Agomelatinin Klinik Kullanımı: Major Depresyon
advertisement
Agomelatinin Klinik Kullanýmý: Major Depresyon Nevzat Yüksel1 1Prof.Dr., Gazi Üniversitesi Týp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalý, Ankara GÝRÝÞ Depresyon epizodik seyirli, süregen ve sýk görülen bir hastalýktýr. Genel toplumda yaþam boyu prevalans %15 kadardýr. Hayat boyu risk erkekler için %3-12, kadýnlar için %10-26' dýr. Türkiye Ruh Saðlýðý Profili Çalýþmasý'nda 12 aylýk depresif nöbet yaygýnlýðý kadýnlarda %5.4, erkeklerde %2.3, tüm nüfusta %4.0 olarak verilmektedir (Kýlýç 1998). Depresyon Dünya Saðlýk Örgütü verilerine göre yeti kaybýna yol açan hastalýklar sýralamasýnda 4. sýradadýr. Önümüzdeki 8-10 yýlda birinci sýraya yükselmesi beklenmektedir. Depresyon konusunda yapýlan çok merkezli çalýþmalara göre depresyon hýzýnda artýþ görülmektedir. Buna ek olarak baþlangýç yaþý daha erken olmakta, kadýn-erkek oraný da giderek azalmaktadýr. Unipolar depresif olgularýn %85 ya da daha fazlasý bilinen olaðan tedavi yöntemlerinden yararlanýr. Tedavi edilmeyen olgular ise 6-24 ayda remisyona girerler. %5-10 kadar olguda ise iki yýldan fazla sürer. Tedavi ile bu süre birkaç hafta ile birkaç aya indirilebilmektedir. Tedaviye erken baþlamak yanýt alma süresini kýsaltýr. Yanýt alma süresi aðýr ve süregen olgularda daha uzundur. Erken baþlayanlarda yineleme olasýlýðý daha yüksektir. Stres etkenleri ile baþlamasý arasýnda bir iliþki olabilmekle birlikte bu zorunlu deðildir. Depresyon yaþam boyu ataklar ve yinelemelerle sürer. Olgularýn %30-50 kadarý yinelememektedir. Kalýntý belirti gösterenlerin oraný %30-50 kadardýr. Kalýntý belirtilerin varlýðý erken yineleme ve iþlevsellikte bozulmanýn ve sürmesinin nedenidir. 20 Ýlacýn kesilmesi ile yineleme olasýlýðý düzelmenin hemen ardýndan en yüksektir. %25 olgu 12 hafta içinde, %12 olgu ise 4 hafta içinde yineler. Ardýndan yineleme olasýlýðý düzenli bir biçimde azalýr. Toplam yineleme oraný ilk ataktan sonra %50, 2. ataktan sonra %70, 3. ataktan sonra %90 kadardýr. Antidepresan ilaç tedavisinin erken kesilmesi ile yinelemeler arasýnda belirgin bir iliþki bulunmaktadýr. Örneðin bir yýldan önce ilaç kesilmesi ile bir yýl içinde yineleme olasýlýðý %50 iken, antidepresan tedavinin remisyondan sonra bir yýl sürdürülmesi ile yineleme olasýlýðý %10-15'e kadar düþmektedir. Depresyon yineleyen bir hastalýk olmasý nedeniyle yaþam kalitesini önemli ölçüde bozan bir hastalýktýr. Depresyon fiziksel hastalýklara sýk olarak eþlik etmekte, tedaviyi zorlaþtýrmakta, maliyetleri arttýrmakta ve fiziksel hastalýklara baðlý mortaliteyi de arttýrmaktadýr. Yukarýdaki bilgiler depresyonun ve tedavisinin önemini açýkça göstermektedir (Yüksel 2006). Bu baðlamda agomelatin yeni ve farklý bir seçenek sunmaktadýr. AGOMELATÝN Depresyon oluþumunda biyolojik ritim deðiþikliklerinin önemi bilinmektedir. Ýnsanda bu ritimler yalnýzca dýþ dünyadan gelen uyaranlarla saðlanmaz. Bu uyaranlarla baðlantýlý içsel yanýtlar da biyolojik ritimde önemlidir. Merkezi sinir sisteminde bu Agomelatinin Klinik Kullanýmý: Major depresyon suprakiazmatik nukleus ile saðlanýr. Endojen ritimlerin yalnýzca duygulaným ve duygudurum bozukluklarý ile baðlantýlý olmadýðý, birçok organ siteminin bu ritimlerden etkilendiði de bilinmektedir. Bu ritimlerin bir bölümü genetik kontrol altýndadýr. Biyolojik saatte ve hücresel zamanlamanýn organizasyonunda rol alan genler çok sayýdadýr. Bu genlerdeki polimorfizmlerden bazýlarýnýn mani ve depresyon oluþumu ile baðlantýlý olduðu da bilinmektedir. Bunlardan iki tanesi diðerlerine göre özel önem taþýmaktadýr. Birincisi saat (clock) ikincisi ise Bmall genleridir. Bu genler diðer hücresel zamanlama genleri ile etkileþerek biyolojik ritimleri oluþtururlar. Saat genindeki polimorfizmlerin ritim bozukluðuna yol açtýðý hayvan deneyleri ile kanýtlanmýþtýr (Kennaway 2010). Agomelatin etki düzeneði monoamin sistemi dýþýnda ve biyolojik ritimle baðlantýlý olan ilk antidepresandýr (Girish ve ark. 2010). Bu açýdan hekimler için ilgi odaðý olmalýdýr. Birinci ve ikinci nesil antidepresanlarýn etki düzeneði depresyonda monoamin hipotezine dayanýr. Bu hipoteze göre serotonin, noradrenalin ve dopaminerjik yetersizliðin giderilmesi ile depresyonun düzeleceði varsayýlmaktadýr. Oysa bu ilaçlarýn hiçbirine yanýt vermeyen depresyon azýmsanamayacak orandadýr. Bu görüþün düzelmeyen depresyonlar için bir açýklamasý yoktur. Ayrýca bir nörotransmitter üzerinden etki eden ilaçlarda farklý belirti kümeleri sürebilmektedir. Kalýntý belirtilerin yineleme için birinci derecede önemli olduðu bilinmektedir. Serotonin geri alým inhibitörleri (SSRI) ve serotonin noradrenalin geri alým inhibitörleri (SNRI) tolerans yönünden trisikliklere göre belirgin üstünlük göstermekle birlikte cinsel yan etkiler, kilo alma, bellek bozukluklarý önemli bir sorun olarak durmaktadýr. Bu sorunlar tedavi uyumunu bozmaktadýr. SSRI ve SNRI ile cinsel yan etkiler genel olarak %25.8-80.3 kadar verilmektedir. Agomelatin, bupropion, moklobemid, mirtazapin ile bu açýdan önemli bir sorun izlenmemektedir (Serretti ve Chiesa 2009). Monoaminerjik ilaçlarda yanýtýn da haftalar içinde ortaya çýkmasý diðer önemli bir sorundur. Bu dönem içinde geçici kötüleþmeler olabilmesi, intihar riskinin artmasý gibi ciddi sorunlarýn da nedeni olmaktadýr. Ayrýca serotonerjik antidepresanlarla oluþan iyilik hali triptofan azlýðý gibi serotonin Klinik Psikiyatri 2012;15(Ek 1):20-28 düzeyini etkileyen durumlarda geri dönmektedir. Artýk depresyonun bir veya daha fazla nörotransmitterle açýklanamayacaðý, depresyonun çok daha kompleks klinik durum olduðu artýk herkes tarafýndan kabul edilmektedir. Gerçekte depresyon bir hastalýk olmaktan çok bir sendromdur. Etiyolojide sirkadyen ritim bozukluklarý da önemli bir yer tutmaktadýr (Gorwood 2010, Hamon ve Bourgoin 2006). Depresyonda melatoninin hipokampal sinaptik plastisiteyi bozduðu, depresyonu taklit eden belirtiler oluþtuðu gözlenmektedir. Bu gözlemler melatonin ve depresyon iliþkisi gösteren gözlemlerdir (Hamon ve Bourgoin 2006). Agomelatin bilinen tüm diðer antidepresanlardan ayrýlýr. Melatonerjik etkilidir. Melatonin 1 (MT1) ve melatonin 2 (MT2) reseptörleri üzerinde agonist, serotonin 2c reseptörlerinde ise antagonist etkilidir. MT1 ve MT2 üzerindeki afinitesi melatonine benzer düzeydedir. MT1 ve MT2 G proteinleri ile ortak çalýþýr. cAMP ve cGMP düzeyini azaltýr. Bu etkisi ile sirkadyen ritmi ve uyku uyanýklýk ritmini düzeltir (Girish ve ark., 2010). Serotonin düzeyini etkilemez. Bilinen antidepresanlarýn önemli bir bölümü 1a otoreseptörlerinde duyarsýzlaþmaya yol açarak serotonin salýnýmýnda dizinhibisyona yol açmaktadýr. Agomelatin hayvan deneylerinde akut ve süregen kullanýmda 1a reseptörlerinde ve baðlantýlý G proteinlerinde bir deðiþikliðe yol açmamaktadýr. Ek olarak 1a uyarýmý ile oluþturulan elektrofizyolojik deðiþikliklere de neden olmamaktadýr. Bu gözlemler agomelatinin klinik etkisinin SSRI'lardan tamamen farklý olduðunu göstermektedir (Hanoun ve ark. 2004). Özgün reseptör afinite profili nedeni ile bir kronobiotik olduðunu söyleyebiliriz (Hickie and Rogers 2011). Agomelatin hayvan deneylerinde sukroz tercihini arttýrmaktadýr. Major depresyon olgularýnda da anhedoni beliritilerini azaltmaktadýr. Bu etkisi özellikle 2c antagonizmine baðlý olduðu düþünülmektedir. 2c uyarýmýnýn nükleus akkümbenste dopamin salýnýmýný inhibe ettiði bilinmektedir. Antagonizminin de tam tersine salýnýmý arttýrmasý beklenir (Der-Avakian ve Markou 2012). Seçici 2c antagonizmi ýþýðýn melatonin sentezi üzerindeki inhibitör etkisini ortadan kaldýrmaktadýr. Agonistleri ise tersine melatonin sentezini inhibe eder. 2c reseptörü ve serotonerjik sistem doðrudan sirkadyen ritimde rol alýr. 21 Yüksel N. Gerçekte 2c reseptörleri sirkadyen ritimde önemli olan alanlarda, suprakiazmatik çekirdek yanýnda depresyon oluþumunda önemli alanlarda serebral korteks, hippokampus, amigdala ve talamusta yoðun olarak bulunmaktadýr (San ve Arranz 2008). Merkezi sinir sisteminde diðer reseptörler üzerinde önemli bir etkisi yoktur. Antidepresan etkide bu reseptör aktivite profilinin ne ölçüde sorumlu olduðu açýk olmamakla birlikte bu etkileri ile depresyonda bozulmuþ sirkadyen ritmi düzelttiði, diðer antidepresanlardan tamamen farklý bir etki yaptýðý görülmektedir. Depresyonda vücut sýcaklýðý saðlýklý kontrollere göre daha düþüktür. Ancak depresyonda uykuda vücut sýcaklýðýnda düþme eðilimi normallere göre daha azdýr. Plazma kortizol düzeyi daha yüksektir. Ayrýca deksametazonla da süprese olmama eðilimindedir. Plazma melatonin düzeyi saðlýklý kontrollerde uykuda yüksek oranda artýþ gösterir. Depresyonda bu artýþ gerçekleþmez veya minimal olur. Agomelatin benzersiz reseptör aktivite profili ile bu deðiþiklikleri düzeltmektedir (Valdoxan Uzman Monografý 2011). Saðlýklý gönüllülerde yapýlan araþtýrmalarda melatonin salgýsý, vücut ýsýsý ve kalp hýzý deðiþmelerinde faz kaymasýna neden olduðu gösterilmiþtir. Bu etkileri terapötik etkisinin de hýzlý baþlamasýnýn nedeni olmalýdýr. Avrupa'da 2009 yýlýnda piyasaya verilmiþtir (Gorwood 2010, Demyttenaere 2011). Serotonin 2c reseptörleri G proteinlerine baðlýdýr. Suprakiazmatik çekirdek, frontal korteks, hipokampus ve bazal gangliyonlarda yoðun olarak bulunur. Depresyondaki duygudurum, motor aktivite ve biliþsel iþlev bozukluklarýnýn oluþmasýnda rol alýr. 2c antagonizminin frontal alanlarda dopamin ve norepinefrin düzeyini arttýrdýðý bilinmektedir (San ve Arranz, 2008). Agomelatin bu özelliði ile antidepresan ve bunaltý giderici etki yapar. Önemli olarak depresyonda azalmýþ olan yavaþ dalga uykusunu arttýrýr. Bu etkilerine ek olarak hipokampusta nörogenezi artýrýr. Glutamat salýnýmýný, glukokortikoid reseptör gen ifadelerini ve bazý nörotrofik faktörleri arttýrarak nöral koruyucu etki yapar. Bu etkileri antidepresan etkiye de katkýda bulunmaktadýr (Girish ve ark. 2010). SSRI ilaçlarýn yavaþ dalga uykusunu azalttýðý, uykunun baþlangýç döneminde REM siklusunu bozduðu bilinmektedir (Hickie and Rogers 2011). Serebral palsi için hayvan modellerinde agomela- 22 tonin, melatonine benzer biçimde glutamat analoðu ibotenat ile oluþturulan beyaz madde kistlerinin önemli ölçüde küçülmesine neden olduðu gözlenmiþtir. Melatonin eksitotoksik etkenin uygulanmasýndan sonraki iki saat içinde etkin olurken agomelatin 8 saat içinde etkin olmaktadýr (Gressens ve ark. 2008). Sýçanlarda yapýlan deneylerde belleði güçlendirici etkisi vardýr. Bu etkilerinin 2c antagonist ve melatonerjik etkileri ile baðlantýlý olduðu düþünülmektedir (BertainaAnglade ve ark. 2011). Uyku ve uyku parametreleri üzerindeki etkileri benzodiyazepinlere göre daha iyidir. Benzodiyazepinler ertesi gün bazen gün boyu sedasyona yol açabilmekte, iþlevselliði bozabilmektedir. Biliþsel ve psikomotor performansý bozabilmekte, anterograt amneziye yol açabilmektedir. Ayrýca önemli bir sakýncasý da klinik etkinliði kaybolabilmekte, tolerans geliþebilmektedir. Baðýmlýlýk potansiyeli de diðer önemli sakýncalarýndandýr. Melatonin agonistlerinde böyle bir etki izlenmemektedir (Srinivasan ve ark. 2011). Melatonin bilindiði gibi pineal bezden salýnýr. Plazmada en yüksek düzeyine gece 02.00-03.00 saatleri arasýnda ulaþýr. Dýþardan verilen melatoninin yarý ömrü 20-30 dakika kadardýr. Biyoyaralanýmýnýn düþüklüðü karaciðerdeki ilk geçiþ metabolizmasý ile baðlantýlýdýr. Suprakiazmatik çekirdekte özgün reseptörlere baðlanarak faz deðiþimlerini ve sirkadyen ritmi saðlar. Ek olarak plazmada melatonin düzeyinin artmasý ile uykuya eðilim artar, beden ýsýsý düþer, uyanýklýkta azalma olur. Reseptörleri suprakiazmatik çekirdek yanýnda hipotalamus, substansiya nigra, hipokampus, serebellum, ventral tegmental alan ve nukleus akkumbenste yoðun olarak bulunur. Bu alanlarýn homeostazý ve termoregülasyonu saðlamada birincil rolleri vardýr. Nörodejeneratif hastalýklarda melatonin reseptörlerinde deðiþiklikler olmasý nörodejenerasyondan koruyucu bir rolü olabileceðini düþündürmektedir. Gerçekten oksidatif stresten ve buna baðlý mitokondriyal disfonksiyon için koruyucudur. Bu etkileri göreceli olarak yüksek dozlarda izlenir. Bu özellikleri nedeni ile nörodejeneratif hastalýklarda denenmektedir (Cardinali ve ark. 2012, Hickie ve Rogers 2011, Srinivasan ve ark. 2011). Melatonin bazý hayvan modellerinde antidepresan etki yapmakta, süregen stresin etkilerini de azalt- Klinik Psikiyatri 2012;15(Ek 1):20-28 Agomelatinin Klinik Kullanýmý: Major depresyon maktadýr. Agomelatin dýþýnda melatonin analoglarýnýn klinik etkileri konusunda yeterli bilgi bulunmamaktadýr (Hickie ve Rogers 2011). Ramelton bir agomeletin analoðu olup Japonya'da geliþtirilmiþtir. FDA tarafýndan uyku için kullanýmý 2005 yýlýnda onaylanmýþtýr (Srinavsan ve ark. 2011). Agomelatinin birçok hayvan modelinde antidepresan etkileri denenmiþtir. Glukokortikoid reseptör iþlevleri azaltýlmýþ transgenik farelerde etkisi, akut stres ve faz kaymasý sonrasý melatonin yanýnda desipraminle de karþýlaþtýrýlmýþtýr. Agomelatinin hayvanlardaki davranýþsal deðiþiklikleri tersine çevirdiði, anksiyeteyi azalttýðý görülmüþtür. Agomelatin melatonine göre sirkadien vücut ýsýsý siklusuna etkisi yönünden üstün bulunmuþtur. Agomaletin araþtýrmada steroid ve ACTH düzeyinde kayda deðer bir deðiþikliðe yol açmamýþtýr. Araþtýrmacýlar agomelatinin kronobiyotik özelliðini vurgulamýþlardýr (Barden ve ark. 2005). Yukarýda da belirtildiði gibi SSRI ve SNRI gibi ilaçlarda kalýntý belirtiler, kilo alma ve cinsel yan etkiler ek olarak önemli bir sorundur. Örneðin aðrý ve diðer somatik belirtilerin kalýntý belirtiler arasýnda olmasý olasýlýðý %69, anksiyete %46-60, uyku sorunlarý %44, yorgunluk ve gün içinde uyku hali %38, biliþsel bozulma %30, irritabilite için ise bu oran %34-66 kadardýr. Bu kalýntý belirtiler yaþam kalitesini önemli ölçüde bozmakta, yinelemeler için önemli bir belirteç olmaktadýr. Agomelatin doz atlamalarýnda ve ilaç kesilmesi ile yoksunluk belirtilerine de neden olmamaktadýr (Llorca 2010). Yoksunluk belirtileri açýsýndan paroksetinle karþýlaþtýrýlmýþtýr. Agomelatin ile ilacýn kesilmesinin ardýndan iki haftada kesilme belirtileri ilaç alan gruptan farksýz bulunmuþtur. Paroksetinle ise ilk haftada yoðun kesilme belirtileri izlenmiþtir (Montgomery ve ark. 2004). Antidepresan tedavinin önemli eksiklerinden birisi de etkinin haftalar içinde ortaya çýkmasýdýr. Bu gecikme tedaviye uyumu olumsuz yönde etkilemektedir. Etkinin erken çýkmasýnýn bu dönemdeki öz kýyým olasýlýðýný azaltacaðýný ve tedaviye uyumu da arttýracaðýný söyleyebiliriz. Son yýllarda erken yanýtýn terapötik etkinin sürmesinde belirteç olduðu konusunda gözlemler artmaktadýr. Agomaletinin etkilerinin ilk haftalarda ortaya çýktýðý birçok çalýþmada gözlenmiþtir (Lam 2010). Klinik Psikiyatri 2012;15(Ek 1):20-28 ETKÝNLÝK Mevcut antidepresanlarýn klinik etkinlikleri bazý sorunlarý da beraberinde getirmektedir. Örneðin trisiklik antidepresanlarýn uyku sürekliliði üzerindeki etkileri deðiþkendir. Yavaþ dalga uykusunu etkilemezler. Ancak REM baskýlanmasýna yol açarlar. Sedatif etkileri belirgin olup ertesi gün uyuþukluða yol açarlar. SSRI ilaçlar ise uyku sürekliliði üzerinde önemli bir etkileri yokken REM baskýlanmasýna yol açarlar. Bazen de insomnia nedeni olurlar. Serotonin ve noradrenalin geri alým inhibitörlerinde uyku sürekliliði olumsuz yönde etkilenmekte, REM de baskýlanmaktadýr. Trazodonun uyku sürekliliði ve yavaþ dalga uykusunu arttýrýcý etkisi vardýr. Ancak antidepresan dozlarýnda sedasyona yol açmaktadýr. Mirtazapin ile özellikle düþük dozlarda sedatif etki yoðun olmaktadýr. Bupropion REM baskýlamasý yanýnda yavaþ dalga uykusunu azaltmaktadýr. Metabolik ve cinsel yan etkiler ise önemli bir bölümünde ortaktýr. Elimizdeki antidepresanlarýn etkinlikleri yanýnda ciddi sorunlarý da beraberinde getirdiði, önemli yan etkileri olduðunu söyleyebiliriz. Diðer bir anlatýmla var olan antidepresanlar hekim ve hastalarýn gereksinimlerini tam olarak karþýlamamaktadýr. Agomelatin bize tamamen farklý bir etki ve yan etki profili sunmaktadýr (Lam 2007). Agomelatinin etkinliði çok sayýda plasebo kontrollü çalýþmada sýnanmýþtýr. Bu çalýþmalarda agomelatin birçok antidepresan ile karþýlaþtýrýlmýþtýr. Bu çalýþmalarýn önemli bir bölümünde agomelatin karþýlaþtýrýlan ilaç kadar etkin bulunmuþtur. Kennedy ve Emsley (2006) DSM-IV ölçütlerine göre major depresyon tanýsý konmuþ 212 hastada agomelatini 25-50 mg doz aralýðýnda çift kör ve plasebo kontrollü olarak 6 haftalýk sürede denemiþlerdir. Hamilton Depresyon Derecelendirme Ölçeði ve Klinik Global Ýzlenim Ölçeði'ne göre agomelatin belirgin olarak plasebodan üstün bulunmuþtur. Araþtýrmada doz artýmý yanýt olasýlýðýný arttýrmýþtýr. Ýlk iki haftada yanýt vermeyen olgular 50 mg/gün dozunda ilaca yanýt vermiþlerdir. Olgularýn önemli bir bölümü 25 mg/gün dozunda ilaca yanýt vermiþlerdir. Zajeka ve ark. (2010) çok merkezli bir çalýþmada agomelatinin etkisini plasebo ile karþýlaþtýrmýþlardýr. Araþtýrmada agomelatin dozu bir grupta 25 ve diðer grupta 50 mg/gün olmak üzere uygulanmýþtýr. Toplam 23 Yüksel N. 1184 hasta taranmýþ, araþtýrmaya alýnma ölçütlerini karþýlayan 170 olgu 25 mg/gün, 168 hasta 50 mg/gün grubuna ve 173 hasta da plasebo grubuna atanmýþtýr. Hastalarda Hamilton Derecelendirme Ölçeði puaný 22 ve üzerinde, CGI puaný en az 4 olan aðýr olgular araþtýrmaya dahil edilmiþtir. Araþtýrmada olgular Hamilton Dercelendirme Ölçeði (HAMD), Klinik Genel Ýzlenim (CGI), Hastane Anksiyete ve Depresyon Ölçeði, Leeds Uyku Deðerlendirme Ölçeði, Sheehan Yeti kaybý Ölçeði ve Depresyonda Yaþam Kalitesi ölçekleri ile deðerlendirilmiþtir. Agomelatinin 25 mg/gün dozu plasebodan üstün olmakla birlikte fark istatistiksel düzeyde anlamlý bulunmamýþtýr. 50 mg'lýk doz belirgin olarak üstün bulunmuþtur. Agomelatinin iki dozu da çok iyi tolere edilmiþtir. Yaþam kalitesi üzerinde de agomelatinin daha etkin olduðu gözlenmiþtir. 50 mg/gün dozunda %4.5 kadar hastada aminotransferaz enziminde yükselme saptanmýþtýr. ölçekte de istatistiksel olarak anlamlý düzeyde üstün bulunmuþtur (Demyttenaere 2011). Agomelatin ayaktan izlenen DSM-IV TR ölçütlerine göre major depresyon ölçütlerini karþýlayan, HAMD'ye göre puaný en az 25 ve CGI puaný da en az 4 olan olan, aðýr depresif hastalardaki etkinliði fluoksetinle karþýlaþtýrýlmýþtýr. Agomelatin dozu 25-50 mg/gün, fluoksetin dozu ise 20-40 mg/gün olacak þekilde ayarlanmýþtýr. 8 haftalýk süre sonundaki deðerlendirmede HAMD'ye göre puanlarda azalma agomelatin grubunda fluoksetine göre belirgin olarak daha fazla olarak saptanmýþtýr. Bu dönemde HAMD puanlarýnda %50 ve daha fazla azalma gösteren olgularýn oraný agomelatin grubunda %71.7, fluoksetin grubunda %63.8 olarak bulunmuþtur. Uyku üzerinde etkinlik agomelatin lehine belirgin olarak üstün bulunmuþtur. Ýki yöntem de terapötik açýdan güvenli bulunmuþtur. Ýki ilaçta da ciddi bir tolerans sorunu izlenmemiþtir (Hale ve ark. 2010). Venlafaksinle yapýlan karþýlaþtýrmalý bir çalýþmada 25-50 mg/gün dozunda agomelatin 150 mg/gün venlafaksin ile karþýlaþtýrýlmýþtýr. Antidepresan etkinlik benzer düzeyde bulunmakla birlikte Klinik Global Ýzlenim deðerlendirmesinde ilk haftada agomelatin belirgin üstünlük göstermiþtir. Tüm uyku parametrelerinde agomelatin belirgin olarak üstün bulunmuþtur. Altý aylýk araþtýrma süresi sonunda yanýt ve remisyon oranlarý arasýnda anlamlý bir farklýlýk bulunmamýþtýr. Araþtýrmalarda cinsel iþlevler üzerindeki etkiler de özellikle agomeletin alanlarda belirgin olarak daha az bulunmuþtur (Kennedy ve Rizvi 2010, Demyttenaere 2011, Kennedy ve ark. 2008). Bu araþtýrmaya göre agomelatin etkisinin daha çabuk baþladýðý söylenebilir. Çok merkezli, çok uluslu bir baþka çalýþmada agomelatin 711 olguda plasebo kontrollü olarak paroksetin ile karþýlaþtýrýlmýþtýr. 8 hafta süreli çalýþmada hastalar 18-65 yaþ aralýðýnda idi. Olgularýn %66.5 kadarý kadýn olup ortalama yaþ 42.3'tü. Hastalar deney ve plasebo gruplarýna rastgele atanmýþtýr. Ýlk hafta olgularýn tamamýna plasebo verilmiþ, bu þekilde plaseboya hýzlý yanýt veren olgular ayýklanmýþtýr. Agomelatinin klinik olarak etkin dozunu bulmak için denekler 5 farklý gruba ayrýlmýþtýr. Agomelatinin farklý dozlarý uygulanmýþtýr. Agomelatinin etkin dozunun 25 mg/gün olduðu, etkinliðinin paroksetine benzer olduðu görülmüþtür. Agomelatin etkisi ilk haftadan itibaren belirgin olmuþtur (Lôo ve ark. 2002, Montgomery 2006, Boer ve ark. 2006). Agomelatin 25-50 mg/gün dozunda sertralinin 50100 mg/gün'lük dozlarý ile karþýlaþtýrýlmýþtýr. 6 haftalýk süre sonunda agomelatinin HAMD ve klinik global izlenim ölçeði deðrelendirmelerine göre istatistiksel anlamlýlýk düzeyine ulaþmamakla birlikte sertraline göre üstünlük gösterdiði görülmüþtür. Altý aylýk süre sonunda da bu farklýlýk korunmuþtur (Demyttenaere 2011). Agomelatin 25-50 mg/gün dozunda fluoksetinin 2040 mg/gün'lük dozlarý ile karþýlaþtýrýlmýþtýr. Çalýþmada depresyon belirtileri HAMD ile genel klinik düzelme de CGI ile deðerlendirilmiþtir. Karþýlaþtýrmada agomelatin fluoksetine göre iki 24 Montgomery ve Kasper (2007) agomelatinle yapýlan üç çalýþmanýn sonuçlarýný toplu olarak deðerlendirmiþlerdir. Bu üç çalýþmanýn ayrý ayrý ve birlikte deðerlendirmeleri ile agomelatin plaseboya göre belirgin olarak üstün bulunmuþtur. Ýstatistiksel analizler depresyonu þiddeti arttýkça agomelatin için etkinin daha yüksek olduðunu göstermiþtir. Agomelatin çok merkezli, uluslar arasý çift kör ve plasebo kontrollü bir çalýþmada essitalopram ile karþýlaþtýrýlmýþtýr. Agomelatin 25-50, essitalopram ise 10-20 mg/gün gibi esnek dozlarda kullanýlmýþtýr. Araþtýrmada polisomnografik uyku parametreleri incelenmiþtir. Hastalar iki gruba rastgele ve eþit Klinik Psikiyatri 2012;15(Ek 1):20-28 Agomelatinin Klinik Kullanýmý: Major depresyon olarak daðýtýlmýþtýr. Agomelatin uyku latansýný ikinci haftadan itibaren kýsaltmýþtýr. Essitalopram ise REM latansýný kýsaltmýþtýr. Agomelatin uyku sikluslarýný korumuþtur, sayý deðiþmemiþtir. Gündüz uyku hali agomelatinde daha az olmuþtur (Quera-Salva ve ark. 2011). Mevsimsel affektif bozuklukta da denenmiþtir. 37 akut mevsimsel affektif bozukluk tanýsý almýþ olguda 14 hafta süre ile 25 mg/gün dozunda kullanýlmýþtýr. Süre sonunda yanýt oraný %75.7; remisyon oraný ise %70.3 olarak verilmektedir. Hastalarda ciddi bir tolerans sorunu izlenmemiþtir (Pjrek ve ark. 2007). Agomelatinin yinelemelerin önlenmesi üzerindeki etkilerini araþtýrmak için uzun süreli çalýþmalarda çok sayýda araþtýrma yapýlmýþtýr. Bazý çalýþmalarda 6 aylýk izlemede venlafaksinden üstün bulunmaktadýr. Kalýntý belirtilerin göreceli olarak azlýðý yinelemelerin de önemli ölçüde az olmasýný saðlamaktadýr. Agomelatin uzun süreli olarak yinelemelerin önlenmesinde plasebo ile karþýlaþtýrýlmýþtýr. Oranlar farklýlýk gösterebilmekle birlikte agomelatin plaseboya göre belirgin olarak üstün bulunmuþtur (Demyttenaere 2011). Agomelatin araþtýrmalarýn önemli bir bölümünde ilk deðerlendirmede karþýlaþtýrýlan ilaca göre üstünlük göstermektedir. Uykuya dalma, uyku kalitesi yönünden venlafaksine göre belirgin olarak üstün bulunmaktadýr. Uyku üzerindeki etkileri ilk günlerden itibaren ortaya çýkmaktadýr. Depresyonun farklý klinik alttiplerinde de denenmiþtir. HAMD puaný 25 ve üzerinde olan aðýr depresyonlarda plaseboya göre belirgin düzeyde üstün bulunmaktadýr. Hayvan deneylerinde anksiyete gidericidir. Diazepamýn etkisini de potansiyalize etmektedir (Loiseau ve ark. 2006). Anksiyeteli depresyonda da denenmiþtir. Bu etkileri sertralinle de karþýlaþtýrýlmýþtýr. Sonuçlar agomelatinin anksiyete giderici etkisini göstermektedir. Etkileri psiþik ve somatik anksiyete üzerinde benzer düzeydedir (Kennedy ve Rizvi 2010). Hastalar göreceli olarak diðer antidepresanlara göre daha hýzlý düzelmektedirler. Genel olarak yanýt oraný da %70 gibi yüksek oranlardadýr. Depresyondaki uyku sorunlarý klinik tabloda her zaman önemli bir yer tutmaktadýr. Depresyondaki Klinik Psikiyatri 2012;15(Ek 1):20-28 uyku sürekliliðinde bozulma, yavaþ dalga uykusunda azalma, REM latansýnda kýsalma, uyku latansýnda uzama, gece uyanmalarda artma, REM uykusunun daðýlým ve süresinde deðiþiklikler, sabah erken uyanma gibi uyku bozukluklarý sýklýkla izlenmektedir. Seyrek olarak da aþýrý uyuma olabilmektedir. Buna karþýn dinlendirici özellik bozulmaktadýr. Yavaþ dalga uykusu da bütün geceye yayýlýr. Özellikle uyku parametreleri üzerindeki etkileri de incelenmiþtir. Antidepresan tedavi ilke uyku sorunlarýnýn tedavisi ile gündüz uyanýklýk düzeyi önemli ölçüde artmaktadýr. Agomelatin antidepresan etkisi yanýnda uyku kalitesini, uyku sürekliliðini, evre 3 ve 4 uykusunu arttýrmakta, sonuçta gündüz uyanýklýðýný olumlu yönde etkilemektedir. REM üzerinde belirgin bir etkisi yoktur. Uyku kalitesi üzerindeki etkileri venlafaksine göre daha erken baþlamaktadýr (Kupfer 2006). Anksiyete belirtileri depresyonda her zaman önemli bir yer tutar. Sýklýkla da seyir üzerindeki etkileri olumsuzdur. Ýki grup hastalýðýn ayný anda olmasý da sýk izlenen bir durumdur. Agomelatinin depresyona eþlik eden anksiyete üzerindeki etkileri paroksetin, fluoksetin, venlafaksin ile karþýlaþtýrýlmýþtýr. Gerek psiþik, gerek somatik anksiyete üzerindeki etkileri birbirlerine benzer düzeyde bulunmuþtur. Sertralinle karþýlaþtýrmada ise agomelatin üstün bulunmuþtur (Demyttenaere 2011). Diðer psikiyatrik durumlarda kullanýmý Yaygýn anksiyete bozukluðunda da denenmiþtir. Stein ve ark. (2008) DSM-IV'de göre yaygýn anksiyete bozukluðu tanýsý almýþ baþka bir eþ tanýsý olmayan 121 hastada plasebo kontrollü olarak araþtýrmýþlardýr. Belirtiler Hamilton Anksiyete Deðerlendirme Ölçeði ile deðerlendirilmiþtir. Hastalara ayný anda CGI ve Uyku Deðerlendirme Ölçeði ve yeti kaybýný deðerlendirmek içi Sheehan Yeti Kaybý Ölçeði de uygulanmýþtýr. Ek olarak ilaç kesilme belirtileri de deðerlendirilmiþtir. Araþtýrmada agomelatin plaseboya göre belirgin olarak üstün bulunmuþtur. Kesilme belirtisi de izlenmemiþtir. Obsesif kompulsif bozuklukta kullanýmý ile ilgili literatürde olgu sunumlarý vardýr. Berardis ve ark. (2012) agomelatin monoterapisi ile düzelen bir olgu yayýnlamýþlardýr. Sunulan olgu 22 yaþýnda ve ek bir psikiyatrik sorunu olmayan bir kadýndýr. 25 Yüksel N. Bulaþma obsesyonlarý, kontrol ve yýkama kompulsiyonlarý tabloda önde gelen belirtilerdir. Ýþlevsellik ileri derecede bozuktu. Fluvoksamin, lorazepam ve klomipramin ve venlafaksine yanýt vermemiþti. Hastaya agomelatin baþlanmasýnýn ardýndan iki hafta sonra hafif düzelme, dozun 50 mg'a çýkýlmasý ile bir hafta sonra orta derecede düzelme saðlanmýþtýr. Tedavinin sürdürülmesi ile üç hafta sonra ise önemli ölçüde düzelme saðlanmýþtýr. Dirençli olgularda denenebileceði söylenebilir. Agomelatinin potansiyel kullaným alanlarýndan birisi alkolizm gibi durmaktadýr. Alkolizmde dengesiz beslenme, tiamin eksikliði gibi sorunlar merkezi sinir sisteminde gri ve beyaz madde hacimlerindeki azalmanýn ve nörodejenerasyonun nedenidir. Melatoninin glikojen sentaz kinaz inhibisyonu ve fosforilasyonun artmasýna baðlý olarak nörodejenerasyonu ve glukokortikoidlerin etkilerini önleyici bir etkisi vardýr. Glia kökenli büyüme faktörlerini de artýrýr. Alkolün melatonin düzeyini azalttýðý iyi bilinmektedir. Bu ayný anda alkole baðlý uyku sorunlarýnýn da nedenidir. Agomelatin melatonerjik etkisi ile alkole baðlý nörodejenerasyonu ve biliþsel bozukluklarý geri döndürebilir. Ancak bu konuda henüz son söz söylenmiþ deðildir. Araþtýrmalara gerek vardýr (Anderson 2011). Rippa ve ark. (2010) agomelatini olaðan, bilinen eski yöntemlere yanýt vermeyen 25 yaþýnda yaygýn sosyal anksiyete bozukluðu olan bir erkek olguda denemiþlerdir. Olaðan yöntemler ya cinsel veya gastrointestinal yan etkileri ya da etkisizlik nedeni ile sürdürülememiþti. Hastaya 25 mg/gün dozunda agomelatin baþlanmýþtýr. 4 haftada önemli ölçüde düzelme saðlanmýþtýr. Bu sürenin sonunda doz 50 mg/gün'e çýkýlmýþ, ardýndan olguda belirtilerde önemli ölçüde gerileme görülmüþtür. Morera-Fumero ve Abreu-Gonzalez (2010) yalnýzca yüksek doz benzodiazepinlere yanýt veren sedatif etkili antipsikotiklere yanýt vermeyen, uyku sorunu ve depresyon belirtileri gösteren bir basit þizofreni olgusunda agomelatin kullanýmý ile benzodiazepinlerin kesilmesinin mümkün olduðunu gözledikleri bir olgu yayýnlamýþlardýr. GÜVENLÝK VE TOLERABÝLÝTE Yan etkiler açýsýndan baþ dönmesi hariç plasebo26 dan büyük ölçüde ayrýlmamaktadýr. Karþýlaþtýrmalý çalýþmalarda acil yan etki oran plasebo ile %9.7 iken agomelatin ile bu oran %8.8 kadardýr. Plasebodan oran olarak farklýlýk gösteren yan etkiler arasýnda görülme sýklýðýna göre sýra ile baþ aðrýsý, bulantý, baþ dönmesi, ishal, insomnia, somnolans, kabýzlýk, yorgunluk, karýn aðrýsý, sýrt aðrýsý, anksiyete, aþýrý terleme, migren yer almaktadýr. 25 mg/gün dozunda agomelatinin yan etkileri plasebodan farksýzdýr (Rouillon 2006). Karþýlaþtýrmalý çalýþmalarýn önemli bir bölümünde agomelatin yan etki olasýlýðý agomelatin grubunda belirgin olarak düþük bulunmuþtur. Gastrointestinal yan etkiler açýsýndan agomelatin plasebodan farksýzdýr. Önemli bir nitelik olarak kilo alma yönünden de plasebodan önemli ölçüde ayrýlmamaktadýr. Bu açýdan venlafaksinden üstündür. Gündüz sedasyonuna yol açmaz. Kan basýncýný, kalp hýzýný, EKG'de QT aralýðýný etkilememektedir. Cinsel iþlevler yönünden ise agomelatin belirgin bir üstünlük saðlamaktadýr. Bu üstünlük cinsel yanýtlarýn her aþamasý için geçerlidir. Karaciðer enzimlerinde olgularýn %1.1 kadarýnda üst sýnýrlarý aþan yükselmeler izlenmiþtir. Bu oran plasebo grubunda %0.7 kadardýr. Transaminazlarda yükselmeler genellikle tedavinin ilk ayýnda izlenmekte ve geri dönmektedir. Transaminaz yüksekliðinin dozla artabileceði gözlenmektedir. Kilo alma, cinsel iþlev bozukluklarý, bellek bozukluðu gibi diðer antidepresanlarla sýk olarak izlenen yan etkiler agomelatinle izlenmemektedir. Uyku kalitesini düzeltmekte ve yaþam kalitesini olumlu olarak etkilemektedir. Bu da tedaviye uyumun daha iyi olmasýný saðlamaktadýr. Kesilme belirtilerine de neden olmamaktadýr (Kenendy ve Rizvi 2010, Rouillon 2006). Agomelatinin %90 kadarý 1A2, %10 kadarý da 2C19 enzimi ile metabolize olmaktadýr. Bu enzimlerle metabolize olan ve bu enzimleri indükleyen veya inhibe den ilaçlarla etkileþmesi beklenir. Fluvoksaminle agomelatin düzeyi aþýrý biçimde yükseldiðinden bu kombinasyon kontrendikedir. Diðer güçlü 1A2 inhibitörleri için de benzer bir etkileþme beklenir. 1A2 üzerinde güçlü inhibitör etkisi olmayan inhibitörler için de dikkatli olunmalýdýr (Valdoxan Uzman Monografý 2011). Klinik Psikiyatri 2012;15(Ek 1):20-28 Agomelatinin Klinik Kullanýmý: Major depresyon Epilepsi eþiði üzerinde belirgin bir etkisi yoktur. EKT ile kullanýmý konusunda yeterli bilgi birikimi saðlanýncaya dek dikkatli olunmalýdýr. Optimal doz 25 mg olup yatmadan önce alýnmasý önerilir. Ýki haftalýk bir uygulamanýn ardýndan bir etki gözlenmemiþse 50 mg/gün dozuna çýkýlmasý önerilir. Agomelatinle tedavi süresinin diðer antidepresanlar gibi olduðu kabul edilir. SONUÇ Agomelatin kendinden öncekilerden etki düzeneði açýsýndan önemli ölçüde ayrýlan yeni bir antidepre- sandýr. MT1 ve MT2 reseptörlerinde agonist etkilidir. Baðlanma afinitesi melatonine benzer düzeydedir. Terapötik etkisi hýzlý baþlamakta, etkisi genellikle ilk haftada belirginleþmektedir. Cinsel iþlevler üzerindeki yan etkilerinin olmayýþý, kilo almaya neden olmamasý, serotonerjik yan etkilerinin olmamasý üstünlükleri gibi görülmektedir. Bu nedenle de tedaviye uyum sorunlarý daha azdýr. Yazýþma adresi: Dr. Nevzat Yüksel, Gazi Üniversitesi Týp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalý, Ankara, [email protected] KAYNAKLAR Anderson G (2011) Melatonin, agomelatine, and alcoholism: Relevance to alcohol-related brain damage and comorbid psychosis. Addictive Disorders & Their Treatment, 10:84-90. tor antagonist properties, protects the developing murine white matter against excitotoxicity. Eur J Pharmacol, 588:58-63. Barden N, Shink E, Labbe´ M ve ark. (2005) Antidepressant action of agomelatine (S 20098) in a transgenic mouse model. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 29:908-916. Hale A, Corral R, Mencacci C ve ark. (2010) Superior antidepressant efficacy results of agomelatine versus fluoxetine in severe MDD patients: a randomized, double-blind study. Int Clin Psychopharmacol, 25:305-314. Berardis D, Serroni N, Campanella D ve ark. (2012) A case of obsessive-compulsive disorder successfully treated with agomelatine monotherapy. J Clinical Psychopharmacol, 32:289-290. Hamon M, Bourgoin S (2006) Pharmacological profile of antidepressants: a likely basis for their efficacy and side effects? Eur Neuropsychopharmacol, 16:625-632. Bertaina-Anglade V, Drieu-La-Rochelle C, Mocaër E ve ark. (2011) Memory facilitating effects of agomelatine in the novel object recognition memory paradigm in the rat. Pharmacol Biochem Behav, 98:511-517. Hanoun N, Mocae¨r E, Boyer P ve ark. (2004) Differential effects of the novel antidepressant agomelatine (S 20098) versus fluoxetine on 5-HT-1A receptors in the rat brain. Neuropharmacology, 47:515-526. Boer JAD, Bosker FJ, Meesters Y (2006) Clinical efficacy of agomelatine in depression: the evidence. Int Clin Psychopharmacol, 21(Suppl 1):21-24. Hickie IB, Rogers NL (2011) Novel melatonin-based therapies: potential advances in the treatment of major depression. Lancet, 378: 621-31. Cardinali DP, Pagano ES, Bernasconi PAS ve ark. (2012) Melatonin and mitochondrial dysfunction in the central nervous system. Horm Behav, 2012 Feb 25. Kennaway DJ (2010) Clock genes at the heart of depression. J Psychopharmacology, 24(Suppl):5-14. Crippa JAS, Hallak JEC, Chagas MHN ve ark. (2010) Agomelatine in the treatment of social anxiety disorder. Letter to the editor (Case report). Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 34:1357-1358. Demyttenaere K (2011) Agomelatine: A narrative review. Eur Neuropsychopharmacol, 21:703-709. Der-Avakian D, Markou A (2012) The neurobiology of anhedonia and other reward-related deficits. Trends Neurosci, 35:69: 68-77. Girish MB, Bhuvana K, Raju GN ve ark. (2010) A novel atypical antidepressant drug: Agomelatine - A review. Int J Pharm Biomed Res, 1:113-116. Gorwood P (2010) Restoring circadian rhytms: a new way to successfully manage depression. J Psychopharmacology, 24: (Suppl 2): 15-20. Gressens P, Schwendimann L, Husson I ve ark. (2008) Agomelatine, a melatonin receptor agonist with 5-HT2C recep- Klinik Psikiyatri 2012;15(Ek 1):20-28 Kennedy SH, Emsley R (2006) Placebo-controlled trial of agomelatine in the treatment of major depressive disorder. Eur Neuropsychopharmacol, 16:93-100. Kennedy SH, Rizvi SJ (2010) Agomelatine in the treatment of major depressive disorder. Potential for clinical effectiveness. CNS Drugs, 24:479-499. Kennedy SH, Rizvi S, Fulton ve ark. (2008) A double-blind comparison of sexual functioning, antidepressant efficacy, and tolerability between agomelatine and venlafaxine XR. J Clin Psychopharmacol, 28:329-333. Kýlýç C (1998) Türkiye Ruh Saðlýðý Profili: Eriþkin nüfusta ruhsal hastalýklarýn yaygýnlýðý, iliþkili faktörler, yeti yitimi ve ruh saðlýðý hizmeti kullaným sonuçlarý."Türkiye Ruh saðlýðý Profili Raporu, Erol N, Kýlýç C, Ulusoy M ve ark., 1. Baský. Ankara. Kupfer DJ (2006) Depression and associated sleep disturbances: patient benefits with agomelatine. Eur Neuropsychopharmacol, 16:639-643. Lam RW (2007) High-quality remission: potential benefits of 27 Yüksel N. the melatonergic approach for patients with major depressive disorder. Int Clin Psychopharmacol, 22(Suppl 2):21-25. Lam RW (2010) The importance of early sypmptom relief in antidepressant treatment: focus on agomelatine. J Psychopharmacology, 24(Suppl 2):27-32. Llorca PM (2010) The antidepressant agomelatine improves the quality of life of depressed: implications for remission. J Psychopharmacol, 24(Suppl 2):21-16. Loiseau F, Le Bihan C, Hamon M ve ark. (2006) Effects of melatonin and agomelatine in anxiety-related procedures in rats: Interaction with diazepam. Eur Neuropsychopharmacol, 16:417-428. Lôo H, Hale A, D'haenen H (2002) Determination of the dose of agomelatine, a melatoninergic agonist and selective 5HT(2C) antagonist, in the treatment of major depressive disorder: a placebo-controlled dose range study. Int Clin Psychopharmacol, 17:239-247. Pjrek E, Winkler D, Konstantinidis A ve ark. (2007) Agomelatine in the treatment of seasonal affective disorder. Psychopharmacology, 190:575-579. Quera-Salva M, Hajak G, Philip P ve ark. (2011) Comparison of agomelatine and escitalopram on nighttime sleep and daytime condition and efficacy in major depressive disorder patients. Int Clin Psychopharmacol, 26:252-262. Rouillon F (2006) Efficacy and tolerance profile of agomelatine and practical use in depressed patients. Int Clin Psychopharmacol, 21(Suppl 1):31-35. San L, Arranz B (2008) Agomelatine: A novel mechanism of antidepressant action involving the melatonergic and the serotonergic system. Eur Psychiatry, 23:396-402. Serretti A, Chiesa A (2009) Treatment-emergent sexual dysfunction related to antidepressants: A meta-analysis. J Clin Psychopharmacol, 29:259-266. Montgomery SA (2006) Major depressive disorders: clinical efficacy and tolerability of agomelatine, a new melatonergic agonist. Eur Neuropsychopharmacol, 16:633-638. Srinivasan V, Brzezinski A, Pandi-Perumal SR ve ark. (2011) Melatonin agonists in primary insomnia and depression-associated insomnia: Are they superior to sedative-hypnotics? Prog Neuro-Psychopharmacol Biol Psychiatry, 35:913-923. Montgomery SA, Kasper S (2007) Severe depression and antidepressants: focus on a pooled analysis of placebo-controlled studies on agomelatine. Int Clin Psychopharmacol, 22:283-291. Stein DJ, Ahokas AA, Bodinat C (2008) Efficacy of agomelatine in generalized anxiety disorder. A randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychopharmacol, 28:561-566. Montgomery SA, Kennedy SH, Burrows GD ve ark. (2004) Absence of discontinuation symptoms with agomelatine and occurrence of discontinuation symptoms with paroxetine: a randomized, double-blind, placebo-controlled discontinuation study. Int Clin Psychopharmacol, 19:271-280. Valdoxan Uzman Monografý (2011) Valdoxan: Ýlk melatonerjik antidepresan, Servier. Morera-Fumero AL, Abreu-Gonzalez P (2010) Diazepam discontinuation through agomelatine in schizophrenia with insomnia and depression. J Clin Psychopharmacol, 30:739-740. 28 Yüksel N (2006) Duygudurum Hastalýklar, MN&Nobel, Ankara. Bozukluklarý. Ruhsal Zajecka J, Schatzberg A, Stahl S ve ark. (2010) Efficacy and safety of agomelatine in the treatment of major depressive disorder: A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychopharmacol, 30:135-144. Klinik Psikiyatri 2012;15(Ek 1):20-28
