biçimine benzer. Zarsı labirent endolenf adı verilen bir sıvıyla dolu
advertisement
H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ biçimine benzer. Zarsı labirent endolenf adı verilen bir sıvıyla dolu olup, endolenfa ve perilenfa ile dolu boşluklar arasında iletişim bulunmaz. Kohlea İnsanda labirentin kohlea kısmı 35 mm boyda ve 2 ¾ kıvrım yapan sarmal bir tüptür. Baziler ve Reissner membranı kohleayı uzunluğu boyunca 3 odaya (skala) ayırır. Üstteki skala vestibulle alttaki skala timpani perilenfa içerir ve bunlar kohleanın apeksinde yer alan ve heliko trema adı verilen küçük bir delikle birbirine bağlanır. Skala vestibuli kohlea tabanında özenginin taban parçası ile kapatılmış olan oval pencerede sonlanır. Skala timpani, orta kulağın medialinde yer alan ve esnek sekonder timpanik membran ile kapatılmış olan yuvarlak pencerede sonlanır. Kohleanın orta odası olan skala media zarsı labirent ile devam eder, diğer iki odayla bağlantısı yoktur ve endolenfa içerir. Korti organı bazal membran üzerine yerleşmiş ve işitme reseptörleri olan tüy hücrelerini içeren bir yapıdır. Kohlea, apeksten tabana doğru uzanmasının bir sonucu olarak spiral bir şekil gösterir. Tüy hücrelerinin uzantıları, Korti çubukları tarafından desteklenmiş, zara benzer katı bir yapı olan retiküler laminayı delerler. Bu tüy hücreleri 4 sıra halinde dizilmiş olup dıştüy hücrelerinin yaptığı 3 sıra Korti çubukları tarafından oluşturulmuş tünelin lateralinde, içtüy hücreleri tarafından yapılmış bir sıra da bu tünelin medialinde yer alır. Her insan kohleasında 20 000 dış tüy hücresi ile 3500 içtüy hücresi vardır. Bu tür sıkı kavşakların bulunmasından ötürü tüy hücrelerinin orta kulağın diğer kısımlarındaki düzenleniş biçimi de buna benzer, yani tüy hücrelerinin uzantıları endolenfa içine batmışken bu hücrelerin tabanları perilenfaya dalar. Tüy hücre sıralarıince, visköz fakat esnek bir tektorial zarile örtülü olup sadece dıştüy hücrelerinin tepesi bu zara gömülüdür. Tüy hücrelerinin tabanları çevresinde dallanmış olan afferent nöronların hücre gövdeleri kohleanın etrafına sarıldığı kemiksi koçan olan modiolus içinde yer alan spiral gangliona yerleşmiştir. ŞEKİL 3.18 farklı seslerin farklı bölgelerde sinirleri uyarması 191 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ Bu afferent nöronların %90-95 içtüy hücrelerini innerve ederken sadece %5-10’nu, çok daha fazla sayıda olan dıştüy hücrelerini innerve eder ve her nöron bu dışhücrelerin birkaçını innerve etmektedir. Buna ek olarak işitme siniri içindeki efferent liflerin çoğu dıştüy hücrelerinde sonlanır. Tüy hücrelerini innerve eden nöronların aksonları vestibulo kohlear akustik sinirinodituvar (kohlear) dalını oluşturur ve medulla oblangatadaki dorsalve ventral kohlear çekirdeklerde sonlanır. Her odituvar sinirdeki afferent ve efferent liflerin toplam sayısı yaklaşık 28 000’dir. Korti Organı Kohlea tüy hücreleri ile komşu falangial hücreler arasında sık ıkavşaklar vardır ve bu sıkı kavşaklar endolenfanın hücrelerin tabanına ulaşmasını önlerler. Bununla beraber baziler membran skala timpanideki perilenfaya görece geçirgendir ve sonuçolarak Korti organ tüneli ile tüy hücrelerinin tabanı perilenfaya dalmış haldedir. Merkezi İşitme Yolları İşitme impulslarını taşımak üzere kohlear çekirdeklerden çıkan aksonlar çeşitli yollar aracılığıile işitme refleks merkezlerinin bulunduğu inferior kollikuliye ve talamustaki medial genikulat cisimcik yoluyla işitme korteksine ulaşır. Diğer aksonlar retiküler formasyona girerler. Her iki kulaktan gelen bilgi oliva süperiorlarda kavuşum gösterir ve daha üst düzeylerde yer alan nöronların çoğu her iki taraftan gelen girdilere yanıt verir. İnsanlarda bu merkez lateral serebral fissürün tabanına yerleşmiştir ve normalde beyin yüzeyinde görülmez. Primer işitme alanına bitişik işitme asosiyasyon alanı geniş olup insulaya kadar uzanır. Olivokohlear banther odituvar sinir içinde efferent liflerin yaptığı belirgin bir bant olup hem ipsi lateral hem de kontralateral superior olivar kompleksten doğmaktadır. Primer olarak korti organındaki dıştüy hücrelerinin tabanları çevresinde sonlanmaktadır. Yarım Daire Kanalları Başın her iki yanındaki yarım daire kanalları uzaydaki her üçboyut düzlemine yerleşip birbirlerini dik bir konuş gösterir. Membranöz kanallar kemiksi kanalların içinde perilenfa içine asılı haldedir. Reseptör bir yapıolan krista ampullarisher membranöz kanalın genişlemişson kısmına (ampulla) yerleşmiştir. Her krista, ampullayı kapatan jelatimsi bir bölme (kupula) ile örtülmüştüy hücreleri ve destek hücreleri içerir. Tüy hücrelerin uzantılarıkupulaya gömülüiken bu hücrelerin tabanlarıvestibulokohlear sinirin vestibular parçasının afferent lifleri ile yakın temastadır. Utrikul ve Sakkulus Her membranöz labirentteki utrikulun tabanında bir otolitik organ (makula) vardır. Diğer bir makula yarıdik bir pozisyonda sakkulus duvarına yerleşmiştir. Makulalar destek hücreleri tüy hücrelerinden oluşmuştur ve kalsiyum karbonat kristallerinin (otolit) içine gömülü olduğu otolitik bir zar tarafından kuşatılmıştır. Otokoniaveya kulak tozu adıverilen otolitler insanda 3–19 µm boydadır ve endolenfadan daha yoğundur. Tüy hücrelerinin uzantıları zara gömülüdür. Tüy hücrelerinden gelen sinir lifleri vestibul okohlear sinir içinde kristalardan gelen liflerle birleşir. Sinir Yolları Her iki yanındaki makula ve kristaları besleyen 19 000 nöronun hücre gövdeleri vestibular ganglionda yerleşmiştir. Her vestibular sinir, aynı taraftaki vestibular ganglionun her 4 parçasında ve beyinciğin flokülonodüler lobunda sonlanır. Vestibular reseptörlerden kalkan impulsları talamus üzerinden serebral kortekse ulaştıran, anatomik olarak iyi tanımlanamamış başka yollar da bulunmaktadır 192 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ ŞEKİL 3.19 İşitme ve dengenin alınmasında temel yapılar. İçkulaktaki tüy hücreleri ortak bir çatıya sahiptir. Böylece tüy uzantıları zar potansiyelinde yer değiştirme yönü ile orantılı potansiyel değişikliği doğuran bir mekanizma sağlamaktadır Afferent Sinir Liflerinde Aksiyon Potansiyellerinin Doğuşu Tüy hüclerinin uzantıları endolenfa içine uzanırken tabanları perilenfa içinde yüzer. Ayrıca görüldüğü kadarıyla stria vaskülariste özgün bir elektrojenik bir K+ pompası yer almış olup bu pompa skala medianın skala timpani ve skala vestibuliye göre elektriksel olarak pozitif olmasından sorumludur. Afferent Sinir Liflerinde Aksiyon Potansiyellerinin Doğuşu Eldeki kanıtlar her stereosiliumda yaklaşık bir kanal olacak şekilde stereosiliumların tepe uçlarında mekanosensitif kanallar bulunduğunu göstermektedir. En az 0.7 nm çapa sahip olan bu kanallar nispeten özgül olmayan katyon kanallarıolmakla beraber yüksek bir potasyum yoğunluğuna sahip endolenfa içinde yüzmelerinden dolayı açık olmaları halinde K+ tüy hücresine girer ve depolarizasyon oluşturur Afferent Sinir Liflerinde Aksiyon Potansiyellerinin Doğuşu Burada Ca2+ da girer ve tüy hücresi ile temas eden afferent nöron veya nöronları depolarize eden sinaptik bir transmitter salınır. İkinci nöronlar vestibuler çekirdeklerden başlayıp vestibulospinal traktuslar içinde omurilik boyunca aşağı doğru iner ve medial longitüdinal fasikuluslar aracılığı ile göz hareketlerinin denetlenmesinden sorumlu kafa sinirlerinin motor çekirdeklerine ulaşmak üzere yukarıdoğru tırmanır. Bu hücreler destekleyici veya sustentaküler hücrelerinden yapılmış bir epitel içine gömülüdür. Hücrelerin tabanları afferent nöronlarla yakın temastadır. Hücrelerin apikal uçlarından çubuğa benzeyen 30-150 tane uzantı veya tüy çıkar. Kohleadaki durum hariç tutulursa bu uzantılardan bir tanesi, yani kinosilium hareketsiz fakat gerçek bir silia olup merkezde yer alan bir çift mikrotubuli etrafına daire şeklinde dizilmiş 9 çift mikrotubuliden yapılmıştır Kinosilium en büyük uzantılardan biri olup genişlemiş bir uca sahiptir. Tüy Hücreleri Ergin memelilerin kohleasındaki tüy hücrelerinden kinosilium ortadan kaybolmuştur. Bununla beraber stereosilia adı verilen diğer uzantılar tüm tüy hüclerinde bulunur. Stereosiliumların koçan kısmıbiribirine parelel aktin flamanlarından oluşmuştur. Her hücre üzerinde bu uzantılar bir çember tabana oturmuş koni şeklinde bir demete benzeyen düzgün bir çatı gösterir. Dik eksene göre bütün stereosiliumların boyları aynı iken periferden kinosiliuma doğru giden eksen boyunca stereosiliumların boyları giderek artar. Elektriksel Yanıtlar Tüy hücrelerinin zar potansiyeli –60 mV kadardır. Stereosilia ve kinosiliuma doğru itildiği zaman zar potansiyeli –50 mV’a kadar yükselir. Uzantıların yaptığı bu bant zıt yöne itildiğinde ise hücre hiperpolarize olur . 193 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ ŞEKİL 3.19 Kinosiller Uzantıların bu eksene dik yönde yer değiştirmesi halinde zar potansiyelinde hiçbir değişiklik olmaz ve uzantıların bu iki uç arasında herhangi bir yöne doğru yer değiştirmesi, hareketin kinosiliuma veya kinosiliumdan uzağa doğru yönelme derecesi ile orantılı hiperpolarizasyon veya depolarizasyona neden olur. Nedeni tam olarak bilinmemekle beraber bu düzenleme normal jeneratör potansiyel üretimi için gereklidir. Perilenfa temel olarak plazmadan oluşur. Plazmadaki mannitol ve sükrozun skala timpanideki perilenfaya geçişi skala vestibulideki perilenfaya geçişine göre daha yavaştır ve bu iki sıvı arasında küçük bir bileşim farkı varsa da her ikisi de hücre dışısıvıya benzer. Öte yandan endolenfa stria vaskülaris tarafından oluşturulur ve yüksek bir K+ ile düşük bir Na+ yoğunluğuna sahiptir. Stria vaskülaris hücreleri yüksek bir Na +-K + ATP’az yoğunluğuna sahiptirler. Bu uzantıların kinosiliuma doğru hareketi kanalların açık kalma süresini artırırken kinosiliumdan uzaklaşmaları bu kanalların açık kalma süresini azaltır. Transmitterin kimliği saptanmamışsa da böyle bir transmitter maddenin varlığıhakkında kesin kanıtlar bulunmaktadır. Ses özelikleri İnsanda duyulabilir ses frekans aralığı yaklaşık olarak saniyede 20-20 000 döngü(cps, Hz) arasında değişir. Ses Dalgaları Ses, dış ortamdaki moleküllerin longütudinal titreşimlerinin, yani moleküllerin sırayla yoğunlaşıp seyrekleşmesinin kulak zarına çarpması ile oluşan bir duyudur. Bu hareketlerin kulak zarı üzerine olan basınç değişikliği olarak çizilmesi bir dalga serisi verir ve dış ortamdaki bu hareketlere genelde ses dalgaları denir. Ses dalgaları deniz düzeyinde 20 0C sıcaklıkta havada yaklaşık 344 m/s (Saatte 770 mil) hızla hareket eder. Sesin hızı sıcaklık ve irtifa ile artar. İnsanın arasıra girdiği diğer ortamlarda ses dalgalarının aynı şekilde fakat farklı hızlarda iletildiği bulunmuştur. Örneğin 20 0C sıcaklıkta tatlısuda ses hızı 1450 m/sn olup bu hız tuzlu suda daha fazladır. Ses Dalgaları Bir sesin şiddetinin ses dalgasının genliği, bu sesin tınısının frekans ile ilişkili olduğu söylenir. Genlik ne kadar büyükse ses o kadar gürken frekans ne kadar fazla ise ses o kadar tizdir. Bununla beraber sesin tınısı frekans ek olarak diğer pek az anlaşılmış etmenler tarafından da belirlenmekte ve işitme eşiğinin bazı frekanslar için diğer frekanslara oranla daha düşük olmasından ötürü frekans sesin 194 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ şiddetinide belirlemektedir. Yinelenen örüntülere sahip ses dalgaları, dalgaların tek başlarına karmaşık olmaları halinde dahi müzikal ses olarak algılanırken periyodik olmayan ve yinelenmeyen titreşimler gürültü duygusu verir. Müzikal seslerin çoğu sesin tizliğini belirleyen bir ana frekans ile bunun üzerine binmiş ve sesin özgün rengini veren armonik titreşimlerden (üst tonlar) yapılmıştır. Ses tınısındaki titreşimler aynı notayı çalmaları halinde dahi bizim değişik müzik gereçlerinin ayırt edebilmemize izin verir. Ses Dalgaları Bir ses dalgasının genliği kulak zarındaki en çok basınç değişikliği terimleri ile tanımlanabilirse de bağıl bir ölçek kullanmak daha uygundur. ŞEKİL 3.20 Ses dalgaları Diğer hayvanlar özellikle yarasa ve köpekler çok daha yüksek frekansları duyabilir. İnsan kulağının eşik düzeyi sesin tizliği ile değişmekte olup en yüksek duyarlılık 1000-4000 Hz arasındadır. Konuşma sırasında ortalam erkek sesinin tizliği yaklaşık 120 Hz iken ortalama kadın sesinin tizliği yaklaşık 250 Hz’dir. Ortalama bir kişi tarafından ayırt edilebilen ses frekansları 2000 tane kadar iken eğitilmiş bir müzisyende bu sayıüst değerlere ulaşabilir. 10003000 Hz arasında en iyi frekans ayrımı yapılırken daha yüksek ve daha düşük frekanslarda ses ayrımı zayıflar. Ses Dalgaları Ses İletimi Kulak dışortamdaki ses dalgalarını işitme sinirlerindeki aksiyon potansiyellerine dönüştürür. Ses dalgaları kulak zarı ve kulak kemikçikleri tarafından özenginin taban parçasının hareketleri haline çevrilmektedir. Bu hareketler içkulak sıvısında dalgalanmalar yapar. Dalgaların Korti organı üzerine olan etkisi sınır liflerinde aksiyon potansiyelleri doğurur Kulak Zarı ve Kemiklerin İşlevleri Kulak zarının dışyüzü üzerinde ses dalgalarının yaptığı basınç değişikliklerine yanıt olarak zar içe ve dışarı doğru hareket eder. Bundan dolayı zar ses kaynağının titreşimlerini taklit eden bir rezonatör gibi görev yapar. Ses dalgası durduğu zaman kulak zarının titreşmeside hemen derhal durur, yani kulak zarı hemen anında devreye giren kritik bir söndürme gücü’ne sahiptir. Özengi başının hareketleri, oval pencerenin arka kenarına içe ve dışa hareket edecek şekilde menteşelenmiş bir kapıya benzeyen taban parçasını ileri-geri sallar. Kulak Zarıve Kemiklerin İşlevleri İşitme kemikçikleri böylece bir kaldırgaç sistemi gibi fonsiyon görür ve bu yolla kulak zarının rezonatör titreşimlerini kohleanın skala vestibülisini dolduran perilanfaya karşıgelen özenginin hareketlerine dönüştürürler. Bununla beraber refleks reaksiyon zamanı 40–160 ms olduğundan silah atışı gibi kısa süre devam eden şiddetli uyarılara karşı koruyucu nitelik taşımaz Kemik ve Hava İletimi Ses dalgalarının kulak zarıve işitme kemikçikleri aracılığıile içkulaktaki sıvıya iletilmesine kemikçik iletimi denir. İçtüy hücrelerinin tüyleri olasılıkla tektoriyal membrana bağlanmamışsa da bunlar tektoriyal zar ile alttaki hücreleri arasında hareket eden sıvı tarafından belirgin şekilde bükülmektedir İç ve Dış Tüy Hücrelerinin İşlevleri İçtüy hücreleri işitme sinirlerinde aksiyon potansiyelleri üreten primer duyu hücreleridir 195 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ ve muhtemelen sıvı hareketleri ile uyarılmaktadırlar. Kulak zarının hareketleri çekicin uzun koluna iletilir Çekiç kemiği, uzun ve kısa kollarının birleştiği yerden geçen bir eksen etrafında salındığından kısa kol böylece çekicin titreşmelerini örse iletir. Örs, bu titreşmeleri özenginin başına iletecek şekilde hareket eder. Bu sistem, çekiç ve örsün kaldıraç etkisinin gücü 1.3 kez daha fazla artırmasıve kulak zarı alanının örsün taban parçasının alanından çok daha geniş olması nedeniyle oval pencereye ulaşan ses basıncında artışa neden olur. Bu arda direnç nedeniyle ses enerjisinde kayıplar olursa da 3000 Hz altındaki frekanslarda kulak zarına çarpan ses enerjisinin %60’nın kohleadaki sıvıya iletildiği hesaplanmıştır. Timpanik Refleks Orta kulaktaki kaslar (tensor timpani ve stapedius) kasıldıklarızaman çekicin uzun kolunu içe, özenginin taban parçasını dışa doğru çekerler bu olay ses iletimini azaltır. Yüksek sesler genelde bu kaslarda bir refleks kasılma başlatır ve bu olaya timpanik refleks adı verilir. Bu refleks işitme reseptörlerinin aşırı uyarılmasına yol açan güçlü ses dalgalarını önleyerek koruyucu fonksiyon görür. Ses dalgaları aynı şekilde yuvarlak pencereyi kapatan ikinci timpatik zarda titreşimler başlatır. Normal işitme için önem taşımayan bu olaya hava iletimi adı verilir. İletimin üçüncü tipi olan kemik iletimi’nde kafatası kemiklerinin titreşimleri içkulaktaki sıvıya iletilir. Diyapozon veya diğer titreşen cisimlerin kafatasına direkt olarak uygulanması halinde önemli ölçüde kemik iletimi görülür. Bu yol çok güçlü seslerin iletiminde de rol oynar. İlerleyen Dalgalar Özengi kemiğinin taban parçasının hareketleri skala vestibüli içindeki perilanfada ilerleyen bir dalga serisini başlatır. Bu dalga kohleaya tırmanırken boyu bir doruğa yükselip daha sonra hızla düşer. Bu doruk nokta ile özengi arasındaki uzaklık dalgayı başlatan titreşimlerin frekans ile özengi arasındaki uzaklık dalgayıbaşlatan titreşimlerin frekansıile değişir Yüksek tizlikte sesler kohlea tabanının yakınlarında doruk noktaya ulaşan dalgalar yaratırken pes sesler apeks yakınında doruğa ulaşan dalgalar üretirler. Skala vestibülinin kemik duvarlarıkatı ise de Reissner membranı esnektir. Baziler membran gerilim altında olmayıp üstelik skala vestibülideki dalgaların doruk noktaları tarafından skala timpani içine kolayca bastırılır. İlerleyen Dalgalar Skala timpanideki sıvının yer değiştiştirmesi yuvarlak pencereden havaya dağılır. Bundan dolayı ses baziler membranda bükülme meydana getirmekte ve bu bükülmenin doruk düzeyde görüldüğü nokta ses dalgasının frekansı tarafından saptanmaktadır. Korti organındaki tüy hücrelerinin tepeleri retiküler lamina tarafından gergin halde tutulur ve dıştüy hücrelerinin tepeleri retiküler hücrelerinin tüyleri tektoriyal zar içine gömülüdür. Özengi hareket ettiği zaman her iki zar aynı yönde hareket eder fakat farklıeksenler üzerinde döndüklerinden tüyleri büken ortak bir hareket görülür. Diğer taraftan dıştüy hücreleri, superior oliva komplekslerinden gelen kolinerjik efferent liflerle innerve edilmiştir. Bu hücreler hareketli olup depolarize olduklarında kısalır, hiperpolarize olduklarında uzarlar. Daha yüksek şiddette seslerde her akson geniş bir ses yelpazesine özellikle eşik uyarının görüldüğüf rekansın altında kalan frekanslarda karşı deşarj yapar. İşitme Sinir Liflerindeki Aksiyon Potansiyelleri Bir ses dalgası kulağa çarptığında algılanan tizliğin ana belirleyicisi Korti organının hangi bölgesinin azami düzeyde uyarıldığıdır. Kohleanın çeşitli bölgelerinden beyine giden yollar birbirlerinden ayrıdır. İşitme Sinir Liflerindeki Aksiyon Potansiyelleri 2000 Hz’den düşük ses frekanslarında sesin tizliğini algılamaya katılan ek bir etmen işitme sinirindeki aksiyon potansiyellerinin kalıbı olabilir. Bununla beraber bu yaylım ateş etkisi sınırlıdır; belli bir işitme sinir lifindeki aksiyon potansiyellerinin frekansı bir sesin tizliği yerine temel olarak şiddeti tarafından belirlenir İşitme Sinir Liflerindeki Aksiyon Potansiyelleri Bir sesin tizliği temel olarak 196 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ ses dalgasının frekansına bağlı ise de sesin şiddeti de rol oynamaktadır. Bu tüy hücrelerinin pek az direkt alıcı özelliği bulunmakta ise de baziler membranın titreşim kalıplarını etkileyerek işitmeyi daha mükemmel hale getirirler. Bununla beraber bu kalıpların değiştirilmesinde kullanılan gerçek yöntem bilinmemektedir. İşitme Sinir Liflerindeki Aksiyon Potansiyelleri Tek bir işitme sinir lifindeki aksiyon potansiyellerinin frekansı uyarıcı sesin şidetiyle orantılıdır. Düşük şiddette seslerde her akson sadece tek bir ses frekansına karşı deşarj yapar ve bu frekans sinir lifinin kohleadan kaynaklandığı bölgeye bağlıolarak aksondan aksona değişir. Herhangi bir tondaki ses tarafından kurulmuşolan ilerleyici bir dalga baziler zar üzerinde belli bir noktada maksimum depresyon ve bunun sonucu olarak maksimum reseptör uyarılması yapar. Bu nokta ve özengi arasındaki mesafe sesin tizliği ile ters orantılıdır; pes tonlar kohlea apeksinde azami uyarıyaparken tiz sesler kohlea tabanında azami uyarıoluşturur. Frekans yeterince düşük olduğu zaman sinir lifleri bu ses dalgasının her döngüsüne bir impulsla yanıt vermeye başlarlar. Sesin şiddeti arttıkça pes sesler (5000 Hz altı) daha pesleşirken (4000 Hz üzeri) daha tizleşmektedir. Sesin devam ettiği sürede sesin tizliğini azda olsa etkiler. Bir sesin tizliğin algılabilmek için o sesin en az 0.01 saniye devam etmesi gerekir ve 0.01-0.1 saniye arasındaki sürelerde süre uzadıkça sesin tizliği artar. Son olarak belli bir frekanstaki armaniyi de kapsayan karma seslerin tizliği primer frekans kaybolsa (temel ses yitmesi) dahi hala aynı tizlikte algılanır. Medulla Oblongatadaki Nöronların İşitsel Yanıtları Kohlear çekirdeklerdeki ikinci nöronların ses uyarılarına verdikleri bireysel yanıtlar bireysel işitme sinir liflerindeki duruma benzer. En düşük şiddetteki seslerin frekansı birimden birime değişen bir yanıt uyandırır; ses şiddeti arttıkça yanıt verilen frekans yelpazesi giderek daha genişler. Birinci ve ikinci nöron yanıtları arasındaki en büyük fark medüller nöronlardan düşük frekans bölgesinden keskin bir “sınır çizgisi”bulunmasıdır. İkinci nöronların gösterdiği bu büyük özgürlük beyin sapında yer alan bazı tür inhibitör süreçlere bağlı olabilirse de bunun nasıl gerçekleştirildiği bilinmemektedir. İşitme Korteksi Dorsal ve ventral kohlealar çekirdeklerden çıkan impulslar hem çaprazlaşan hem de çaprazlaşmayan karmaşık yollar içinde yukarı doğru tırmanırlar. Hayvanlardaki primer işitme korteksinde, sanki kohlea bunun üzerinde düz bir şerit halinde açılmış gibi ses tonlarının konuşlanmasında düzenli bir kalıp bulunur. İnsanda, pes sesler işitme korteksinde anterolateral, tiz sesler posteromedial olarak temsil edilir. Bununla birlikte kişiye ana sesi gitmiş karma bir ses dinletildiğinde uyarılan korteks bölümünün algılanan tizliğe karşılık gelmesinden ötürü işitme korteksinde per se olarak kodlanan şey sesin frekansıyerine tizliğidir. Yani saf frekansların ses tizliği haline işlenmesinin subkortikal bir düzeyde gerçekleşmesi zorunludur. İşitme Korteksi İşitme kortekslerindeki her nöron bir işitme uyarısının başlama, süre ve yinelenme hızı ile özellikle bu sesin geldiği yön gibi değişkenlere yanıt verir. ŞEKİL 3.21 Ses yönün tayini 197 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ İşitme korteksinde bir çok nöron her iki kulaktan girdi alır ve bir uyarının bir kulağa erişme zamanıdiğer kulağa erişme zamanına göre sabit bir süre geciktiği zaman azami veya askari yanıt verirler Sağırlık Klinik sağırlık dış veya orta kulakta ses iletiminin bozulması(ileti sağırlığı) ya da tüy hücreleri veya sinir hücrelerinin hasarına (sinirsel sağırlık) bağlıolabilir. Streptomisinve gentamisingibi aminoglikozid antibiyotikler tüy hücrelerinin stereosiliumlarının mekanosensitif kanallarını tıkar ve hücrelerin yozlaşmasına neden olabilerek sinirsel sağırlık ve anormal vestibuler fonksiyona neden olur. ŞEKİL 3.22 Ses algılanması İşitmede Integrasyon ve Problemler Perde Yoğunluk Lokalizasyon Bütünleşme Medulla Thalamus Auditory cortex Sağırlık İletim Sensori nöral Sağırlık Uzun süreli gürültünün dıştüy hücrelerinde yaptığı hasara işitme kaybı eşlik eder. Bu yönden bu nöronlar vizüel korteksteki bazı nöronlara benzerler Laboratuvardaki memeli hayvanlarda işitme korteksinin tahribi sağırlığa yol açmadığı gibi aynızamanda belli bir frekanstaki bir sese karşı geliştirilmiş koşullu yanıtlarıda ortadan kaldırmaz. Buna karşın işitme korteksi, ses özelliklerinin analizi ve sesin lokalize edilmesi ile beraber tonkalıplarının tanınması ile ilgilidir. Sesin Lokalizasyonu Yatay düzlem üzerinde yayılan bir sesin geldiği yeri saptamak, bu uyarının 2 kulağa geliş zamanları arasındaki farkın saptanmasına bağlıolup bu olay kaynağıdaha yakın olan tarafta sesin daha gür olacağı gerçeğine de bağlıdır. 20 µs kadar küçük olabilen ayırt edilebilir zaman farkının 3000 Hz altındaki frekanslarda en önemli etmen olduğu, 3000 Hz üzerindeki frekeanslarda ise ses şiddetindeki farkın en büyük önemi taşıdığı söylenmektedir. İleti sağırlığı nedenleri arasında dışkulak yolunun kulak kiri vaya yabancı bir cisimle kapanması, kulak kemikçiklerinin tahrip olmasıyinelenen orta kulak enfeksiyonlarından sonra kulak zarının kalınlaşmasıve özenginin oval pencereye bağlanmasında anormal bir katılık bulunmasıdır. Diğer nedenler arasında vestibulokohlear sinir ve serebellopontin açıtümörleri ve medullada vasküler harabiyet bulunmaktadır. İleti ve sinirsel sağırlık diyapozon ile yapılan bir grup basit testle birbirinden ayırt edilebilir. Odiyometre İşitme keskinliği genelde bir odiyometre ile ölçülür. Bu aygıt kulaklık aracılığıile deneye çeşitli frekanslarda saf tonlar gönderir. Her frekans için saptanan eşik şiddet bir grafik üzerine normal işitmenin yüzdesi olarak işaretlenir. Bu yolla sağırlığın derecesi nesnel olarak ölçüldüğügibi en fazla hasara uğramış ton ağırlığına ait bir tabloda elde edilir. Pencere (Fenestrasyon) Girişimleri İleti sağırlığının sık görülen bir şekli otoskleroza bağlı olup bu hastalıkta özenginin taban parçasının oval pencere ile bağlantısı anormal derecede katılaşmıştır. Bu hastalık bulunan kişilerde işitmede belli bir ölçüde düzelme sağlamak için 198 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ hava iletimi kullanılabilir. Bu amaçla kemik labirentte zar ile örtülü bir delik oluşturulur ve sekonder kulak zarının titreşmesi ile oluşan dalgalar ileri dağıtılabilir. Bu “pencereleme” girişiminde horizontal yarım daire kanalına matkapla bir delik açılır ve bu delik deri ile örtülür Vestibüler Fonksiyon Döngüsel Hızlanmaya Verilen Yanıtlar Herhangi bir yarım daire kanalıdüzleminde döngüsel hızlanma bu kanalın kristasını uyarır. Bundan dolayı beyine ulaşan uyaran kalıbı dönüş düzlemi kadar dönüşyönü ile de değişir. Döngüsel Hızlanmaya Verilen Yanıtlar Doğrusal hızlanma olasılıkla kupulanın yerine değiştirmeyeceğinden kristaları uyarmaz. Vestübüler cekirdeklerden omurilik içinde aşağıya inen traktuslar temel olarak postür ayarlanması ile ilgilidirler; kafa sinir çekirdekleri için yukarı tırmanan bağlantılar ise geniş ölçüde göz hareketleri ile ilgilidirler. Denge: Mekanoreseptör Integration Medulla Cerebellum Thalamus Cortex Denge ve Oriyantasyon Yolları Denge ve oriyantasyonla ilgili üçmodel vardır. Dönüş durduğunda hızın kesilmesi endolenfanın dönüş yönünde yer değiştirmesine neden olur ve kupula hızlanma sırasında yöneldiği yönün aksi tarafına deforme olur Döngüsel Hızlanmaya Verilen Yanıtlar Kupula 25–30 saniye sonra tekrar orta konumuna geri döner. Endolenfaya eylemsizliğinden dolayıdönüşyönünüaksi yönde yer değiştirir ve bu sıvı kupulayı iterek bunu deforme eder. Bu olay tüy hücrelerini uzantılarını eğer. Sabit bir dönüşhızına ulaşıldığında sıvıvücutla aynı hızda döner ve kupula dik konumuna geri döner. Kupulanın bir yöne doğru hareketi genelde bunun kristasından gelen sinir liflerinde artmışimpuls trafiğine neden olurken aksi yönde hareket genelde nöral aktiviteyi inhibe eder. Dönme hareketi dönüşdüzeyine en yakın yarım daire kanallarında doruk uyarıya neden olur. Başın bir tarafındaki kanallar diğer taraftakilerin ayna hayali olduğundan endolenfa bir tarafta ampullaya doğru hareket ederken diğer taraftan ampulladan uzaklaşır. Bunun beraber elde bulunan kanıtlara göre labirentin bir bölümütahrip olduğunda diğer bölümler bunun fonksiyonlarını yüklenir. Bundan dolayıla birent fonsiyonlarının deneysel olarak lokalize edilmesi zordur. Vestibular Apparat Krista Ampullaris ve Dinamik Denge Nistagmus Dönüşün başlangıç ve bitişinde gözde görülen tipik sıçrama şeklinde ani harekete nistagmus denir. Görme uyarıları ile başlatılamamasına ve kör kişilerdede görülmesine karşı bu olay geçekte vücut dönerken gözün belirli noktalara tespitinin sürdürülmesini sağlayan bir reflekstir. Dönme başladığında gözler dönüş yönüne ters yönde yavaşça hareket ederek görsel tespiti sürdürür (vestibülo oküler refleks).Bu hareketin sınırına ulaşıldığında gözler hızla yeni bir tespit noktasına döner ve tekrar aksi yönde yavaşça harekete başlar. Hareketin yavaş kompenenti labirentlerden gelen uyarılarla başlatılırken hızlı konpenet beyin sapındaki bir merkez tarafından tetiklenir. Nistagmus sıklıkla yatay ise de dönüş sırasında kafanın yana yatırılması halinde dikey veya kafanın öne eğilmesi halinde döngüsel de olabilir. Kulak enfeksiyonlarının tedavisi için kulak kanalı yıkanırken bu semptomların önlenmesi için, kullanılan sıvının vücut sıcaklığında olduğundan emin olmak önemlidir. Uzaysal Uyum Bireyin içinde bulunduğu uzaya uyumu büyük ölçüde vestibüler reseptörlerden alınan girdilere bağlı ise de görme ipuçlarıda önem taşır. Tanım olarak nistagmusta göz hareketinin yönü hızlı kompenentin yönüolarak tanımlanır. Dönüş sırasında hızlı kompenentin yönü dönüşyönüile aynı ise de dönüş durduğunda kupulanın dönüş yönünün aksi yönde hareket etmesi nedeni ile postrotatuvar Nistagmus 199 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ nistagmus görülür. Beyin sapı lezyonları bulunan hastalarda dinlenme sırasında nistagmus görülür. Doğrusal Hızlanmaya Verilen Yanıtlar Memelilerde utrikul ve sakkulus makulalarıdoğrusal hızlanmaya yanıt verir. Genelde utrikül yatay, sakkulus dikey hızlanmayı yanıtlar. Otolitler endolenfadan daha yoğundur ve herhangi bir yönde hızlanma bunların zıt yönde yer değiştirmesine, tüy hücrelerinin uzantılarının bükülmesine ve sinir liflerinde aktivite dolmasına neden olur. Otolitler üzerine yerçekimi etkisi nedeniyle kafa hareket etmezken de makulalar tonik olarak deşarj yaparlar. Bu reseptörlerden doğan impulslar kafanın doğrulma refleksi ile diğer önemli postür düzenlemelerinden kısmen sorumludurlar. ŞEKİL 3.22 Beyin konumunu algılanması Doğrusal Hızlanmaya Verilen Yanıtlar Makulaların uyarılmasına verilen yanıtların çoğunun refleks tabiatında olmasına karşın vestübüler impulslar serebral kortekse de ulaşır. Bu impulslar olasılıkla hareketin bilinçli algılanmasından sorumludur ve uzayda oriyantasyon için gereken bilginin bir bölümünü sağlar. Aşırı vestibüler uyarıya eşlik ettiği bilinen bulantı, kan basıncıdeğişiklikleri, terleme, solgunluk ve kusma olasılıkla beyin sapındaki vestibüler bağlantılar üzerinde kurulu reflekslere bağlıdır. Vertigo (başdönmesi), gerçek bir dönme hareketi yokken kişinin dönüşduyusu almasıdır. Utrikular Reseptör Hücreleri Üzerine Yerçekiminin Etkisi Kalorik Uyarı Yarım daire kanallarıdışkulak yoluna vücut sıcaklığına göre daha sıcak veya daha soğuk su şırınga edilmesiyle uyarılabilirler. Sıcaklık farkıendolenfadan konveksiyon akışlarıbaşlatır ve sonuçta kupulanın hareketine neden olur. Bazen tanıamacıyla kullanılan bu kalorik stimülasyonyöntemi bir nistagmus, başdönmesi ve kusmaya neden olur. Vücudun çeşitli kısımlarının bağıl konumlarıhakkında bilgi sağlayan eklem kapsüllerindeki propriyoseptörlerden ve derideki eksteroseptörler ve özellikle dokunma ile basınçreseptörlerinden gelen impulslarla uygun bilgiler sağlanır. Bu dört girdi kortikal bir düzeyde birleştirilerek, kişinin uzaydaki konumuna ait sürekli bir resim haline getirilir. 200 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ Bölüm 4 Dolaşım fizyolojisi Dolaşım sistemi kalp damar, kan doku hakkında bilgiler. 1. İlke: Vücuttaki bütün dokuların kan akımı, daima doku ihtiyaçlarına göre hassas biçimde kontrol edilir. 2. İlke: Kardiyak debi başlıca, lokal doku akımlarının tümü tarafından kontrol edilir. 3. İlke: Arteriyel basınç, genellikle lokal akım kontrolü ya da kalp debisi kontrolü mekanizmalarından bağımsız olarak düzenlenir. Kalp ve damarlar Kalp benzeri yapılar omurgasızlarda bulunur. Omurgasızlarda kan yerine hemolenf pompa benzeri yapılarla hareketlendirilir. Odalara ayrılmış kalpler çoğunlukla omurgalılarda ve bazı yumuşakçalarda bulunur. Yumuşakçaların kalpleri bir ile iki kulakçık ile bir karıncıktan meydana gelmiştir. Kulakçıklar genellikle ince bir kas tabakasından yapılmıştır. Karıncık ise kuvvetli kontraksiyon yapan bir organdır, bu nedenle de oldukça kalın bir kas tabakasından yapılmıştır. Kafadanbacaklılarda ise kalp sistemi iyi gelişmemiştir ve bir perikard boşluğu içinde bulunur. Kan vücutta toplardamarlar aracılığı ile solungaçların tabanındaki solungaç kalblerine döner ve solungaçlardan, solungaç toplardamarları ile kalp sisteminin kulakçıklarına geçerler. Bu solungaç kalpleri ritmik kontraksiyon yeteneğine sahiptirler ve aynı zamanda midyelerin perikard bezerine karşılık gelen, yuvarlak bir kan bezi (solungaç dalağı) ile de ilişkilidir. Bu kalpler hem solungaçların ve hem de vücut dokularındaki damarların dirençlerine karşı koyabilirler. Balıklarda dolaşım sistemi kapalı olup, kalp bir kulakçık (atrium) ve bir karınıcık’a (ventrikulüse) sahiptir. Kan aortaya girmeden solungaç damarlarından geçer. İki kanalı olan kalb oksijenli ve oksijensiz kanı karışık olarak bulundurur. Kan solungaç kapillerinden geçtikten sonra yüksek bir basınca sahip olur. Kulakçığın kontraksiyonu ile çıkan kan, solungaçlardaki solunum kılcalları sistemine yayılır ve sonra tek bir damar ile toplanarak vucüt dokularında bulunan ikinci bir kılcal ağı sisteminden geçer. En son olarak da yine tek bir damar ile kulakçığa geri getirilir. Kanın karıncıktan kulakçığa dönmesine engel olmak için, ikisi arasında bir kapak bulunur. Fakat böyle bir sistemde, kılcallarda büyük bir direnç vardır. Bundan dolayı, kalbin kuvveti birinci kılcal sistemde hemen hemen tükenir ve ikinci kılcal ağı için çok az bir kuvvet kalır. Bu zararı ortadan kaldırmak için dolaşım diğer omurgalılarda biri küçük diğeri büyük olmak 201 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ üzere ikiye ayrılmıştır. Böylece solunum ve vücut kılcal sistemleri, ayrı ayrı kalp karıncığından direkt olarak kanı alabilirler. Kurbağalarda kalp iki kulakçık ve bir karıncıktan meydana gelir. Bu nedenle vücuttan gelen kirli kan ile akciğerlerde temizlenip gelen kan karıncıkta birbiri ile karışır. Sürüngenlerde ise iki kulakçık ve birbiri ile tamamen ayrılmamış iki karıncıktan meydana gelen kalpte kirli ve temiz kan birbiri ile kısmen karışırlar. ŞEKİL 4.1 Açık ve kapalı dolaşım Böcekte dolaşım sistemi Açık bir sistemde kanın hareketi, kapalı bir sistemdeki kadar hızlı ve verimli olmayacağından(kanın hidrostatik olarak kanallar yani damarlar yerine boşluklarda akmasından dolayı), böcekler gibi aktif ve nispeten yüksek metabolik hıza ve kusursuz bir iç düzenlemeye sahip hayvanların açık dolaşım sistemine sahip olmaları şaşırtıcı gelebilir. Buna karşın böcekler dokularına oksijen taşınması bakımından kana bağımlı değildir. Bu işlev çok dallı trake sistemi tarafından yerine getirilir. Bunun sonucu olarak, kanın çok hızlı ya da düzgün akması, böçekler için yaşamsal önemde değildir. Bu, bir canlının çeşidi sistemlerinin, onun ihtiyaçlarına uyum gösterirken karşılıklı etkileşimlerine güzel bir örnek oluşturur. Böceklerin dolaşım sistemi, diğer birçok eklembacaklınınkinden dahi daha basittir. Genellikle, bir böcekteki tek belirgin kan damarı ki kalp olarak kabul edilir, hayvanın toraksının ve abdomeninin üst tarafında, vücut boyunca uzanan bir damardır. Kalbin arka tarafında, bir dizi açıklık, ostiumlar, bulunur. Bunların herbiri, kanın sadece damar içine doğru hareketine izin veren kapakçıklar tarafından kontrol edilir. Kalp kasıldığı zaman kanı, açık olan ön ucundan dışarı, baş bölgesine iter. Tekrar gevşediği zaman kan, ostiumlar yoluyla kalbe dolar. Kan kalbin dışına çıktığında artık damarlar içinde değildir. Venler, kılcallar ya da arterler bulunmaz. Sadece, kapakçıklarıyla ve bazen bir arter olarak adlandırılıp ön ucu oluşturan kısa bir uzantısıyla birlikte kalbin kendisi bulunur. Kan, sadece böceğin iç organlarının arasındaki boşlukları doldurur. Böylece bu organlar kanla doğrudan temasta olurlar. Kalbin hareketi, kanın ön uçtan çıkıp vücut boşluklarında yavaşça ilerledikten sonra, arka uçtan yeniden kalbe girmesini sağlar. Hayvanın aktivitesi sırasında, vücut duvarındaki ve bağırsaktaki kasların karıştırma etkisiyle kanın hareketi hızlandırılır. Böylece, hayvanın organlarının hızlı besin sağlanması ve atıkların uzaklaştırılmasına en fazla ihtiyaç duydukları, koşma ya da uçma gibi hayvanın en aktif olduğu durumlarda, kan, aktivitenin kendisi nedeniyle, nispeten hızlı hareket eder. 202 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ ŞEKİL 4. 2 Omurgasızlarda kalp yapısı ve balıkta ve kurbağalarda ve kertenkelede dolaşım İnsanda Kalp Vücuttaki bütün dokuların kan akımı, daima doku gereksinimlerine göre hassas biçimde kontrol edilir. Kardiyak debi başlıca, lokal doku akımlarının tümü tarafından kontrol edilir. Arteriyal basınç, genellikle lokal akım kontrolü ya da kalp debisi kontrolü mekanizmalarından bağımsız olarak düzenlenir. Dolaşımın temel fonksisyonu: O2 ve CO2 taşınması, sindirim sisteminden besinlerin alınıp gerekli yerelere taşınması, Fazla su ve metabolik artıkların böbreklere taşınması, vücut içinde açığa çıkan ısının vücut yüzeyine dağıtılması, endokrin salgıların hedef hücre ve organlara taşınmasıdır. Kısaca dolaşımdaki kan damarlarıyla besin maddelerini, oksijen ve hormonları vücudun her tarafına taşır. Aynı zamanda hücre ve dokularda oluşan metabolizma artıklarını uzaklaştırır. Kalp sağda ve solda birer atrium ve ventrikül olmak üzere dört boşluktan oluşur. Sağdaki kulakçık ve karıncığı triküspit kapak ( üç kapakçıktan oluşan); soldaki kulakçık ve karıncığı ise mitral kapak( iki kapakçıktan oluşan) ayırır. Kalbin sol karıncığının bitimi ile kalpten çıkan ve insanın en büyük atardamarı olan aort damarının başlangıcı arasında aort kapağı vardır. Benzer olarak pulmoner kapak sağ karıncık ile pulmoner damar arasındadır. Kalbin sağ sistemine tüm vücuttan gelen kanı toplayan damarlar (vena cava inferior ve vena cava superior) açılır. Bu kan akciğer atardamarı (Pulmoner arter) ile sağ sistemden ayrılır. Akciğerlerden akciğer toplardamarları (pulmoner venler) ile dönen kan, sol kulakçık ve sol karıncığı dolaşarak aort damarları ile tüm vücuda pompalanır. 203 H A Y V A N ŞEKİL 4.3 F İ Z Y O L O J İ S İ Kalp çalışma mekanizması Kalp işlevini kasılma "sistol" gevşeme "diyastol" dönemleri ile gerçekleştirir. Atriyumlar ve ventriküller aynı anda kasılır ve gevşerler. Ventriküller, atriyumlardan 1/10 saniye sonra kasılırlar, bu sürede ventriküller atriyumlardan gelen kan ile dolar. Bu olay sürekli olarak tekrarlanır. Sol artium ŞEKİL 4.4 Kalpte kan akım yönleri Kalbden çıkan(kalpten kan göntüren) damarlara arter adı verilir. Bunlar sürekli olarak dallanarak sayıca artarlar ancak çapları küçülür, arteriyel kapillar yataklarına ulaşırlar. Kapillar damarlar kan ile hücre ve dokular arasında madde değişiminin yapıldığı yerlerdir. Bu 204 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ nedenle dolaşım sisteminin fonksiyonel ünitesi olarak kabul edilirler. Kanı kalbe geri getiren damarlara ise vena adı verilir. Kalp fonkisyonu ise kan basıncını oluşturur. Kan sirkülasyonunu yönlendirir. Kalp, sistemik ve pulmoner dolaşımı birbirinden ayırır. Kanın tek yönlü akışını sağlar. Bunda kalp kapakları büyük rol oynar. Kan gereksinimini düzenler. Metabolik ihtiyaçta değişikliğe paralel olarak kontraksiyon gücünü ve kasılma hızını ayarlar. Kalpte iki adet atrioventriküler kapak, iki adet de büyük damar kapakları (semilunar kapak) olmak üzere 4 kapakçık bulunmaktadır. Kulakçıklar ile karıncıklar arasında ve karıncıklar ile buradan çıkan damarlar arasında kapaklar bulunur. Kapakçıklar, kanın tek yönlü akmasını yani geriye dönüşünü engellemeye yarar. Kapaklar, kanın karıncıklara tek yönlü girişini sağlarken aynı zamanda tek yönlü çıkışını da sağlarlar. Kalp dört odacıktan oluşur: üst kısımda iki kulakçık (sağ ve sol atrium) ve kulakçıkların altında iki karıncık (sol ve sağ ventrikül).Sol ve sağ kalp kısımlaım arasında septum bölme vardır. Bu bölme(septum) doğumdan sonra kapanır(Eksikliği kalp deliği olarak bilinir) Kulakçıklar ile karıncıklar arasında ve karıncıklarla buradan çıkan damarlar arasında kapaklar bulunur. Kapaklar, kanın tek yönlü akmasını, dolayısıyla kanın geri kaçışını engellemeye yarar. Kapaklar, kanın karıncıklara tek yönlü girişini sağlarken tek yönlü de çıkışını sağlarlar. Her kapak (2 yaprakçıktan oluşan mitral kapak hariç) 3 yaprakçıktan oluşur Bu dört kalp kapak şunlardır: • Triküspid kapak: Sağ kulakçık ile sağ karıncık arasında bulunur. Üç parçalıdır. • Pulmoner kapak: Sağ karıncık ile pulmoner arter (akciğer arteri) arasındaki sağ karıncıkdan pompalanan kanın geri dönüşünü engelleyen üç adet yarım ay şeklindeki kapaklardır. • Mitral kapak: Sol karıncık ve sol kulakçık arasında bulunur. • Aort kapağı: Sol karıncık ile aort arasında bulunur. Bu kapaklar sol karıncıkdan pompalanan kanın geri dönüşünü engeller. Kalb kanın iki taraflı pompalanması için özelleşmiş bir kan damarı yapısındadır. Vücuttan sağ kalbe dönen kan buradan akciğerlere pompalanır. Akciğerlerden sol kalbe dönen oksijenize kan buradan vücudun tüm organ ve dokularına pompalanır. Kalp ve akciğerler arasında irtibatı sağlayan damarlar akciğer dolaşımı’nı (pulmoner dolaşım), kalp ve diğer vücut bölgeleri arasındaki damarlar ise sistemik dolaşım’ı (periferik dolaşım) oluşturur. Sistol; kalp odacıklarının kasılma dönemidir. Atriyumların (kulakçık) kasılması ile kan karıcıklara, ventriküllerin (karıncık) kasılması ile kan akciğerlere ve tüm vücuda gönderilir. Diyastol; atriyum ve venriküllerin gevşeme dönemidir, bu sürede kan ile dolarlar. Kardiyak frekans; kalp atım hızıdır (nabız-kalp atım sayısı; KAS), bir dakika olarak değerlendirilir. Bir yaşında 120/130, normal bireylerde 70–75 arasındadır. Atım hacmi; bir sistolde aorta ve akciğerlere gönderilen kan miktarıdır. Üst düzey dayanıklılık sporcusunda 110–120 ml, sporcu olmayanlarda 70 ml kadardır. Kardiyak debi (kardiyak output); bir dakikada kalpten çıkan kan miktarıdır, 5–6 litredir. Kardiyak frekans ile atım hacminin çarpımıma eşittir. Taşikardi; kalp hızının artışını anlamına gelir, genellikle dakikada 100 atımdan daha büyük hızları tanımlar. Bradikardi; kalp hızının yavaşlaması anlamına gelir, genellikle dakikada 60 atımdan daha düşük hızları tanımlar. 205 H A Y V A N ŞEKİL 4.5 F İ Z Y O L O J İ S İ Kalp kısımları Kalp 3 tabakadan oluşur. Dıştan içe doğru perikart, miyokart ve endokart olarak adlandırılmaktadır. Dışta bulunan "perikart", kalbi dıştan saran fibro-seröz yapıda bir zardır. Bu zarın arasında sürtünmeyi azaltan bir sıvı bulunur. Ortada bulunan "miyokart", kalbin kas tabakasıdır. Kalbin en kalın tabakası burasıdır. Pompalama görevi yapan karıncıklar, kulakçıklara göre özellikle sol karıncıkda daha kalın durumdadır. En iç kısım olan "endokart", tek katlı epitel hücrelerden oluşmuştur. Kalbin iç yüzeyini örten bu tabaka, içeriye doğru uzantılar vererek kalpteki dört kapağın temelini oluşturur Kalp Sesleri Kalbin her iki tarafında, ritmik kasılmaları tek yönlü bir kan akışına dönüştüren ikişer kapakçık bulunur. Bu kapakçıklar, kanın geri akışına neden olabilecek bir basınç farkı oluştuğunda, anatomik yapıları gereği otomatik olarak kapanırlar. Kalbin kasılması(sistoli) ve gevşemesi(diastoli) sırasında kanın kapakçıklara çarpması, kapaçıkların kapanması, kasılma sırasında kanın arter ve aorta yoğun bir şekilde gönderilmesi sonunda kalp sesleri meydana gelir. Kalp sesleri stethoscop yada kardiyomikrofon ile duyulabilir. Birinci kalp sesi Ventrikul kasıldığı zaman, ilk olarak A-V kapaklarının kapanması oluşur . Frekansı (perdesi, pilch) düşük, süresi nisbeten uzun olan bu titreşim 0,12 saniyea kadar sürer, EKG birinci kalp sesi R dalgasına aynı zamana oluşur. Birinci kalp sesinin en iyi duyabileceği nokta sol beşinci intercostal aralıktır. İkinci kalp sesi birinci kalp sesine göre daha kısa süren yüksek tonda bir ses olup, diyastol sırasında aort ve pulmoler arterde yer alan semilunar kapakların kapanmasından meydana gelir. İkinci kalp ses 0,08 saniye kadar sürer EKG ikinci kalp sesi T dalgası ile aynı zamana gelir. 206 H A Y V A N ŞEKİL 4.6 F İ Z Y O L O J İ S İ Kalp diyastoli ve sistoli sırasında meydana ses, basın ve elektriksel değişmeler. Kalp ileti sistemi Kalbin kasılarak kendisine gelen kanı bir pompa gibi davranarak vücuda vermesi elektrik akımları sayesinde kasılması ile olmaktadır. Kalbin yönetim sisteminde özel hücre kümeleri, demetleri ve lifleri bulunmaktadır. Uyarı ve ileti sistemi, sinoatrial düğüm (SA), atrioventriküler düğüm (AV), atrioventriküler demet (his demeti) ve purkinje lifleri olmak üzere dört bölümden oluşmaktadır. Bunlardan ilk ikisi uyarı sisteminde, diğer ikisi ise ileti sisteminde yer almaktadır. Sinoatriyal düğüm (SA düğümü veya sinüs düğümü), kalbin sağ kulakçığında yer alan vuru üretici (pacemaker) doku. Normal haldeki sinüs ritminin ortaya çıkışını sağlar. Sinoatriyal düğüm sağ kulakçık duvarında üst anatoplardamar girişine yakın bölgede yerleşik bir hücre grubudur. Bu hücreler kalpteki miyositlerin özelleşmiş biçimidir. Kalpte, sağ kulakçığın alt kesiminde kulakçıklararası bölmenin karıncıklar arası bölmeye geçiş yerinde yer alan, elektriksel etkinliğin karıncıklara geçmesini sağlayan uyarı üretim merkezi, AV düğüm, AschoffTawara düğümü. Kulakçıklardan karıncıklara uyarının iletilmesini sağlar. ŞEKİL 4.7 Kalp iletim demetleri 207 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ Kalp kası uyarılması için sinirsel impulsa gereksinimi olmayan, kendi uyarılarını kendisi oluşturabilme özelliği olan bir kastır. Kalp kası otonom sinir sisteminin etkisi altındadır, ancak bu etki kalpteki uyarıları başlatma değil, kalbin kendiliğinden oluşturduğu kasılmayı düzenleyici niteliktedir. ŞEKİL 4.9 Kalpte ritim belirleyen merkezlerin önceliği. Uyarı ilk olarak sinoatrial düğümden çıkar atriumları (kulakçıklar) dolaştıktan sonra atrioventriküler düğüme gelir ve burada biraz bekledikten sonra. Bir kalp atımı, aşağı inerek ventrikülleri (karıncıkları) uyarır kalbin sağ kulakçığının üst taraflarında bulunan ve sinoatrial (veya sinüs) düğüm adı verilen özelleşmiş bir hücre demetinden oluşan bölgenin elektriksel bir uyarı çıkarması ile başlar. Bu bölge kalbin doğal pili olarak bilinir (pacemaker) Sinüs düğümünden çıkan bu uyarı kalbin her iki kulakçığı boyunca ve aşağıya doğru yayılır ve kulakçıklar kasılarak içlerindeki kanı karıncıklara gönderirler. Daha sonra uyarı kulakçıklar ile karıncıklar arasında bulunan başka bir özel bölgeye; atrioventriküler (AV) düğüme gelir. AV nod dışında atriumlar ve ventriküller arasında doğrudan bir bağlantı olmaması, iletiyi geciktirir ve atrial kontraksiyonun ventriküler doluşa katkıda bulunmasını sağlar. Elektrik iletisi karıncıklara ulaştırılmadan önce atrioventriküler düğümde kısa bir süre bekletilir. Böylelikle kulakçıklarla karıncıklar aynı anda kasılmaz. Kulakçıkların kasılması bittikten sonra His-Purkinje sistemi adı verilen bir elektriksel ağ ile uyarı tüm karıncıklara yayılır ve kasılarak içlerindeki kanı akciğerlere ve aort yoluyla vücuda pompalarlar. Sinüs düğümü tekrar başka bir uyarı çıkararak yeni bir döngüyü başlatır. Normalde sinüs düğümünden dakikada 60-100 civarında uyarı çıkar. Bu da kalp hızını oluşturur. ŞEKİL 4.8 Kalpi etkileyen sinirler ve eksersizdeki kalp atım sayısı 208 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ Sağ kulakçığın duvarındaki bir bölgede bulunan özelleşmiş kalp kası düğümlerinden yani Sinoatrial düğümden (kulakçık çeperi düğümü) başlatılan uyarılarla kasılma meydana gelir. Impulslar, kulakçığın her tarafına ve diğer Purkinje düğümlerine yayılır. İkinci bir düğüm, karıncıkların hemen önünde kulakçıklar arasında bulunan Atrioventricular (kulakçık-karınçık bölgesi) düğümdür. Sinotarial düğümün ritmikliği pozitif yüklü sodyum iyonlarının düğümü meydana getiren hücrelerin zarından sızmasıyla meydana gelir. Zarın durgun elektrik potansiyeli tersine döner ve hücreler aktif hale geçer. İmpuls oluşumu; sodyum, potasyum iyonlarının hücre zarından içeri dışarı hareketleriyle, elektriksel değişim meydana gelmesinin sonucudur. Elektriksel değişim olarak meydana gelen impuls, nöronun aksonu (uzun lifi) boyunca meydana gelir. Diğer nörona impulsın aktarımı nörotransmiter maddelerin kimyasal değişimi sonucu sinaps bölgelerinde gerçekleşir. Kalp kasının, doğumdan ölüme kadar yorulmadan çalışması; sodyum iyonları dışarıya pompalandıklarında zarın dinlenme potansiyeli tekrar kazanılmış olur. Fakat bunlardaki eşsiz durum şudur: Bir sinir ya da kas aracılığıyla yeniden uyarılmadan sodyum iyonları zardan içeriye sızar ve kendi kendine yeni bir uyarma meydana getirir. Bu sodyum iyonlarının içeriye ve dışarıya kendi kendine akması sinoatrial düğümün ritmik hareketlerini meydana getirir. ŞEKİL 4.9 Kalpteki ritmin kasılmayı sağlayan Ca ve K kanalları(pacemaker) Bir kalp atımı, kalbin sağ kulakçığının üst bölümlerinde bulunan sinoatrial düğümün elektriksel bir uyarı çıkarmasıyla başlamaktadır. Bu düğümün özelliği eşit aralıklarla ve belirli bir hızda (dinlenme durumunda dakikada ortalama 60-80 kez) uyarı çıkarmasıdır. Bu bölge kalbin doğal pili olarak bilinmektedir (pacemaker). Pacemakerın otonomolarak uyarı oluşturmasının nedeni pacemaker hücrelerin potansyum ve kalsiyum karşı ritmik geçirgenlik göstermeleridir. Faz 0 İsim Upstroke 1 Erken hızlı repolarizasyon 2 3 Plato Son repolarizasyon 4 İstirahat potansiyeli veya diastolik repolarizasyon Olay Hızlı Na kanallarının aktivasyonu (açılması) ve K+ permeabilitesinde azalma Na+ kanallarının inaktivasyonu ve K+ permeabilitesinde geçici artış iyon hareketi Na+ içeri Yavaş Ca2+ kanallarının aktivasyonu Ca2+ kanallarının inaktivasyonu ve K+ permeabilitesinin artışı Normal permeabilitenin restorasyonu (atrial ve ventriküler hücrelerde) Spontan olarak depolarize olan hücreler içine yavaş Na+ ve olasılıkla Ca2+ sızışı Ca2+ içeri K+ dışarı K+ dışarı K+ dışarı Na+ içeri, Ca2+ içeri? 209 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ Sinüs düğümünde (Sinoatrial) oluşmuş olan bu uyarı, kalbin her iki kulakçığı(atrium) boyunca, yine bu iş için özelleşmiş iletim yolları ile aşağıya doğru yayılıp bu uyarı ile birlikte kulakçıklar(atrium) kasılarak içlerindeki kanı karıncıklara(ventriküllere) gönderirler. Sonrasında uyarı, kulakçıklar ile karıncıklar arasında bulunan diğer bir özel bölgeye; atrioventriküler (AV) düğüme gelir. ŞEKİL 4.10 Kalpteki ritmin kasılmayı ileten intekalat diskler Elektrik iletisi karıncıklara ulaştırılmadan önce atrioventriküler düğümde 0.1 saniyelik gecikme kulakçıkların(atrium) karıncıklardan(ventrikülerden) önce kasılmasını sağlar. Böylelikle kulakçıklar ile karıncıkların aynı anda kasılması engellenir. Böylece atrioventriküler düğümden geçen akım, His-Purkinje sistemi ile uyarı tüm karıncıklara yayılır ve karıncıklar kasıldıklarında içlerindeki kanı akciğerlere ve aort yoluyla vücuda pompalarlar. Böylelikle sinüs düğümü yeniden başka bir uyarı çıkarıp başka bir döngü başlatır. Sinoatrial düğüm dakikada ne kadar uyartı çıkartıyorsa (dinlenme durumunda ortalama 60–80 defa), kulakçıklar ve karıncıklar o sayıda sistol(kasılma) yaparlar. Bir kalp vuruşu karıncıkların sistolüdür. Kalp kasındaki uyarılma kasılma eşleşmesinin moleküler mekanizmasını inceleyecek olursak: “Uyarılma-kasılma eşleşmesi” terimi, aksiyon potansiyelinin kas miyofibrillerinin kasılmasını sağlamak için kullandığı mekanizmayı ifade eder. Bu mekanizma iskelet kası ile benzerdir. Kalp kasında bu mekanizmada da farklılıklar olup, bunların kalp kasının kasılma özellikleri üzerinde önemli etkileri vardır. İskelet kası için de geçerli olduğu gibi, bir aksiyon potansiyeli kalp kasının zarı üzerine ilerlerken aynı zamanda transvers (T) tübüllerin zarları boyunca kalp kası lifinin iç kısımlarına da yayılır. T tübüllerindeki aksiyon potansiyelleri longitüdinel sarkoplazmik tübüllerin zarlarını etkileyerek, Ca+2 iyonlarının sarkoplazmik retikulumdan kasın sarkoplazmasına serbestlenmesini sağlarlar. Bu Ca+2 iyonları, serbestlenmelerini izleyen birkaç 1/1000 saniye içerisinde miyofibrillerin içine doğru difüze olur; aktin ve miyozinin birbirleri üzerinde kaymalarını sağlayan kimyasal tepkimeleri katalizleyerek kas kasılmasına neden olurlar. Buraya kadar uyarılma-kasılma eşleşmesinin mekanizması iskelet kasındaki ile aynıdır, ancak çok farklı ikinci bir etki daha vardır. Sarkoplazmik retikulumun sisternalarından sarkoplazmaya serbestlenen kalsiyum iyonlarına ek olarak, aksiyon potansiyeli sırasında T tübüllerinden de sarkoplazmaya kalsiyum iyonlarının difüzyonu 210 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ gerçekleşir. Bu da T tübülü zarı üzerindeki voltaj-bağımlı kalsiyum kanallarını açar . Hücre içine giren kalsiyum daha sonra sarkoplazmik retikulum zarı üzerindeki riyanodin reseptör kanalı da denilen kalsiyum serbestleyici kanalları aktifleştirerek sarkoplazma içine kalsiyum serbestlenmesini tetikler. T tübüllerinden gelen bu ek kalsiyum olmasaydı kalp kasının kasılma kuvveti önemli ölçüde azalırdı. Çünkü kalp kasının sarkoplazmik retikulumu, iskelet kasınınkine kıyasla daha az gelişmiştir ve tam bir kasılma sağlayacak kadar kalsiyum içermez. Diğer yandan kalp kasındaki T tübüllerinin çapı iskelet kasındakilerin 5 katıdır. Bu da, hacminin 25 kat büyük olduğu anlamına gelir. Ayrıca, T tübüllerinin içinde büyük miktarda mükopolisakkarit bulunur ve bunlar elektronegatif yüklüdür ve bol miktarda kalsiyum iyonu bağlayarak aksiyon potansiyeli T tübülüne ulaştığı zaman bu kalsiyum iyonlarını kalp kası lifinin içine difüze olmaya hazır şekilde saklarlar. Kalp kasının kasılma kuvveti, büyük ölçüde, hücredışı sıvılardaki kalsiyum iyonlarının yoğunluğuna bağlıdır. Gerçekte kalsiyum içermeyen bir solüsyon içine yerleştirilen bir kalbin atımı kısa sürede durur. Bunun sebebi şudur: T tübüllerinin uçları hücre zarından geçerek kalp kasını çevreleyen hücredışı alana açıldığı için, kalp kasının interstisyumundaki aynı hücredışı sıvısı T tübüllerinde de dolaşır. Sonuç olarak, T tübül sisteminin içerdiği kalsiyum iyonlarının miktarı (kalp kası kasılmasını başlatmaya hazır kalsiyum iyonları) büyük ölçüde hücredışı sıvının kalsiyum iyonu yoğunluğuna bağlıdır. Bunun aksine, iskelet kasının kasılma kuvveti, hücredışı sıvıdaki kalsiyum yoğunluğunun orta dereceli değişimlerinden hemen hemen hiç etkilenmez. Çünkü iskelet kası kasılmasına neredeyse tamamen iskelet kası lifinin kendi içindeki sarkoplazmik retikulumdan serbestlenen kalsiyum iyonları neden olur. Kalbin aksiyon potansiyelindeki platonun sonunda, kalsiyum iyonlarının kas lifinin içine akışı aniden son bulur ve sarkoplazmadaki kalsiyum iyonları hızla hem sarkoplazmik retikuluma hem de T tübüllerine hücredışı boşluğa geri pompalanır. Kalp kası gevşemesi Ca2+’u sarkoplazmadan temizleyecek olan iki taşıyıcıya dayanır. Sarkolemmadaki Na+- Ca2+ değiştirici Ca2+’u hücre dışına taşırken SERCA (Ca+2 ATPaz pompası) Ca2+,u SR’ye döndürür . SERCA pompayı kısıtlayıcı işlev gören fosfolamban isimli, SR membranına gömülü (integral) küçük bir protein ile işbirliği yapar. 211 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ ŞEKİL 4.10 Kalp kasında kasılma mekanizması. Fosfolamban fosforile edildiğinde pompayı inhibe etme özelliği azalır ki bu, pompayı daha hızlı çalıştırır. Bunun iki önemli sonucu olur: daha hızlı gevşeme süreleri ve bir sonraki kalp vurusunda salınmak üzere depolanmış Ca2+miktarında artış. Kalsiyum iyonları, ayrıca sodyum-kalsiyum değiştiricisi tarafından da hücreden uzaklaştırılır. Bu değişim sırasında hücreye giren sodyum daha sonra sodyum-potasyum ATPaz pompası tarafından hücre dışına taşınır. Sonuç olarak, yeni bir aksiyon potansiyeli oluşuncaya kadar kasılma durur. Kasılmanın Süresi. Kalp kası, aksiyon potansiyeli başladıktan birkaç milisaniye sonra kasılmaya başlar, aksiyon potansiyelinin son bulmasından birkaç milisaniye sonraya dek kasılmaya devam eder. Dolayısıyla, kalp kasında kasılmanın süresini plato da dahil olmak üzere aksiyon potansiyelinin süresi belirler. Bu süre, atriyum kasında yaklaşık 0,2 saniye, ventrikül kasında ise yaklaşık 0,3 saniyedir. Kalbin tetanik kasılma oluşturamaması, kalp kasının uzun bir mutlak refrakter döneme sahip olmasının bir sonucudur; refrakter dönem, aksiyon potansiyeli sırasında ve sonrasında uyarılmış durumdaki bir hücre zarının tekrar uyarılamadığı bir dönem olarak tanımlanır. Nöronlar ve iskelet kası liflerinde olduğu gibi, asıl mekanizma Na+ kanallarının inaktivasyonudur. İskelet kasının mutlak refrakter dönemi (1-2 ms) kasılma süresinden (20-100 ms) çok daha kısadır ve bu nedenle yapay uyarı ile birincisi tamamlanmadan ikinci bir kasılma oluşturulabilir (kasılmanın sumasyonu). Buna karşın, kalp kasında aksiyon potansiyelinin uzamış depolarizasyon platosu nedeniyle, mutlak refrakter dönemi hemen hemen 212 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ kasılma süresi (250 ms) kadar sürmektedir ve böylece kas bu sürede sumasyon oluşturabilecek şekilde tekrar uyarılamaz. İskelet kasından farklı olarak, ventrikül kasılmasının herhangi bir derecede sumasyon gösterme yeteneği yoktur ve bu çok iyi/gerekli bir şeydir. Kalp kasının uzamış tetanik kasılmalara uğrayabildiğini bir düşününüz, böyle bir kasılma döneminde ventriküller kan ile dolamazdı -çünkü dolma ancak ventrikül kasının gevşemesi ile oluşabilir. Ve bu durumda kalp bir pompa olarak görevini sürdüremezdi. Elektrokardiyogram (EKG) Kalp kası kendi kendini kasılabilir. Bu kasılma temel ılarak AV ve SA düğümlerden meydana gelen aksiyon potansiyeli ile olur. Bu potansiyeli oluşturan sinüs düğümü hücresinin kendi kendine uyarılması mekanizması kısaca şu şekildedir: Kas kasında ekstraselüler sıvıda sodyum iyon konsantrasyonunun yüksek olması ve kalp kas membranda sodyum sızıntı kanallarının bulunması nedeni ile sodyum hücre içine girer. Membran potansiyeli eşik voltaj olan yaklaşık -40 mV’a ulaşınca yavaş kalsiyum kanalları aktiflenerek aksiyon potansiyeli oluşur. Bu ritmik potansiyel değişikliklerine: “Prepotansiyel” ya da ''pacemaker'' potansiyeli denir. Pacemaker potansiyeline normalde yalnız S-A ve A-V düğümlerde rastlanır. İleti sisteminin diğer hücreleri ise latent karekterdedir; S-A ve A-V düğümler depresyona uğradığı ya da ileti bloğu meydana geldiği zaman ritmik deşarjlar yaratabilirler. Atriyal ve ventriküler kas hücreleri ise prepotansiyellere sahip değillerdir; ancak anormal koşullarda spontan deşarj oluştururlar. Kalp meydana gelen elektrik akımı değişimleri EKG ile izlenir. Kalp kasındaki elektirik aktivite kaydına elektrokardiyogram (EKG) adı verilir. EKG nin temel bileşenleri, P dalgası, QRS kompleksi ve T dalgasıdır. P dalgası, sinoatriyal düğümde meydana gelen depolarizasyonu; PR aralığı SA düğümünden AV düğümüne elektiriksel sinyalin iletim süresini ifade eder. QRS kompleksi ventriküler depolarizasyonun sonucudur ve ventriküler kasılmanın başlangıcını gösterir. Bu dalgayı izleyen T dalgası ise ventriküler repolarizasyonun sonucudur ve ventriküler gevşemeyi ifade eder (atriyal repolarizasyon dalgası ise QRS kom pleksi tarafından maskelendiği için gözlenemez). EKG kalbin sadece elektiriksel aktivitesi hakkında bilgi veren bir kayıttır. Elektirik sinyallerinin üretilmesi ve iletilmesinde kesintiler olursa EKG değişir. Bu değişiklikler, kalp içinde olan değişikliklerin gözlenebilmesine yardımcı olur. Kalp, kasılmalarını başlatıcı elektiriksel sinyali otomatik olarak kendiliğinden üretebildiği halde vücudun değişen şartlarına karşı atım sayısını ve gücünü simpatik ve parasimpatik sinirler aracılığı ile düzenler. Kalp kasındaki tüm hücrelerin aksiyon potansiyellerinin vücutta dalgalar halinde yayılmasından yararlanarak kalbin elektriksel aktivitesinin kaydedilmesidir. Kalbin mekanik aktivitesinin incelenmesi için uygun bir yöntem değildir. Kalp kası (myokard) kendi başına kasılma özelliğine sahiptir. Kalbin sinüsatriel düğümünden (SA) çıkan uyarılar özel bir iletim yoluyla kalp kası myokard hücrelerine oluşır. Dinlenme durumda polarize halde olan bu hücreler, gelen uyarı ile uyarılarak (depolarize olarak) kasılırlar ve boyları kısalır. Böylece kalp odacıklarını çevreleyen myokardın bütünü büzüşerek içindeki kanı büyük(sistemik) ve küçük(pulmoner) dolaşıma gönderir. Buna kalp kasılması (sistolü) denir. Myokard hücreleri çok kısa süren bu kasılma döneminden sonra hemen eski elektrik yüklerini kazanarak tekrar sakin (polarize) duruma geçerler. Bu olay nabız sayısı kadar tekrarlanır. Nabız sayısı 60 olan kişide bu Depolarizasyon-Repolarizasyon olayı dakikada 60 defa tekrarlanır. Kalbin elektrik faaliyeti ile meydana gelen potansiyel değişiklikleri, kalp çevresindeki dokuların ve özellikle kanın yardımı ile bütün vücuda aynı anda yayılır. Vücudun çeşitli yerlerine konan iletici uçlar (elektrotlar) vasıtasıyla ortaya çıkan elektrik değişiklikleri yükseltilerek kaydedilir. 213 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ ŞEKİL 4.11 Kalp EKG alınmasında kullanılan elektrotların oluşturduğu üçgen(EINTHOVEN ÜÇGENİ) Vücudun çeşitli noktaları arasındaki potansiyel farkları kaydedilir ve o bölgeye göre adlar verilir. Her bir değişik bölge için çizdirilen elektrokardiyogram eğrisine derivasyon denmektedir. ŞEKİL 4.12 Kalpte EKG elektrokardiyogram P dalgası atriyum depolarizasyonunu gösterir. Sinoatriyal düğüm sağ atriyumda olduğu ve sinüs uyarısı da buradan çıktığı için ilk önce sağ atriyum depolarize olur. Bu nedenle P dalgasının ilk kısmı sağ atriyum , ikinci kısmı sol atriyum depolarizasyonunu gösterir. : QRS kompleksinin başındaki ilk negatif dalgadır. Her zaman bulunmayabilir. R: QRS kompleksindeki ilk pozitif dalgadır. S: QRS kompleksindeki ilk pozitif dalgadan (R) sonra gelen ilk negatif dalgaya denir. R': QRS kompleksinde, ilk pozitif dalgadan sonra gelen ikinci pozitif dalgadır. Q dalgası ventrikül repolarizasyonu nu gösterir. Bu safhada miyokard hücreleri yeniden negatif yüklerini alır ve tekrar depolarize olmaya hazırlanır. Normalde T dalgası QRS kompleksi ile aynı yönde dir. QRS'in pozitif olduğu derivasyonlarda T dalgasının da pozitif, 214 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ QRS'in negatif olduğu durumlarda T dalgasının da negatif olması beklenir. aVR'de ise T dalgasının negatif olması beklenir. Kalp atımı etkileyen faktörler (1) Kalbe dolan kanın hacmindeki değişikliklere cevap olarak kalbin pompalama işlevinin intrensek düzenlenmesi (2) Kalbin pompalama kuvvetinin ve hızının otonom sinir sistemi ile düzenlenmesi. Kalbin pompalama işlevinin intrensek düzenlenmesi Frank-Starling Mekanizması ile açıklanabilir. Kalbin bir dakikada pompaladığı kanın miktarını çoğu zaman, venlerden kalbe dolan kanın miktarı olan venöz dönüş belirler. Yani, vücuttaki her çevre doku, kendi kan akımını denetler ve tüm bölgesel kan akımları toplanarak venler yoluyla sağ atriyuma döner. Kalp ise gelen bu kanı kendiliğinden sistemik arterlere pompalar, böylece kan tekrar dolaşıma katılır. Kalbin gelen kanın hacminde meydana gelen değişikliklere karşı gösterdiği intrensek uyum sağlama yeteneğine, yüzyıl önce yaşamış iki büyük fizyolog, Otto Frank ve Ernest Starling’in anısına, kalbin Frank Starling mekanizması adı verilir. Frank-Starling mekanizması temel olarak, kalp kası dolma sırasında ne kadar çok gerilirse (sarkomer boyu ≈2,2µm), kasılma kuvvetinin ve aorta pompalanan kanın miktarının da o kadar büyük olacağı anlamına gelir. Diğer bir deyişle, fizyolojik sınırlar içerisinde kalp, venler aracılığıyla kendisine dönen kanın tamamını pompalar Dinlenme halindeki bir kişide, kalp dakikada yalnızca 4-6 litre kan pompalar (atım hacmi x kalp hızı). Ağır egzersiz sırasında, kalbin bu miktarın dört ile yedi katını pompalaması gerekebilir. Kalbin pompaladığı hacmin düzenlenmesi başlıca iki yolla olur: Kuvvetli sempatik uyarılma (örn adrenalin ile), genç erişkin insanlarda dakikada 70 atım olan normal kalp hızını 180-200 hatta nadiren 250 atıma kadar artırabilir. Bunu aksiyon poansiyelinin dinlenim zar potansiyelini kısaltarak yapar. Ayrıca, sempatik uyarılma parasempatik uyarının kalp üzerine olan baskılayıcı etkisini azaltarak da kalp hızını artırır. Diğer taraftan, sempatik uyarılma kalp kasılmasının kuvvetini normalin neredeyse iki katına çıkararak pompalanan kanın hacmini ve fırlatma basıncını da artırırlar. Bu nedenle, sempatik uyarılma daha önce tartışılan Frank-Starling mekanizmasının kalp debisinde neden olabileceği artışa ek olarak, maksimum kalp debisini çoğu zaman iki üç katı kadar daha artırabilir. Bunun aksine, kalbe giden sempatik sinirler inhibe edilerek, kalbin pompalama gücü şu yolla orta derecede azaltılabilir: Kalbi besleyen sempatik sinir lifleri normal koşullarda, pompalama gücünü hiçbir sempatik uyarı olmaksızın gerçekleşecek olanın yaklaşık % 30 üzerinde tutacak şekilde, kalbe yavaş bir hızda ve sürekli uyarılar taşırlar. Dolayısıyla, sempatik sinir sisteminin etkisi normalin altına indiğinde, hem kalp hızı hem de ventrikülün kasılma kuvveti azalır ve kalbin pompalama gücü normalin % 30 kadar altına düşer . ► Termal etki: Sinus venosus bölgesinde sıcaklığın değişmesi kalp atım frekansını etkiler. Sıcaklık artarsa kalp atım frekansı yükselir, kasılma gücü azalır. Sıcaklık azaılırsa kalp atım frekansı azalır, kasılma gücü artar. Termal etkinin myokard üzerindeki proteinlerin özellikle iyon kanalların üzerinde etkisi vardır. Vücut sıcaklığında artış, örneğin kişinin ateşi yükseldiği zaman gözlenen sıcaklık artışı, kalp hızının büyük oranda artmasına neden olur (1°C’lik artış kalp hızını 18 atım/dk artırır), hatta bazen normalin iki katına çıkarır. Düşük sıcaklık kalp hızını büyük oranda azaltır, öyle ki bir kişinin vücut sıcaklığı 15,5-21,1 °C arasında olup hipotermi nedeniyle ölüme yaklaştığı zaman, kalp hızı dakikada birkaç atıma kadar düşer. Bu etkiler olasılıkla, ısının kalp kası zarının kalp hızını belirleyen iyonlara geçirgenliğini artırarak, kendi kendine uyarılma sürecini hızlandırmasına bağlıdır. Sıcaklığın orta derecede artması, kalbin kasılma kuvvetini çoğu zaman (egzersizde olduğu gibi) geçici olarak artırır, fakat 215 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ sıcaklığın uzun süre yüksek kalması, kalbin metabolik sistemlerini tüketerek zamanla güçsüzlüğe neden olur ► Kimyasal uyarıcılar: Adrenalin kalp atım frekansını ve genliğini artarır. Adrenalin kalp kasılmaları β1 adrenerjik reseptörler üzerinden etkiler. Asetilkolin kalp atım sayısını azalır. Asetilkolin Muskarinik reseptörler yoluyla K+ geçirgenliğini arttırır. ŞEKİL 4.13 Kalpte easetil koline bağlı yavaşlama mekanızması Membranın eşik değere ulaşma süresi uzar. (Vagusun şiddetle uyarılması spontan deşarjları bir süre için duraklatır.) N. vagusun inhibitör etkisi kalbi durdurur. Uyarmaya devam edilirse, 15–20 san içinde ventriküllerin, Purkinje liflerinden doğan eksitasyonlarla tekrar faaliyete başladığı görülür. Bu olaya Vagustan kurtulma (vagal escape) denir . Bu anda ventriküller Purkinje liflerinin ritminde (15–40/dak) çalışır. Parasempatik sinirler tamamen çıkarıldığı zaman, normalde ortalama 70-80/dak. olan kalbin vurum sayısı 160/dak. kadar yükselir. Asetilkolin muskarinik ( M2 ) üzerindeki etkisi aracılığıyla kalp kasılmalarındaki frekans ve genliği kolinerjik reseptörlerle atırır. Kısaca kalp sempatik ve parasempatik uyarılara tepki verir. 216 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ ŞEKİL 4.14 Kalpte nör epinefrine bağlı kasılmanın ritminin ve gücünün artışı ► Ekstrasellüler sıvıdaki iyonlarının konsantrasyonu: hücre dışı Ca2 +konsantrasyonunun arttırılması kasılma gücünü artırır. Hücre dışı K+ konsantrasyonu, seçici olmayan bir şekilde , dış porları Ca2+ ve Na+karşı bloklar. Böylece kasılmaların genliği azalır. Kalp diyastol (gevşeme) durumumda durur. K+ konsantrasyonu artışı (hiperkalemi), kalp hızının yavaşlamasına neden olur. Kalp aşırı genişleyerek diyastolde durur. ► Potasyum İyonlarının Etkisi. Hücredışı sıvılardaki aşırı potasyum, kalbin fazlasıyla geniş ve gevşek hale gelmesine ve kalp hızının yavaşlamasına neden olur. Büyük miktarlar, aynı zamanda kalp uyarısının A-V demeti yolu ile atriyumlardan ventriküllere iletilmesine de engel olabilir. Potasyum yoğunluğunun yalnızca 8-12 mEq/L’ye (normal değerin iki veya üç katı) yükselmesi, kalbi öylesine zayıf düşürebilir ve ritmini bozabilir ki, ölüme neden olabilir. Bu etkiler, kısmen hücredışı sıvılardaki yüksek potasyum yoğunluğunun kalp kası liflerinin dinlenim zar potansiyelini azaltmasına bağlıdır. Yani, yüksek hücredışı sıvı potasyum yoğunluğu, kısmen hücre zarını depolarize ederek zar potansiyelinin daha az negatif olmasına neden olur. Zar potansiyeli azalınca aksiyon potansiyelinin şiddeti de azalır, ki bu kalp kasılmasını giderek daha zayıf düşürür. ►Kalsiyum İyonlarının Etkisi. Artan kalsiyum iyonları, potasyum iyonlarının tam tersi etkiler yaparak, kalbi spastik kasılmaya doğru götürürler. Bunun nedeni, kalsiyum iyonlarının kalp kasılmasının başlatılmasında doğrudan etkili olmasıdır. Bunun aksine, kalsiyum iyonlarının eksikliği, yüksek potasyumun etkisine benzer şekilde, kalbin gevşemesine neden olur. Neyse ki, kalsiyum iyonlarının kan düzeyi normalde çok dar sınırlar içerisinde tutulur. Dolayısıyla, normalin dışındaki kalsiyum yoğunluklarının kalbe etkileri nadiren klinik önem kazanır. 217 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ ► Digitalis, Digitalis purpurea yapraklarında elde edilen kardiotonik steroidleridir. Kalp atım gücünü özellikle kalp krizlerinde artıracak yönde etki gösterir. Etki mekanizması kalp kasılda myokard bulunan Na-K ATPaz laraı inhibe ederek gösterir. Bunun sonuncunda myokarta hücre içinde daha fazla Na kalır. Hücre içi Na seviyesi artar. Na bağlı olarak kalp hücresindeki kalsiyum seviyesi artar bunu sonuncunda kalp daha güçlü kasılır. Stannius bağları Kurbağada perikard kesesinin açılması kalpten daha fazla kan pompalanmasını sağlar. Kurbağa kalbinde mekanik olarak gerilmesi kalp atım miktarını ve gücünü artırır. Frank Starling mekanizması kalpe gelen kan miktarı ile kalpten çıkan kan arasınadki ilişki ortaya koyar. Kısaca “ne kadar gelirse o kadar gider”. Stannius bağları kurbağa kalbinde impuls iletimini göstermek için yapılana deneysel bir işlemdir. Kurbağada sinus venosus ile sağ atriyum arası bir iple bağlanırsa (Stannius’un birinci bağı), sinus venosus bölgesi ritmik olarak kasılırken atriyumlar ve ventrikül diyastol halinde durur. Ritmik kasılmaları sağlayan impulslar sinus venosus bölgesinden doğar. Memeli kalpinde Stannius bağı işlemi yapılamaz çünkü bağ kroner damarlarda kan akımı engeller. ŞEKİL 4.15 Kurbağa kalbinde I ve II Stannius bağı Dolaşım sistemi Dolaşımın en temel kurallarından biri her dokunun kendi kan akımını metabolik ihtiyaçlarına göre kendisinin belirlemesidir. Dokuların kan akımına neden ihtiyacı vardır? Bu soruya cevap olarak aşağıdaki faktörleri sıralayabiliriz. 218 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ Dokudaki kan akımını belirleyen başlıca faktörler: 1. Oksijenin dokulara taşınması, 2. Glikoz, amino asitler, yağ asitleri gibi besin maddelerinin dokulara taşınması, 3. Karbondioksidin dokulardan uzaklaştırılması, 4. Hidrojen iyonlarının dokulardan uzaklaştırılması, 5. Artık maddeleri uzaklaştırmak, 6. Dokulardaki diğer iyonların uygun konsantrasyonlarda sürdürülmesi, 7. Çeşitli hormonların ve diğer moleküllerin farklı dokulara taşınması. Kan basın çı Kalb-damar sisteminin değişik bölümlerinde kan basınçları farklıdır. Aortada yüksek bir basınç vardır (120 mm Hg sistolde, 80 mm Hg diastolde). Kanın vena kava’dan sağ atriuma dönerken hemen hemen basınçı 0 mm Hg’ kadar düşer. Kapilların; arteriyel yarımında 35 mm Hg, venöz yarımında ise 10 mm Hg kadar basınç vardır. Akciğerlerde ise düşük basınç bulunur; sistolik basınç 25 mm Hg, diastolik basınç 8 mm Hg dir. Böbrekler kalpten gelen kanın yüzde 21 kısmını alır küçük bir organ olan böbrekler en fazla kan alan organların başındadır. Bu nedenle böbreklerin fonksiyonel birimi olan nefronlara gelen afferent ateriollerdeki kan basınçı ortalama arter kan basınçının yüzde 60’na 60 mmHg kadardır. Kan basınçı kalbin konumuna göre de değişir. Beyin kalbe göre daha yukarıda olduğu için daha fazla güç gerektirirken (daha az basınç) kalbin altındaki dokulara kan pompalamak daha az enerji gerektirir( daha fazla basınç). ŞEKİL 4.16 Korotkof sesleri Sistolik basınç Kalp kasılıp kan arteryel sisteme fırlatıldığında oluşur. Kalp döngüsü boyunca en yüksek arteryel basınca sahiptir. Sistolik basınç, kalbin kanı sistemik dolaşıma fırlatması sırasında oluşur. Bu nedenle sistolik basınç debi ile ilişkilidir. Formül olarak debi ve periferik rezistansın çarpımına eşittir.(Debi x Periferik Rezistans) Diastolik basınç Kalbin gevşeyip kanın venler yoluyla kalbe döndügü sırada oluşur. Bu fazda aort kapağı kapalıdır. Diastolik basınç sadece periferik rezistansla ilişkilidir. Arter esnek kalın duvarları diastolik basınç oluşumu sağlar. 219 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ Ortalama arter basınçı: Bir kardiyak siklus süresinde aorta ve proksimal arteriyel sistemdeki ortalama kan basıncının ölçütüdür (venöz basınç gözardı edilmiştir). Sistole göre diastol süresi daha uzun olduğundan (Ortalama Arter Basınçı) MAP, diastolik kan basıcına daha yakındır. Kalp Debisi periferik kan akım hızından daha yüksek oldukça MAP artar. Sistolik ve Diastolik basınçların ortalam arter basınçına etkisi farklıdır. Çünkü diyastol süresi sistol süresinin yaklaşık 2 katı kadardır. Bu nedenle diyastol basıncının ortalama basınca katkısı daha fazla olur. MAP = DKB + (SKB - DKB ) / 3 Normal MAP 70-100 mm Hg.(DKB Diastolik kan basınçı, SKB Sistolik kan basınçı) ŞEKİL 4.16 Tansiyon ölçülmesi kan basınç değişimi Damar sisteminde esas olarak rezistansı belirleyen damar arterioldür. Arteriol çapı küçüklükçe damar rezistansı artar ve dokuya giden kan akımı azalır. Ancak kan basıncı arttığı için diğer dokuların perfüzyonu artar. Arteriolde rezistans çok yüksek olduğu için kan basıncı aniden azalma gösterir. Arteriol sonrası kapiller sistemde basınç çok düşüktür. (0–4 mmHg) Kapiller sistemde akım süreklidir. Kılcal damarlarda sistol ve diyastol farklılık gözlenmez. 220 H A Y V A N ŞEKİL 4.17 F İ Z Y O L O J İ S İ Vücuttaki başlıca bölmeler ve basınçları Sistemik dolaşım kalp ile vücud arasında(akçiğerler hariç) olan dolaşımdır. Vena pulmonalislerle sol atriuma gelen arterial kan buradan sol ventriküle ulaşır. Aorta yolu ile dokulara pompalanır. Daha sonra venöz kan olarak vena cavalar ile sağ atriuma gelir. Sistemik Dolaşım: Tablo kalpten pompalanan kanın dağılımı Organ Miktar (ml/dakika) Yüzde(%) Beyin 650 %13 Kalp 215 %4 Kas 1030 %20 Deri 430 %8 Böbrekler 950 %20 Abdominal 1200 %4 Diğer organlar 525 %10 Toplam 5000 %100 221 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ Pulmonar dolaşım kalpin sağ atriumla başlayan ve sol ventrikülde sonlanan kalp ile akçiğerler arasındaki düşük basınçlı dolaşımdır. Sağ atriuma gelen venöz kan triküspid kapak yoluyla sağ ventriküle geçer. Arteria pulmonalis ile akciğerlere ulaşır. Akciğerlerde gaz değişimine uğradıktan sonra vena pulmonalislerle arterial kan olarak sol atriuma(sol kulakçığa) döner. Pulmonar dolaşım: Kan damarları Kan damarları dolaşım sisteminin organlarındandır. Görevi kanı vücudun farklı bölümlerine taşımak olan kan damarlarının farklı türleri vardır. Temel kan damarı tipleri atardamarlar (arter) ve toplardamarlardır (ven). Atardamarlar kanı kalpten alıp vücudun farklı bölümlerine taşırken, toplardamarlar vücudun farklı bölümlerinden kanı kalbe taşırlar. Bununla birlikte iki istisna mevcuttur: pulmoner arter kirli kan, pulmoner ven ise temiz kan taşır. Vücuttaki en büyük damar kanın kendisi aracılığıyla tüm vücuda doğru pompalandığı aort atardamarıdır. ŞEKİL 4.17 Damarlar ve dolaşan kan oranı 222 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ Vücutta bulunan her organın en az bir tane temiz kanı kalpten getiren ve birden fazla kirli kanı kalbe götüren damarı vardır. İnsan vücudundaki damarların toplam uzunluğu 100.000 km kadardır. Kan damarı hsitolojik olarak üç tapakadan yapılmıştır: . İntima media adventisya 1. İntima: - Endotelium: Bazal membran üzerine oturmuş tek katlı yassı endotel hücreleri. Lamina elastica interna: Çok incedir. 2. Media: - 1-2 sıralı, sirküler seyirli düz kas tellerinden yapılmıştır. Çapı küçüldükçe kas tek sıralı hale dönüşür. 3.Adventisya : Çok ince bağ dokusudur, lamina elastica externa bulunmaz. Arteriol’un çapı l0 mikronun altına düşerse prekapiller arteriol ya da metarteriyol adı verilir. Bunların duvarı sadece endotel hücreleri ve tek sıra düz kas tellerinden ibarettir. Kan damarları aktif biçimde kanın taşınmasında yer almazlar (fark edilebilecek peristaltizme sahip değillerdir), fakat arterler - ve bir seviyeye kadar venler - kas tabakasının kasılması suretiyle kendi iç çaplarını kontrol edebilirler. Bu da organlara akan kan miktarını etkiler ve otonom sinir sistemi tarafından kontrol edilir. Ayrıca vazodilasyon ve vazkonstriksiyon termoregülasyon teknikleri olarak antagonistik biçimde (yani sıcaklıktaki değişikliğe karşı olarak) gerçekleşir. Kan tarafından taşınan en önemli besin kırmızı kan hücrelerineki hemoglobine bağlanarak taşınan oksijendir. Pulmoner arter dışındaki tüm arterlerde, hemoglobin yüksek oranda (%95-%100) oksijene doymuştur. Pulmoner ven dışındaki tüm venlerde ise, hemoglobin yaklaşık %70 seviyesinde doymamış hâle gelir. (Değerler pulmoner dolaşımda terstir.) Vazokonstriksiyon kan damarlarının, duvarlarındaki vasküler düz kasın kasılmasıyla, konstriksiyonu yani kısılması, enine kesit alanının küçülmesidir ve vazokonstriktörler tarafından kontrol edilir. Bunlara parakrin etmenler ve nörotransmitterler dahildir. Benzeri bir mekanizmayla, tersi olan vazodilasyon da kan damarları tarafından gerçekleştirilebilir. Vazodilatörlerce kontrol edilen vazodilasyonda, iç çap genişletilir. En önemli vazodilatör nitrik oksittir. Kapiller kan damarları Beyinde endotel hücreleri arasındaki sıkı bağlantılar (tight junctions) sadece küçük moleküllerin beyin dokusuna geçişine izin verir. Karaciğerde tamamen tersi bir durum söz konusudur. Kapiller endotel hücreleri arasındaki yarıklar geniş bir açıklık gösterdiği için plazmada erimiş halde bulunan bütün maddeler (plazma proteinleri de dahil olmak üzere) kandan rahatlıkla karaciğer intertisyel aralığına geçebilir. ŞEKİL 4.18 Kılcal damar ağının akım kontrolü ve basınç değişimi 223 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ Barsak kapillerlerdeki porlar ise kas ve karaciğer dokusu arasında bir yer almaktadır. Böbreğin glomerüler yumağında bulunan çok sayı da küçük oval pencereler; endotel hücresini ortadan penetre ederek büyük miktarda maddenin endotel hücreleri arasındaki yarıklardan geçmeden glomerülerden filtre olmasını sağlar ŞEKİL 4.18 Kılcal damarda madde taşıması Dolaşımın en önemli fonksiyonu besin maddelerinin dokulara taşınması ve hücresel atıkların uzaklaştırılmasıdır. Kapillerlerin görevi sıvı, besin maddeleri, elektrolitler, hormonlar ve diğer maddelerin kan ile interstisyel sıvı arasında değişimini sağlamaktır. Bu göreve uygun olarak, kapiller çeperi çok incedir ve çok sayıdaki kapiller porlar su ve küçük moleküllü maddelere geçirgendir. Prekapiller sfinkter bölgesinin kas tabakası sinirsel inervasyonu yoktur. Prekapiller sfinkter çapı doku faktörlerinin miktarına baglı değişir. (Potasyum, Adenozin(ATP), Lokal CO2 miktarı , Hipoksi, Laktat miktarı gibi). ŞEKİL 4.19 Damarda vazodilasyon. Kapillerin Fonksiyonları: Kapillerlerin en önemli fonksiyonlarını üç alt başlık altında incelemek uygundur. 1. Geçirgenlik (Permeabilite): Kapillerler doku ile kan arasında oksijen, karbondioksit ve çeşitli metabolitleri geçişim bölgeleridir. Bu değişim gerçeğinin henüz tam olarak mekanizması aydınlatılmamış olsa da, üzerinde uzlaşılan bu işlemin üç olası mekanizmayla gerçekleştiğidir. Bunlar; a.Komşu endotel hücreleri arasındaki yarıklar, b.Pencereli kapillerdeki geçiş delikleri ve c. Endotel hücrelerini boydan boya kat eden pinositotik veziküllerdir. 224 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ 2. Metabolik İşlevleri: Kapiller endotel hücreleri oldukça geniş bir işlevsel kapasiteye sahiptir.a.Anjiyotensin I’in anjiyotensin II’ye dönüşmesi, b. Bradikinin, seratonin, PG ler, nörepinefrin, trombin’in biyolojik olarak reaksiyon vermeyen bileşiklere dönüştürülmesi,c. Lipoproteinlerin, endotel hücrelerinin yüzeyindeki enzimler tarafından TG lere ve kolesterole parçalanması ve d. Kapiller damarların örtüsü olan endotelin damar tonusu üzerinde etkisi olduğu düşünülen bir takım vazokonstriktif (Endotelin) veya vazodilatatör (NO) sentez ettiği bildirilmektedir. 3. Antitrombojen İşlevi: Endotel hücreleri döküldüklerinde, açıkta kalan subendotelyal bağ dokusu trombositlerin agregasyonuna sebep olur. Endotel hücreleri kanın subendotelyal bağ dokusuyla temasını önleyerek antitrombojenik etki gösterir. Vazodilatör vazodilatasyona neden olan yani kan damarlarının genişlemesini sağlayan sinir veya (dış) ajanlara verilen isimdir. Vazodilatasyon damar duvarındaki çizgisiz kasın gevşemesiyle damarın genişlemesidir. Böylece, kan akışı için daha fazla yer açılır, kan basıncı (yani tansiyon) düşer. Vazodilatasyon işlemini kontrol eden kas ve sinirlere vazomotor denir. Vazodilatörler dokuların beslenmesini ve beyne giden kan akımını artırdıkları gibi, yüksek dozda kullanıldıklarında dolaşım yetersizliğine de yol ŞEKİL 4.19 Damarda vazodilasyon. 225 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ Kan akımı kontrolü Belirli organlar kan akımına özel gereksinim gösterirler. Örneğin, derinin kan akımı vücuttan ısı kaybını belirleyerek vücut sıcaklığının kontrolünü sağlar. Ayrıca yeterli miktarda plazmanın böbreklere taşınması sayesinde vücuttaki atık maddelerin böbreklerden atılması, vücut sıvı hacminin ve elektrolitlerin seviyelerinin düzenlenmesi sağlanır. Arteriyoller (direnç damarları) kardiyovasküler sistemin kilit noktalarında yerleşiktir ve bunun sonucu olarak çok sayıda denetim mekanizmasına tabiidirler. Kabul edilen iki genel kontrol mekanizması bulunmaktadır: 1- akut kontrol ve 2- uzun süreli kontrol. Akut kontrol Organ ve dokuların kendi arteriyol dirençlerini kendi kendilerine değiştirmesi, böylece kan akımlarını kendi kendine düzenleyen, sinir veya hormonlardan bağımsız bir mekanizmayı gösterir. Bu otokrin/parakrin ajanlar tarafından oluşturulan değişiklikleri kapsar. Akut kontrol arteriyoller, metarteriyoller ve prekapiller sfinkterlerin yerel vazodilatasyon ve vazokonstriksiyonundaki hızlı değişikliklerle gerçekleşir ve yerel doku için gerekli kan akımını seri bir şekilde sağlamak üzere dakikalar veya saniyeler içinde gerçekleşir. Doku metabolizması, miyojenik yanıt, oksijen miktarı değişikliği, oksijen yokluğu teorisi, vazodilatör teoriler burada önemli role sahiptirler. Arteriyoller tarafından doku kan akımının kendi kendine düzenlemesi aktif hiperemi fenomeni, akım otoregülasyonu, reaktif hiperemi ve hasar için oluşan lokal cevabı içeriri Aktif Hiperemi Birçok organ ve dokunun metabolik aktiviteleri arttırıldığı zaman belirgin olarak artmış kan akımı (hiperemi) ortaya çıkar, bu durum, aktif hiperemi olarak isimlendirilir. Yani doku aktivitesi arttığı zaman görülen normal vazodilatasyon cevabıdır. Örneğin, kasın artmış aktivitesi ile doğru orantılı olarak egzersizde iskelet kaslarının kan akımı artar. Aktif hiperemi çoğu aktif organ veya dokuda doğrudan arteriyol dilatasyonun sonucudur. Aktif hiperemide arteriyol düz kas gevşemesine neden olan faktörler arteriyollerin etrafındaki hücre dışı sıvıda bulunan lokal kimyasal değişimlerdir. Bunlar, arteriyol yakınında bulunan hücrelerdeki artmış metabolik aktiviteden oluşur. Tutulan organlara ve artmış aktivitenin süresine bağlı olarak, farklı faktörlerin göreceli katkılarını kapsar. Belki en belirgin değişim, oksidatif fosforilasyonla ATP’nin üretiminde kullanılan oksijenin lokal yoğunluğunun azalması ile dokular daha aktif hale gelince oluşur. Metabolizma kan akımını arttırdığı zaman diğer kimyasal faktörlerin sayısı artar, Aktif hiperemiye aracılık eden kimyasal değişikliklerin bazıları: 226 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ a) Azalmış O2, b) Artmış CO2 (oksidatif metabolizma son ürünü), H+ (laktik asitten), K+ (tekrarlayan aksiyon potansiyeli repolarizasyonunun birikiminden) ve adenozin (ATP’nin yıkım ürünü) c) Yüksek moleküler ağırlıklı maddelerin artan yıkımları sonucunda osmolarite artışı, d) Eikosonoid (zar fosfolipidlerinin yıkım ürünü) konsantrasyonu artışı, e) Bradikinin (aktif bez hücrelerinden salınan kallikrein enziminin aktiflenmesi ile kininojen olarak adlandırılan dolaşan bir proteinden lokal olarak oluşan bir peptit) yapımının artması. Tüm bu kimyasal faktörlerdeki lokal değişikliklerin, kontrol edilen deneysel koşullarda arteriyol dilatasyona neden olduğu gösterilmiştir ve bunların hepsi olasılıkla bir veya daha çok organda aktif hiperemi cevabına katkıda bulunur. Hücre dışı sıvıdaki bütün bu kimyasal değişimler lokal olarak arteriyol düz kasa etki ederek gevşemesine neden olur. Sinir ve hormonları içermezler. En fazla iskelet kası, kalp kası ve bezlerde, dokularda gelişen aktif hipereminin, vücuttaki en geniş metabolik aktivite alanı göstermesi şaşırtıcı olmamalıdır. Bu oldukça etkilidir, bu yüzden, onların kan ihtiyacı esas olarak lokal olarak sağlanır. Akım Otoregülasyonu Otoregülasyon bir organın kan akımını perfüzyon basıncındaki değişikliklere rağmen içsel olarak sabit tutabilme yeteneğidir. Arteriyel basınç ani olarak artarsa, akım da artar. Metabolitler üretildiklerinden daha yüksek bir hızla uzaklaştırılırlar ve direnç damarları da refleks olarak kasılırlar. Aktif hiperemi sürecinde, doku veya organın artmış metabolik aktivitesi lokal vazodilatasyona yol açan başlangıç bulgusudur. Yine de, bir doku veya organ, kan basıncında değişimin neden olduğu, kan miktarındaki bir değişimden zarar görürse, lokal olarak arteriyol direncine aracılık eden değişimler de meydana gelebilir. Dirençteki değişim, kan akımını, basınç değişikliğinin cephesinde neredeyse sabit tutacak şekilde koruma yönündedir ve bu yüzden akım otoregülasyonu olarak isimlendirilir. Örneğin, bir organda arteryel basınç düştüğü zaman, nispeten sabit akımın devamını sağlama eğilimi olarak arteriyol vazodilatasyona neden olan lokal kontrollerin, organa akım sağlayan arterdeki kısmi daralmadan ötürü olduğu söylenir. Akım otoregülasyonun mekanizması aktif hiperemi için tanımlanan aynı metabolik faktörleri içerir. Bu, her iki durum kan ihtiyacı ve hücre metabolik aktivitesinin düzeyi arasındaki başlangıç dengesizliğini yansıttığı için böyledir. Dikkat edilecek bir nokta; aktif hipereminin ve düşük arteryel basınca cevapta oluşan akım otoregülasyonunun vazodilatasyonu, lokal metabolik faktörleri içeren temel mekanizmalarındakinden farklı değildir, fakat değişmiş metabolizma veya değişmiş kan basıncı durumlarında bu mekanizmalar oynama gösterir. Akım otoregülasyonu arteryel basınçtaki azalma durumu ile sınırlı değildir. Çeşitli nedenlerden ötürü tersine durumlar meydana geldiği zaman, arteryel basınç artar: Başlangıçta, lokal vazodilatatör kimyasal faktörler üretildiklerinden daha hızlı bir şekilde basınçtaki artışla uzaklaştırıldıklarından ve aynı zamanda oksijenin lokal konsantrasyonu arttığından ötürü akım artar. Bu durum arteriyollerin daralmasına neden olur, böylece artmış basınç cephesinde nispeten sabit lokal akım sürdürülür. 227 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ Akım otoregülasyonundaki diğer bir mekanizma da miyojenik yanıttır. Bu yanıt, dolaşımda intraluminal basınç arttığı zaman refleks olarak direnç damarları kasılır. Kasılma, damar düz kas hücre zarlarında bulunan ve gerimle aktive olan Ca+2 kanalları üzerinden gerçekleşir ve arteriyel basınçta görülen dalgalanmalara karşı kapilleri korur. Örneğin postür değişiklikleri yerçekiminden dolayı alt ekstremine damar yatağında basıncın ani olarak 200 mmHg'nın üzerine çıkmasına engel olur. Tersine, arteryel basıncın azalmasının neden olduğu azalmış gerim, bu damar düz kaslarının tonusunun azalmasına neden olur. Kan Akımının Uzun Süreli Kontrolü Akut düzenlemeye ilave olarak, saatler, günler ve haftalar içerisinde uzun süreli yerel kan akımı kontrol mekanizmaları gelişmektedir. Uzun süreli kontrol, akut mekanizmalara göre tama çok daha yakın bir düzenleme sağlar. Örneğin, arter basıncı aniden 100 mmHg değerinden 150 mmHg değerine yükseldiğinde kan akımı da aniden % 100 oranında artar. Bunu izleyen 30 saniye ile 2 dakika içinde kan akımı düşerek orjinal kontrol değerinin ancak % 10-15 fazlası olacak düzeye iner. Eğer arter basıncı değeri sürekli bir şekilde 150 mmHg değerinde kalırsa birkaç hafta içinde dokulara giden kan akımının tamamen normal düzeyine doğru geri döndüğü görülecektir. Reaktif Hiperemi Bir organ veya dokunun kan ihtiyacı kısa bir süre tümüyle bloke olduktan sonra tekrar kanlandırılırsa dokuya giden kan akımı normale göre 4-7 kat artabilir. Reaktif hiperemi olarak bilinen bu fenomen aslında akım otoregülasyonunun aşırı bir şeklidir. Kan akımı olmadığı dönem sürecinde etkilenmiş organ veya dokudaki arteriyoller, daha önce tanımlanan lokal faktörlerden dolayı genişler. Şu halde, arter akımında tıkanıklık olur olmaz arteriyollerin genişlemesi ile büyük ölçüde kan akımı artarak tıkanıklık ortadan kaldırılır. Yaralanmaya karşı lokal cevap Doku harabiyeti, hücrelerden lokal olarak çeşitli maddelerin salınmasına neden olur. Bu maddeler arteriyoler düz kasta gevşeme yapar ve haraplanan alanda vazodilatasyona neden olur. Histamin bu maddelerden birisidir ve vazodilatasyon dışındaki bir etkisi de kapiller geçirgenlikte yol açtığı artıştır. Sonuçta, doku hasarına karşı organizmanın genel cevabı olduğu bilinen inflamasyon ortaya çıkar. Bunun dışında doğrudan zedelenen arter, arteriyol ve venlerin ise güçlü bir şekilde kasıldığı görülür. Bu etkinin ortaya çıkışı büyük oranda zedelenmiş damar duvarına yapışan trombositlerden salınan serotonine bağlıdır. Buradan, uzun süreli düzenlemenin ortaya çıkması için gerekli zaman geçtiği takdirde arter basıncının 50 ile 250 mmHg değerleri arasında uzun süreli değişmesinin, yerel kan akımı üzerinde çok az etkili olduğu anlaşılmaktadır. Kan akımının uzun süreli düzenlenmesi özellikle bir dokunun metabolik ihtiyaçları değiştiği zaman önem kazanır. Yani, bir dokunun aktivitesi kronik olarak arttığında ihtiyaç duyduğu oksijen ve besin maddesi miktarı da artar. Bu durumda eğer dolaşım sisteminde bir patoloji yoksa ya da yanıt veremeyecek kadar yaşlı değilse arteriyol ve kapiller damarları genellikle birkaç hafta içinde dokunun gereksinimini karşılayacak şekilde artar. Yani uzun süreli kan akımı düzenlenmesinin mekanizması temel olarak doku damarlanmasının miktarını değiştirmektir. Örneğin, eğer doku metabolizması uzun süreli artarsa, damarlanma artar ve bu olay anjiyojenez olarak adlandırılır. Doku metabolizması azalırsa damarlanma azalır. Ayrıca atmosfer oksijeninin az olduğu yüksek irtifada yaşayan hayvanların dokularındada artmış damarlanma görülmektedir. Uzun süreli yerel kan akımı kontrol 228 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ mekanizmalarından biri de kollateral dolaşımın gelişimidir. Bir arter veya ven tıkandığında, tıkalı olan yerin çevresinde yeni vasküler kanallar oluşmaya başlar ve etkilenen dokuya kısmen de olsa kanın tekrar gitmesini sağlar. Bu olaydaki ilk basamak tıkalı yerin altında ve üstünde kalan alanlar arasında bağlantıyı sağlayan çevre vasküler yatakta genişleme meydana gelmesidir. Bu dilatasyon ilk 1-2 dakika içerisinde görülür ve ilgili küçük damarların düz kaslarının metabolik nedenlerle gevşemesinden kaynaklanır. Kollateral damarların başlangıçta görülen bu genişlemesini takiben kan akımı, dokunun ihtiyaçları için gerekli olan akımın genellikle dörtte birinden daha azdır. Daha sonraki ilk saatlerde damarlarda daha fazla açılma meydana gelir ve 1 gün içinde doku ihtiyaçlarının yarısı, bunu takip eden birkaç gün içinde de tamamı karşılanabilir. Sempatik sinirlerin arteriyolleri kontrolü vazodilatasyon oluşumu için de kullanılabilir. Sempatik sinirler nadiren tümüyle sakin fakat bazı orta hızlarda deşarjları organdan organa değiştiği için, her zaman damarların intrensek tonusuna ek olarak biraz daha tonik kasılmaya neden olurlar. Dilatasyon bu bazal seviyenin altında sempatik aktivitenin hızının azalması ile sağlanabilir. Deri, sempatik sinirlerin oynadığı rolün en iyi örneğini gösterir. Oda ısısında deri arteriyolleri sürekli sempatik deşarjın orta derecede etkisi altındadır. Uygun uyaran örneğin soğuk, korku, veya kan kaybı- bu sempatik deşarjın refleks artışına neden olur ve sonra arteriyoller kasılır. Tersine, artmış vücut sıcaklığı refleks olarak derideki sempatik sinirleri inhibe eder, arteriyoller gevşer ve vücut ısısını yayana kadar deri kızarır. Kollateral damar büyümesi olaydan aylar sonra devam eder ve çoğu zaman tek ve büyük bir damar oluşturmak yerine birçok küçük kollateral damar oluşumu şeklinde kendini gösterir. Dinlenme halinde kan akımı genellikle normal iken doku aktivitesi arttığında yeni oluşan kanallar maksimum kan akımı sağlamakta ender olarak yeterlidir. Sonuç olarak, kollateral damarların gelişimi akut ve uzun süreli yerel kan akımı kontrol mekanizmalarının genel ilkelerini izler. Akut kontrol hızlı bir metabolik dilatasyona neden olurken, olay haftalar ve aylar içerisinde damarların büyümesi ve yeni damarlar oluşması ile devam eder. Kollateral kan damarlarının oluşumuna en önemli örnek koroner damarlardan birinin trombüs sonucunda tıkanmasından sonra görülmektedir. Altmış yaşına gelen hemen hemen bütün insanların en az bir küçük koroner damarı kısmen veya tamamen tıkanmıştır. Yine birçok insan bu olayın farkında değildir; çünkü kollateral damarlar hızla gelişerek miyokard hasarı oluşmasını engellemektedir. B. Ekstrensek Kontrol Sempatik Sinirler Çoğu arteriyol sempatik postgangliyonik sinir liflerinden yoğun olarak beslenir. Bu sinirler esas olarak, damar düz kas alfa adrenerjik reseptörlerine bağlanarak vazokonstriksiyona neden olan norepinefrin salgılar. Tersine, ileti sistemini kapsayan kalp kasındaki norepinefrin reseptörlerini hatırlarsak, esas olarak beta adrenerjiktirler. Bu, kalpte norepinefrin aktivitesinin bloke edilmesi için beta adrenerjik antagonistlerin farmakolojik kullanımına izin verir fakat arteriyoller için değil ve tersine onlar için alfa adrenerjik antagonistler kullanılır. Aktif hiperemi ve akım otoregülasyonunun tersine, sempatik sinirlerin kan damarları için esas fonksiyonu, lokal metabolik ihtiyacın düzenlenmesi ve kan akımı ile ilişkili değildir fakat tüm vücudun ihtiyacına hizmet eden reflekslerle ilişkilidir. Bu sinirleri kullanan en yaygın refleks tüm vücuttaki arteriyol direncini etkileyerek arter kan basıncını 229 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ düzenlemektir Diğer refleksler özel bir fonksiyonu başarmak için kan akımını yeniden dağıtır (bir önceki örnekteki gibi, deriden ısı kaybının arttırılması). Parasempatik Sinirler Birkaç istisna ile, arteriyollerin önemli parasempatik innervasyonu çok azdır ya da yoktur. Diğer deyimle, kan damarlarının büyük çoğunluğu sempatik innervasyon alır fakat parasempatik uyarı almaz. Bu, çoğu dokuda görülen çift yönlü otonom innervasyon paterni ile terstir. Non-kolinerjik, non-adrenerjik Otonom Sinirler Otonom postgangliyonik sinirlerin, Ne asetilkolin ne de norepinefrin salgıladıkları için, kolinerjik olmayan, adrenerjik olmayan olarak sınıflandırılan bir grubu vardır. Yerine vazodilatör olan nitrik oksit ve olasılıkla diğer kolinerjik olmayan vazodilatör maddeleri salgılar. Bu sinirler kısmen, sindirim sisteminin, kan damarlarının kontrolünde önemli bir rol oynayan barsak sinir sisteminde göze çarparlar. Bu sinirler aynı zamanda diğer bazı yerlerdeki, örneğin ereksiyona aracılık ettikleri penisteki arteriyolleri innerve ederler. Hormonlar Antidiüretik hormon (ADH), anjiyotensin II (Ang-ll), atriyal natriüretik peptit (ANP) ve epinefrin gibi dolaşımdaki birçok hormon direnç damarlarının düzenlenmesinde görev alırlar. 1. Antidiüretik hormon (ADH): ADH aynı zamanda arjinin vazopressin diye de bilinir. Doku ozmolaritesi arttığı ya da kan volümü azaldığı zaman arka hipofizden salınır. Başlıca görevi böbrek su tutulumunu kontrol ederek hücredışı sıvı hacmini düzenlemektir fakat eğer dolaşımdaki miktarları yeterince yüksekse (örn hemorajide olduğu gibi), vazokonstriksiyona da sebep olabilir. ADH’ın damar düz kas hücreleri (DDKH) üzerine direkt etkisi ADH V1 reseptörleri üzerinden olur. 2. Anjiyotensin II: Ang-ll güçlü bir vazokonstriktördür. Böbrek arter basıncı düştüğü zaman kan dolaşımında belirir. Sempatik sistemin aktive olması da Ang-ll salınımını tetikler. Ang-ll, DDKH üzerine olan etkisini AT1A reseptörleri aracılığı ile gerçekleştirir. 3. ANP: Kalp atriyumları tarafından salgılanan bu hormon etkin bir vazodilatatördür. Bu hormon ve onun böbreklerdeki aktivitesi, arteriyollerin kontrolünde oynadığı yaygın fizyolojik rolü bulunmaktadır. Ayrıca böbreklerde Na+ reabsorbsiyonunu inhibe etmede etkilidir. ANP sekresyonu vücutta aşırı Na+ olduğunda artar buradaki uyaran atriyal gerimdeki artmadır. 4. Epinefrin: Epinefrin adrenal medullada üretilir ve SSS aktivasyonu süresince salınımı devam eder. Esas etkisi miyokart konraktilitesini ve kalp hızını artırmaktır ama aynı zamanda DDKH üzerindeki α1-adrenerjik reseptörlerine bağlanarak SSS aracılı vazokonstriksiyonu başlatır. Bazı dolaşım bölgelerindeki (örn iskelet gibi) direnç damarları, epinefrin aracılı vazodilatasyon yapan β2-adrenerjik reseptörleri ifade eder (Sekil 12-35). İskelet sistemi damar yatağında bulunan bu yolak "savaş ya da kaç' cevabında kaslara kan akımı artışını kolaylaştırıyor olabilir. 230 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ Endotelyal Kontrol Endotelyal duvarın direnç damarları nitrik oksit (NO), prostaglandinler (PGs), endotelyum kaynaklı hiperpolarize edici faktör (EDHF) ve endotelinler (ETs) gibi çok sayıda vazoaktif bileşiğe aracılık görevi yaparlar. 1. Nitrik Oksit: NO hem arterlere hem ve venlere etki eden güçlü bir vazodilatördür. Aynı zamanda endotel kaynaklı gevşetici faktör (EDRF) olarak da bilinir. Hücre içi Ca+2 konsantrasyonu artışını takiben yapısal endotelyal NO sentaz (eNOS ya da tip II NOS) tarafından sentezlenir. NO, in vivo yarı ömrü 10 saniyeden daha az olan bir gazdır ki bu da yüksek ölçüde yerel etki gösterdiğinin belirtisidir. Endotel hücre zarından komşu DDKH'lerine doğru difüze olur ve guanil siklazı aktive eder. Artan siklik guanozin monofosfat (cGMP) seviyeleri, cGMP bağımlı protein kinazın fosforillenmesine sebep olur ve miyozin hafif zincir kinazı inhibe eder. Aynı zamanda SERCA (SR Ca+2 ATPaz) pompasını da fosforilleyip aktivitesini artırarak hücre içi Ca+2 konsantrasyonunun düşmesine neden olur. Sonuçta vazodilatasyona sebep olarak kan akışını artırır. NO birçok vazodilatörün etkisine aracılık eder. Yerel modülatörler, asetilkolin, substans P, adenozin trifosfat gibi nörotransmitterler, bradikinin, trombin, akımla indüklenen kayma stresi (shear stress) ve septik şoka sebebiyet veren bakteriyel endotoksinler bunlar arasında sayılabilir. Bu artmış “shear stres”e cevapta arter endoteli PGI2 salgılar, nitrik oksit miktarı artar ve ET-1 miktarı azalır. Bütün bu değişiklikler arter damar düz kasının gevşemesine ve arterin genişlemesine neden olur. Akımla oluşturulan bu arter vazodilatasyonu (arteriyol akım otoregülasyonundan ayrı düşünülmelidir) arterlerin yeniden modellenmesinde ve bazı koşullarda dokulara en iyi şekilde kan sağlanmasında önemli olabilir. 2. Prostaglandinler: Araşidonik asitten sentezlenen vazoaktif PG’ler endotel kaynaklıdır. PGE (PGE1, PGE2, PGE3) ve PGI2 (prostasiklin) birçok vasküler yatakta DDKH’nin gevşemesine neden olurken PGF (PGF1 PGF2α,PGF3α) ve tromboksan A2 vazokonstriktör olarak görev yaparlar. Dolaşım Hiyerarşisi Şimdiye kadar olan kısımda vasküler yataklarda dolaşımın düzenlenmesiyle ilgili mekanizmalar tanımlandı. Pratikte, an be an kontrol, MSS'nin tüm organizmanın ihtiyaçlarını karşılayacak şekilde hazırladığı miktara karşı, dokunun aktivitesini sürdürmesi için gerekli olan akım miktarın değerlendirilmesi ile gerçekleşir. Böylece arteriyel basıncı tehdit eden bir durum olduğunda MSS, kalp debisinin (KD) belli damar yataklarından mahrum edip, önemli organların kanlanmasının devamını sağlayabilir. Farklı organların kan akımına olan ihtiyaçları ve bu akımı sağlamaları, dolaşımsal hiyerarşiyi doğurmuştur. Listenin başında beyin, miyokart ve iskelet kası (egzersiz sırasında) dolaşımları yer alır. Burada, merkezi kontrol mekanizmalarının hemen hemen hiç etkisi yoktur, baskın güç yerel kontrol mekanizmasıdır. Hiyerarşik düzende listenin en altındaki organlar ise bağırsaklar, böbrekler, deri gibi optimal koşullarda kanlanması sağlanan organlardır. Ancak eğer arteriyel basıncın korunması gerekiyorsa bu organların kan akımlarından kesintiye gidilir. 3. Endotel kaynaklı hiperpolarize edici faktör: EDHF, DDKH’lerin plazma zarlarındaki K+ kanallarının açılmasına sebep olur. Zarın hiperpolarize olması zar Ca+2 geçirgenliğini azaltarak hücre içi Ca+2 seviyesini düşürür ve vazodilatasyona sebep olur. 231 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ 4. Endotelinler: ET’ler Ang-ll, mekanik travma ve hipoksi gibi uyaranlara cevap olarak endotel hücreleri tarafından sentezlenen ve salınan bir peptid grubunun üyesidir. ET-1, DDKH membranları üzerindeki ETA reseptörlerine bağlanarak IP3 yoluyla hücre içi Ca+2 artışına tetikleyen güçlü bir vazokonstriktördür. İyonlar ve Diğer Kimyasal Faktörlerle Vasküler Kontrol Birçok farklı iyon ve kimyasal faktör kan damarlarında gevşeme veya kasılmaya yol açabilir. Bunların birçoğunun dolaşımın genel düzenlenmesinde küçük bir rolü olmakla beraber özel etkileri aşağıda anlatıldığı gibidir. 1. Ca+2 iyon konsantrasyonunda artma vazokonstriksiyona neden olur. Bu etki kalsiyumun düz kas kasılmasını uyarıcı özelliğinden kaynaklanır. 2. K+ iyonkonsantrasyonunda artma vazodilatasyona neden olur. Bu etki potasyum iyonlarının düz kas kasılmasını inhibe etmesine bağlıdır. 3. Mg++ iyon konsantrasyonunda artma magnezyum iyonlarının düz kas kasılmasını inhibe edici etkisi nedeniyle güçlü bir vazodilatasyona neden olur. 4. H+ iyon konsantrasyonunun artması (pHda azalma) arteriyollerde vazodilatasyona neden olur. Bunun aksine, hafif derecede azalma arteriyollerde daralmaya yol açar. 5. Asetat ve sitrat gibi anyonlarınkan damarları üzerinde hafif derecede vazodilatasyona neden olan anlamlı etkileri bulunur. 6. CO2 konsantrasyonunda artma birçok dokuda orta derecede, beyinde ise belirgin vazodilatasyona neden olur. Karbondioksit beyindeki vazomotor merkeze etkili olması ile çok güçlü dolaylı bir etki meydana getirerek sempatik vazokonstriktör sistem aracılığı ile tüm vücutta belirgin vazokonstriksiyona neden olur. Bazı Özgül Dokularda Kan Akımının Özel Kontrolü ve Endotel Yerel kan akımının kontrolünde önemli olan genel mekanizmalar vücuttaki tüm dokularda geçerli olmakla beraber bazı özel alanlarda tamamen farklı mekanizmalar işlev görmektedir. Bu konular metin içinde ilgili organlar söz konusu olduğu zaman tartışılacaktır, fakat iki belirgin farklılığa değinmek yerinde olacaktır. Endotel: Endotel damar duvarı ve dolşan kan arasında tek sıra endotel hücresinden oluşmuş fonksiyonel bir bariyerdir. İnsan dolaşım sisteminde 1000 m2 alana sahip yaklaşık 5 kalp ağırlığında vücudumuzun en büyük endokrin bezidir. Normal olarak endotel pıhtılaşmayı önleyici antikoagülan, fibrin parçalayıcı fibrinolitik, trombosit yapışmasını engeleyici antitromboist özelliktedir. 232 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ ŞEKİL 4.20 Endotelin foksiyonu.,Kısaltmalar: AGE'ler, ileri glikasyon son ürünleri; COX 2, siklooksijenaz 2; DAG, diasilgliserol; eNOS, endotelyal nitrik oksit sentaz; ET-1, endotelin; ET A , bir endotelin reseptörü; ET B , endotelin-reseptör; ICAM-1, adezyon molekülü 1; İs, interlökinler; MCP1, monosit kemotaktik protein-1; NO, nitrik oksit; OxLDL, okside LDL; NF KappaB, nükleer faktör KappaB; PGI 2 , prostasiklin; PGIS, prostasiklin sentez; PKC, protein kinaz ° C; PLC fosfolipaz ° C; ROS, reaktif oksijen türleri; TNF, tümör nekroz faktörü; TXA 2 , tromboksan 2 ; VCAM1, vasküler hücre yapışma molekülü Lipoprotein ve eikozanoidlerin metabolizmasında, yüksek molekül ağırlığına sahip lipoproteinlerin uygun zaman ve dokulara geçişimde, kan kaynaklı sinyal moleküllerin iletimde, vasküler(damarların büyümesinde) büyüme, lökosit ahdezyununda, bağışıklık oluşmasında katkısı ve görevi vardır. Gevşetici faktörler: • • • Nitrik oksit Prostasiklin Brakinin ŞEKİL 4.20 Kasıcı faktörler • Endotelin • Tromboksan A2 • Prostaglandib H2 • Anjitensin II • Serbest radikallar NO bağlı damarlarda genişleme (vazodilasyon) 233 H A Y V A N Küçük moleküller Lipidler Proteinler F İ Z Y O L O J İ S İ Histamin, Serbest radikaller, EDRF=NO Prostaglandinler, PGI2, Prostasiklin, Lökotrienler, PAF(platelet aktivaysyon faktörü) Endotelin-1, Büyüme faktörleri, Adhezyon molekülleri (ICAM, intraselüler ahdezyon molekülü, VCAM, vasküler adhezyon molekülü, PECAM, platelit endotel ahdezyun molekülü, E-selekti, P-selektin, Heparinsülfat, t-PA doku plazmojen aktivatörü, vWf won Willebrand faktörü,MHC-II , ACE Endotelin hiperglisemi ve lipid metabolizması fonksiyonu üzerine Etkileri : Hiperglisemi, nitrik oksit ve PGI biyoyararlılığını azaltır. Vazokonstriktör Prostanoidler, PKC ve endotelin sentezini arttırır. İltihap, yaralanma ya da yükselen LDL kolesterol sonunda endotel hücre aktivasyonu oluşur, Bunun sonunda vasküler endotelyuma yapışması ve monositlerin göçü gözlenir. İnfilamasyon olan yerde makrofajlar oluşur. Endotel hücreleri, düz kas hücreleri ve makrofajlar tarafından Reaktif azot ve oksijen türleri üretilir, LDL değişikliğinin katkısyla; okside LDL makrofaj yüzeyinde CD36 tarafından tanınır ve bağlanır. Kolesteril esterlerin birikmesi ve sitokinler makrofajların köpük hücrelerine dönüşmesine yol açar. Hiperglisemik nitrik oksit inaktiveasyonu AGE lerin geri dönüşümsüz oluşumuna neden olur. Aynı zamanda sitokinlerin fazla salgılanmasına yol açar. Reaktif oksijen türleri oluştumu, makrofajları ile ilgilidir ROS matriks proteinleri ve integrinler ile etkileşimlerini etkiler, hücre içi proteinlerin ile kovalent bağlar oluşturlar. Endotel ve makrofaj hücrelerinde gen ekspresyonu etkiler. 1. Böbreklerde kan akımının kontrolü tübüloglomerüler geribildirim adı verilen bir mekanizma ile olmaktadır. Buna göre, distal tübülün başlangıç kısımlarındaki sıvının içeriği, makula densa adı verilen bir tübül epitel yapısı tarafından saptanmaktadır. Makula densa, nefronda jukstaglomerüler aygıt hizasında distal tübülün aferent ve eferent arteriyollere komşu olduğu bölgede yerleşmiştir. Glomerüllerde, fazla miktarda sıvı kandan tübül sistemi içine filtre olduğunda makula densada oluşan geribildirim sinyalleri aferent arteriyollerde kasılmaya neden olur. Bu şekilde böbrek kan akımı ve glomerüler filtrasyon oranı normal düzeyine doğru geri döner. 1-Otoregülasyon, 2. Beyin kan akımının düzenlenmesinde etkili faktörler: Özellikle kimyasal faktörlere göre düşünülürse; beyinde kan akımının doku oksijenasyonuna göre ayarlanmasının yanı sıra karbondioksit ve hidrojen iyon konsantrasyonları da önemli bir 3-Sinirsel faktörler. rol oynamaktadır. Bunların herhangi birinde veya her ikisinde meydana gelen artış serebral damarları genişleterek biriken karbondioksit ve hidrojen iyonlarının ortamdan uzaklaştırılmasını sağlar. Bu, beynin uyarılabilme düzeyinin karbondioksit ve hidrojen iyon konsantrasyonlarının hassas kontrolüne bağlı olması nedeniyle önemlidir. 2-Kimyasal faktörler, 3. Deride, kan akımı kontrolü vücut sıcaklığının düzenlenmesi ile yakın ilişkilidir. Kutanöz ve subkutanöz akım, merkezden vücut yüzeyine (sıcaklığın uzaklaştırıldığı yer) olan 234 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ sıcaklık akımını ölçerek vücuttan sıcaklık kaybını düzenler. Deri kan akımı santral sinir sisteminin sempatik sinirleri ile kontrol edilir. Serin havada deri kan akımı 100 g doku başına sadece 3 ml/dak iken, gerekli durumlarda büyük değişiklikler gerçekleşebilir. Vücut sıcaklığı arttığında, deri kan akımı pek çok kat artabilir. Tüm vücuttaki kan akımı 7-8 L/dak’a ulaşabilir. Vücut sıcaklığı düştüğünde, deri kan akımı azalır ve çok düşük sıcaklıklarda sıfırın biraz üzerindedir. Ciddi damar daralması durumunda bile deri kan akımı genellikle bazal metabolik ihtiyaçları karşılamaya yeterlidir. 1-Lokal kontrol, 2-Sinirsel kontrol, 3-Arteriyel kan basıncı, 4-Kalp frekansı. 4. Koroner kan akımının kontrolü şu faktörlere bağlıdır: Kalp frekansı ileri derecede arttığı zaman diyastol süresi kısalır. Koroner dolaşımın yüzde yetmişi diyastol süresinde olduğu için ileri derecedeki taşikardilerde koroner akım azalır. Ancak orta derecede frekans artışında miyokard metabolizmasının yükselmesi koroner dolaşımı arttırır. Kapillerde madde taşıma yolları Kapiller kan damarı temel olarak 3 tiptir. 1.Çeperleri sürekli (penceresiz) kapillerler Sıvı ve yağda eriyen madde filtarsyonuna izin verir. 2.Çeperleri pencereli kapillerler Böbrek glomerulus, iç-dış salgı bezleri, pleksus koroideus, ince barsak villuslarında bulunur. 3.Kesintili çeperli kapillerler (sinüsoidler) Karaciğer, dalak, Büyük moleküller (prot.), eritrositlerde bulunur yüksek seviyede madde geçisi izin verir. 1. 2. 3. Filtrasyon Difüzyon Mikropinositoz Maddelerin plazma ile interstisyel sıvı arasındaki en önemli geçiş yolu; difüzyondur. Hidrostatik basınç (P), Osmotik basınç (P) farkı ile gerçekleşir. Bir maddenin net difüzyon hızı, membranın iki tarafı arasındaki konsantrasyon farkı ile doğru orantılıdır; difüzyon için %1 lik fark bile yeterlidir. Kapiller membrandan sıvı geçişi: Starling güçleri; 1. Kapiller Hidrostatik Basınç (Pk) Sıvıyı kapiller damardan dışarı iten güç 2. İnterstisyel sıvı basıncı (Pi)(+): Sıvıyı interstisyumdan kapiller damarın içine iten (-): ters yönde hareketlendiren güç 3.Plazma kolloid osmotik (Onkotik) basıncı (πp) Kapiller damarın içine doğru sıvı osmozuna neden olan güç 4. İnterstisyel sıvı kolloid osmotik (Onkotik) basıncı (ui) sıvının kapiller damardan dışarı osmozunu sağlayan güç. Sıvıyı dışarıya doğru iten ortalama güçler Ortalama kapiller basınç Negatif interstisyel serbest sıvı basıncı İnterstisyel sıvı koiloid osmotik basıncı DIŞARIYA İTEN GÜÇLERİN TOPLAMI Sıvıyı içeriye doğru iten ortalama güçler Plazma koiloid osmotik basıncı İÇERİYE İTEN GÜÇLERİN TOPLAMI mmHg 17.3 3.0 8.0 28.3 28.0 28.0 235 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ Lenf sistemi Kardiyovasküler sistem farklı olarak , lenf sistemi, kapalı bir sistem değildir. İnsan dolaşım sistemi ortalama günde 20 litrelik süzüntüyü yani plazması dokulara bırakır. Bu plazmanın yaklaşık olarak 17 litresi, kan damarları içine doku sıvısıı olarak terkrar alınır. Geriye kalan 3 litre ise , lenf sistemi tarafından dokudan geri alınır. Lenf sistemi kan dolaşımı gibi doku ve hücrelerdeki artık maddeleri toplar, fakat lenf sisteminin bu transport işlemi oldukça farklıdır. Kan dolaşımı atre ve ven damarlardan oluşurken, lenf sistemi tek yönlü yol gibi sadece toplama işlemi yapar. Hücreler arasında kalan artık maddeleri lenf sistemi alarak ana lenf damarına (kanalına) ulaştırır, bu kanalda artık maddeleri toplar damarlara verir. İnterstiyel sıvıya geçen sıvının(plazma sıvısının) 1/10 u lenfatik kapillerler ile kana döner (2-3 lt/gün). Kılcal damarın venül kısımların bir miktar doku sıvısı kana geri emilir. Buna karşın doku sıvısıyla dokular arası sıvıya sızmış olan kan proteinleri doku sıvlarıyla lenf dolaşımı aracıyla tekrar kan dolaşımına döner. Lenf akımı belirleyen başlıca faktörler: 1. Interstisyel sıvı basıncı Lenf dolaşımı dokupompa sıvınınaktivitesi interstisyel alandan kana akmasını sağlayan alternatif bir yol 2. Lenfatik ile belirlenir. oluşturur. Lenf torasik kanal ile internal juguler ven-subklavian venin birleşim noktasında venöz sisteme boşalır. Lenf sistemi doku arasındaki maddelerin temizlenmesinde görev alır. Özellikle fazla sıvının ve doku sıvısındaki proteinleri lenfle uzaklaştırılır. Lenf akımı vücud aksarsa (kanın osmotik yapının değişmesi, lenf kapillerinin ve damarlarının tıkanması, doku osmotik basınçının değişmesi) dokularda ödem meydana gelir. Lenf sistemin diğer ana işlev bağışıklık sistemi olarak görev yapmasıdır. Lenf sıvısı kan plazması çok benzer, lenf sıvısında lenfositler ve diğer beyaz kan hücreleri ile atık ürünler ve bakteri ve protein ve te hücre artıkları bulunur. Lenf sistemi Lenfatik sistem veya lenf sistemi lenf sıvısı, lenf damarları ve lenf düğümlerinden oluşan bir organ sistemidir. Dolaşım sisteminden bağımsız olarak çalışan lenfatik sistem bağışıklık sistemi içeriğini yine dolaşım sistemine boşaltır ve genel olarak bağışıklıkta rol alır. Lenf sistemi kan dolaşımı gibi doku ve hücrelerdeki artık maddeleri toplar. Kan dolaşımı atar ve toplar damarlardan oluşurken, lenf sistemi tek yönlü yol gibi sadece toplama işlemi yapar. Hücreler arasında kalan artık maddeleri lenf sistemi alarak ana lenf damarına (kanalına) ulaştırır, bu kanalda artık maddeleri toplar damarlara verir. ŞEKİL 4.20 Lenf damarı Lenfatik kapillerler, kapiller endotel hücreleri bağ dokusuna bağlayıcı filamentler ile tutunur. İçinde geri akıma izin vermeyen valf sistemi vardır. Protein konsantrasyonu 3-5 g/dl Besin maddelerinin absorpsiyonu (özellikle yağ), bakterilerin etkisizleştirilmesi Interstisyel sıvı basıncını artıran faktörler; Kapiller basınç artışı Plazma onkotik basıncının düsmesi Interst. Sıvı protein artışı Kapiller permiabilite artısı ile artar. Yalnızca 2 -3 mmHg olan interstisyel sıvı 236 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ basıncı, atmosferik basıncın (0 mmHg) biraz üzerine çıkması ile lenf akımı ~20 kat artar. Lenf kapilleri Lenfatik sistem damarlarının başlangıcıdır. Değişen çapta lümene sahip az gelişmiş bazal membrana sahip son derece ince bir endotelyumla kaplanmıştır. ŞEKİL 4.21 Lenf kapilleri Lenf akımını; Lenf damarları duvarındaki düz kasın sıvı ile gerilme sonucu otomatik olarak kasılması ve valfler arasındaki segmentin otomatik pompa gibi çalışarak sıvıyı ilerletmesi ile olur. Toplayıcı lenfatikler başlangıç lenfatiklerin birleşmesiyle meydana gelir. Başlangıç lenfatikleri kapiller damarın aynı işlevi görür(analogtur). Toplayıc kanallarda Lenfaniyonlara ve her 6–20 mm bir kapaçıklara sahiptir. Toplayıcı lenfatikler lenf düğümlerine açılır. Lenf düğümleri akyuvarlar hücrelerinden (lenfositler) üretirler Lenf düğümleri lenfleri filtre eder, içinde olası tüm mikroorganzimaları fagositozla yok eder. Lenf dolaşımı lenf düğümlerinden sonra sistemik dolaşıma katılmak üzere santral kanallarla iki noktadan venlere bağlanır. Bacaklar ve barsakların lenfatikleri, sisterna şili ile birleşip duktus torasikusu oluşturur, Sol kol ve yüzün sol tarafı duktus torasikus lenf taşır. Sonunda sol taraftaki lenf akımı sol köprüçük altı toplardamarına(Sol Subklavian vene) dökülür. Sağ kol ve yüzün sağ tarafı sağ lenfatik kanalar ise sağ köprüçük altı toplardamarına(Sağ Subklavian vene ) dökülür. Lenf sistemin dokulardan yeterince sıvıyı almaması durumunda dokularda sıvısının artışı (ödem) meydana gelir. Ödeme yol açan başlıca faktörler: o Filtrasyon basıncının artması o Arteriyollerin genişlemesi o Venöz basıncın artması (yerçekimi, kalp yetersizliği, vena kapakcıklarının yetersizliği, venaların tıkanması, ekstrasellüler sıvının total hacminin artışı gibi) o Kapiller çeperleri hizasında osmotik basınç gradyanının azalması o Plazma protein düzeyinin düşmesi o İnterstisyel alanda osmotik aktif metabolizma ürünlerinin birikmesi o Kapiller permeabilitesinin artması o Histamin ve benzeri maddeler o Kininler ve Lenf akımının yetersizliği 237 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ Kan Fizyolojisi Kan doku özelleşmiş bir bağ doku elemanlarındandır. Her bağ dokusu gibi iki ana birleşeni vardır. Sıvı haldeki matriks plazma ve şekilli elemanlar ya da hücrelerinden meydana gelir. Kanın temel görevleri başlıcaları; Taşıma Oksijen, besin maddeleri, atıklar, hormonlar, enzimler vs Düzenleme Isı, pH, tuz ve sıvı dengesi, osmotik basınç, hormonal kontrol vs Koruma Kan kaybına karşı (pıhtılaşma), enfeksiyonlara karşı (immün sistem) vs Kan hacmi vücut ağırlığının % 8’ilik kısmını oluşturur. Kan miktarı yaş, cinsiyet, vücut tipine bağlı olarak değişir. Erkeklerde 5-6 litre, Kadınlarda 4-5 litre kan bulunur. Buna karşın yenidoğanda vücuda göre daha fazla kan vardır. Kan hücreler(yüzde 45’lık kısmı) ve sıvı kısmından(Plazma yüzde 55’lik) kısım dan oluşur. Kan hacmi plazma kısmını gereğinde vücudun diğer kısımları ile tamamlanırken (ekstrasellüler sıvı ile) plazma aynı zamanda vucud içinde sıvı dağılımın (alınmasını ve verilmesinin) sağlar. Sindirim sistemi ile alınan tüm maddelerin hücrelere, hücrelerede oluşan tüm atık madddelerinde akçiğer, böbrekler, karaciğer gibi organlara taşınması kan ile yapılır Hemotokrit Hematokrit, kırmızı kan hücrelerinin oluşturduğu hacmin, toplam kan hacmine oranıdır. Hematokritin normal değerleri yaş ve cinsiyete bağlı olarak değişmekte olup erişkin bir erkekte %42-52, kadında %36-46. aralığındadır. İnce uzun tüpe alınan kan sentrifüj makinasına konulur. Kanın içindeki ağır olan hücreler dibe çökerken daha hafif olan plazma üstte kalır. Plazma ve kan hücrelerinin arasındaki sınır değeri okunur ŞEKİL 4.22 Kan, şekil elemanlar ve plazma Plazma Proteinleri Kanın yüzde %55 kısmını oluşturan sıvı kısmı plazmada 3 tip protein vardır. Albüminler toplam proteinlerin %52-68’i, olşturur en önemli fonksiyonu taşıyıcı olmaları (Transferin demiri, Seroplasmin Bakır) ve kan osmotik basınçını (300 mOsm) oluşturmalarıdır. Diğer bir protein protrombin (kan pıhtılaşmasından sorumlu olan prolitik bir proenzim) hemostazda görevlidir. Plazma proteinlerinin yaklaşık %60’ını oluşturur. Plazmadaki miktarı normalde 3.5- 4.5 g/dl’dir. Molekül ağırlıkları çok düşüktür (69.000 238 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ dalton). Yapıca küçük, sayıca çok olmasından dolayı albumin plazma protein osmotik basıncının %80’inden sorumludur. Kan ile doku sıvıları arasında osmotik dengenin ayarlanmasında önemli rol oynar. Plazma albumin miktarı düşerse bunun sonucunda kanda sıvı kaybı buna karşılık interstisyel boşlukta sıvı birikimi (periferal ödem) gözlenir. Osmotik rolü yanısıra albumin plazmada birçok maddeye bağlanarak onların çözülmesini sağlar ve böylelikle plazma transportunda da önemli görev alır. Albuminin bağlandığı maddelerden bazıları: İlaçlardan; barbituratlar ve penisilin, pigmentlerden; bilirubin ve ürobilin, hormonlardan; tiroksin ve diğer maddelerden de yağ asitleri ile safra asit tuzlarını sayabiliriz. Globülinler toplam proteinlerin %38’i oluştur. Alfa 1-2, Beta 1-2 ve Ig ler tipleri(IgE, IgM, IgD vb) vardır, özelikle Antikorlar (immünite) olarak görev yaparlar. Toplam plazma proteininin yaklaşık % 40’ı globulindir. Bu % 40’ın; %4’ü alfa-1, %8’i alfa-2, %7’si beta-1, %4’ü beta-2 ve %17’si gamma globulindir. Alfa-1 globulinlerin çoğunluğu glikoprotein (karbonhidrata bağlanan protein) az bir miktarı ise lipoproteindir (lipide bağlanan protein). HDL (high density lipoprotein) yada iyi huylu lipoprotein) lipid transportunda görev alır ve kolesterolün arterlerin duvarlarına yapışmasını engeller. Alfa-1 grubunun diğer proteinleri tiroksin bağlayan globulin, kortizol bağlayan globulin (transkortin) ve vitamin B12 bağlayan globulin (transkobalamin) dir. Bunlar bağlandıkları maddelerin transportunu sağlarlar. Alfa-2 globulinler; haptoglobini (serbest hemoglobine bağlanan ve böbrekten atılmasını engelleyen protein) ve seruloplasmini (bakır içeren bir oksidaz enzimi) içerirler. Alfa-2 globulin yapısındaki diğer proteinler protrombin (kan pıhtılaşmasında görev alır), eritropoetin (eritrosit üretimini stimüle eden hormon) ve anjiotensinojen (kan basıncı, vücut sıvısı ve elektrolit balansının düzenlenmesinde görev alan bir hormon) dir. Beta globulinler (beta-1, beta-2) lipidlerin taşıyıcı proteinlerinin çoğunluğunu içerirler. Beta-1 lipoproteinleri, diğer adıyla kötü huylu kolesterol LDL (Low density lipoprotein), kolesterolün arter duvarlarında çökmesine neden olurlar yani damar ve kalp hastalıklarında rol oynarlar. Beta globulinler tarafından taşınan diğer maddeler fosfolipidler, gliseridler, yağda çözünen vitaminler ile bakır ve demir metalleridir. Bakır ve demir transportunda rol oynayan transferrin bir beta globulindir. Kan proteinlerinin temel sentez yeri karaciğer olmasına rahmen Lenfositler(B lenfositler) gibi kan hücreleride plazma içinde protein sentezlerler. Kan proetinlerin kan pH sabit tutulmasını sağlar. Kan proteinleri komplement sistemde(C1-C11) vücudu istilacı organizmalara karşı korur. Kan proteinleri kanın pıhtlaşmasında(fibronojen) görev alır. Gamma globulinler: Bağışıklık sisteminde antikor olarak görev alırlar. Antikorlar, vücuda giren yabancı maddelerle yani antijenlerle bileşikler kurabilen moleküllerdir. İmmunglobulinlerde denilen gama globulinler IgG, IgA, IgM, IgD ve IgE gruplarına ayrılırlar. IgG: Sağlıklı bir insanda immunglobulinlerin % 75’ini oluşturur. G1 , G2 , G3 tipinde 3 formu vardır. Mol. ağırlıkları 51.000- 60.000 arasında değişir. İmmun sistemde pekçok antijene karşı sekonder yanıt şeklinde savunmada görev alırlar. Plasentadan geçerek yeni doğan bebeğe bağışıklık sağlar. Kompleman sisteminde klasik yolu aktive ederek antijenle savaşır. IgA: IgA1 ve IgA2 diye 2 tipi vardır. Mol ağırlığı 52.000-56.000 arasındadır. Mukus salgısı yapan epitel hücrelerinin membranlarında ve sekresyon sıvılarında bulunur. IgA antikor reseptörünü taşıyan epitel hücreleri, sindirim kanalı, akciğer, meme dokusu, ürogenital sistem gibi dışa açılan sistemlerde yaygın bir savunma hattı oluştururlar. Mukus sıvısında bulunabilecek viral ve bakteriel antijenler, bu reseptörlere bağlı IgA antikorlarınca yakalanıp yok edilirler. Antijen bilgisi, sistemde yer alan microfold (M) 239 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ hücreleriyle alt tabakalardaki lenfoblastlara da iletilirler. Bu şekilde o antijene özgü IgA antikor sentezi artar. IgA lenf yoluyla diğer sistemlere taşınır. Amaç, gelebilecek antijen saldırısına karşı organlarda önlem almak, onları korumaktır. IgM: Mol ağırlığı 70.000 olup, en büyük antikor tipidir. Bağışıklık sisteminde, antijenik uyarıya karşı primer yanıt olarak oluşan ilk antikor grubudur. Kompleman fiksasyonunda etkilidir. T lenfositlerin başedemediği antijenleri opsoninleyerek savaşırlar. Antijen spektrumları çok geniştir. IgE: Bazofil ve mast hücrelerinin uyarılmasıyla görevlidirler. Bu hücrelerin yüzeyindeki Fc reseptörlerine bağlanarak onları aktive ederler. Aşırı duyarlılık reaksiyonlarında ve enfeksiyonlara karşı korunmada çok önemlidirler. IgD: Serumda çok düşük düzeyde bulunan bir antikor tipidir. Fonksiyonu tam olarak bilinmemektedir. IgD reseptörlerinin B lenfosit yüzeyinde sıkça bulunması, antikor sentezinin kontrolünde etkili olabileceğini düşündürmektedir. Fibrinojen: Plazma proteinlerinin % 0.3’nü oluşturan fibrinojen karaciğerde yapılır. Çözünebilir bir proteindir. Hemostazda trombinin etkisiyle çözünmez bir protein olan fibrine dönüşerek pıhtılaşmada önemli rol oynar Kan protein farklı görevleri vardır. Birincisi: Hücre beslenmesi için amino asitlerin önemli rezerv kaynağı olarak hizmet ederler. Gerekirse; retiküloendotelyal sistem hücreleri (Karaçiğer, dalak, akciğer ve lenfatik dokulardaki makrofajlar) plazma proteinlerini içlerine alırlar, yıkıma uğratırlar ve amino asit komponentlerini kana salgılayarak diğer hücrelerin bunları yeni protein yapımında kullanmalarını sağlarlar. Plazma proteinlerinin ikinci görevi: Diğer moleküllere taşıyıcı olarak hizmet etmeleridir. Küçük moleküllerin çoğu spesifik plazma proteinlerine bağlanarak barsaklardan yada depo edildikleri organlardan diğer dokulara kullanılmak üzere taşınırlar. Örneğin; demir kanda transferrin adı verilen transport proteinine bağlanarak taşınır. İlaçlar, pigmentler, hormonlar ve iyonların birçoğuda kanda plazma proteinlerine bağlanırlar. Plazma proteinlerinin üçüncü görevi: Stabil kan pH'sının sağlanmasına yardımcı olmak üzere tampon etkisi göstermektedirler. Kanın normal pH'sı 7.35- 7.40 arasındadır. Proteinler amfoteriktirler (serbest NH2 ve COOH içerirler). Yani pH'ya bağlı olarak zayıf asit veya zayıf baz etkisi göstererek H+ yada OH- ile bağlanma yeteneğindedirler. Genellikle zayıf baz etkisi göstererek ortamdaki fazla H+ 'ı bağlarlar ve böylece kanı hafif alkali durumda tutmaya yardım ederler. Plazma proteinleri kanın tamponlama yeteneğinin % 15'sinden sorumludurlar. Dördüncü görevi: Birçok plazma proteini kan pıhtılaşmasını sağlayacak şekilde spesifik yollarla interaksiyona girer. Kanın pıhtılaşması, vücudun vasküler yaralanmaya verdiği yanıttır ve kan kaybının önlenmesi ile mikroorganizmalara karşı korunmaya yardım eder. Beşinci görevi: Plazma proteinleri suyun kan ve interstisyel sıvı arasında dağılımını yönlendiren kolloid osmotik (onkotik) basıncı oluştururlar. Normal plazmanın total osmotik basıncı yaklaşık 7.3 atm. (1 atm= 760 mmHg) ya da 5550 mm Hg.dir. Plazma ile aynı osmotik basınca sahip olan solüsyonlar izotonik olarak adlandırılır. İzotonik solüsyon (örneğin; % 0.9’ luk NaCl) içine yerleştirilen bir eritrosit ne su alır nede su kaybeder. Plazmadan daha yüksek osmotik basınca sahip olan solüsyonlar hipertonik, daha düşük osmotik basınca sahip olanlar ise hipotonik olarak adlandırılır. Hipertonik solüsyona yerleştirilen eritrosit su kaybedip büzülürken, hipotonik 240 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ solüsyona konacak olursa şişer, patlar ve hemolize uğrar. Plazma, interstisyel sıvı ve intrasellüler sıvı normalde osmotik dengede olduğu için homeostasis kritik olarak plazmanın osmotik basıncının regülasyonuna dayanır. Normal Ekstra sellüer sıvı osmotik basıncından herhangi bir sapma hücrelerin hacminde artmaya yada kayba, dolayısıyla hücrelerin fonksiyon yapmamasına ve ölümüne neden olur. Plazmanın total osmotik basıncının yaklaşık % 99.5'i su ile birlikte kapiller membranlar boyunca rahatlıkla geçen moleküllere (örn: elektrolitler, üre, glikoz ve diğerleri) bağlıdır. İnterstisyel sıvı için de durum aynıdır. Plazmanın total osmotik basıncına plazma proteinlerinin katkısı yaklaşık % 0.5'dir ve plazmanın normal kolloid osmotik basıncı 28 mmHg'dır (bunun 25 mmHg'sı proteinlerden, yaklaşık 3 mmHg'sı ise (-) yüklü proteinlerin Na+ iyonunu tutmasından kaynaklanır) Plazma ve interstisyel sıvı arasında su dağılımının regülasyonunda onkotik basınç önemli bir rol oynar, çünkü plazma proteinleri kapiller membranlardan geçemezler. Kandan interstisyel sıvıya geçen az miktardaki protein interstisyel sıvı içinde toplanmaz çünkü bunlar lenfatik sistem tarafından uzaklaştırılır. Böylece kandan interstisyel sıvıya doğru bir protein konsantrasyonu gradyanı sağlanır ve osmotik olarak su ile küçük moleküllerin plazma ve interstisyel sıvı arasındaki hareketi yönlendirilir. Kısaca plazma proteinleri temel işlevleri: • • • • • • • Viskoziteyi sağlamak Onkotik basıncın oluşmasını sağlamak Kan hacminin korunmasını sağlamak Taşıma görevi Asit-baz dengesini korumak Beslenme-yapıtaşı Pıhtılaşma, immün yanıt Transferrin : Transferrin geriye dönüşümlü olarak demir, bakır, çinko, kobalt ve kalsiyum bağlayabilmektedir.Yalnız bu katyonlardan demir ve bakırın bağlanması fizyolojik önem taşımaktadır. Seruloplazmin (iki ferrik iyonu) Fe+2 iyonunun Fe+3 iyonuna yükseltgenerek transferrine bağlanmasını sağlamaktadır. Dolaşımdaki transferrin moleküllerinin yarı ömrü 7 gündür. Vücudun demir yetersizliğinde, dolaşımın transferrin düzeyi bir cevap olarak normal düzeyinin iki veya daha fazla katına yükselmektedir. Bu durumda transferrin apoproteini bağırsaktan demiri daha fazla çekebilmektedir. Bağırsaktan kazanılan demirle oluşan Tf-Fe+3 dolaşımla bu kez karaciğer, RES gibi demir depolarına ulaşır ve oralarda serbestleşen demir, ferritin veya hemosiderin sentezlerine katılır. Serbest halde toksik etkili olan demir, organizmada gerek duyulan dokulara taşınmak üzere transferrin ile birleştiğinde potansiyel toksisitesi azalmaktadır. Demir plazma içinde transferrine bağlı olarak ferrik iyonu (Fe +3)şeklinde taşınır. Transferrin spesifik hücre reseptörlerine bağlanınca demiri serbest bırakır. Ve bu kompleks içeri alınır. Demir ferritin veya hemosiderin olarak depolanır veya hem proteini sentezinde kullanılır. Seruloplazmin(Cp): Tek bir polipeptid zincirinden oluşan ve bir α2 globulin olan seruloplazmin, molekül başına 6–8 demir atomu bağlamaktadır. Bakır oksidaz veya ferrooksidaz adlarını alan enzimdir.(kofaktörü bakır) Enzim olmasının yanında bakır vericisi fonksiyonuna sahiptir. Seruloplazmin iki değerlikli demir katyonunu (Fe +2) üç değerlisine (Fe+3) oksidasyonu katalizleyen (Ferrooksidaz) enzimdir. Ferrooksidaz, demirin transferine bağlanabilmesinden önce, hücre yüzeyinde ferro (Fe+2) forma 241 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ dönüşmesinde görev aldığından büyük öneme sahiptir. Enflamasyonda, ekzersizde, gebelik sırasında ve östrojen uygulamalarında serum seruloplazmin düzeyi yükselir. Uzun süre plazmanın major bakır taşıyıcı proteini olduğu düşünülen seruloplazminin fonksiyonu tartışmalıdır. Sitokrom oksidaz, tirozinaz, süperoksit dismutaz gibi birçok önemli enzimin metal kofaktörü olan bakır, erişkin bir kişinin vücudunda çoğunluğu kemik, karaciğer ve kasta olmak üzere 100–150 mg kadar bulunmaktadır. Plazmada bulunan bakırın %95 kadarını diyaliz ile ayrılmayan, seruloplazmine bağlı, % 5 kadarını ise diyaliz ile ayrılabilen ve albumin ile histidine gevşek olarak bağlı fraksiyonu oluşturmaktadır. Barsaktan karaciğere albumine bağlanarak taşınan bakır, karaciğerde seruloplazmin apoproteini ile birleşmekte ve moleküle sialik asit zincirleri eklendikten sonra dolaşıma verilmektedir. Seruloplazmin antioksidan olarak görev yapmaktadır. Organik bileşiklerin oksijen ile spontan oksidasyonu sonucu oluşan, yaşam için tehlike yaratan bileşikler, plazma ve dokularda bulunan antioksidanlar tarafından ortadan kaldırılmaktadırlar. Plazmada bulunan oksidan aktivitenin önemli bir bölümünü seruloplazmin ve transferrin göstermektedir. Bir akut faz proteini olan ve akut yanıtı sırasında konsantrasyonu % 50 artan seruloplazminin lipid peroksidasyonunu ve serbest radikal oluşumunu önlediği düşünülmektedir Böbreklerde, KC’de biriken bakır (siroza), beyinde biriken ise bazal ganglionlarda hasara, eritrositlerde biriken bakır hemolitik anemiye yol açmaktadır. Korneada biriken bakır, kornea çevresinde yeşil veya sarı renkli Kaiser-Fleisher halkası oluşturmaktadır. Wilson hastalığında serum seruloplazmin düzeyi tipik biçimde düşüktür. Buna karşılık iyon bakır düzeyi serumda yüksek bulunur. Bakırın üriner ekskresyonuda yüksektir. Transkortin: Kanda dolaşan transkortizolün yaklaşık % 90’ı plazma proteinlerine ve primer olarak da α- globuline bağlanmış bulunur. İşte kortizolün bu αglobuline bağlı biçimi kortikosteroid bağlayıcı globulin(CBG) veya transkortin olarak adlandırılır. Kortizolü yüksek afiniteyle bağlayan bu molekül 56.000 dalton ağırlığındadır. Aslında transkortin Androjen-bağlayan protein (sex hormon-bağlayan protein-SBP)vitamin D bağlayan protein(DBP), retinol bağlayan protein(RBP) gibi kabul edilir. Çünkü bütün bunlarda lipid veya benzeri ürün hormonunun özel taşıyıcısı durumundadır. Serumda yetişkinlerde normal seviyesi 70 mg / L kadardır. Gebelik, androjen veya östrojen uygulamalarında yükselir. Plazma Lipidleri Yağlar sindirim sisteminden yağ asidi ve gliserol olarak emilir ve barsakta trigliseride dönüştükten sonra 0,5 mikron çapında partiküller halinde (şilomikron) kana geçer. Kolesterol ve fosfolipidler ise barsakta değişime uğramadan absorbe olur. Günlük diyetle fazla yağ alınırsa, plazmada yağ o kadar artabilir ki, süt gibi bir bulanıklık oluşur. Buna lipemi denir. Açlıkta da yağ mobilizasyonunun artması nedeniyle lipemi görülebilir. Kandaki iyonize yağ asitleri albuminle (esterleşmeyen yağ asidi), diğerleri ise gliserol ve kolesterol esterleri şeklinde taşınır. Hücrelerin artan enerji gereksinimini karşılamak üzere yağ tüketimi artınca kanda esterleşmemiş yağ asitleride çoğalır. Normal koşullarda bir mol albumin 3 yağ asidi taşıdığı halde gerektiğinde 30 yağ asidini taşıyabilir. Plazma Karbonhidratları Glikoz %90–110 mg, laktik asit %4–10 mg düzeyindedir. Sindirim sisteminden karbon- hidratların % 80'i glikoz, gerisi fruktoz ve galaktoz halinde kana geçer. Fruktoz ve galaktoz da karaciğerde glikoza çevrilir. Yemeklerden sonra %140 mg'a çıkan kan şekeri, daha sonra %90 mg'a düşer. Kanda glikozun sabit bir düzeyde tutulması hormonlar(insülin, glukogon) yardımıyla olmaktadır. Azaldığında karaciğer ve 242 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ kaslardaki glikojen depolarından kana glikoz çekilir. Bütün kanda 5 g glikoz vardır, gerektiğinde organların kandan çektikleri glikoz saatte 7 g’ma yükselebilir. Kas çalışması sırasında kanda düzeyi yükselen laktik asitten karaciğer glikojen yapabilir. Plazmada Bulunan İnorganik Maddeler Plazmada en çok bulunan iyonlar Na+ ve Cl- dur. K+ ve HCO3 daha azdır. Plazmadaki Ca2+’un 1/3’ü proteine bağlı, 2/3’ü de erimiş haldedir. Minerallerin miktarı; proteinlerle (%7-8 g) kıyaslanamıyacak kadar azsa da, kanın osmotik basıncını sabit tutmak gibi hayati bir rol oynarlar. Bunun nedeni moleküllerinin küçük, molekül sayılarının çok oluşudur. Bilindiği gibi: osmotik basınç moleküllerin türüne ve büyüklüğüne değil, sadece sayısına bağlıdır. Minerallerin yaşamın devamı bakımından başka rolleri de vardır. Kan hücreleri Kanın şekilli elemanları santrifüjle çökeltilebilir ve kanın % 45’lik kısmını(hemotrokrik değeri) oluşturur. Eritrositlerin oluşturduğu hacmin, toplam kan hacmine oranına hematokrit denir ve erkeklerde % 40–50, kadınlarda % 35–45 arasındadır.(Vücut ağırlığının yüzde 8 kısmı kan hacmini verir.) – Eritrositler % 99 – Lökositler <% 1 – Trombositler % 1 ŞEKİL 4.23 Kan bileşenleri Kandaki eritrositler sayısı kadında 4.000.000–4.500.000/mm3 erkeklerde 4.500.000– 5.000.000/mm3 arasındadır. Lökositler sayısı 7000 ile 11000/mm3 ve Trombositlerin sayısı ise 150.000–450.000/mm3kadardır. Eritrositler(akyuvarlar) Eritrositler kan hücrelerinin büyük kısmını oluştururlar(yüzde 99). Başlıca görevleri akciğerlerden dokulara oksijen götürmekle yükümlü olan hemoglobini taşımaktır. Bazı ilkel hayvan türlerinde hemoglobin eritrositler içinde değildir(Hemoeritrin toprak solucanı). Plazmada serbest protein halinde bulunur. Ancak, insanda hemoglobin kan plazmasına çıkar ve serbest dolaşmaya başlarsa o zaman bunun her geçişte yaklaşık % 3 kadarı kapiller membrandan doku aralıklarına yada böbrekte glomerüler membrandan glomerüler filtrata sızar. Bu nedenle hemoglobin, dolaşımda kalabilmek için eritrosit içinde olmalıdır. Eritrositlerin basitçe hemoglobini taşımak ve korumaktan başka görevleride vardır. Örneğin; karbondioksit ve su arasındaki reaksiyonu katalize eden ve bu tersinir reaksiyonun hızını binlerce kez artıran karbonik anhidrazı çok miktarda içerirler. Böylece büyük miktarda karbondioksit, kandaki su ile reaksiyona 243 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ girerek, dokulardan akciğere bikarbonat iyonu (HCO3- ) halinde taşınır. Ayrıca eritrositler içindeki hemoglobin çok iyi bir asit-baz tamponudur. Kanın şekilli elemanlarının(kanın yüzde 45 kısmının) % 99 unu alyuvarlar oluşturur. Alyuvarların şekilleri bikonkav disk şeklinde olup, çapları 6–8 mikrometredir(çoğunlukla 7 mikrometre). Alyuvarların çekirdeği yoktur (olgunlaşmış eritrositlerde). Sayıları cinsiyet, yaş ve yaşanılan yerin yüksekliğine göre değişebilmektedir. Eritrositler hemoglobin taşırlar. Eritrosit’in %34’ü Hemoglobin ’dir(her bir eritrositte 250 milyon hemoglobin). Hemoglobin miktarı erkeklerde 16 gr/dl– kadınlarda 14 gr/dl dir. ŞEKİL 4.24 Eritrosit ve hemoglobin Hemoglobin eritrositlere kırmızı rengini veren oksijenini zayıf bağlar kurarak taşıyan moleküldür ve eritrositlerin renkleri içerdikleri hemoglobin miktarına bağlıdır. Embriyonik yaşamın ilk birkaç haftasında vitellus kesesi, Gebeliğin ikinci trimesteri sırasında dalak, lenf düğümleri ve karaciğer, Gebeliğin son ayında ve doğumdan sonra kemik iliğinde oluşur. Beş yaşına kadar tüm kemikler, 20 yaşından sonra tibia ve humerusun proksimal bölümü dışında uzun kemiklerin ilikleri yağlanır ve alyuvar yapımı durur. 20 yaşından sonra vertebralar, sternum, kostalar ve iliyak kemik gibi yassı kemiklerin ilikleri, Yaş arttıkça bu kemiklerde de üretim düşer. Dolaşımdaki tüm hücreler kemik iliğindeki hemopoietik kök hücreden Hemositoblast kaynaklanır Bu kök hücreler birbiri ardına bölünerek dolaşımdaki hücreleri oluştururlar. Eritrosit Üretiminin düzenlenmesi doku oksijenasyonudur. Oksijenlenmeyi azaltan faktörler alyuvar yapımını artırır; Hemositoblast Miyeloyit ana hücresi. Kemik iliğinde bulunan ve her tip beyaz kan hücresi (monosit, granülosit, lenfosit) ile megakaryosit ve eritrositleri veren çok yönlü hücredir. Lenfoir ve myeloid seri ile kan hücreleri oluşturulur. ŞEKİL 4.25 • Eritrosit 5.000.000 adet/mm3 • Toplam lökosit 7000 adet/mm3 Lökosit formülü: • Nötrofil 50–70% • Eozinofil 1–4% • Basofil 0.1% • Monosit 2–8% • Lenfosit 20–40% • Platelit 250,000 adet/mm3 Kan Hücre Üretimi 244 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ – Düşük kan hacmi (kanama) – Anemi – Hemoglobin azlığı – Azalmış kan akımı – Akciğer hastalığı Eritrosit yapımı için gerekli faktörler şunlardır Eritropoietin, Fe, VitB12, Folik Asit. Alyuvar üretimini stimüle eden esas faktör eritropoietin hormonudur. Eritropoietin glikoprotein yapıdadır, % 90’ı böbreklerde, kalanı da karaciğer de yapılır. Eritropoietin kök hücreden proeritroblast oluşumunu artırır. Eritropoietin oksijenin az olduğu ortamda dakikalar içinde yükselmeye başlar, 24 saatte maksimuma ulaşır, ancak kanda yeni alyuvarlar 5 gün sonra görülür. Vitamin B12 ve folik asiti DNA sentezi için gereklidir. Yokluklarında DNA sentezi azalır, çekirdek olgunlaşması ve bölünme yetersiz olur. Olgunlaşma ve bölünmenin yetersiz oluşu makrosit adı verilen normalden büyük, hücre zarı dayanıksız, düzensiz, geniş, bikonkav olmayan, oval şekilli alyuvarlar oluşur. Vitamin B12 ve folik asit olgunlaşma yetersizliğine yol açar. Eritrosit membran proteinleri GULT1: Eritrosit membranında yer alan glikoz kolaylaştırılmış difüzyon taşıma proteinleridir. Kolaylaştırılmış difüzyon mekanizmasıyla plazmada glikoz alımını düzenler GLUT1, düşük Km değerine sahiptir (enzim substrat ilgisi yüksektir Vmax/2). Glikoforin A, B ve C: Eritrosit membranında yer alan önemli bir integral protein de glikoforindir. Tek bir polipeptid zincirinden oluşur. 16 tane oligosakkarit birimi içerir. %60’ ı karbonhidrattır. Glikoforin, kan grubu antijenleri taşımasına rağmen büyük ölçüde yapısal rol oynamaktadır. Glikoforin ailesi de transmembran proteinler ise de membranı boydan boya ancak bir kez kesen tek geçişli tiptedir. Glikoforin A, ana glikoforindir, ileri derecede glikoziledir. Eritrosit membranındaki sialik asitlerin ~ %90’ı bu proteine yerleşiktir. Glikoforin A, influenza virusu ve sıtma nedeni olan plazmodium falcifarum için bağlanma noktaları taşır. ŞEKİL 4.26 Eritrosit membran yapısı. Anyon değiş-tokuş proteini (Bant 3): Transmembran glikoproteindir. Karboksil ucu dış yüzeyde amino ucu stoplazmik yüzdedir. Çift katmanı en az on kez kesen çok geçişli bir membran protein örneğidir. Membranda büyük olasılıkla dimer halinde bulunur. İçinde klorun bikarbonatla değiştirilmesine izin veren bir tünel yapar. Dokularda oluşan karbondioksit eritrositlere bikarbonat halinde girer, akciğerde klorla yer değiştirir ve soluk havasında karbondioksit olarak atılır. 245 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ Hemoglobin Yapımı Hemoglobinin en önemli özelliği oksijen ile gevşek bağlanmasıdır. Hemoglobin eritrositlerde bulunan ve oksijen taşıyan globuler bir proteindir. Hemoglobinin 1 gramı 1.34 ml oksijen bağlar ve 100 ml kan da 12–16 gr Hb bulunur. Oksijenin % 97 si hemoglobin ile % 3 ü kanda çözünmüş olarak taşınır. Hemoglobinin hem bölümü mitokondride, globin bölümü ise endoplazmik retikulumda sentezlenir. Hem grubu oksijeni bağlayan demir içerir. Hemositobalst hücresinin miyeloid farklılaşan hücrelerinden eritrositlere olgulaşan hücreler dönüşür bu hücreler hemoglobin sentezi yapar. Hemoglobin yapımı proeritroblastlarda başlar az miktarda retikülosit evresinde devam eder. Hemoglobin 4 hemoglobin zincirinin bir araya gelmesiyle oluşur. Proforin Dört metiliden (-CH=) köprüsüyle birbirine bağlı dört pirol halkasından ibaret olan porfin halka sistemi ihtiva eden molekül sistemidir. Hemoglobin (1) Protoporfirin IX (2) globin, (3) Fe+ iyonundan meydana gelir ŞEKİL 4.26 1. 2. 3. 4. 5. 6. ŞEKİL 4.27 Hemoglobin molekülü Hemoglobin Sentezi 2 süksinil KoA + 2 glisinpirol 4 pirol protoporfirin IX Protoporfirin IX + Fe ++ hem Hem + globulin hemoglobin (alfa veya beta) 2 alfa+2 betaHemoglobin A Hemoglobin sentezi Porfirin biyosentezi için ilk reaksiyon, mitokondride glisin ile süksinil-KoA’nın, α-amino-β-ketoadipat üzerinden δ-aminolevülinat (ALA) oluşturmak üzere 246 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ reaksiyonlaşmasıdır. Hemin organik bölümü, sekiz adet glisin ve süksinil-CoA’dan oluşur. Bu ilk basamakta piridoksal fosfat (PLP, B6PO4), glisin ile Schiff bazı oluşturur. Glisinin α karbonunda oluşan karbanyon yapı, nükleofilik atak oluşumuna zemin hazırlar ve elektronsever molekül olan süksinil-CoAile birleşim sağlanır; δ-aminolevülinat (ALA) oluşur. Bu reaksiyonu katalizleyen enzim, ALA sentazdır. Mitokondride oluşan δaminolevülinat (ALA), sitoplazmaya çıkar. Sitoplazmada, 2 molekül δ-aminolevülinat (ALA), porfobilinojen (PBG) oluşturmak üzere kondense olur; reaksiyonu porfobilinojen sentaz (ALA dehidrataz) katalizler: ALA dehidrataz, Zn2+ gerektiren sitozolik bir enzimdir; sülfhidril grupları içerir; ağır metallerle inhibisyona çok hassastır. Kurşun ile zehirlenmelerde ALA miktarı artar. Pb zehirlenmesimde ALA dehidrataz ve ferroşelataz aktiviteleri düşer. Eritrosit Zn protoporfirini yükselir. İdrarda ALA artar; PBG normaldir. Tanı için tam kanda Pb ölçümü yapılmalıdır. Hem prekürsörlerinin idrardaki normal değerleri şöyledir: PBG 0-2 mg/gün, δ-ALA 1,3-7,0 mg/gün, üroporfirin < 40 µg/gün, koproporfirin< 235 µg/gün, protoporfirin 60 µg/gün. Porfobilinojen (PBG) molekülü, propiyonat ve asetat takıları içerir. Dört molekül porfobilinojen, bir seri enzimatik reaksiyon sonunda protoporfirin IX (Protoporfirin III) oluşturur. Mitokondride oluşan protoporfirin IX’a (Protoporfirin III) mitokondri içinde ferro halinde demir (Fe2+) katılmasıyla “hem” oluşur. Hemoglobinin alt tipleri vardır, yetişkinlerde en sık rastlanan hemoglobin A dır.. Fetus hemoglobini erişkin insan hemoglobininden farklıdır. Fetusta hemoglobin sentezi proeritroblast, normoblast ve retikülositlerde olur. 12. haftadan önceki hemoglobin gower tip 1 ve gower tip 2 ve Hb Portland'dır. 2. ve 3. trimestır boyunca fetuste ana hemoglobinolarak HbF bulunurur. HbF iki alfa ve iki gama alt zincirinden oluşur. HbF'in oksijene aflinitesi erişkin tip hemoglobinden yani HbA'dan %50 daha fazladır. 2,3-disfosfogliserat (2,32,3-DPG) eritrositlerdeki glikolitikyolda teşekkül eden önemli bir ara ürün olup bisfosfogliserat olarak da adlandırılmaktadır. Difosofliserat mutaz enzimi, 1,3-difosfogliseratı 2,3-difosfogliserat'a çevirir ve 2,3-difosfogliserat da 2,3-difosfogliserat fosfataz enzimi katalizörlüğünde 3fosfogliserat'a hidrolizlenir Ayrıca, 2,3-DPG bir glikolitik yol enzimi olan monofosfogliserat mutaz enzimi için bir kofaktördür. Bazı kuşlarda 2,3-DPG bulunmamaktadır. Bunun yerine inozitol hekzofosfat bulunurki bunun hemoglobine olan ilgisi 2,3-DPG'ınkinden çok daha fazladır. ŞEKİL 4.28 Hemoglobin molekülünde DPG etkisi 247 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ Demir Metabolizması Demir hemoglobin, myoglobin ve sitokrom gibi yapılar için önemlidir. Vücuttaki toplam demir 4–5 gramdır(makro elementtir 1 gr fazla) ve bunun % 65 i hemoglobinde bulunur. Demirin Taşınması ve Depolanması Demir ince bağırsaklardan emilir. Plazmada bulunan apotransferrin ile birleşerek transferrini oluşturur ve plazmada transferrin olarak taşınır. Demir hücrelerde ise apoferritin ile birleşerek ferritin olarak depolanır. Ferritin depo demiridir. İnsan vücuda giren demir feritin yada farklı şekillerde depolanmasına rahmen aktif olarak vücutan atılamaz. Demirin vücutan atılma yolu epitelyum dökülmesi, terleme, kan kaybıdır. Hepsidin Demir tüm canlı organizmalar için “esansiyel” bir elementtir. Son yıllarda bulunan peptid yapıda bir hormon olan hepsidin, demir metabolizmasını barsaklardaki demir emilimini, makrofajlardan demir çıkışını ve hepatik depolardan demir salınımını etkileyerek düzenler. Hepsidin hücrelerden demir çıkışını, ferroportine bağlanarak ve onun yıkımını uyararak engeller. Hepsidin sentezi, serum demirinin yükselişi ile artar, anemi ve hipoksi durumlarında azalır. ŞEKİL 4.29 Demir metabolizması Demir ayrıca hemosiderin olarak bilinen çözünmeyen formda da bulunur. İnsanda hergün yaklaşık 1 mg demir feçesle atılır. Kanamanın olduğu durumlarda kaybedilen miktar artar. Kadınlarda menstruel kanamalarda demir kaybı ortalama 2 mg /gün e çıkar. Demir emilimi yavaştır. Bu yüzden sindirimle alınan fazla miktradaki demirin ancak hemosiderin halde depolanır küçük bir kısmı kana geçebilir. Demir metabolizmasınında alınan miktar ile feçes ve terleme ve kadınlarda menstruel kana bağlı kayıp miktarın eşit olması gerekir. Hemosiderin: Hemoglobinden türeyen hemosiderin, altın sarısından- kahverengine kadar değişen renklerde görülen bir pigmenttir. Demirin hücre içinde birikme şekline örnektir. Kanamanın doğal sonucu hemosiderin pigmenti oluşur. Hücre içinde demir, apoferritin adı verilen proteine bağlı ferritin miçelleri şeklinde depolanır. Hücre ve doku içinde biriken demir histokimyasal olarak Berlin Mavisi denilen özel bir boya ile gösterilir. Makroskopik kanamalar veya yoğun vasküler konjesyonun neden olduğu mikroskopik kanamalar, demirin lokal artımını ve bunu takiben hemosiderini ortaya çıkarır. Buna en iyi ör-nek, zedelenmeden sonra görülen çürüktür (ekimoz). Çürükler, lokalize hemosiderozisin en iyi örneğidir. Kanama bölgesindeki eritrositlerin yıkımıyla ortaya çıkan kırmızı kan hücre artıkları, makrofajlar tarafından fagoside edilir. Hemoglobin içeriği lisosomlar tarafından katalize edilir ve hemosiderine dönüştürülür. Çürükte görülen renk değişikliği, bu dönüşümdeki aşamaları yansıtır. 248 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ ŞEKİL 4.30 Demir taşımı ve depolanması Hemosiderozisi meydana getiren pigment birikimi; (1)besinlerle alınan demirin emilimindeki artım ve kontrolsüz kan yapıcı tabletlerin alımı (2)demirin kullanımındaki yetersizlik, (3)hemolitik anemiler ve (4)kan nakillerinde (kırmızı kan hücre transfüzyonları), ekzojenöz demir yüklenmesine neden olur. Demirin normalden çok fazla (yoğun) birikimi “hemokromatozis” olarak bilinir. Biriken demir, çeşitli organlarda disfonksiyona ve hücre ölümlerine neden olur. Kalb yetmezliği (kardiyomyopati), siroz (kronik karaciğer hastalığı) ve diyabetes mellitusu (pankreas adacık hücreleri ) içeren doku- organ zararları oluşabilir. Alyuvarların Yıkımı Alyuvarlar dolaşımda ortalama 120 gün kalırlar. Olgun eritrositlerde çekirdek, mitokondri veya endoplazmik retikulum olmamasına rağmen, yine de glikozu metabolize edebilen ve az miktarda adenozin trifosfat ile özellikle nikotinamid adenin dinükleotid fosfatın redükte formunu (NADPH) oluşturabilen sitoplazmik enzimleri vardır. ATP ve NADPH eritrositlerin yaşamında önemli role sahiptir. Bunlar: 1-Hücre membranının şekil değiştirebilmesini devam ettirirler, 2-İyonların membrandan geçişini sürdürürler, 3-Hücre hemoglobindeki demiri ferrik form yerine, ferröz formda tutarlar ve 4-Eritrositlerdeki proteinlerin oksidasyonunu önlerlersitoplâzmada taşır. Dönüştürülerek sindirim yolu ile atılır. Yaşlı alyuvar zarı kolay zedelenebilir hale gelir. Çoğunluğu dalak olmak üzere, karaciğer ve kemik iliğinden geçerken parçalanırlar. Bu nedenle dalağı uzaklaştırılması kandaki yaşlı eritrosit sayısını artırır. Dalak, karaciğer ve kemik iliğindeki makrofajlar tarafından fagosite edilirler ve içlerindeki hemoglobin açığa çıkar. Makrofajlar hemoglobinden demiri ayırarak kana verirler. Demir kanda transferrine bağlanır. 249 H A Y V A N ŞEKİL 4.31 F İ Z Y O L O J İ S İ Demir metabolizması Hemoglobinin geri kalan kısımları bilirubine çevrilip kana verilir ve daha sonra karaciğer tarafından safraya sekrete edilir. Kısaca yaşlı eritrositler dalak karaciğer ve kemik iliğinde sürekli uzaklaştırılır. Demir yeni eritrosi sentezi için kullanılırlarken hemoglobini oluşturulan globin proteinleri yıkılır. Bilirubin: Bilirubin, safrada bulunan ve safranın sarı- yeşil rengini veren başlıca pigmenttir. Kırmızı kan hücrelerinin mononükleer fagositik sistemde parçalanmasıyla (karaciğer- deki kupffer hücrelerinde) serbestleşen hemoglobinden türemiştir; fakat demir içermez. Organizmada normal yaşam sürelerini (100- 120 gün) tamamlayan bu eritrositlerin parçalanmasıyla konjuge olmamış (ankonjuge) bilirubin meydana gelir. Bu ankonjuge bilirubin, kan proteinlerine (albumin) bağlanarak karaciğer parankim hücrelerine (hepatosit) taşınır ve burada işlenerek konjuge bilirubine çevrilir. Bu işlem spesifik bir enzim (bilirubin uridindifosfat glukuronosil transferas) ile oluşur. Daha sonra safra aracılığıyla bağırsağa dökülür. Bağırsaktaki bakteriyel enzimlerin etkisiyle “urobilinojen”e dönüştürülür. Bu pigmentin bir bölümü (% 20) tekrar barsaktan geri emilerek (reabsorbe olarak), karaciğere döner. Bunun bir bölümü de idrarla atılır. Barsaktaki urobilinojenin geri kalan bölümü, daha ileri bir işlemle “ürobilin” (stercobilin)’e dönüşür. Dışkının bilinen rengini (sarı- kahverengi) veren bu maddedir. Konjuge bilirubin; suda çözünür, nontoksiktir ve idrarla atılır. Ankonjuge bilirubin suda çözünmez, idrar ile atılmaz, toksiktir ve bilirubinin bilinen bütün toksik etkilerinin nedenidir. Kan plasmasında total bilirubinin normal miktarı 100 ml’de 0.3- 1 mg’dır. Kandaki bilirubin düzeyi (hem konjuge hem de ankonjuge) 2- 3 mg’ın üzerine çıktığında (bazı durumlarda 30- 40 lara çıkabilir), deri ve sklerada sarı bir renk oluşur. Bu renk değişikliği, dokuların safra pigmenti birikimine bağlı olarak, sarıya boyanmasından ileri gelmektedir. Klinik olarak “sarılık” (ikter) diye tarif edilir ve meydana geliş biçimlerine göre şöyle incelenebilir. (1)yoğun eritrosit yıkımı (hemoliz artması), (2)hepatosellüler disfonksiyon ve (3)intrahepatik veya ekstrahepatik safra obstrüksiyonu ile safranın tutulması (kolestaz) sonucu sarılık ortaya çıkar. 250 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ Anemi Çeşitli nedenlerle kandaki alyuvar sayısının azalmasına anemi denir. Anemi farklı nedenlerle olabilir. Eritrositleri 120 ömürleri sonunda yıkılır. Bu nedenle eritrosit kaybı (kan kaybı-kanama) ya da çok yavaş üretimi (sürekli olarak yaşlı eritrositlerin kandan uzaklaştırılmasına bağlı olarak) anemiye nedeni olabilir. o Kan Kaybı Anemisi: Hızlı kan kayıplarından sonra kanın sıvı kısmı plazma 1-3 gün içerisinde yerine konur, fakat alyuvarlar hemen yerine konulamaz ve eritrositlerin kandaki konsantrasyonu azaılır. Hipoksiyaya bağlı eritropoetin üretimi ile yeni eritrosit üretimi artırılır. İkinci bir kanama olmazsa alyuvar konsantrasyonları 3–6 haftada normale döner. o Aplastik Anemi: Aplazi bir organ veya oluşumun doğuştan yokluğu. Kemik iliği aplazisi yani fonksiyonel kemik iliginin yokluğu nedeniyle oluşan anemi. Nedenleri:– Şiddetli nükleer bombardıman(yüksek enerjili ışınlar, Aşırı X ışını uygulamaları, endüstriyel kimyasal maddeler (kurşun, benzen, arsenik). o Megaloblastik Anemi Vit B12, folik asit ve intrensek faktör gibi alyuvar yapımında etkili faktörlerden herhangi birinin azalması kemik iliğinde alyuvar üretimini yavaşlatır. Sonuçta tuhaf, geniş şekilli, olgunlaşmamış megaloblastlar oluşur. o Pernisiyöz Anemi Vitamin B12 nin yetersiz emilimi nedeniyle oluşan olgunlaşma kusuruna denir. Temel nedeni mide mukozasından salgılanan ve Vitamin B12 ye bağlanarak reseptöre bağlı pinositozla alınmasını sağlayan intrensek faktör olarak bilinen bir glikoproteinin yetersiz salgılanmasıdır. o Hemolitik Anemi Doğuştan kazanılan çeşitli alyuvar anomalilikleri hücreleri frajil(kolay kırılır, narin) hale getirerek özellikle dalaktaki kapillerlerden geçerken kolaylıkla parçalanmalarına yol açar. Sonuçta alyuvarların yaşam süresi oldukça kısa olduğu için ciddi anemilere yol açabilir. Herediter sferositozis, orak hücre anemisi ve eritroblastozis fetalis hemolitik anemiye yol açan durumlardır. o Herediter Sferositozis Alyuvarlar bikonkav disk yerine küreseldir ve çok küçüktürler. Esnek değildirler ve hafif bir sıkışmada bile kolayca parçalanırlar. o Orak Hücre Anemisi Anormal tipteki hemoglobin (hemoglobin s) molekülü nedeniyle oluşur. Eritroblastozis Fetalis Eritroblastosis fetalis fetus ve yenidoğanın eritrositlerinin aglütinasyonu ve fagositozu ile kendini gösteren bir hastalıktır. Anne Rh (-), baba ise Rh (+) tir. Bebek babasından Rh (+) antijeni alır, anne ise bebeğin Rh antijeni ile karşılaştıktan sonra anti-Rh aglutininler geliştirir. Plasentadan geçen aglutininler fetusun kanında eritrosit aglutinasyonuna yol açar. Fetüsün Rh (+) alyuvarlarının Rh (–)annenin antikorları tarafından haraplanmasıyla oluşur. Bu antikorlar hücreleri frajil hale getirerek bebeğin ciddi anemi ile doğmasına yol açarlar. Polisitemi Kandaki eritrosit sayısının artmasıdır. Sekonder polisitemi ve Polisitemia vera olarak bilinen iki türü vardır. Sekonder Polisitemi Yüksekliğe bağlı olarak basınç azalır. Daha düşük basınçta havanın yüzde 21 kısmını oluşturan oksijen miktarıda azalır (Oksijenin kısmı basınçının azalmasına bağlı olarak) Bu nedenle yüksek yerlerde daha az oksijen vardır. Fizyolojik polisitemi: 4-5 bin metrede yaşayanlarda görülür. Daha az oksijene maruz kalan organizmada kalp yetmezligi-oksijen taşıma yetersizliği durumlarında dokuların oksijensiz kalması ve buna 251 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ bağlınarak eritrosit yapıcı organların aktivitesini(kemik iliği) artırır, buna sekonder polisitemi denir. Eritrosit sayısı 6–7 milyon/mm3 kadar çıkar. Polisitemia Vera-Eritremi Eritrosit üreten hücre serisinde gen anormalliği nedeniyle oluşur. Alyuvar sayısı 7–8 milyon/mm3 e çıkar, Hematokrit % 60–70, Kanın viskozitesi 3 katı kadar kadar artarak suyun 10 misline çıkar. Kısaca genetik bir bozukluğa bağlı olarak aşırı eritrosit üretimidir. Kan Grupları Kan eritrosit membran yüzeyinde bulunan A ya da B antijenlerine (aglutinojen) göre gruplara ayrılır. Bu antijenler eritrosit membran yüzeyindeki glikoproteinlerdir (glikoforine [ceramid] farklı sakkaritler bağlayan farklı gilikosil transferaz olmasına bağlı olarak). Her kan grubunda antijen(A ve B) uygun olarak plazmada bu antijenler ile reaksiyona girebilen antikorlar (aglutininler) bulunur. Kanda eritrosit membran yüzeyinde A antijeni(glikoproetini ) varsa yani kan A grubu ise, aynı kanda B antijenine ait (B grubu kana ait) antikorlar plazmada bulunur. Kandaki bir tip antijen (aglutinojen) diğer kan grubunun antikorları ile reaksiyona girer. Buna aglutinasyon reaksiyonu denir. O kan grubu olan kişilerdeki eritrositleredki glikoprotein yapıları çökelme özelliği göstermeyen H antijenidir. Doğum sonunda bebekte plazmasına aglutinin bulunmaz ancak ilk aylardan beslenme ve barsakta yerleşen bakteriler karşı oluşturulan aglutininler eritrositlerde olmayan aglutinojenlere karşı üretilir. AB grubunda plazmada aglutinin üretimi yapılmaz iken O kan grubunda her iki tip aglutinin sentezi yapılır. ŞEKİL 4.32 ABO kan antijenlerinin moleküler formülü 252 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ ABO kan grubu dışında kan transferlerinde önemli olan diğer bir kan grubu sınıfı Rh grublamasıdır. Rh antijenlerinin Rh faktörü olarak adlandırılan ve sık görülen 6 tipi vardır. Bunlar C, D, E, c, d ve e olarak adlandırılırlar. Tip D antijeni toplumda çok yaygındır ve diğer gruplara göre daha antijeniktir. Bu antijeni taşıyanlar Rh (+), taşımayanlar Rh () olarak değerlendirilir. Beyaz ırkın yaklaşık %85'i Rh (+) ve % 15'i Rh (-) grubudur. Eritroblastosis fetalis Rh faktörü yeni doğanda hemolitik bozukluğa yol açar. Fetüs RH+, anne RH- ise ve anne daha önce Rh+ fetüslü bir gebelik geçirmişse Rh faktörü fetüs için ölümcül olabilir. Rh bağlı aglutinasyon olması için daha önceden farklı grup Rh temas gereklidir. Maternal ve fetal kan grubu uyuşmazlığı sonucu annede oluşmuş olan antikorların, fetus’da neden olduğu bir hemolitik anemidir. Rh(-) bir annenin fetusu, babanın ki gibi Rh(+) olursa, anne ve onun bebeği arasında Rhesus (Rh) uyuşmazlığı meydana gelebilir. Anne; Rh antijeninden yoksun (Rh-) ise, fetusda mevcut olan Rh antijenlerine (Rh+) karşı antikorlar üretir. Rh(-) anne eritrositleri, Rh(+) fetus eritrositleri tarafından sensitize edilmiştir. Fetal eritrositler gebelik boyunca katılır. En büyük geçiş, doğum esnasında olur. Oluşan bu plasentadan sızarak annenin dolaşımına antikorlar, sonraki gebeliklerde plasenta yolu ile fetusa geçerek, fetusa ait kırmızı hücrelerin destrüksiyonuna (lizise, hemoliz) neden olur. Ortaya çıkan sendrom, “eritroblastosis fetalis” olarak bilinir. Yenidoğanın bu hemolitik hastalığında meydana gelen anemi, uterus içinde fetal ölüme yol açabilecek kadar şiddetli de olabilir. Anemiye reaksiyon olarak fetal kemik iliği, olgunlaşmamış eritrositleri (eritroblastları) fetusun dolaşımına katar. Eritroblastosis fetalis terimi; oluşan eritrosit destrüksiyo nunu kompanse etmek için, fetal dokulardaki kırmızı kan hücre prekürsörlerinin (hematopoesis) aşırı artmasını anlatır. Rh uyuşmazlığının patogenezindeki sensitizasyonun önemi anlaşıldıktan sonra, bu hastalık belirgin bir şekilde kontrol altına alınmıştır. Rh sisteminin içerdiği pekçok antijenden yalnızca D antijeni, Rh uyuşmazlığının başlıca nedenidir. Rh(-) anneye, Rh(+) bebeğin doğumundan hemen sonra, anti- D globulin uygulanmaktadır. Anti- D antikorlar, doğum sırasında maternal dolaşıma sızan fetal eritrositlerdeki antijenik bölgeleri maskeleyerek, Rh antijenlerine karşı olan duyarlılığı engeller. Eritroblastosis fetalis; belirtilerine göre üç sendroma ayrılabilir. Şiddetli komplikasyonlar olmadan yaşam mümkün olan, yalnızca hafif anemiyle seyreden “yeni doğanda konjenital anemi” olarak adlandırılır. Şiddetli hemoliz vakalarında anemiye bariz sarılık eşlik eder, “ikterus gravis” sendromu oluşur. Dolaşım bozukluğundan, anazarka denilebilecek kadar şiddetli bir ödemin ortaya çıkışı, buna eşlik eden sarılık, “hidrops fetalis” olarak adlandırılan bir klinik tabloyu da ortaya çıkarabilir. 253 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ ŞEKİL 4.33 Kan uyuşmazlığı Trombositler Kan şekil elemanları olan trombositler eritrositlerden sonra kanda en fazla bulunan 2 şekilli elemandır. 1–4 µçapında(kandaki en küçük şekilli) eleman yuvarlak oval diskler şeklinde görülür. Trombositin üç farklı yapıdan oluşur. Hücre zarı, kanaliküler sistem ve granüller. • Hücre zarı; rombosit fonksiyonunda önemli rol oynar. Hücre zarında çok miktarda fosfolipid ve daha az miktarda ise glikoprotein bulunmaktadır. Hüceresl adhezyon molekül ailesinde selektin sınıfı özel sayesinde hazar görmüş damar çeperine tutunma özelliği vardır. ŞEKİL 4.33 Trombositleri P selektin aracılığı ile monositleri aktive etmeleri ve hasarlı damar kısmını tutunmaları • • • Glikoproteinler normal endotel yüzeyine değil de hasarlı bölgeye bağlanırlar. Glikoprotein-Ib(GP-Ib) trombositin kollajene bağlanmasını, Glikoprotein-IIb(GPIIb) trombositin Von-Willabraund Faktör(vWF)’e bağlanmasını, GlikoproteinIIIa(GP-IIIa) ise trombositin trombosite fibrinojen molekülü aracılığıyla bağlanmasını sağlar. Kanaliküler Sistem: Prostaglandin çevirici enzim ve kontraktil kalsiyum içerir. Granüller: yoğun Granüller; Serotonin, adenozin di fosfat(ADP), Ca+2 içerirle 254 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ Trombositler kemik iliğinde myeloid serideki dev megakaryositlerden oluşur. Olgunlaşmaları 5 gündür. Ömürleri dolaşımda 8–10 gün nükleusu yoktur. Kanda miktarı 150.000-400.000/mm3 dir. Trombositlerin en önemli fonksiyonlarından biri hemoztaz ve pıhtı büzüşmesindeki rolleridir. Trombositlerin yapışkanlığı; trombositlerin hem birbirlerine yapışmasını sağlar hemde endotelyumdaki doku matriksinin kaplamasının çıkarılmasını sağlar. ŞEKİL 4.34 Pıhtılaşma mekanizmaları Kanın Pıhtılşaması(hemoztaz) Kan ve dokularda pıhtılaşmayı etkileyen birçok faktör bulunmaktadır. Bunların bir kısmı pıhtılşamayı aktive ederken prokoagülan (pıhtılaşmayı sağlayan) ve bir kısmıda pıhtılaşmayı engelen antikoagülanlar (pıhtılaşmayı inhibe eden) maddelerdir. Kan pıhtılaşması bu iki grup madde arasındaki dengeye bağlıdır. Normal kanda antikoagülanlar baskındır ve kan pıhtılaşmaz; fakat damar zedelendiğinde prokoagülanlar baskın hale gelir ve pıhtı oluşur. Damarın içindeki endotel bir şekilde hasar gördüğünde altındaki kollajen (bağ dokusu) açığa çıkar, aktive olan kan pulcukları kollajene bağlanır. Hasarlı bölge üzerine kan pulcukları kümelenir ve trombotik tıkaçı oluştururlar. Bunun (oluşan tıkacın) sonucu olarak da ihtiva ettikleri granüllerin içeriğini ortama boşaltırlar. Ortama boşaltılan bazı maddeler yüzünden kan pulcukları birbirlerine bağlanırlar, yeni gelen kan pulcukları hasarlı yüzeye bağlanmış kan pulcukları bağlanır. Ayrıca granüllerin içeriği ortama boşaldığında ortaya çıkan serotonin salınımı damar duvarındaki düz kasların kasılmasına neden olarak hasalanmış bölümden kan akımını engeller. Bunun nedeni serotonininin vazokonstrüktör olmasıdır. Ayrıca agregasyon sırasında kan pulcuklarında yüksek oranda bulunan miyozin ve aktin filamentleri kasılarak oluşan tıkacı güçlendirirler. Kan pulcukları plazmada bulunan fibrinojene ilave olarak fibrinojen salgılar. Bunun sonucu olarak pıhtılaşma sırasında daha çok fibrinojen fibrine dönüşürek, daha çok (trombosit ve diğer) kan hücrelerinin tutunacağı fibröz ağ oluşturur. von Willebrand faktörü hasarlı damar duvarına yapışarak kan pulcuklarının buraya tutunmasını kolaylaştırır. Bu nedenle koagülasyon için önemlidir ve von Willebrand faktörü eksikliği veya bozukluğunda koagülasyon bozuklukları görülür. 255 H A Y V A N ŞEKİL 4.34 F İ Z Y O L O J İ S İ Pıhtılaşma mekanizmasında won willbrand faktörünün foksiyonu Damar duvarı prostasiklin (PGI2) isimli, kuvvetli bir trombosit agregasyon inhibitörü (engelleyici) sentezler. Böylece kan pulcukları tıkacı sadece hasarlı bölgede oluşur ve yayılamaz. Hasarlanmış kan damarlarının duvarında pıhtı oluşumu ve damar sistemi içindeki kanın sıvı durumda tutulurken kan kaybının önlenmesi işlemidir. Damar zedelenmesine ilk cevap (damar endotelinden salınan ADP ve serotonine bağlı) vazokonstriksiyon ve karşılıklı endotel yüzeylerinin bir araya gelmesidir. Sonraki olaylar trombosit tıkaç oluşması ve pıhtılaşmadır. Bir kanamada 3 hemostatik mekanizma çalışır; 1. Kan damarlarının kasılması (vazokonstriksiyon) 2. Trombositlerin bir araya toplanıp tıkaç oluşturması- trombosit tıkacı (aggregation) 3. Kanın pıhtılaşması (koagülasyon) 256 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ Pıhtı oluşumda ise temel 3 olay vardır: 1-Damarın yırtılması ya da kanın kendisinin hasarlanmasına cevap olarak gelişen kimyasal reaksiyonlar sonucu, protrombin aktivatörü denen bir kompleksin oluşumu. 2-Protrombin aktivatörünün etkisiyle protrombinin trombine dönüşümü. 3-Trombinin fibrinojeni fibrin iplikçiklerine çevirmesi ve fibrin iplikçiklerinin trombositler, kan hücreleri ve plazmayı da içine alarak pıhtı oluşturması. ŞEKİL 4.35 Trombosit tıkacı Pıhtılaşmanın son ürünü plazma proteini olan fibrinojenin fibrine çevrilmesidir. Bu reaksiyonda trombin adı verilen enzime gereksinim duyulur. Fibrin kan hücreleri ile birlikte pıhtıyı oluşturur. Pıhtılaşma ekstrensek ve intrensek yollar ile gerçekleşir. Trombosit Aktivatörler Bilinen birçok kan pulcukları aktivatörü (etkinleştirici) vardır. Bunlardan bazıları: • Kollajen, özellikle von Willebrand faktörü ile beraber Trombositler zedelenmiş damarda açığa çıkan kollajene bağlanırlar ve sekretuar vezikül • Trombin içeriklerini boşaltırlar. • a. Tromboksan A2 aktivasyonu ve agregasyonuna yardım ederler. Bunlar trombosit • b.ADP Bu işlem endotel hücreleri tarafından salınan von Willebrand faktörü ve • Trombositler Konvulksintarafından salınan tromboksan A2 tarafından güçlendirilir. c. Fibrin agrege olan Trombositler arasında köprü oluşturur. Trombosit tıkaç normal endotel boyunca ilerlemez çünkü somaki bölümden trombosit agregasyonunu inhibe eden prostasiklin ve nitrik oksit salınır. Trombosit İnhibitörler • • Prostasiklin Nitrik oksit 257 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ Zedelenmiş damarda fibrinojen fibrine dönüşür ve fibrin birbirine bağlanıp ağ oluşturur böylece kan katı bir jel haline dönüşür. Bu reaksiyon ve fibrin ağını stabilize eden faktör XIII’ün aktivasyonu trombin tarafından katalizlenir. Trombin protrombinden bir kaskad reaksiyonunun sonunda oluşur. a. Trombin Trombositleri ve birçok pıhtılaşma faktörünü aktive ederek kaskad reaksiyonlarına pozitif geribildirim yapar. b. Trombosit faktörü içeren ve birçok aktive plazma faktörü için bağlanma bölgesi olan aktive trombositler kaskad için gereklidir. Vücutta kaskad genellikle doku faktörünün faktör Vlla ile kompleks yapmasıyla ekstrensek yol aracılığıyla başlar. Bu kompleks, faktör X’u aktive eder. Faktör X az miktarda protrombinin trombine dönüşümünü katalizler. Trombin; faktör XI, VIII ve Trombositleri aktive ederek intrensek yol aracılığıyla büyük miktarlarda trombin oluşmasını sağlar. 258 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ Araşidonik asit metabolitleri vazodilatasyona neden olan araşidonik asit metabolitleri Prostaglandinler ve lökotriyenler Araşidomik asit metabolizması sonucu açığa çıkan ürünler birçok biyolojik olayları etkiler. Her hücre yaralanması, fosfalipaz A2 yi aktive ederek araşidonik asit gibi 20 karbonlu poliansature yağ asitleri oluşturur. Bu olaylardan biri de yangıdır. Araşidomik asit poliansature bir yağ asididir ve hücre zarındaki fosfolipid'lerde önemli miktarlarda bulunur. Yangısal reaksiyon esnasında, nötrofil lizozomlarının, fosfolipaz'ların önemli düzeyde kaynağı olduğunu sanılmaktadır. Lökotriyenler özellikle allerjik reaksiyonlarda indükleyici görev görür. Reaksiyon başladıktan sonra Araşidomik asit metabolizması iki temel yoldan birini seçer. Bunlar; Siklooksijenaz yolu ve Lipooksijenaz yolu'dur ŞEKİL 4.36 Aroşidomik asit metabolitleri Kanda K vitamine bağlı pıhtılaşma faktörleri vardır. Bunlar Faktör VII , IX, X protrombin II, protein C ve S’dir. 1964 yılında ortaya atılan kan pıhtılaşma kaskad sistemi(ekstersek ve intersek yol) günümüzde geçerli değilidir. Günümüzde kan pıhtılaşma kascad sistemi endotel zedelenmesimesine bağlı olarak subendotel hücrelerince üretilen doku faktörleri pıhtılaşmayı başlatır. Başka bir ifade ile kan pulcukları kollajen ile temas ettiklerinde aktive olurlar. Kan damarı yırtılıp doku hasar gördüğünde pıhtılaşma mekanizması hızlı bir şekilde aktive olur. İntrensek yol ise damarın iç duvarı zarar gördüğünde yada düzensizleştiğinde aktive olur. Fibrinojenin fibrine çevrilmesinde her iki yolda kullanılabilir. Her iki yol sonuç olarak fibrojen fibrile ve en sonunda çapraz bağlı fibril iplikçilere dönüştürür. Trombositler pıhtılaşmada temel görevlerden birini görürler. Trombositler sadece yaralanan yerde tıkaç oluşturmakla kalmazlar, içlerindeki granüllerden salgıladıkları maddelerle hem damar büzüşmesine katkıda bulunur, hem diğer trombositlerin olay yerine gelmesini sağlar, hem iç pıhtılaşma yolunun başlaması için gerekli maddeleri 259 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ ortama salar hem de pıhtılaşma faktörlerinin aktiflenmesi için gerekli fosfolipid yüzeyi oluştururlar. İç ve dış yolların birleşip ortak yolu oluşturmasından sonra meydana gelen trombin geriye dönerek trombositlerin bir araya gelmesine katkıda bulunurken aynı zamanda daha fazla trombin oluşmasına da yardımcı olur. Ekstrensek Yol Damar duvarı ve çevresindeki dokuların travmaya uğramasıyla baslar. Zedelenmiş endotel hem trombositlerin yapışması için zemin görevi görür, hem de pıhtılaşmayı başlatan doku faktörünü (faktör 3) sentezler. Doku faktörü faktör VII ile birleşir. Doku faktörü-faktör VIIa kompleksi hem faktör X’u aktive eder. Bu aktivasyona yardımcı faktör Faktör V tir. Böylece ekstrensek yol aktive olmuş olur. Faktör X (protrombin aktivatörü) protrombini aktive edip trombin yapar. Trombin ise fibrinojeni fibrine dönüştürür. Faktör XIII ise fibrin monomerlerinin arasında çapraz kovalan bağlar kurarak fibrin molekülünü polimerize edip sağlamlaştırır. Ekstrensek yol protombin zamanı (PT) ile kontrol edilir. Normali 1215 sn dir. İntrensek Yol Kan içindeki yapıların hasarlanmasıyla başlar. Bu durumda çıkan trombosit fosfolipidlerinin serbestlenmesi (PF3), HMWK (Yüksek molekül ağırlıklı kininojen), prekallikrein faktör XII nin aktivasyonuna neden olur. Aynı faktörler Faktör XI de aktive edebilmektedir. Faktör XI, faktör IX u aktive eder. Faktör IX, VIII, PF3 beraber Faktör X u aktive ederler. Bundan sonraki kısım ekstrensek yoldaki ile aynıdır. intrensek yol a-PTT (aktive Parsiyel Tromboplastin zamanı) ile kontrol edilir. Normali 25-40 sn dir. ŞEKİL 4.37 Pıhtılaşma yolu 260 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ Pıhtılaşma Faktörleri Kanda pıhtılaşmayı hızlandıran bazı faktörler vardır, bunlara pıhtılaşma faktörleri denir. Bunlar faktör adı ile isimlendirilirler ve I den XIII e kadar numaralandırılırlar. Heparin ve antitrombin-heparin kofaktör kanamanın olmadığı durumlarda pıhtılaşmayı önler. Kan damardan alınıp pıhtılaşmayı engelleyen bir madde katılmadan bir tübe bırakılırsa pıhtılaşır. Pıhtılaşma Faktörleri Faktör I : Fibrinojen Faktör II : Protrombin Faktör III : Doku faktörü(Doku tromboplastini) Faktör IV : Kalsiyum Faktör V : Proakselerin(labil faktör) Faktör VII : Serum protrombin konversiyon akseleratörü Faktör VIII : Antihemofilik faktör A Faktör IX : Plazma tromboplastin komponenti (Christmas faktör. Antihemofilik faktör B) Faktör X : Stuart-Prower faktör Faktör XI : Plazma tromboplastin (Antihemofilik faktör C) Faktör XII : Hageman faktör Faktör XIII : Fibrin stabilize edici faktör Fibrinojen plazmada 100–700 mg/dl seviyesinde bulunur. Fibronojen karaciğerde sentezlenir. Trombin(proteaz yapısında) aktive olduğunda fibrinojen molekülünden fibrin monomerleri oluşumunu sağlar. Fibrin monomerleri birleşerek fibrin iplikçiklerini oluşturur. Protrombin plazma proteini (plazmada 15 mg/dl) α2-globulin Parçalandığında trombine dönüşür. Karaciğerde sentezlenmesi için K vitamini gerekir. Pıhtılaşmanın Sınırlandırılması Doku faktörü TF (FIII) karaciğer ve diğer dokularda fagositlerce plazmadan uzaklaştırılır. Hepatositler aktif pıhtılaşma faktörlerini yıkar. Lokal kan dolaşımı pıhtılaşma ürünlerinin, uyarıcılarının yoğunluğunu, trombosit kümelerini azaltır. Trombin, fibrin tarafından absorbe edilir (Antitrombin I aktivitesi). Trombomodülin; Trombin bağlar; Protein C’yi aktive eder. FV ve FVIII inaktive olur, Protein S kofaktördür. Aspirin prostaglandin H2 sentetaz-1 enzimi üzerindeki serin kısmına asetil grubu transfer ederek pihtılaşmayı engel olur. Karaciğer protrombin ve diğer pıhtılaşma faktörlerinin sentezi için K vitaminine ihtiyaç duyar. K vitamini eksikliği walfarin gibi K vitamini yerine geçen maddelerin olması pıhtılaşmaya engel olur. Pıhtılaşma 3 olayla sınırlandırılır: (1) Doku faktörü faktör Vlla kompleksinin doku faktörü yolu inhibitörü tarafından inhibe edilmesi; (2) Trombin tarafından aktive edilen protein C’nin faktör Va ve VIIIa’yı inhibe etmesi; (3) Antitrombin III’ün trombin ve birçok pıhtılaşma faktörünü inhibe etmesi. 261 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ Oluşan pıhtı fibrinolitik sistem tarafından eritilir. a. Plazminoje aktivatörleri aracılığyla plazminojenen oluşan plazmin fibrini sindirir. b. Doku plazminoen aktivatörleri edotel hücreleri tarafında sentezlenir ve pıhtıdaki fibrin tarafından aktif edilir. Kan Pıhtısının Erimesi (Fibrinoliz) Fibrinoliz fibrini parçalayarak etki gösteren protein eritici (proteolitik) enzimdir. Plazmin (Fibrinolizin) , Plazminojenden dönüşür. Fibrin, Fibrinojen (F I), F V, F VIII, protrombin, F XII yi parçalar. Fibrine bağlı olduğu sürece yıkılmaz. Plazminojen, uyarılınca plazmine dönüşür; plazmin fibrini sindirme özelliği nedeniyle fibrinolizin olarak da adlandırılan bir protein eritici enzimdir. Plazminojeni uyaran plazma etkeninin de uyarılmaya gereksinimi vardır. ŞEKİL 4.37 Pıhtılnın yok edilmesi Pıhtılaşmanın gerçekleşmesini sağlayan faktörler olduğu kadar aşırıya kaçmasını engelleyen faktörler de bir denge içinde görev yaparlar. Örneğin endotel hücreleri prostoglandin I2, nitrik oksit ve ADP adlı maddeleri salgılayarak trombositlerin biraraya gelmesini engellerlerken kollagen, fibronektin ve von Willebrand faktörünü salgılayarak pıhtılaşmayı başlatırlar. Ortaya çıkan fibrin tıkacı yine damar endotel hücrelerinden salgılanan doku plazminojen aktivatörü ile çözünmeye başlar ve aynı zamanda heparin ve trombomodülin de salgılanarak trombinin oluşumu engellenir. Bir başka engelleyici madde olan doku plazminojen aktivatör inhibitörü ise fibrinin çözülmesini engeller. 262 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ Vitamin K eksikliği Normal yenidoğanda II, VII, IX ve X numaralı pıhtılaşma faktörleri erişkinlere göre daha düşük miktarlardadır. Yaşamın ilk günlerinde bu faktörlerin miktarı daha da düşerek 3. günde en düşük düzeylerine iner. Bunun nedeni doğumda vücutta depolanan K vitamini miktarının düşük olmasıdır. İnek sütündeki K vitamini anne sütüne göre 4 kat daha fazladır. Depoların düşük olması ve anne sütü ile beslenme eğer yeni doğana K vitamini takviyesi yapılmazsa hemorajik hastalık oluşur. Bu durum yaşamın 2.-4. günleri arasında mide ve barsaktan kanama, göbekten kanama veya iç organlara kanama şeklinde gözlenir. Hastalık K vitaminine cevap verdiği için tüm yenidoğanlara koruma amacıyla K vitamini verilmelidir. Heparin :Tüm vücutta perikapiller bağ dokusuna yerleşmiş olan bazofilik mast hücreleri tarafından yapılır. Glokoamin-N-sülfirik asit ve glukuronik asit esterin kurulmuş yüksek negatif yüklü konjuge bir polisakkarittir. Antikoagülan etki gösterir. Pıhtılaşmaya engel olması trombonin fibronojen üzerindeki etkisini inhibe ederek gösterir. Tek başına antikoagülan etkinliği çok azdır. Antitrombin III ile birleşerek trombini uzaklaştırır. Heparin-antitrombin III kompleksi faktör XII, XI ve X’ u ortamdan uzaklaştırarak antikoagülan aktiviteyi arttırırlar. İntravenöz(damar içi) antikoagülan olarak kullanılır. 0.5- 1 mg/kg gibi düşük dozların enjeksiyonu yaklaşık 6 dk olan pıhtılaşma zamanını 30 dk üzerine çıkarır. Heparin etkisi ~ 1.5- 4 saat sürer, kan plazmasında bulunan heparinaz ile parçalanır. Bir kumarin olan warfarin kana verildiğinde, karaciğerde yapılan protrombin, faktör VII, IX ve X düzeyleri düşmeye başlar. Kanın pıhtılaşmasına engel olan (antikogülan etki gösteren) diğer önemli kimyasal maddeler ise EDTA (Etilen Daimin Tetra Asetikasit), Sodyum sitrat, Oksalat, Floruid tuzlar, Hirudin ve Dieumeroldur. Bu maddelerin etki mekanizması genellikle kalsiyumu bağlamalarıdır. Hemofili Hemofili çoğunlukla genetik geçiş gösteren, vücutta kanın pıhtılaşma sisteminde rol alan ve pıhtılaşma faktörleri olarak adlandırılan proteinlerin eksikliği veya yokluğu nedeniyle ortaya çıkan ve pıhtılaşma bozukluğu yaratan ve X kromozomundaki çekinik bir gen ile taşınan bir tür kanın pıhtılaşamaması hastalığıdır. Faktör VIII eksikliğine (% 85 inde) bağlı kanama eğilimidir, bu tipine Hemofili A veya Klasik Hemofili denir. Vakaların % 15 inde Faktör IX (Hemofili B) eksikliği vardır. Hemofili yalnızca erkeklerde görülür, kadınlar taşıyıcı olabilirler. Tromboembolik Olaylar Trombüs: Kan damarında oluşan anormal pıhtı endotelin bozulması kan akımının yavaşlamasından kaynaklanır. Damar lümenleri ya da kalp boşlukları içerisindeyken katılaşan kan kitlesidir. Fibrin ağı ve şekilli kan elemanlarından oluşur. Emboli: Trombüsün dolaşması ve tıkamasıdır. Başka bir ifade ile Emboli, kanla taşınan yabancı bir cismin damarı tıkaması durumudur. Damardaki bir trombüsten kopan kan pıhtısının başka bir damarda tıkanmaya sebep olmasına ise tromboembolizm denilmektedir. 263 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ Lökositler-Akyuvarlar Beyaz Kan Hücreleri Lökositler tüm kanın şekilli elemanlarının % 1 ini oluştururlar. Sayıları; 7000– 11000/mm3 tür. Lökositler ve lökositlerden kaynaklanan doku hücreleri vücudun enfeksiyonlara karşı koymasında rol alırlar. Vücudun savunma sisteminin hareketli birimleridir. Kemik iliğinde ve lenfoid dokularda oluşurlar. Dolaşımda 4–8 saat dokularda bulunanlar ise 4-5 gün kadar yaşarlar. Granülositler-büyük, loblu nükleuslu, fagositik hücrelerdir. Kan hücrelerinden olan lökositler, vücudun savunma sisteminin hareketli elemanlarıdır. Çeşitli yollarla vücuda giren mikroorganizmaları, ölü doku artıklarını, yabancı partikülleri ya fagositoz işlemi ile fagosite ederek ya da ürettikleri antikorlarla ve duyarlı lenfositlerle Granülosit Granülosit, lökositlerin (akyuvarların) bir bölümünü oluşturan çeşitli hücre tiplerine verilen isimdir. Bu harap ederek ortadan kaldırmaya çalışırlar. ismi almalarının nedeni granülosit hücre tiplerinin sitoplazmalarında bulunan farklı boyama özelliklerine sahip granüllerdir. Bu hücrelere farklı şekillere sahip, çoğunlukla 3 loba ayrılmış biçimdeki, hücre çekirdekleri nedeniyle "polimorfonükleer lökosit" (PMN veya PML) de denir. Yaygın kullanımda polimorfonükleer lökosit tanımı çoğu kez nötrofil granülositini tanımlamak için kullanılır. Nötrofil granülositi granülosit tiplerinin içinde en çok sayıda bulunanıdır ŞEKİL 4.38 Nötrofil Eozinofil Bazofil Granülositler Agranülosit Lenfositler, lenf sisteminde sıkça yer alan ve doğal öldürücü T hücrelerini içeren beyaz kan hücreleridir. Kan, B hücresi, T hücresi ve Doğal öldürücü hücre adı verilen üç tip lenfosit içerir. B hücresi, patojenin ortadan kaldırılması için gereken antikorları üretir. CD4+ (T helper) bağışıklık yanıtını yönetir. (HIV'de zarar görmüş olan bu hücredir) CD8+nanıdır Lenfosit Monosit ŞEKİL 4.39 Agranülositler Granülositler Nötrofil (lökositlerin % 62 si, fagositoz yetenekleri vardır) Doku aralıklarına diapedez ile girer. Kemotaktik alanlara ameboid hareketle giderler. İnflamasyonlu doku bölgelerine kemotaksi ile çekilirler. Fagositoz işlemi ile mikroorganizmaları ve yabancı maddeleri sindirirler. Hasarlı doku bölgelerinden yer alan iltihaplı dejenere doku ürünleri, toksik maddeler komplement sistem ürünleri nötrofil ve makrofajları bu bölgeye doğru çeker bu olaya kemotaksi denir. Nötrofilerin Ömürleri ortalama 4 ile 8 gün kadardır. ŞEKİL 4.38 Yangı olayı 264 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ Nötrofiller ve diğer granülositler, kapillerler ve postkapiller venüllerin endotel hücreleri arasındaki bağlantı bölgelerinden geçerek bağ dokusuna ulaşırlar. Bu olaya diapedez adı verilir. İnflamasyonun ilk sonuçlarından birisi, yaralanan bölge ile diğer doku arasında “duvar örmesi"dir. İltihaplı bölgedeki doku aralıkları ve lenfatikler fibrinojen pıhtısı ile bloke olur ve sıvı aralıklarda güçlükle akar. Bu duvar örme olayı bakteri veya toksik ürünlerin yayılımını geciktirir. Madde Auzorofil granüller Fonksiyon Asit hidrolazlar Nötral hidrolazlar Lizozim Defensinler Myeloperoksidaz Alınan maddenin parçalanması İltihaplı dokunun harabiyeti Bakteriyel hücre duvarının dejenerasyonu Oksijen bağımsız madde öldürme Oksijen bağımlı madde öldürme ŞEKİL 4.40 Tromposit tıkacı ve pıhtılaşma için egereken faktörler Madde Spesifik granüller Lizozim Kobalamin bağlayan protein Apolaktoferrin Kollejenaz Fonksiyon Bakteriyel hücre duvarının dejenerasyonu Bakteriyel kobalamin analoglarına bağlanma Serbest demire bağlanma, Granülopoez kontrolü Konnektif dokunun sindirimi % 2,3 ü, paraziter enfeksiyonlarda rol alırlar, allerjik reaksiyonlarda antijen-antikor kompleksini yok ederler, fagositoz yaparlar). Eozinofiller zayıf fagositlerdir. Paraziter enfeksiyonlu kişilerde çok miktarda üretilirler ve parazitli dokulara göçerler. Pişmemiş domuz etinde bulunan trişinella parazitinin kaslara yayılması ile oluşan trişinozis hastalığı eozinofiliye neden olur. Eozinofiller özellikle allerjik reaksiyonların olduğu dokularda örn; astımlı kişilerde akciğerlerin peribronşiyal dokularında ve allerjik cilt reaksiyonlarda deride toplanma eğilimindedirler. Eozinofilleri bağlıca etkileri (1 ) modifiye lizozomlar olan granüllerinden hidrolitik enzimleri salmak, (2) olasılıkla, oksijenin özellikle öldürücü olan yüksek derecede reaktif formlarını salmak (3) granülleıinden büyük bazik protein diye adlandırılan yüksek derecede larvasidal polipeptidi salmak Eozinofil;(lökositlerin 265 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ Bazofil; (lökositlerin % 0,4 ü ,heparin, histamin, seratonin içerirler, allerjik reaksiyonlarda rol alırlar). Bazofiller, vücuttaki kapillerlerin çoğunun dışında yerleşik büyük mast hücrelerine benzer. Her ikisi de yağlı bir yemekten sonra heparin salarlar. Ayrıca, histamin ve az miktarda bradikinin ve serotonin de salarlar. Bradikininin deri ve gastrointestinal sistem kan akımının regulasyonunda rol oynar. Mast hücreleri ve bazofiller allerjik reaksiyonların bazı tiplerinde çok önemli rol oynarlar. Allerjik reaksiyona sebep olan antikor tipi IgE mast hücreleri ve bazofillere özel tutunma eğilimindedir. Bu bağlanma mast hücre ve bazofillerin içinde granüllerin salgılanmasına yol açar. Bu hücrelerde yer alan serotonin(vazodilatör), heparin(pıhtılaşma önleyici) bradikini alerjik reaksiyonların oluşumuna yol açar. Agranülositler Monositler; Lökositlerin % 5.3 ünü oluştururlar, dolaşımdaki fagositlerdir ve en büyük kan hücreleridir (15-20 mikrometre). Monositler dokulara geçerek makrofaj adını alırlar (alveolar makrofaj, osteoklast, mikroglia, kuppfer hücreleri, histiyosit). Monosit makrofajlar yabancı materyalin sindirilmesinde rol alırlar. Kemotaksiye neden olan faktörler İmmünoglobulinler sadece B tipi lenfositlerden yapılırken T hücreleri genel immün cevapta çeşitli alternatif roller oynarlar. B ve T hücrelerinin her ikisi de kemik iliğindeki kök hücrelerinden gelişir ve bunların farklılaşması daha sonra içerisine yerleştiği organ tarafından yapılır. B hücreleri kemik iliğinde olgunlaşır. T hücreleri ise timüs içerisinde olgunlaşır. T lenfositlerinin pek çok alt grupları bilinmektedir. T yardımcı hücreleri yüksek seviyede immünoglobulin üretimini harekete geçirebilmesi için B hücrelerini uyarır çoğu durumda Th hücrelerinin yardımı olmaksızın antikor yapımı çok az veya hiç olmaz. Sitotoksik hücreler yabancı hücreleri öldüren toksik maddeler salgılarlar ve Tdth (T-delayed-typed hipersensivite) hücresiyle birlikte hücresel immün cevaplarda primer rol oynar. Perforin proteinleri hedef hücrede sitolitik etki gösteren hücrezarında delik açan bir proteindir. Sitotoksik T lenfositleri (CTL 'ler) ve NK hücreleri tarafından sentezlernir . Perforin hedef hücrenin zarı içine girer ve plazma membranı , bir deliğin oluşmasıına yol açar. Perforin bağlı litik zar deliğnin oluşması için MACPF bölgesine bağlanması gerekir. Bu bölge kolesterol taşıyan Gram-pozitif bakteri membran zarlarında belirlenmiştir. Perforin non-spesifik bir hücre yokedicisidir. ŞEKİL 4.41 Perforin ile hücre yok edilmesi 266 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ Lenfositleri kemotaktik hareketien yol açan başlıca maddeler : Bazı bakteriyel toksinler İltihaplı dokunun kendisinden açığa çıkan dejeneratif ürünler İltihaplı dokuda aktive olan “kompleman kompleksinin” çeşitli reaksiyon ürünleri İltihaplı bölgede plazma pıhtılaşmasının neden olduğu çeşitli reaksiyon ürünleri ve diğer maddelerdir. İki lenfosit alt grubu vardır; B hücreleri; kemik iliğinden köken alır ve lenfoid dokularda olgunlaşırlar, humoral bağışıklıktan sorumludurlar. İmmün sistem, bakteri ve diğer enfeksiyon ajanlarına karşı antikorlar geliştirir. Antikorlar immünoglobulin denilen gamma globulinlerdir. Antikorlar bakteri membranlarına tutunur ve bakteri fagositoz için elverişli hale getirilir. Bunun için, antikor immün sistemin bir parçası olan kompleman şelalesinin C 3 ürünü ile birleşir. C 3 molekülü fagosit membranındaki reseptörlere tutunur, böylece fagositoz başlar. Tüm bu sürece opsonizasyon denir. . ŞEKİL 4.42 Bağışıklık – T hücreleri; timus bezinden köken alırlar ve hücresel bağışıklıktan sorumludurlar. 267 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ Lökositoz-lökopeni Lökosit sayısının mm3 kanda 11000 üzerine çıkmasına lökositoz denir. Lökosit sayısının mm3 kanda 7000 altına düşmesine lökopeni denir. Başka bir ifade ile kanda bulunan lökosit sayısının azalması Lökopeni durumudur. Lökositlerin ana görevi enfeksiyonlarla savaşmak olduğu için, lökosit sayısındaki düşüş enfeksiyon oluşumu riskini yükseltmektedir. Lökosit tiplerinin en yüksek sayıda bulunanı nötrofildir. Nötrofil sayısındaki azalmaya ise nötropeni denir. Nötropeni kavramı bazen lökopeni yerine kullanılır, bunun nedeni nötrofil sayımının enfeksiyon riskinin en önemli göstergesi oluşudur. Yine de, nötropeniyi lökopeninin bir altkümesi olarak değerlendirmek en doğrusudur. Kemoterapi, lösemi, miyelofibroz ve aplastik anemi düşük lökosit sayımlarına yol açabilir. Ayrıca, bazı yaygın ilaçlar da lökopeniye neden olabilir. Lökopeni tam kan sayımı yardımıyla tanımlanabilir. ŞEKİL 4.43 Lökositoz ve lökopeni durumu Lösemi Kontrolsüz akyuvar üretimine denir. Kemik iliği veya lenfoid dokudaki hücrelerin kanseröz mutasyonu nedeniyle oluşur. Kan dolaşımındaki anormal lökositlerin sayısı çok artar. Myeloid lösemide, kanseröz süreç arasıra, kısmi farklılaşmış hücreler üretir bunlar monositik lösemi olarak adlandırılırlar. Ancak daha sıklıkla lösemi hücreleri şekilsiz, değişikliğe uğramamış ve normal lokositlerin hiçbirine benzemeyen türdendir. İki tipi vardır; – Lenfoid lösemi; lenf düğümleri – Miyeloid lösemi; kemik iliği Löseminin ilk etkisi, lösemik hücrelerin metastatik gelişimidir. Kemik iliğindeki lösemik hücreler hızla çoğalabilir ve çevredeki kemiğe yayılarak, ağrıya ve kemik kırıklarına neden olurlar. Lösemik hücreler; dalak, lenf düğümleri, Karaciğer ve özellikle damar bölgelerine yayılarak buradaki metabolik elementleri kullanır ve sonuçta doku harabiyetine neden olur. Löseminin genel etkileri; enfeksiyonların gelişmesi ağır anemi ve trombositopeniye bağlı kanama eğilimidir. Vücuttaki en önemli etkisi; büyüyen kanserli hücrelerin metabolik maddeleri aşırı kullanarak açlığa ve ölüme neden olmasıdır. 268 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ Vücudun Enfeksiyonlara Direnci Bağışıklık sistemi, bir canlıdaki hastalıklara karşı koruma yapan, patojenleri ve tümör hücrelerini tanıyıp onları yok eden işleyişlerin toplamıdır. Sistem, canlı vücudunda geniş bir çeşitlilikte, virüslerden parazitik solucanlara, vücuda giren veya vücutla temasta bulunan her yabancı maddeye kadar tarama yapar ve onları, canlının sağlıklı vücut hücrelerinden ve dokularından ayırt eder. Bağışıklık sistemi, çok benzer özellikteki maddeleri bile birbirinden ayırabilir, örneğin; bir amino asidi farklı olan proteinleri bile birbirinden ayırabilecek özelliğe sahiptir. Bu ayrım, patojenlerin konak canlıdaki savunma sistemine rağmen enfeksiyon yapmaları için yeni yollar bulmalarına, bazı uyumlar sağlamalarına neden olacak kadar karmaşıktır. Bu mücadelede hayatta kalmak için patojenleri tanıyan ve onları etkisizleştiren bazı mekanizmalar gelişmiştir. Lökositler vücudun savunma sisteminin hareketli birimleridir. Yayılmacı mikroorganizmaları fagositoz yolu ile harap ederek, Antikorlar ve duyarlı lenfositler oluşturarak yayılmacıyı harap ederler veya inaktive ederler. Savunma mekanizmaları Özgül olmayan savunma mekanizmaları Savunmanın Birinci hattı 12- Deri Mükus salgılar Savunmanın ikinci hattı Özgül savunma mekanizmaları Lenfoistler Antikorlar 1- Fagositik lenfositler 2- Antimikrobiyal maddeler(komplenet sistem 3Yangı tepkimeleri Doğuştan gelen bağışıklık Bu tür bağışıklık aynı zamanda genetik bağışıklık olarak ta bilinir. Genetik olarak tanımlanmış özelliklerden meydana gelir. Bu tip bağışıklığın bir tipi tür bağışıklığı olup bir türün bütün üyelerinde mevcuttur. Örneğin; insanlar süs hayvanları, ev hayvanları ve bazı insana benzer bağışıklığa sahip olan hayvanlarda hastalıklara yol açan enfeksiyon yapan ajanlara karşı bağışıklığa sahiptirler. Doğal bağışıklıkta rol oynayan fagositer hücreler, memeli hücrelerinde bulunmayan belli moleküler kalıplara bağlanarak mikroorganizmaları tanırlar. Bu kalıplar mikroorganizmaların; nükleik asit, protein, lipid, karbonhidratlarında bulunabilir. Örneğin; çift-zincirli RNA, lipopolisakkaridler veya memeli dokularında bulunmayan ancak bazı bakteriler için tipik olan mannozdan zengin oligosakkaritler fagositer hücrelerin tanıdığı moleküllerdir. Doğal bağışıklık için gerekli olan reseptörler genom tarafından doğrudan kodlanır. Oysa antikorlar ve lenfosit reseptörlerini kodlayan genler sürekli yeniden-düzenlenmeye tabidirler. Doğal bağışıklıkta kullanılan bu reseptörler, yeniden düzenlenmeye uğramadıklarından özgüllük açısından sınırlı bir repartuara sahiptir. Ancak tanıdıkları bu kalıplar mutasyona uğramadığından verdikleri yanıt oldukça etkilidi. 1. Bakteri ve diğer saldırganların kan akyuvarları ve doku makrofaj sistemi hücreleri tarafından fagosite edilmesi. 269 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ 2. Ağız yoluyla alınan organizmaların mide asit salgısı ve sindirim enzimleri ile haraplanması. 3. Derinin organizmaların istilasına karşı direnci. 4. Kanda yabancı organizma ve toksinlere bağlanıp, zarar veren kimyasal aracıların bulunma Kazanılan bağışıklık Doğuştan gelen bağışıklığın asine kazanılan bağışıklık kalıtsallık dışında herhangi bir şekilde temin edilmektedir. Bu ya doğal olarak veya yapay olarak kazanılır. Doğal olarak kazanılan bağışıklık genellikle bir özel hastalığı geçirmiş olmasıyla sağlanır. Hastalık sırasında bağışıklık sistemini; içeriye giren ajan üzerindeki antijen(Ag) olarak adlandırılan moleküllere karşı uyarılır; antikor (Ab) olarak isimlendirilen molekülleri üretir ve diğer aynı ajan tarafından oluşturulabilecek enfeksiyonlara karşı özel savunmaları başlatır. Bağışıklık aynı zamanda tabi olarak doğum sonrası salgılanan ilk sıvı ve süt emzirmeyle yeni doğana veya plasenta ile fetus’e transfer edilen antikorla(IgG) sağlanır. Bunun aksine yapay olarak kazanılmış bağışıklık bağışıklık üretebilen serum veya aşının enjeksiyonuyla bir antijenin içeriye alınmasıyla temin edilebilir. ŞEKİL 4.44 Hızlı ve yavaş bağışıklı yanıtlarının oluşturan hücreler Aktif ve pasif bağışıklık Bağışıklık ister kazanılmış olsun ister doğal olsun aktif veya pasif olabilir. Aktif bağışıklık; bir şahsın kendi bağışıklık sisteminin antikor veya diğer savunmaları bir enjeksiyon ajana karşı ürettiği zaman meydana gelir. Bu ömür boyu olurken antikorun kararlılığına bağlı olarak haftalar, aylar veya yıllar sürebilir. Doğal olarak kazanılan aktif bağışıklık birey enfeksiyon yapan ajana maruz kaldığı zaman üretilir. Yapay olarak kazanılan aktif bağışıklık şahsın canlı zayıflatılmış veya ölü organizmalar ve diğer toksinler ihtiva eden aşılara maruz kalmasıyla üretilir. Her iki aktif bağışıklık ta konağın kendi bağışıklık sistemi vücudu bir antijene karşı savunmak için özel olarak uyarır. Böylece bağışıklık sistemi genel olarak daha önce uyarılmış olduğu antijeni hatırlar ve aynı antijenle tekrar karşılaştığında onu engeller. 270 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ ŞEKİL 4.47 Bağışıklı tepkimeleri Pasif bağışıklık; hazır yapılmış antikor vücut içerisine konularak sağlanır. Bu bağışıklık konağın bağışıklık sisteminin antikoru yapmamış olmasından dolayı pasif olarak adlandırılır. Doğal olarak kazanılmış pasif bağışıklık annenin bağışıklık sistemi tarafından yapılan antikor yavruya transfer edildiği zaman üretilir. Yeni anneler yavrularını emzirmeyi planlamasalar dahi antikorların(IgG) ilk süt ile yavruya geçebilmesi için birkaç gün emzirmelidirler. Yapay olarak kazanılmış pasif bağışıklık diğer bir konak tarafından yapılmış antikor yeni konak içerisine transfer edildiği zaman oluşur. Bu tip bağışıklıkta konağın bağışıklık sistemi etki için uyarılmaz. Hazır yapılmış antikorlar ve bağışıklık birkaç haftadan birkaç aya kadar etkisini sürdürür ve neticede konak tarafından tahrip edilir. Konağın bağışıklık sistemi yenisini yapamaz. Bağışıklık uyarısının oluşmasına sebep olan yabancı maddeler antijen olarak adlandırılır. Antijen uyarısı neticesinde bağışıklık sisteminin ürettiği özel proteinler antikorlar veya immünoglobulinler; özel hücreler ise aktiflenmiş T hücreleri olarak adlandırılır. Antikorları esas alan bağışıklık humoral bağışıklık(antikora bağımlı bağışıklık) ve aktiflenmiş T hücrelerini esas alan bağışıklığa da hücresel bağışıklık denir. Antijen ve antikorlar Bağışıklık sisteminin başlaması antijenlerden tarafından harekete geçirilir. Antijen vücudun yabancı olarak algıladığı bir madde olup ve buna kaşı bağışıklık sistemi hareketi başlar. Antijenlerin çoğu karmaşık yapılı ve 10.000 den büyük moleküller ağırlığa sahip büyük protein molekülüdür. Bazı antijenler polisakkarit ve çok azı glikoprotein (karbonhidrat ve protein) veya nükleoprotein (nükleik asit ve protein) dir. Proteinler polisakkaritlerden daha karmaşık yapıya sahip olduklarında genellikle daha büyük antijenik özelliğe sahiptirler. Büyük karmaşık proteinler antijenik özellik taşıyan ve antikorun bağlanmasını sağlayan pek çok antijenik determinant bölgeye sahiptirler. Antijen virüslerin bakteri ve diğer organizmaların bütün hücrelerinin yüzeyinde bulunurlar. Her hücrenin antijeninin gerçek kimyasal yapısı onun DNA sındaki genetik bilgi ile tanımlanır. Bakteriler kapsül, hücre duvarı ve hatta flagella üzerinde antijenlere sahip olabilirler. Pek çok organizma yüzeylerinde farklı antijenik determinantlara sahiptirler. İnan vücudunun bu farklı antijenik determinantlara karşı etkisinin nasıl olduğunu belirlemek etkili aşı yapmada önemlidir. Örneğin; kırmızı kan hücrelerinin yüzeyindeki antijenleri kan tipini belirler, diğer hücreler üzerindeki antijenler bir şahıstan alınan doku transplantasyonunun red edilip edilmeyeceğini belirler. Eğer bir antijen epitelyum yüzeyden içeriye geçerse bu hemen sonra bir fagositik hücre ile temasa girer. Makrofaj 271 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ gibi hücreler içindeki sitoplazmik vesiküllerden litik maddeleri (proteaz, nükleaz, lipaz ve lizozim) salgılayarak antijeni öldürürler. Bakteriyel hücrenin parçalanması makrofaj içerisinde bakteriyel antijenlerin salınmasına yol açar. Bunlar içeriye direkt olarak alınan antijenle birlikte makrofaj tarafından işleme tabi tutulur ve antikor sentezinin erken basamaklarında kullanılırlar. Makrofajlar yabancı antijeni spesifik T ve B hücreleriyle temas edebilecek yüzeylerine yerleştirdiklerinden dolayı antijen sunan hücreler olarak iş görürler. Antijenin T ve B hücreleri tarafından tanınması antikor üretiminin ilk basamağıdır. İmmünglobulinler (= antikorlar), antijenin organizmaya girmesi ve immün sistemi uyarması sonucunda sentezlenen glikoprotein yapısında maddelerdir. Antikorlar globulin yapısında proteinlerdir ve immünolojik rolleri nedeniyle İmmünglobulin (= Ig) adı verilmiştir. Ig'ler kendisinin oluşumuna neden olan antijene özgüldür ve onunla özgül olarak (sadece o antijenle, başkalarıyla değil) birleşebilme ve reaksiyonlara yol açabilme özelliğindedir. Ig'ler bazı farklı özellikleri nedeniyle IgG, IgM, IgA, IgD ve IgE olmak üzere beş çeşide ayrılarak incelenirler. Ig iki kısa (L zinciri), iki uzun (H zinciri) olmak üzere dört polipeptid zincirinden oluşur ve Y harfi şeklinde duruş gösterir. Y'nin kolları antijeni bağlar (= Fab kısmı), gövde kısmı ise çeşitli biyolojik aktivitelerde rol oynar (= Fc kısmı). Bazı Ig'lerde Y harfi şeklindeki birim yapıdan (= monomer) birkaç tane bulunabilir. IgG insanda ençok bulunan (Tüm Ig'lerin %75'i) temel Ig'dir. Plasentadan bebeğe geçebilen tek Ig'dir. Böylece bebekler anne antikorları sayesinde korunmuş olurlar. IgG'ler uzun ömürlüdür, infeksiyonlarda ve aşılamalarda yüksek miktarlarda oluşarak bağışıklıkta önemli rol oynarlar. IgM, pentamer yapıda, büyük Ig'dır. Antijen uyarımında ilk sentezlenir, kısa ömürlüdür. IgM intrauterin dönemde de sentezlenebilir. Yenidoğanda IgM varlığı ile konjenital infeksiyonlar araştırılabilir. M1 ve M2 olmak üzere 2 alt tipi vardır. Molekül ağırlığı en fazla olandır. Bu nedenle intravasküler yerleşimlidir. Bir antijene varilen birincil yanıtta üretilir. Komplemanı fikse eder (alternatif yol). Plasentayı geçmez. B hücreleri yüzeyinde antijen reseptörü vardır. Makrofaj ve nötrofillere bağlanmaz. En güçlü antibakteriyal etkiye sahiptir. Yarı ömrü 5-8 gündür. IgA hem serumda, hem de vücut salgılarında bulunabilen Ig'dir (Solunum, sindirim, ürogenital sistem salgıları, ter, tükrük, gözyaşı, süt gibi). Salgısal özelliği nedeniyle infeksiyonlardan korunmada önemlidir. IgD henüz tam incelenememiş bir Ig'dir. IgE allerjik reaksiyonlarda ve parazit infeksiyonlarında rol oynar. Bir antijenik uyarıma karşı özgül antikor sentezinin nasıl gerçekleştiği konusunda birçok görüş ileri sürülmüştür. Bunlardan en çok destek göreni doğal klon seçimi ve genetik temele dayanan görüşlerdir. ŞEKİL 4.48 Antikor tipleri Kompelement sistemin etkisi 272 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ Bazı durumlarda hapten olarak adlandırılan küçük bir molekül eğer büyük bir protein molekülüne bağlanırsa antijen olarak rol oynar. Hapten proteinlerin yüzeylerinde antijenik determinant olarak iş görür. Bazen bunlar vücut proteinlere bağlanır ve immün uyarıyı harekete geçirir. Hapten veya vücut proteini yalnız başına antijen olarak iş göremezler fakat bunların kombinezyonu antijen olarak iş görür. Örneğin; penisilin molekülü hapten olarak iş görür. Protein molekülüne bağlanır ve alerjik reaksiyonu harekete geçirir. Bir yabancı maddeye karşı immün sisteminin en önemli uyarılarından biri antiantijen proteinlerinin ve antikorların üretimidir. Antikor bir protein olup antijene cevap olarak üretilir ve antijene seçici olarak bağlanma özelliğine sahiptir. Her antikor türü özel bir antijenik determinanta bağlanır. Bu tip bağlanma antijenin inaktivasyonuna katkıda bulunur veya bulunmaz. Antijen ve antikorun konsantrasyonu tartışıldığı zaman immünologlar sıklıla titerlerden söz ederler. Titer; verilen bir reaksiyonu üretmek için ihtiyaç duyulan bir maddenin miktarıdır. Örneğin bir antikor titeri özel miktarda antijene bağlanan ve onu nötralize etmek için gerekli antikor miktarıdır. Bağışıklık sistemi immün cevabı oluşturmak için değişik yollarda interaksiyon gösteren bir seri hücre ve organın faaliyetleri içermektedir. Bağışıklık sisteminin organları vücut boyunca yerleşmişlerdir. İmmün cevapta rol oynayan anahtar hücre tipi bir beyaz kan hücresi çeşidi olan lenfosittir ve immün cevaba katkıda bulunan doku ise lenfoid doku olarak adlandırılır. Lenfositler kemik iliğindeki farklılaşmamış kök hücrelerinden gelişir. Komplement sistem Komplemant, çoğunluğu enzim öncülü olan C1-C9 kadar isimlendirilmiş 11 adet plazma proteinleridir. Normalde bu proteinlerin tümü plazmada da bulunurlar. Lizis Aglütinasyon “Komplement”, çoğunluğu enzim prekürsörü olan toplam 30 kadar proteini kapsayan Virüslerin nötralizasyonu genel bir tanımdır. Bu sistemde temel role sahip olanlar C1-C9, B ve D isimleri verilen Kemotaksi toplam 11 proteindir. Normalde bu proteinlerin tümü plazma proteinleridir ve Mast hücresi ve bazofil akti kapillerden dokuya sızan plazmada da bulunurlar. İnflamatuvar etkiler ŞEKİL 4.49 Kompelement sistemin etkisi Komplent proteinleri prekürsörleri normalde inaktiftirler, ve daha çok klasik yolla aktiflenebilirler: Kompleman sistemi birçoğu proteinaz olan 30’dan fazla proteinin bir kompleks serisi oluşturmasından meydana gelir. Enfeksiyona yanıtta aktive olan ilk sistemlerden birisidir. Kompleman proteinleri plazmada inaktif olarak dolaşır. Enfeksiyonlar bir seri proteolitik aktivasyon reaksiyonu ile kompleman sistemini aktive eder .Bu eşleşmiş proteolitik reaksiyonlar şiddeti gittikçe artan etkileri ile distal kompleman proteinlerinin aktivasyonuna sebep olurlar. 273 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ ŞEKİL 4.50 Komplement sistemindeki proteinlerin etkisi Klasik yol antijen-antikor reaksiyonu ile uyarılır. Antijen antikor ile bağlanınca antikor yapısındaki “sabit” bölgede bulunan özgül bir reaktif bölgesi açığa çıkar ya da aktiflenir. Ardından, bu bölge kompleman sisteminin C1 proteinini bağlayarak C1 proenziminin aktivasyonu ile başlayan ardışık reaksiyonlar zincirini tetikler. Kompleman sistemi aktivasyonunun bu aşamasında birkaç antijen-antikor kombinasyonu yeterlidir. Aktiflenen C1 enzimi zincirin izleyen aşamaların da artan miktarlarda enzimleri aktifler ve küçük ölçekte başlayan aktivasyonla başlayıp "artmış” reaksiyon gelişir. Birçok son ürün oluşur ve bunların çoğu istilacı organizmanın ya da toksinin zararlı etkilerini engelleyici etkiler gösterirler. 1. Opsonizasyon ve fagositoz. Kompleman reaksiyon zincirinin bir ürünü olan C3b, nötıofil ve makrofajların fagositozunu uyarır ve onların antijen-antikor kompleksini bağlamış olan bakteriyi içlerine almalarını sağlar. Bu işlem opsonizasyon adını alır. Bu yokedilen bakteri sayısını yüzlerce kat artırabilir. 2. Lizis. Kompleman reaksiyon zincirinin en önemli ürünlerinden biri litik kompleks adını alan, kompleman faktörlerinden birçoğunun oluşturduğu bu kompleksin bakteri ya da diğer istilacı organizmaların membranlarmı direkt yırtma etkisi vardır. 3. Aglütinasyon. Kompleman ürünlerinin istilacı organizmanın yüzeyini değiştirerek birbirlerine yapışmalarını ve aglütinasyonunu kolaylaştırıcı etkileri vardır. 4. Viruslann nötralizasyonu. Kompleman enzimleri ve diğer kompleman ürünlerinin bazı virusların yapılarına saldırarak onları avirulan hale getirme özellikleri vardır. 5. Kemotaksi. C5a fragmanı nötrofil ve makrofajların kemotaksisini ve böylece çok sayıda fagositin antijenik ajanın bulunduğu bölgeye göçmesini sağlar. 6. Mast hücresi ve bazofil aktivasyonu. C3a, C4a ve C5a mast hücresi ve bazofılleri aktifleyerek bunların lokal sıvılara histamin, heparin ve diğer maddeleri salgılamalarını sağlarlar. Bu maddeler de yanıt olarak bölgesel kan akımını, dokulara sıvı ve plazma proteinlerinin sızmasını artırı ve antijenik ajanın hareketsizleştirilmesini ve inaktivasyonunu sağlarlar. Bu alerjik reaksiyonlra yo açabilir. 274 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ 7. İnflamatuvar etkiler. Mast hücreleri ve bazofilleri uyararak oluşturdukları inflamatuvar etkilerinin yanısıra, diğer birçok kompleman ürününün de lokal inflamatuvar etkisi vardır. Bunlar, artmış olan kan akımını daha da artırarak kapillerlerden dokuya protein sızmasını ve proteinlerin doku aralıklarında pıhtılaşarak saldırgan organizmaların dokular arasından geçerek yayılmasını engellerler. Toll-benzeri reseptörler (Toll-like receptors-TLR) Çeşitli mikrobiyal ürünlere bağlanarak doğal bağışık yanıtı uyaran membran proteinleridir. Memelilerde 10 farklı TLR tanımlanmıştır. Bu reseptörler TLR makrofaj, dentrik hücreler, nötrofiller, NK hücreler, epitelyal ve endotelyal hücreler gibi doğal bağışık yanıtta rol alan çok sayıda hücrede vardır. TLR mikrobiyal yapılarla ilişkiye girdiğinde trankripsiyon faktörlerini aktifleşmesine neden olur. TLR uyarısına yanıt olarak açılan genler Bağışık yanıtta önemli rol oynayan çeşitli proteinleri kodlarlar. Gen ürünleri yanıt veren hücreye göre değişmekle birlikte bu proteinler enflamatuar sitokinler (TNF, IL_1, IL-2), endotelyal adezyon molekülleri (E-selektin) ve mikroorganizmaların öldürülmesinde rol alan proteinler (uyarılabilir nitrik oksit sentaz) olabilir. ŞEKİL 4.45 Bakteri yüzeyindeki yapıların tanımlanması(antikor antijen) Hapten Molekül ağırlığı 8.000’in altında olan maddeler nadiren antijen özelliği kazansalar da, düşük molekül ağırlıklı maddelere karşı bağışıklık gelişimi yine de özel bir yolla sağlanabilir: Hapten adını alan küçük molekül ağırlıklı bileşikler önce antijenik özellikli bir madde; örneğin bir protein ile birleşirlerse, bu bileşim bir immün yanıt oluşumu sağlar. Bu bileşime karşı gelişen antikorlar ya da aktif lenfositler çoğunlukla bileşimi oluşturan hapten ve proteine karşı ayrı ayrı da yanıt verirler. Böylece haptenle ikinci karşılaşmada antikor ve lenfositlerin bazıları organizmada yayılma ve hasar gerçekleşmeden hemen haptene yanıt verirler. Bu tür immün yanıt oluşturan haptenler genellikle düşük molekül ağırlıklı ilaçlar, tozda bulunan kimyasal maddeler, hayvan derisi artıkları (kepek), dökülen deri artıkları, endüstriyel kimyasal maddeler, zehirli sarmaşık toksini vb. olabilir. 275 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ ŞEKİL 4.46 B lenfositleri aktive eden hapten ve Th ile aktivasyon. Aşırı duyarlılık reaksiyonları Aşırı duyarlılık, normal bağışıklık sistemi tarafından üretilen aşırı, istenmeyen (zararlı, rahatsızlık üreten ve bazen ölümcül) reaksiyonlar anlamına gelir. Aşırı duyarlılık reaksiyonları konağın bir ön-duyarlı (bağışıklık) durumu gerektirir. Reaksiyon için alınan ilgili mekanizmaları ve süresine göre reaksiyonları dört tipe ayrılabilir, tip I, tip II, tip III ve tip IV. Tip I Hipersensitivite Tip I hipersensitivite aynı zamanda anafilaktik aşırı duyarlılık olarak da bilinir. Farklı doku ve organlardaki reaksiyonlar: deri (ürtiker ve egzama), gözler (konjonktivit), nazofarenks (burun akıntısı, burun iltihabı), bronkopulmoner dokular (astım) ve gastrointestinal sistem (gastroenterit) içerebilir. Erken tipte tip I reaksiyonlar IgE aracılık eder. Bu aşırı duyarlılık birincil hücreselleri mast hücresi ya da bazofildir. Tip I reaksiyonları, trombositler, nötrofiller ve eozinofiller tarafından yükseltilir ve / veya değiştirilir. Esas olarak mast hücreleri ve nötrofiller görev yapar. Reaksiyonunun mekanizması bazı antijenler (allerjen) karşılık olarak, tercih edilen bir IgE üretimini içerir. ŞEKİL 4.46 Tip I duyarlılık reaksiyonları . IgE mast hücreleri ve bazofiller üzerindeki reseptörüne çok yüksek bir afiniteye sahiptir. IgE Fc reseptörünün çapraz bağlanması, mast hücresi tetikleyici önemlidir. Mast hücresi degranülasyonunun çok önemli bir süreçtir artan Ca+2 akını, önce 276 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ gelmelidir; sitoplazmik kalsiyum artırmak iyonoforlar ++ da, ajanlar, oysa sitoplazmik Ca+2 bastırmak degranülasyonuna tüketmek, degranülasyona teşvik eder. Mast hücrelerinden ve bunların etkileri salınan ajanlar 1. Mast hücreleri, örneğin egzersiz, duygusal stres, kimyasal maddeler (örneğin, kalsiyum iyonoforlar, kodein, vb), anaflatoksik tetiklenebilir. (C4a, C3a, C5a, vb.) Aynı semptomlara neden olmasına rağmen, IgE alerjen etkileşimi olmağı bu reaksiyonlar, aşırı duyarlılık reaksiyonları değildir. Tablo 1. Farmakolojik Aracıları Ani hipersensitivite Aracı Önceden oluşturulmuş granüller aracılar Histamin bronkokonstiriksiyon, mukus salgısı, vazodilatasyon, vasküler geçirgenlik Triptazın proteoliz Kininogenase kininler ve vazodilatasyon, vasküler geçirgenlik, ödem ECF-A (Tetrapeptidler) eozinofil ve nötrofilleri çekmezler Yeni oluşan aracılar Lökotrien B bazofil Cezbedici Lökotrien C4 , D4 daha güçlü histamin gibi aynı ama 1000x Prostaglandinler D 2 ödem ve ağrı Paf trombosit agregasyonu ve heparin sürüm: mikrotrombi Hipersensitivite Reaksiyonları, trombosit agregasyonu ve histamin salınmasını, heparin ve vazoaktif aminler neden olan PAF (trombosit aktivasyon faktörü) ile amplifiye edilir. Anafilaksi (ECF-A) ve nötrofil kemotaktik faktörler, eozinofil kemotaktik faktörü gibi çeşitli nekrozuna hidrolitik enzimler, sırasıyla serbest eozinofiller ve nötrofiller, çeker. Eozinofillerin bu rolü Eozinofiller, arylsulphatase, histaminase, fosfolipaz-Ge ve prostaglandin-E bırakarak lokal reaksiyon kontrol edebilir.Siklik nükleotid ani aşırı duyarlılık reaksiyonu modülasyonunda önemli bir rol oynadığı görülmektedir. cAMP ve cGMP seviyelerini değiştirebilir. Bu maddelerin değişimi önemli ölçüde alerjik semptomlar değiştirebilir. hücre içi cAMP artırmak için kullanılan maddeler alerjik semptomları, özellikle bronşların genişlemesine ve rahat soluk alıp vermeye neden olur.Tersine, cAMP ya da cGMP azaltan ajanlar, bu alerjik durumları kötüleştirebilir. Tablo 2 - alerjik semptomlar ve halkalı-nükleotidler arasındaki ilişki cAMP düşürülmesi cAMP yükseklik α-adrenerjik reseptör uyarılması (veya epinefrin-, fenil-epinefrin) β-adrenerjik reseptör stimülasyonu (epinefrin, isoproterenol) veya α-adrenerjik reseptör bloke edici (fenoksibenzamin) β-adrenerjik reseptör bloke edici 277 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ (propanolol) fosfodiesteraz inhibisyonu (teofilin) siklik GMP-yükseklik reseptörlerine, histamin-2 ya da PGE bağlanmasının γ-kolinerjik reseptör uyarılması (asetil kolin, carbacol) Semptomların kötüleşmesine Belirtiler büyümesi Acil aşırı duyarlılık için tanı testleri şüpheli alerjenlere karşı cildi (prick ve intradermal) testler yapılamsını ve total IgE ölçümü ve spesifik IgE antikorları belirlenmesi gerekir. Toplam IgE ve spesifik IgE antikorları enzim immunoassay (ELİSA) bir modifikasyonu ile ölçülür. Semptomatik tedavi histamin reseptörlerini bloke antihistaminikler ile yapılır. Örneğin Kromolin sodyum, Ca+2 akışını engelleyerek, muhtemelen, mast hücre degranülasyonunu engellemektedir. Mast hücrelerine bağlanan IgE Fc kısımlarına karşı IgG antikorların kullanımı bazı maddeler alerji tedavisinde kullanılır. Bu maddeler Fc kısımları bloklayarak mast hücresi duyarlılığını azaltır. Hyposensitization (immunoterapi veya duyarsızlaştırma), , polenler özellikle böcek zehirlerinin için, bir dereceye kadar alerji reaksiyonları tedaviside kullanılan bir yöntemidir. Hyposensitization mekanizması tam olarak belirlemememiştir, ancak belirtilerin azaltılmasında IgG engellemesi arasında bir ilişki vardır. Tip II Aşiri Duyarlilik Tip II aşırı duyarlılık reaksiyonları da sitotoksik aşırı duyarlılık olarak da bilinir ve çeşitli organları ve dokuları etkileyebilir. Hücre zarlarına bağlanan çeşitli egzojenez kimyasal maddeler (haptenler), tip II aşırı-duyarlılığa yol açabildiği halde, antijenler, normal olarak endojen kökenlidir. Tip II aşırı duyarlılık reaksiyonları İlaca bağlı hemolitik anemi, granülositopeni ve trombositopeni gibi durumlarda gözelnir. Reaksiyon süresi saatler yada dakikalarla sınırlıdır. Tip II aşırı duyarlılık birincil oalrak IgM veya IgG sınıfları ve tamamlayıcı antikorlar aracılığıyla meydana gelir. Tip III Aşiri Duyarlilik Tip III aşırı duyarlılık, aynı zamanda immün kompleks aşırı duyarlılık olarak da bilinir. Bu tip reaksiyonlar, akciğer (örneğin, aspergilloz), kan damarları (örneğin, poliarterit, genel (örneğin, serum hastalığı) ortaya çıkar. Tip III duyarlılıkta tek bir organ örneğin deri yada çok sayıda organ (örneğin, sistemik lupus eritematoz, Arthus reaksiyonunda), böbrek (örneğin, lupus nefriti) kapsayabilir ), eklem (örn, romatoid artrit) etkilebilir. Tip III duyarlılıkta çözünür immün kompleksleriyle görev alır. IgM'de bulabilir. Ancak çoğunlukla IgG sınıfı etkilerim oluşumdan sorumludur. Antijen eksojen (kronik bakteriyel, viral veya parazitik enfeksiyonlar), ya da endojen (organa özgü olmayan oto-bağışıklık: örneğin, sistemik lupus eritematoz SLE) olabilir. Antijen çözünür ve ilgili organa bağlı değildir. 278 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ ŞEKİL 4.46 Tip III duyarlılık reaksiyonları . Primer bileşenleri çözünür bağışıklık kompleksleri ve komplement sistem elemanları (C3a, 4a ve 5a) proteinleridir. Trombosit ve nötrofillerin hasarına neden olur. Tip III aşırı duyarlılık immünofloresan boyama belirlenebilir. Komplemant sistemdeki özel proteinlerin varlığı yada yokluğu ve immün komplekslerin varlığı bu aşırı duyarlılık reaksiyonları için belirleyicidir. Tedavisinde anti-enflamatuar ajanları kullanılır. Tip IV Aşiri Duyarlilik Tip IV aynı zamanda hücre aracılı aşırı duyarlılık veya gecikmeli tip aşırı duyarlılık olarak da bilinir. Bu aşırı duyarlılık klasik örneği 48 saat antijen (PPD ya da eski tüberkülin) enjeksiyonundan sonra pik tüberkülin (Montoux) reaksiyonudur . Tablo 3 - Geciken hipersensitivite reaksiyonları Type Reaksiyon Kilinik zamanı görünüm 'Histolojisi Antijen ve bağlanma bölgesi iletişim 48-72 saat egzama makrofajlar ve ardından lenfositleri;Epidermisin ödem epidermal (organik kimyasallar, zehirli sarmaşık, ağır metaller,vb ) tüberkülin 48-72 saat Yerel endurasyon lenfositler, monositler, makrofajlar deri içi (tüberkülin, lepromin, vb ) granülom 21-28 gün sertleştirme makrofajlar, epiteloid ve dev hücreler, fibrozis kalıcı antijen veya yabancı cisim varlığı (tüberküloz, lepra, vb ) 279 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ Tip IV hipersensitivite enfeksiyonlar ve yabancı antijenlere bağlı olarak bir çok oto bağışıklık ve enfeksiyon hastalıkları (verem, cüzzam, blastomikoz, histoplazmoz, toksoplazmoz, layşmanyaz, vb) ve granülom patojenezinde rol oynamaktadır. Gecikmiş aşırı duyarlılık diğer biçimi lezyonlar örnek kontakt dermatit (zehirli sarmaşık ,kimyasallar, ağır metaller, vb) 'dir. Gecikmeli aşırı duyarlılık hasar mekanizmaları T lenfositler ve monositler ve / veya makrofajlar. Yardımcı T (TH1) hücreleri hasar kısmını neden monositler ve makrofajlar, sitotoksik T hücrelerini aktive ederek ve işle ve aktive sitokinler ise sitotoksik T hücreleri (Tc) zarar görebilir. Gecikmiş aşırı duyarlılık lezyonlar çoğunlukla monositler ve bir kaç T hücrelerini sınırlıdır. Gecikmeli aşırı duyarlılık reaksiyonu yer alan önemli lemfokinler monosit kemotaktik faktörü, interlökin-2, interferon-gama, TNF alfa / beta olarak sıralabilir. Tip IV hipersensitivite tedavisinde kortikosteroidler ve diğer bağışıklık bastırıcı maddeler kullanılır. ŞEKİL 4.46 Tip IV duyarlılık reaksiyonları . 280 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ Tablo - aşırı duyarlılık reaksiyon türlerinin Karşılaştırılması özellikleri tip-I (anafilaktik) tip-II (sitotoksik) tip III (immün kompleks) tip-IV (gecikmeli tip) antikor IgE IgG, IgM IgG, IgM Yok antijen eksojen hücre yüzeyi çözünür doku ve organ tepki süresi 15-30 dakika dakika sonrası 3-8 saat 48-72 saat görünüm parlama liziz nekroz eritem ve ödem, nekroz eritem ve endurasyon histoloji bazofiller ve eozinofil antikor ve Komplement sistem Komplement ve nötrofiller monositler ve lenfositler Transfer şekli antikor antikor antikor T-hücrelerinin örnekler alerjik astım, saman nezlesi Eritroblastosis fetalis, Goodpasteur nefrit SLE, çiftçi akciğer hastalığı tüberkülin testi, zehirli sarmaşık, granülom Püy(irin oluşumu) Çok sayıda bakteri ve nekrotik dokuyu yutan nötrofil ve makrofajlar sonuçta ölür. Günler sonra, inflamasyonlu dokuda, içinde nekrotik doku parçaları, ölü nötrofiller, makrofajlar ve doku sıvısı bulunduran bir kavite oluşur. Bu karışım püy olarak adlandırılır. Enfeksiyon bastırıldıktan sonra püydeki ölü hücreler ve nekrotik doku günler içinde giderek otolize uğrar. Son ürünler çevredeki dokular tarafından absorbe edilir. 281 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ Bölüm 5 Sindirim sistemi fizyolojisi Sindirim sistemi gastro intersistial kanal ve yardımcı organların hakkında bilgiler. Sindirim yeri, hormonal kontrolü, sindirim enzimleri yapı fonkisyonları, besin maddelerinin emilimi. Sindirim Fizyolojisi Yaşam için gerekli enerjiyi ancak besinlerdeki kimyasal maddelerden alabilir. Sindirim sisteminin görevi karbonhidrat, yağ, protein gibi başlıca besin maddeleriyle, su ve elektrolitlerin vücuda alınmasını sağlamaktır. Besin maddeleri kanaldan geçirilirken: Mekanik olarak parçalanır, Kimyasal olarak sindirilir, Basit moleküllerine ayrıştırılır, Gerekli ve yararlı olanlar emildikten sonra artıklar dışarı atılır. Sindirim besinlerin mekanik ve enzimatik olarak parçalanmalarıdır. ŞEKİL 5.1 Farklı hayvan gruplarındaki sindirim sistemi Sindirim sistemi aynı zamanda sindirim sistemi ve karaciğer, pankreas, safra kesesi ile mide-bağırsak (GI) oluşur. GI yolu anüs sonlanan ağzından başlayan uzun, bükümlü tüp şeklinde organize olmuştur. Gastrointestinal sistem oluşturan içi boş organların ağız, yemek borusu, mide, ince bağırsak, kalın bağırsak-rektum ve anüsten oluşur. Gıda ağızdan girer 282 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ ve GI bölgesinin içi boş organları vasıtasıyla anüs kadar gider. Karaciğer, pankreas, safra kesesi ve sindirim sisteminine yardımcı organlardır. GI bakteriler, aynı zamanda sindirime yardımcı olur, bağırsak florasının veya mikrobiyomu besinleri sindiren enzimleri estra sellüer enzimler salgılar, çeşitli vitaminlerin üretimini sağlar(Vitamnin K). Sinir ve dolaşım sistemleri sindirim sürecinde rol oynar. Bu sistemler birlikte, sinirlerin düzenleyen, hormonlar salgılanmasını sağlar, bakterilerin, sindirim sisteminden kana geçişine engel olur(Karaciğer kuffer hücreleri). 1- Besinin sindirim kanalı içinde yürütülmesi (GI motilite) 2- Sindirim sıvılarının salgılanması (GI sekresyon) 3- Sindirilen besin maddeleri, su ve elektrolitlerin emilmesi (GI absorbsiyon) ŞEKİL 5.1 Farklı hayvan gruplarındaki sindirim sistemi Farklı besinlere göre sindrim sistemi Etçilerde sindirim sistemi Diğer memelilere göre sindirim borusu kısadır. (Sindirimsistemlerinin uzunluğu vücut uzunluğuna oranlandığında). Mide genellikle tek bölmeli ve kompleks bir yapısı yoktur. Çok bölmeli olması durumundaysa histolojik değil, fizyolojik bir farklılıktan söz edilir. Besinin niteliğine göre değişmekle birlikte, diğer memelilere oranla çok daha kısa ve düz bir kalınbağırsakları vardır. İlkel formlarda çekum gelişmiş değilken, diğerlerinde iyi gelişmiştir. Hepçilerde, Etçil memelilere göre sindirim borusu daha uzundur.(Sindirim sistemlerinin uzunluğu vücut uzunluğuna oranlandığında) . Mide genellikle tek bölmeli ve kısmen kompleks bir yapıdadır. Temel besinin niteliğine göre değişmekle birlikte, etçil memelilere oranla daha uzun, kaslı ve kısmen boğumlu bir kalınbağırsakları vardır. Marsupialia ve Primatlarda gelişmiş çekum bulunurken, diğerlerinde iyi gelişmemiştir. 283 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ Geviş getiren ve getirmeyen Otcularda sindirim sistemi Farklı canlı gruplarında sinirim yapan organ ve yapılar farklılık gösterir. Geviş getirenlerde Besinler önce, ağızda çiğnenir. Daha sonra besinler, işkembe ve börkeneğe geçer. Burada mekanik sindirime uğrar ve selüloz sindiren bakteriler, selülozu kimyasal sindirir. Geviş getirmeyen otçul memelilerde sindirim sistemi: At, eşek ve zebra bu gruba girer. Bu canlılara tek toynaklılar da denir.Bu canlıların mideleri, tek bölmelidir. İnce bağırsakları ise çok uzundur. Selüloz sindirimi kör bağırsakta gerçekleşir. Otçul memelilerin diğer memelilere göre sindirim borusu daha uzundur.(Sindirim sistemlerinin uzunluğu vücut uzunluğuna oranlandığında) Mide genellikle çok bölmeli ve kompleks bir yapısı vardır. Çok bölmelilikte histolojik ve fizyolojik bir farklılıktan söz edilir. Temel besinin niteliğine göre değişmekle birlikte, diğer memelilere oranla çok daha uzun, kaslı ve boğumlu bir kalınbağırsakları vardır. Geviş getirenlerin mideleri çoğunlukla dört odadan oluşur: • Şirden (Abomasum) tek mideli memelilerin midesi gibidir. Bu mideye giden yolda yemek borusunun bölümleri olan: • İşkembe (Rumen) • Börkenek (Retikulum) ve • Kırkbayır (Omasum) bulunur. Ayrıca işkembenin daha küçük bir ön odası vardır ki bu da ayrı bir mide olarak sayılırsa, midelerin sayısı beşe yükselir. Bazen işkembe'nin ve börkeneğin birbirlerine benzeyen görevlerinden dolayı birlikte tek bir bilimsel ad altında Reticulorumen olarak adlandırıldığına da rastlayabiliriz. Geviş getiren hayvanlar, otlanma anında bitkisel besinlerini ancak kabaca çiğner ve yutarlar. Bu yuttukları maddeler işkembeye gider. İşkembe ve diğer ön midelerinde çok sayıda bakteriler, protozoonlar ve maya mantarları gibi mikroorganizmalar vardır. Yutulan maddeler bu mikroorganizmalar ile iyice karışır. Bu mikroorganizmalar çoğu karbonhidratları işkembe duvarının alabildiği maddelere çevirebilirler. Fermentasyon denilen bu olayda çoğu diğer memelilerin sindiremedikleri bazı maddeler bile sindirilip enerji kaynağı olarak değerlendirilebilir (örneğin selüloz). Bu fermentasyonda meydana gelen gazlar börkeneğin içinde birikir ve ağız yoluyla dışarıya çıkar (geğirmek, garklamak).Yutulan maddeler daha çok parçalanmaları ve karışmaları için işkembe ile börkenek arasında ileriye geriye verilir. Bu işlem tamamlandıktan sonra bu hafif sindirilmiş maddeler börkenek ve işkembenin ön odasının kontraksiyonları ve yemek borusunun geriye doğru peristaltik hareketleri ile, küçük porsiyonlar halinde tekrar ağıza doğru taşınır. Ağızda maddeler geviş getirilerek daha çok parçalanır ve tekrar yutulur. Börkeneğin küçük ve büyük parçacıkları ayırabilme işlevi vardır; büyük ve kaba parçaları daima geri tutar ve ince parçaları kırkbayıra aktarır. Kırkbayır bu ince parçaları ezerek içindeki sıvıyı çıkarır. Bu şekilde katılaşan maddeler şirdene ulaşır. Şirdenin içinde asidin büyük bir kısmı notralize edilir. Maddede bulunan mikroorganizmaların içindeki proteinler ve yağlar ince bağırsakta çıkarılır. Besinler bu kadar uzun süre midede tutulduğu, sürekli karıştırılıp katılaştırıldığı için geviş getirenlerin midelerinde bezoar taşları 284 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ oluşur. Bu mide taşları, yutulmuş olan kıl ve bitki ipliklerinin zamanla birikip, yapışıp, sertleşmesi ile meydana gelir. Sindirim sistemi besin maddelerini kan dolaşımına aktarılabilecek bileşiklere dönüştürür. Sığır, geyik, koyun, at ve tavşan gibi besin kaynağı olarak bitkilere bağımlı olan hayvan türlerine Herbivor denilir. Besin kaynağı olarak diğer hayvanların etlerine bağımlı olan kedi ve köpek hayvan türlerine Karnivor denir. Besin kaynağı olarak et ve bitkileri kullanabilen domuz ve kuş gibi canlılara ise Omnivor denir. Farklı hayvan türleri tükettikleri yemleri en iyi değerlendirebilecek şekilde adapte olmuş sindirim sistemlerine sahiptir. Herbivor, karnivor ve omnivorların sindirim sistemleri birbirlerinden farklılık gösterir. Ruminantlar besin madde ihtiyaçlarının büyük bir kısmının kaba yemlerden sağlamalarına imkan veren çok bölmeli bir sindirim sistemine (poligastrik) sahiptir. Sindirim kanalı dudaklardan anüse kadar uzanır. Sindirim sisteminde ağız, farinks, özafagus, mide ile ince ve kalın bağırsaklar yer alır. Yardımcı organlar arasında tükrük (salya) bezleri, karaciğer ve pankreas gibi organlar yer alır. Sindirim sisteminin uzunluğu ve yapısı (kompleksliği) türlere göre değişiklik gösterir. Herbivorlarda uzun ve kompleks yapıdadır. Sindirim kanalının yapısı Erişkin bir insanda yaklaşık 9 m uzunluğundaki sindirim kanalı fibromüsküler yapıda olup, yer yer işlevine uygun olarak farklılaşma gösterir. Sindirim kanalı ağız, farinks, özofagus, mide, ince ve kalın barsaklar ile anüsten oluşur. Sindirime yardımcı yapılar dişler, tükrük bezleri, pankreas, karaciğer, safra yolları ve safra kesesidir. Ağızdan ileumun distal ucuna kadar birçok yerde sindirim enzimlerinin salgılanması, Ağızdan anüse kadar bütün yolda sindirim kanalını yağlayan ve koruyan müküsün salgılanması. ŞEKİL 5.2 • • Sinidirim sistemi modeli Ağız : Ağız boşluğundaki yapılar ve mekanik sindirim ve çiğneme görev alır.Ağızda tükürük müsin ( gıdaları bir arada bağlar) oluşur, tükürük amilaz (nişastayı maltoza sindirir ) ve mineral maddeler (yaklaşık nötr pH 7, dengeler.) Özofagus: Dairesel kaslar hareketi peristalsis ve gıda ve besin maddeleri aşağı doğru hareket ettirir. Yemek borusu, üst bölümü belirli bir yere kadar istemli kaslara sahiptir, Gıdanın ağzından mideye ulaşması için genellikle 4 ila 8 saniye süre yeterlidir. 285 H A Y V A N • F İ Z Y O L O J İ S İ Mide: Asidik koşullara (optimum pH enzim pH 1-2,) sahiptir. Mekanik sindirim (gıda ona büyük bir yüzey alanı veren boyutta yıkmak amacıyla mide çalkalama hareketi yapar) yapılır. Gıda midede iken bu çalkalama ile mide sıvısı ile karışır. Midede gıda gastrin (kanda taşınan) üretilmesi için mide duvarına uyarır. Yağlı bir yemek enterogasterone yavaş çalkalama için sentezlenir. Aynı zamanda midenin asidik pH azaltılır. Mideden sentezlenen bağlıca maddeler : • Pepsinojen:- HCI ilave edildiği zaman aktive olan bu zimojen enzim proteinlere etkiler Kendi dokuları otolitik olarak sindirmesini önlemek için İnaktif olarak sentezlenir ve daha sonra pepsin olarak aktif forma dönüşür. Görevi proteinlerin sindirimidir. • Pro-renin : HCl sentezlendiğinde kaseinogen pıhtılaştırmasında ve çözeltilmesinde görev olan zimojen yapıdaki bir enzimdir. Bu yolla renin ve süt sindirmesi için yüzey alanını arttırır. • Mukus : Sentezlenen mukus mideyi aşırı asidi karşı korur . Ayrıca aktif hale geçen enzimlerin mide içinde otoliz engeller. Bunun yanında sürtünmeyi azaltıcı etkisiyle yağlama maddesi olarak görev yapar . • Hidroklorik asit (HCl) :Mide duvarında yer alan oxyntic hücreleri hidroklorik asit (HCl)salgılar. Mikrovillüs Hücrenin serbest yüzey farklılaşmalarından, özellikle emme görevi fazla olan hücrelerde, hücre dış yüzeyini arttırmak için, hücre zarının bir miktar sitoplazma ile meydana getirdiği parmak şeklindeki çıkıntılardır. Boyları yaklaşık, 0,6-0,8 mikron uzunluğunda, 0,08-0,1 mikron kalınlığındadır. Özellikle bağırsak epitelinde bulunan mikrovilluslar (çoğulu mikrovilli) yapılarında, makromolekülleri parçalayacak ve hücre içine taşıyacak enzimleri bulundururlar. ŞEKİL 5.3 Sinidirim kanalı Mikrovilluslar ince bağırsağın iç yüzeyinde bulunurlar. Bu kadife tüyleri şekilndeki çıkıntılar yardımıyla sindirim son ürünleri kan ve lenf dolaşımına aktarılırlar. Lenf ve kan damarları tarafından zengin olan villi ve mikrovilliler yanlara doğru hareket ettikleri gibi uzama-kısalma yetenekleri de vardır. Villi hareketlerinin kontrolü sinir sistemi ve duodenum mukozasından salgılanan villikinin hormonu tarafından gerçekleştirilmektedir. Villiler bağırsak yüzeyinin olması gerekenden daha geniş olmasını sağlarlarMikrovilliler villi üzerinde yer alan fırça benzeri küçük çıkıntılardır. Sindirim kanalının epitel tabakasında milyarlarca tek hücreli müköz bezler yer alır. Bunlara; müköz hücreler veya goblet hücreleri adı verilir. Sindirm kanalı epitel yüzey boyunca oyukcukluklarla (pit) kaplıdır. Pit ler ince barsakta Lieberkühn kriptaları (Entrokinaz) adını alır Mide ve duodenumun üst kısmında derin tübüler bezler bulunur(Şef ve periatel hücreler). Sindirim kanalı ile ilgili diğer bezler tükrük bezleri, pankreas ve karaciğerdir. Bezlerin Uyarılma İntestinal bezlerin uyarılması üç etkenden birisi ile gerçekleşir: 1- Dokunma uyarısı, 2- Kimyasal uyaranlar, 3- Barsak distansiyonu 286 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ Müküs salgısı Müküs; su, elektrolitler ve birkaç glikoproteinden oluşan koyu bir salgıdır. Müküs besinlerin gastrointestinal kanal boyunca kolayca kaymalarını sağlar. Epiteli sıyrılmaya ve kimyasal etkilere karşı korur. Yapışkandır. Barsak duvarını kaplayan ve besin parçacıklarının mukoza ile doğrudan temasını önleyen yeterli bir kitlesi vardır. Sürtünmeye karşı direnci düşüktür. Feçes kitlelerini oluşturmak için feçes partiküllerinin birbirine yapışmasını sağlar. Gastrointestinal enzimlerin sindirimine karşı çok dirençlidir. Müküsteki mukopolisakkaritler az miktardaki asit veya alkalileri tampon edebilirler. Sindirim kanalı elektrolitler, su ve gıdaları sürekli olarak vücuda sağlar. Bunu gerçekleştirmek için 1) gıdaların sindirim kanalında hareketi, 2 ) sindirim salgılarının salgılanması ve besinin sindirimi, 3) sindirim ürünleri, su ve çeşitli elektrolitlerin emilimi, 4) emilen maddeleri uzaklaştırmak için gastrointestinal organlarda kanın dolaşımı 5) tüm bu fonksiyonların sinirsel ve hormonal mekanizmalarla kontrolü gerekmektedir. Tükrük Salgısı Tükrük bezleri Parotis bezi :Her iki kulak önünde, çene ekleminin yüzeyinde bulunur. Boyut olarak en büyük tükrük bezleridir. Sağ ve sol olmak üzere 2 adettir. Tükrük bezinin kanalı ağız içinde üstteki 2. azı dişlerinin hizasından ağız içine açılır. Bu bezi diğer tükrük bezlerinden ayıran en önemli özelliği yüzün hareketlerini sağlayan yüz sinirinin bu bez içinden geçmesidir. Bu cerrahide çok önem arz etmektedir. Cerrahi esnasında bu sinir bulunup korunması çok önemlidir. submandibüler ve sublingual bezler: Bu bezler çenenin alt tarafında sağda ve solda olmak üzere yerleşmişlerdir. Her iki bezden 2 adet bulunmaktadır. Tükrük bezleri tarafından yapılarak ağız boşluğuna boşaltılan salgılardır. İnsanda ağız boşluğuna açılan 3 çift tükrük bezi bulunur. Bunlar parotis, submaksiller ve sublingual bezlerdir. Yanağın iç kısmındaki küçük bukkal bezler az miktarda tükrük salgılarlar. ŞEKİL 5.4 Tükrük bezleri 287 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ Üç adet tükrük bezi farklı yapıdaki tükrük sentezi yapar. Tükürüğün büyük bir kısmı submandibular tükrük bezi tarafından sentezlenri BEZ Histolojik tipi Sekresyon Toplam tükrüğün yüzdesi Parotid Seröz Su %20 Submandibuler Karışık Kısmen visköz %70 Sublingual Müköz Visköz %5 Tükürük içinde su, bikarbonat, klor, müsin ve müküs bulunur. Bu maddelerin farklı görevleri vardır. İçindekiler Görevi Su Ağızı nemlendirir. Konuşmaya yardım eder. Tat alma ve sindirim işi için çözücüdür. Bikarbonat Tükrüğün pH'sını 6.35-6.85 arasında (hafif asidik) tutmaya yarar Klor Tükrük amilazını aktifler Müsin Müküs oluşumuna katılan bir proteindir Müküs Besinleri yağlar, lokma oluşumunu sağlar. Yutmaya ve lokmadaki asit ve bazları tamponlamaya yardım eder. Fosfatlar Üre, Ürik asit Tükrüğün pH'sını düzenlemeye yardım eder. Tükrük yoluyla atılan artık maddelerdir. Sindirim fonksiyonları yoktur Tükürük içinde farklı enzimler (pityalin) antimikrobiyal maddeler( IgA, Laktoferrin) farklı görev yapar. Enzim Görevi Pityalin Nişasta ve glikojeni maltoza parçalar IgA Bakteri ve viruslara karşı ilk immünolojik savunma Lizozim Bakterilerin duvarlarına saldırı Laktoferrin Demire bağlanır ve bakteriyostatik. Tiyosiyanat Antibakteriyel etki Prolinden zengin proteinler Dişlerin minesini korur Özofagus Salgısı Özofagus salgısı tamamen müküs karakterdedir ve görevi birinci derecede yutma için gerekli yağlamayı sağlamaktadır. Özofagusun baş kısmı ve mide ucundaki bezler birleşik müküs bezlerdir. Diğer taraflarında ise basit müküs bezler bulunur. Özafagus normal şartlarda mideden gelen sindirim enzimlerine ve düşük pH ‘a maruz kalmaz ancak mide özafagus arasındaki sifingterin yetersiz kalmasına bağlı olarak mide içeriği özofagusa kaçabilir. Bunu dışında kusma olayı sırasında özofagus müküs tarafından korunur. Mide Yemek borusu ile barsakların ilk kısmı arasında bulunur ve bir bakıma sindirime hazırlanan gıdaların depo edildiği yer olarak görev yapar. Ağızda parçalanarak küçük bölümlere ayrılan ve tükrük ile yumuşatılan gıdalar, yemek borusu ile mideye aktarılır. Burada toplanan gıdalar bir süre daha belirli işlemlere tabi tutulur ve daha sonra belirli aralıklar ile barsağın birinci kısmına aktarılır. Midenin iki açıklığı vardır. Yemek borusunu mide ile birleştiren açıklığa kardia denir. Barsağın başlangıç kısmı ile birleştiren açıklığa ise pyloradı verilir. Pylorus sıkı oluşmuş sirküler kas liflerinden meydana gelmiştir. Dış görünüşüne göre mide üç kısma ayrılır. Bu bölümler; fundus, corpus ve pylor adını alır. Midenin ana bölümü korpus 288 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ kısmıdır. Bu bölümün yukarıya doğru kubbe şeklinde yapmış olduğu çıkıntılı kısım diaphragma’nın altına sokulmuştur. Buraya fundus adı verilir. Gıdaların yutulması sırasında alınan hava, midenin fundus kısmında toplanır. Mide korpusunun alt kısmı gittikçe daralır. Burası özel bir yapı kazanmış olan pylorus kısmıdır. Düz kas liflerinden medana gelmiş kuvvetli bir duvara sahiptir. Pylorus kısmının pankreas ve karaciğer ile yakın komşulukları vardır. Midenin iç yüzü ince bir mukoza örtüsü tarafından döşenmiştir. Bu örtü içinde midenin önemli salgı bezleri bulunur. Boş durumda olan bir midenin mukozasında uzunluğuna birtakımçıkıntılar oluşur. Gastrik pili denen bu kıvrımlar dolu olan midede kaybolur. Küçük kenara isabet eden yerde bu kıvrımlar kenar boyunca kesintisiz devam ederler ve aralarında geniş boşluklar oluştururlar. Mide boşluğu ya da foveola gastrıca adı verilir. Mide içinde emilime hazır hale getirilen gıda maddesi, buradan pylorus yolu ile duedonum’a aktarılır. Bunun için midenin pylorus bölümünde peristaltik hareketler yapılır. Midenin duvar yapısı içinde Tunika mukozanın, lamina epitelyalisi tek sıralı prizmatik ve salgı yapan epitel oluşur. Lamina Propria: Mide bezleri .ve (Plazma, makrofaj, lenfosit ve eozinofil) Lamina Muskularis Mukoza:İçte sirküler, dışta longitudinal düz kas hücrelerinden oluşmuştur Tunika submukoza gastrik kanalın duvar yapısındadır. Mide kısımları Midenin 4 ana bölümü vardır: 1- Fundus, 2- Kardia, 3- Korpus (gövde) ve 4- Antrum (midenin son bölümü) ŞEKİL 5.5 Mide yapısı Midenin histolojik yapısı,gastroıntestınal kanalın duvar yapısına sahiptir. Midede birbirinden tamamen farklı iki tip bez bulunur. Gastrik ve pilorik bezler. Gastrik bezler sindirim sıvılarını, esas hücreler Persinojen paryetal hücreler HCI, intersek F Pilorik bezler ise mide mukozasını koruyan mükus, Korpus ve fundustaki boyun ve yüzey müköz hücreleri ve diğer benzer hücrelerden salgılanır. Müküs müsinler olarak adlandırılan glikoprotein lerden yapılmıştır. Mukozayı örten 0.2 mm kalınlığında bir jel tabakası oluşturur. Yüzey mukoza hücreleri, HCO3-’da salgılar. Bu hücreler arasında sıkı bağlantılar bulunur. Mide mukozasının korunmasında mukozadaki, trefoil peptidler de etkili olur 289 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ Mide salgı hücreleri Midede bulunan paryetal hücreler litrede 160 milimol hidroklorik asit (HCI) içeren, vücut sıvıları ile izotonik olan elektrolit bir solüsyon salgılarlar. Bu asit solüsyonun (HCl) pH'sı yaklaşık olarak 0.8 dir. Mide suyunun sentezlenmesi için her litre mide sıvısı başına 1500 kalorinin üzerinde enerjiye gereksinim vardır. Midede HCI görevleri Pepsinojeni pepsine çevirmek ve pepsin için uygun değer pH'yı sağlamaktır. Bazı mineralleri redükte ederek (Ca2+, Fe2+) barsaktan emilimini kolaylaştırmak, Sütün kazeojenini kazein halinde çökeltmek ve mikropları öldürmek vardır. Mide bezlerinden 1- Paryetal bezlerden HCI 2- Şef bezlerinden pepsinojen gastrik lipaz 3- Mukuz boyun bezlerinden mukus 4- D hücrelerinden somatistatin 5- G hücrelerinden gastrin ŞEKİL 5.6 Mide bezleri Mide asidi olan HCl midede pariyetal hücreler tarafından salgılanır. Midedin pH düşürülmesi için hidrojenin mide lümenine transferi paryetal hücrelerin apikal zarındaki H+ - K+ ATPaz tarafından gerçekleştirilir. Bu aktif taşıma proteini H mide içine pompalarken K iyonunu pariyetal hücrelerin içine alır. ŞEKİL 5.7 HCI sentezi Asit sekresyonunun önemli elemanı epitelyum hücre cannaliculeri zarında bulunan bir H + / K + ATPaz veya "proton pompası" dır. Bu ATPaz magnezyum bağımlıdır . asit salgılanmasını açıklayan mevcut modelde: • Hidrojen iyonları, parietal hücre içinde suyun ayrışmasından kaynaklanan oluştur. Bu işlemde karbonik anhidraz tarafından katalize edilen reaksiyonla karbon dioksit ve su birleştirilir. Sonuçta Bikarboant ve Hidrojen iyonları oluşur. 290 H A Y V A N F İ Z Y O L O J İ S İ • Bikarbonat klorür karşılığında bazolateral membran üzerinden değiş tutuş yapılır (antiport) taşınır. Bunun sonunda "Alkali tide " olarak bilinen, kan pH hafif bir yükselti ile gözlenen bikarbonat çıkışı olur. Bu işlem, parietal hücre içerisinde hücre içi pH'ın muhafaza edilmesinde görev alır. • Klorür ve potasyum iyonları sızma kanalları ile cannaliculus lümeni içine taşınır ve bu asit salgılanması için gereklidir. • Hidrojen iyonu proton pompası tarafından potasyum karşılığında, lümenin içine, yani hücreden dışana pompalanır; Besin mide lümenine geçtiğinde orada daha önce oluşmuş pepsin ve hidroklorik asitle temasa gelince proteinlerin sindirimi bağlar. ŞEKİL 5.8 Pepsinojenin aktivasyonu Pesin ancak yüksek asit ortamda (pH 1,8–3,5) optimum etki gösterir. Mide Salgısındaki diğer Enzimler: Gastrik lipaz, amilaz ve üreazdır. Gastrik Lipaz esasen bir tributinaz'dır. Tereyağındaki tributine etki eder. Gastrik amilaz nişasta sindiriminde etkilidir. Gastrik jelatinaz etteki proteoglikanların bazılarının eritilmesine yardımcı olur. Gastrik üreaz mide bezlerinin salgısı olmayıp, midedeki bakterilerin etkisiyle oluşur. ŞEKİL 5.9 Mide salgıları 291
