarında sirkadiyen ritim ve uyku süresi ile ilişkili problemler
gözlenir.
Agomelatinin DEHB üzerine etkileri yaşları 17 ile 19 arasında değişen, 8’i
erkek 2’si kadın 10 hastada plasebo-kontrollü olarak araştırılmış ve
DEHB’da kullanılan diğer ilaçlara terapötik bir alternatif olabileceği ileri
sürülmüştür (Niederhofer, 2012).
Bu iddia şimdilik oldukça spekülatif görünmektedir ve kesin kanıya
varabilmek için daha fazla denek içeren kontrollü ve karşılaştırmalı
çalışmalara gereksinim bulunmaktadır.
Bununla beraber, agomelatinin sirkadiyen ritmi ve uykuyu düzenleyici
etkileri DEHB’nda bazı semptomatik yararlar sağlayabilir.
Agomelatin ve Parkinson
Parkinson hastalarının substantia nigralarında melatonin MT1 ve MT2
reseptörlerinin ekspresyonunda azalma gözlenir.
Melatoninin Parkinson hastalarındaki uyku bozukluklarını düzeltici etkisi
agomelatin gibi analoglarının Parkinson tedavisindeki yerinin tartışılmasına
yol açmıştır (Srinivasan ve ark., 2011).
Bununla beraber, henüz agomelatinin Parkinson tedavisindeki etkilerini
inceleyen herhangi bir deneysel veya klinik veri yayınlanmamıştır.
Agomelatin: Farmakokinetik
PO 25-50 mg’lık tek dozu 45-90 dakika arasında plazma doruk
konsantrasyonuna ulaşır.
Plazma proteinlerine bağlanma oranı >% 90’dır (en çok albumin ve α1-asid
glikoproteine bağlanır)
KC ilk-geçiş biyotransformasyonuna uğrar (oral biyoyararlanımı düşüktür).
KC’de ilk geçiş metabolizması bireysel değişkenlik gösterir; cinsiyet, oral
kontraseptif kullanma ve sigara içmeden (CYP1A2 enzim sistemi ile
etkileşme) etkilenir.
KC ilk geçiş metabolizması kadınlarda erkeklere göre 2 misli daha yüksektir.
Agomelatin: Farmakokinetik
İlaç %90 oranında CYP1A2 ve %10 oranında CYP2C9 enzim sistemi ile
3-hidroksi-7-desmetil agomelatin (3H7DP) (insanda major metabolit; 5-HT ve
MT reseptörlere afinitesi düşük)
3-hidroksi agomelatin (inaktif)
dihidrodiolagomelatin (DHDP) (inaktif)
Agomelatinin metabolitleri glukuronidasyon ile daha ileri metabolize edilerek %80’i
idrarla vücuttan atılır.
Ortalama eliminasyon yarılanma ömrü (t1/2) 2 saat civarındadır.
Eliminasyon yarı ömrü 2 saat olmasına karşın günlük tek dozda kullanımın nasıl
etki sağladığı halen bilim çevrelerinde tartışılan bir konudur.
İlaç gece verildiğinde ilgili reseptörleri gece etkili olan melatonine benzer
şekilde etkiler ve down regülasyon olmaz. Böylece SCN’da en azından MT1
reseptörler üzerinden olan etkilerinin gün boyu sürdürülmesine yardımcı
olabilir (de Bodinat ve ark., 2010).
5-HT2C reseptörlerde yaptığı blokaj gerek bu reseptörler üzerinde
düzenleyici rolü, gerekse dolaylı yoldan DA ve NA salıverilmesini artırması
ile uzun süren etkilere neden olabilir.
Klinikte kullanım güvenliği
Serotonin düzeylerini artırmadığından cinsel işlev bozukluğu, psikomotor
ajitasyon, vücut ağırlığında artış ve serotonin sendromu gibi serotonin
temelli etki düzeneğine sahip diğer antidepresanlarla gözlenen bazı yan
etkiler açısından avantajlı bir konumdadır (Hickie ve Rogers, 2011).
Kolinerjik ve histaminerjik reseptörlerle etkileşimi olmaması kolinerjik yan
etkileri olan ve özellikle başlangıç dozlarında aşırı sedasyon yapan trisiklikler
gibi başka antidepresanlara karşı avantaj teşkil etmektedir.
Agomelatin ile kronik tedavinin ani kesilmesi sonrası kesilme semptomları
görülmez ve ilacın bağımlılık yapma potansiyeli yoktur (Manikandan, 2010; Sansone
ve Sansone, 2011).
Monoamin gerialımını inhibe ederek etkili olan antidepresanların aksine
agomelatin REM uykusunu ne depresyonlu hastalarda ne de sağlıklı
kişilerde değiştirmez (de Bodinat ve ark., 2010).
Baş ağrısı, bulantı, diare ve kabızlık gibi gastrointestinal belirtiler, sırt ağrısı,
somnolans ve halsizlik bir iki haftalık bir süreçte hafifleyerek kaybolur.
Yan etkileri
Karaciğer
Karaciğer enzimlerinde yükselmelere neden olur. KC hastalığı olan veya
işlevlerinde sorun olanlarda kullanımı kontrendikedir.
Karaciğer sorunu olmasa bile rutin kan karaciğer fonksiyon testleri ile belirli
aralıklarla karaciğer fonksiyonlarının izlenmelidir.
İlacın karaciğer enzimleri üzerine etkileri geri dönüşümlüdür ve ilacın
kesilmesini izleyerek herhangi bir karaciğer hasarına neden olmaksızın
zamanla normale döndüğü bildirilmiştir (Kennedy ve Rizvi, 2010; Demyttenaere, 2011).
Karaciğer üzerine etkileri göz önüne alındığında agomelatin tedavisi
altındaki hastaların alkol kullanması uygun değildir.
İlacın karaciğer enzimlerini artırıcı etkisi doza bağımlıdır. Agomelatini 50 mg
dozunda kullanan hastaların %2.4 ve 4.5’inde serum aminotransferaz
düzeylerinde anlamlı artışlar gözlenirken, 25 mg dozda agomelatin
kullananlarda herhangi bir artış gözlenmemektedir (Stahl ve ark., 2010; Zajecka ve
ark., 2010).
Yan etkileri
KVS
Agomelatin tadavisi altındaki 58 yaşındaki bir kadın hastada EKG’de QTc
intervalinde uzama rapor edilmiştir (Kozian ve Syrbe, 2010).
İlacın kardiyovasküler sorunları olan hastalarda dikkatli ve EKG izlemleri
yapılarak kullanılması uygun bir yaklaşım olur.
Yan etkileri
Diğer
İki hastada delirium bildirilmiştir (Viejo Sacha ve ark., Ann Clin Psychiatry, 2013).
80 yaşında Parkinson hastası, erkek. 12.5 mg/gün agomelatin ile delirium
çıktı. İlaç kesilince belirtiler kayboldu ve tekrar başlayınca yeniden çıktı.
Hata ayrıca l-DOPA kullanıyordu.
29 yaşında bayan hasta. 25 mg/gün agomelatin ile 72 saat sonra delirium
çıktı. İlaç kesilince belirtiler kayboldu, sonra tekrar başlayınca belirtiler
yeniden çıktı.
Agomelatin ile jinekomasti vakası bildirilmiştir (Tan, Aust N Z J Psychiatry, 2013).
Agomelatin ve cinsel işlevler
Agomelatin cinsel işlevler üzerine etkileri bakımından paroksetin (Montejo ve
ark., 2010) ve venlafaksine (Kennedy ve ark., 2008) göre daha tercih edilebilir bir ilaç
olduğu ileri sürülmüştür.
Yaşları 25 ila 73 arasında değişen 15’i erkek, 13’ü kadın 28 depresyon
hastasında, 25 veya 50 mg agomelatinin cinsel işlevler üzerine etkileri
değerlendirilmiş ve herhangi bir olumsuz etki gözlenmemiştir (Sapetti, 2012).
Agomelatinin cinsel işlevler üzerine olumsuz etkilerinin olmaması MT
reseptör agonistik ve 5-HT2C antagonistik özellikleri ile açıklanabilir.
Deney hayvanlarında melatoninin cinsel aktiviteyi artırır(Drago ve Busa,
2000)
5-HT2C antagonistik özelliği olan başka antidepresanlarda daha düşük
cinsel işlev bozucu yan etkilerin görülür (Montejo ve ark., 2001; Uzbay ve
Yüksel, 2004; Taylor ve ark., 2005)
5-HT2 antagonisti siproheptadinin SSRI’lar ile ortaya çıkan cinsel işlev
bozukluğunun tedavisinde adjuvan olarak kullanılır (Keller ve ark., 1997)
Doz aşımı
Faz I denemelerde 5-1200 mg’lık doz aralığında iyi tolere edildiği
bildirilmiştir.
1200 mg agomelatin verilen bir denekte şiddetli baş dönmesi gözlenmiş ve
800 mg’lık doz maksimal tolere edilebilir doz sınırı olarak tanımlanmıştır (de
Bodinat ve ark., 2010).
Literatürde 2.450 mg agomelatinin tek seferde alınması ile yukarıdaki
belirtilerin ortaya çıktığı ve herhangi bir medikal müdahaleye gerek
duyulmaksızın etkilerin zamanla ortadan kalktığı şeklinde bir bilgi vardır
(Sansone ve Sansone, 2011).
Doz aşımında somnolans, baş dönmesi, halsizlik, ajitasyon, anksiyete,
gerginlik ve yorgunluk gibi belirtilerin ortaya çıkması beklenir.
İlaç etkileşmeleri
KC sitokrom P450 enziminin CYP1A2 alt tipi ve az miktarda da CYP2C9 alt
tipi üzerinden metabolize edildiğinden özellikle CYP1A2 enzim sisteminden
metabolize edilen ilaçlarla etkileşir ve birlikte kullanılmaları önerilmez
(Howland, 2011).
CYP1A2 enzimini inhibe eden
fluvoksamin, moklobemid, estrojenler, propranolol, simetidin,
siprofloksasin ve eritromisin gibi ilaçlar metabolizmasını yavaşlatarak kan
düzeylerini artırır azaltır (Uzbay, 2004; Sansone ve Sansone, 2011).
CYP1A2 enzimini aktive eden
omeprazol ve rifampisin gibi ilaçlarla sigara ve kahve metabolizmayı aktive
ederek kan düzeylerini düşürür ve ilacın etkinliğini azaltır (Uzbay, 2004;
Sansone ve Sansone, 2011).
Sigara ve kahve bağımlılarında ilacın daha yüksek dozlarına gereksinim
duyulabilir.
Duluoksetin ile etkileşme
(Imboden ve Hatzinger, Pharmacopsychiatry, 2012)
Duluoksetin ile agomelatini kombine kullanırken akatisia gelişmesi nedeni
ile tedavisi kesilmek zorunda kalınan 29 yaşında bir kadın hasta rapor
edilmiştir.
Duluoksetin CYP2D6 enzim sistemi üzerinden metabolize edilir
Agomelatinin ilişkili olduğu CYP1A2 ve CYP2C9 enzim sistemi ile etkileşmez.
Bu sorunun nedeni iki ilacın bir arada verilmesine bağlı aşırı NA
stimülasyonuna bağlı farmakodinamik bir etkileşme olabilir.
Gebelik ve emzirme
Literatürde agomelatinin gebelikte ve emzirmedeki güvenilirliği hakkında
fikir verebilecek yeterli bilgi bulunmamaktadır.
İlacın henüz gebelik risk kodu da belirlenmemiştir.
Literatürde yeterli bir bilgi birikimi oluşana kadar gebelik ve emzirme
esnasında agomelatin kullanımından kaçınmak doğru bir yaklaşım olur.
Dinlediğiniz için teşekkürler…