j*nekoloj*k kanserl* olgularda oos*t dondurma ve güncel durum

JİNEKOLOJİK KANSERLİ OLGULARDA OOSİT
DONDURMA VE GÜNCEL DURUM
Prof. Dr. Dağıstan Tolga Arıöz
Afyon Kocatepe Üniversitesi Tıp Fakültesi
GLOBOCAN 2012 World
SERVİKS Ca
ENDOMETRİUM Ca
OVER Ca
SEER Data 2009-2013 in US
15-39 yaş kadınlarda en sık görülen kanserler. İnsidans /100.000
SEER Program. Cancer Statistics Review 1975-2012 (2015)
• Kanser insidansı yaşla birlikte artar ve >50
yaşta en sık görülür.
• Ancak her yıl 100/100.000 genç kadın da
kanser tanısı alır.
• 2017 için beklenen yeni olgu 852.000
• <35 yaş yeni olgu %4---34.000 (ABD)
Siegel RL et al. Ca Statistics 2017
• Her yıl yeni kanser olgularının %10’unu üreme
çağındaki kadınlar oluşturmaktadır.
• Son 40 yılda jinekolojik kanser sağkalımında
önemli ilerlemeler olmuştur.
• Serviks Ca; genel %67.5, genç yaş %83.2
• Endometrium Ca; genel %81.7, genç yaş %91
• Over Ca; genel %46.2, genç yaş %79.5
SEER Program. Cancer Statistics Review 1975-2012. (2015)
Keegan TH et al. Cancer 2016
Kemoterapi ve Radyoterapinin Over
Üzerine Etkileri
• Doğumda
1.000.000
oosit primordial folliküller
içinde
depo
halde
bulunur.
• Kemoterapötiklerin çoğu
etkilerini
bölünen
hücreler
üzerinden
gösterir.
• Özellikle
folliküler
olgunlaşmayı kötü yönde
etkilerler
(gonadotoksisite)
• Primordial folliküllere
toksisite, prematür
ovaryan yetmezliğe
(POF) neden olabilir.
• POF;
–
–
–
–
–
Yaş
CX ajan türü
Kombine CX
Kümülatif doz
Tedavi süresi
CX ve RX’nin Kalıcı Amenore Riskleri
• Yüksek doz radyasyon
• Hematopoetik ki nakli
• >40 yaş uygulanan
kombine CX ilaçları
Kemoterapi İlaçlarının Gonadotoksisite Riskleri
• Alkilleyici ajanlar en
yüksek riske sahip
• Özellikle siklofosfamid
• Hücre siklusunun her
evresinde etkisini
gösterir.
Angarita AM et al Frontiers in Oncology 2016
• Oosit, iyonize radyasyona
çok duyarlıdır.
• RX normal hücresel
proliferasyonu kesintiye
uğratıp yoğun hücre
hasarına neden olur.
• RX ayrıca uterusta skar,
fibrosis ve azalmış kan
desteğine neden olur.
• Kranial RX, hipotalamohipofiz-over aksına etki
eder.
Fertilite Koruma
• Son 40 yılda Ca sağkalımında uzama belirgin bir
‘fertilite potansiyeli olan kanserli hasta’
populasyonu yaratmıştır.
• Ancak artık daha fazla kanserli hasta POF ve
İnfertilite riski altındadır.
• ‘Fertilite potansiyeli olan kanserli hasta’
populasyonu günümüzde kanserli kadınların
%25’ini oluşturmaktadır.
• Üstelik bu kadınların çoğu için çocuk sahibi olmak
‘yaşamlarındaki en önemli şey’ olarak
tanımlanmaktadır.
Angarita AM et al. Frontiers in Oncology 2016
Reh AE et al. J Assist Reprod Genet 2011
Genel populasyona göre
%40 daha az gebe kalma
şansı
Stensheim H et al. Int J cancer 2011
Fertilite Koruma
• Hastaların çoğunun fertilitesine önem vermesi
ciddi bir danışmanlığı gerektirir.
• Danışmanlık ekip olarak gerçekleşir.
• Ekipte,
–
–
–
–
–
İnfertilite uzmanları
Medikal onkologlar
Jinekolog onkologlar
Radyasyon onkologları
Diğer (cerrahlar, pediatrik onkologlar, hematologlar..)
Fertilite Koruma Yöntemleri
•
•
•
•
•
•
Embryo dondurma
Oosit dondurma
Ovaryan doku dondurma
Ovaryan transpozisyon
Farmakolojik yöntem
Fertilite koruyucu cerrahi
Oktay K, Sonmezer M Curr Op Oncol 2007
İnfertilite riski hakkında hastayla iletişim
Hastanın fertilite koruma seçenekleri ile ilgilenmesi
Fertilite koruma ile ilgili uzmana yönlendirme
Fertilite koruma yöntemleri için uygun
Embryo veya oosit dondurma, koruyucu jinekolojik cerrahi
Daha deneysel yöntemler (over dokusu dondurma vd)
Loren AW et al. ASCO Journal of Clin Oncol 2013
Embryo dondurma
Harvesting, IVF, daha sonra
implantasyon için embryo
dondurma
Fertilite korumada en oturmuş
yöntem
1.*Mens başlangıcından itibaren
10-14 gün uyarıma ihtiyaç duyulur.
2. Partner veya donör spermine
ihtiyaç var
3. Pahalı
Oosit dondurma
Harvesting ve oositlerin
dondurulması
1. 2005 itibarıyle standart IVF’ten
başarısı düşük ve hala deneysel
2. 2012 Ekim itibarıyla standart IVF
ile eşit başarı ve standart bir yöntem
1.*Mens başlangıcından itibaren
10-14 gün uyarıma ihtiyaç var
2. Random uyarım da başarılı
3. Partnere ihtiyaç yok
4. Pahalı
Ovaryan doku dondurma ve
transplantasyon
Ovaryan doku dondurma ve Ca
tedavisi sonrası reimplantasyon
1.2005 itibarıyle 2 canlı doğum
(deneysel)
2. 2013 itibarıyle hala deneysel ancak
19 canlı doğum
3. Bazı Ca tipleri için potansiyel Ca
ekimi. Bildirilmiş olgu yok
1. Ovaryan tutulum fazlaysa uygun
değil
2. Cerrahi gerektirir.
3. Ovaryan uyarıma gerek yok
1.Seçilmiş olgularda denenebilir
2. Deneyim gerekli
Radyoterapi sırasında koruyucu
kalkan kullanma
Radyasyon dozunu azaltır
Olgu serileri
Ovaryan transpozisyon
Overlerin cerrahi olarak radyasyon
alanından uzaklaştırılması
Over kan akımında değişme ve
radyasyonun dağılması nedeniyle
başarı şansı %50
Trakelektomi
Serviksin çıkarılması
Geniş olgu serileri (2005)
2013 itibarıyla deneyim artmıştır
1. Deneyim gerektiren ciddi cerrahi
işlem
2. Evre IA2 ve IB1 uygun olgular için
Diğer koruyucu cerrahiler
Doku rezeksiyonunun minimize
edilmesi
Geniş olgu serileri (2005)
2013 itibarıyle deneyim artmıştır
1.Deneyim gerektirir
GnRH analog veya antagonistleriyle
ovaryan baskılama
CX veya RX sırasında overlerin
hormonal baskılanması
Küşük randomize çalışmalar (2005)
Fertiliteyi koruduğuna dair kanıt yok
(2013)
İlaç tedavi yan etkileri?
ASCO
2006
ve
2013
Fertilite seçeneği İdeal hasta
Embryo
-Partneri bulunan
dondurma
veya donör spermi
kullanabilen
-Tedavi öncesi OI
için zamanı olan
Oosit dondurma Partneri olmayan
postpubertal
kadın veya donör
spermi kullanmak
istemeyen kadın
Başarı oranları
Kanserli hastalar
arasında kümülatif
gebelik oranları
%66
Avantajları
-Standart teknik
-Öngörülebilir
başarı oranı
Dezavantajları
-Pahalı
-Stimulasyon için
zaman gerekli
-Siklus başına
gebelik oranı
%50.2
-Embryo transfer
başına gebelik
oranı %55.4
-Standart teknik
-Etik veya dinsel
sebeplerle
embryo
kullanılamaması
-Embryo
dondurmanın
yasak olması
-Daha çok
reprodüktif
uygunluk
-Pahalı
-Stimulasyon için
zaman gerekli
-Deneysel
-Ca tedavisine
başlamada
gecikmeye neden
olmaz
-Partner veya OI
gerekmez
Lokal pelvik RX
hastaları için
uygun
-Cerrahi işlem
-Elde edilen
dokunun
potansiyel malign
bulaş riski var
Overler ve/veya
uterus korunur
Cerrahi işlem
Ovaryan doku
dondurma
Prepubertal kızlar Kanserli hastalar
veya OI için zaman arasında gebelik
olmayan genç
oranı %25
kadınlar
Ovaryan
transpozisyon
Planlanmış pelvik
RX hastaları
Fertilite
Bazı erken evre
koruyucu cerrahi serviks ve over Ca
Başarı oranı %1690 (kısa süreli
menstrüel
fonksiyonun
sağlanması)
-Trakelektomi
sonrası kümülatif
gebelik %53
-Endometrium Ca
için progestin
tedavisi sonrası
gebelik oranı
Cerrahi işlem
Oosit Dondurma
• Kaliteli Krioprotektanların
keşfi 1970ler
• Embryo dondurma sonrası
ilk doğum 1984
• Oosit dondurma sonrası ilk
doğum 1986
• Teknik sorunlar ve düşük
başarı oranı nedeniyle yavaş
ilerleme
• Vitrifiye oosit ile ilk doğum
1999
• Vitrifikasyon-kriotop ilk
doğum 2005
Oosit Dondurma Neden Yavaş İlerledi?
• Düşük yüzey
alanı/volüm
• Yoğun sıvı içerikleri
• Mayotik mikrotübül
sisteminin hassaslığı
• Isı değişimine hassasiyet
• Zona pellusida
sertleşmesi (hardening)
Ekim 2012 ASRM
• Öncelikle yavaş dondurma teknolojisinde gelişme
(krioprotektanın ilk ısısının değiştirilmesi, ısıyı yayma, oosit
retrieval zamanlaması)
• Daha sonra vitrifikasyonun alternatif olması
• Artık deneysel değil standart bir yöntem
Oosit Dondurma Teknikleri
• Kontrollü yavaş dondurma (slow freezing)
• Ultrahızlı soğutma-Vitrifikasyon-
Kontrollü Yavaş Dondurma
• Düşük konsantrasyonda krioprotektan (CPA)
• Kontrollü soğutma (önce -5/-7˚C, sonra 0.3-0.5
˚C/dk- -30 ve -65 ˚C’e ulaşana dek)
• Hücre içi kristal oluşumu ve hücre hasarını
azaltmak için oosit dehidrasyonunun yavaş
gerçekleştirilmesi
Kontrollü Yavaş Dondurma
• Birçok çalışmada etkinliği
gösterilmiştir.
•
•
•
•
•
•
•
•
Porcu ve ark. 1997
Tucker ve ark. 1998
Fabbri ve ark 2001
Winslow ve ark 2001
Boldt ve ark 2003
Borini ve ark 2004
Bianchi ve ark 2007
Grifo ve Noyes 2010
• Siklus başına gebelik
• Donmuş yumurta ile %17.2
• Donmuş embryo ile %18.7
• Taze oositler ile
karşılaştırıldığında ise
daha kötü sonuçlar
• Levi Setti ve ark 2006
• Borini ve ark 2010
• Magli ve ark 2010
Porcu et al 2002
Argyle CE et al. Human Reprod Update 2016
Vitrifikasyon
• Yüksek konsantrasyonda
CPA kullanımı
• Direkt sıvı N2 içine
daldırma
• Kristalleşme yerine solid
camsı oluşum
• Özel taşıma aracı
(kriotop)
Vitrifikasyon Tipleri
• Açık Vitrifikasyon
– Oosit ve sıvı N2 arasında direkt temas
• Kapalı Vitrifikasyon
– Oosit ve sıvı N2 arasında indirekt temas (tüp
sistemi sayesinde)
Vitrifiye Oosit & Taze Oosit
Vitrifiye Oosit & Taze Oosit
• Vitrifikasyon-warming sonrası %92.5 oosit
canlılığı
• Fertilizasyon oranı %74.2 vitrifiye; %73.3 taze
• İmplantasyon oranı %39.9 & %40.9
• Transfer başına gebelik %55.4 & %55.6
• IVF/ICSI sikluslarında vitrifikasyon, taze oositle
benzer fertilizasyon ve gebelik oranlarına sahip
Parmegiani et al Reprod Biomed Online 2011
Cobo A et al Fertil Steril 2008
Rienzi L et al Hum Reprod 2010
Cobo A et al Hum Reprod 2010
Cobo A Diaz C Fertil Steril 2011
ASRM mature oocyte cryopreservation guideline 2012
Yavaş Dondurma & Vitrifikasyon
• RKÇ
• Oosit canlılığı
– %81 & %67
• Fertilizasyon
– %77 & %67
• CPR-çözülmüş oosit
başına
– %5.2 & %1.7
Smith GD et al Fertil Steril 2010
Açık & Kapalı Vitrifikasyon
• Vitrifiye & Taze oosit
karşılaştıran ve eş
etkinlikte bulan RKÇ, açık
vitrifikasyon kullanan
çalışmalardır.
• Açık sistemlerde
bakteriyel kontaminasyon
tartışması bulunmakta
• Criado ve ark 2011
• Vajta ve ark 2015
• Kapalı sistemlerde etkinlik
azalması (azalmış
soğutma değeri)
tartışması bulunmakta
• Etkinlikte azalma
• Bonetti ve ark 2011
• Paffoni ve ark 2011
• Eş etkin ve aseptik
• Smith ve ark 2010
• Stoop ve ark 2012
• Papatheodorou ve ark 2013
Tercih (Yavaş Dondurma & Vitrifikasyon)
• Birçok IVF programında vitrifikasyon
kullanılmakta
• Rudick ve ark 2010
• Brison ve ark 2012
• Glujovsky ve ark 2014
• NICE rehberi; ‘oosit ve embryo krioprezervasyonu
için eğer yeterli ekipman ve deneyim varsa yavaş
dondurma yerine vitrifikasyon kullan’
Oosit Dondurma Endikasyonları
(Fertilite Koruma Endikasyonları)
• Onkolojik
–
–
–
–
Cerrahi
Kemoterapi
Radyoterapi
Kombine
• Onkolojik olmayan
–
–
–
–
–
Prematür Ovaryan Yetmezlik
Otoimmün Hastalıklar
Genetik (BRCA, Turner vb)
Enfeksiyon
Anneliğini ertelemek isteyen kadınlar (elektif?)
Kanser Hastalarında Oosit
Dondurmanın Olumsuz Yönleri
• Over hazırlığı için zaman ihtiyacı
• Hormon duyarlı kanserler için tm uyarımı
• Total oosit sayısı ve matur oosit eldesinin daha
az olması
•
•
•
•
•
Metaanaliz, 7 RS çalışma analizi
Kanser hastalarında;
Total oosit sayısı daha az(11.7±7.5 vs 13.5±8.4)
Matür oosit eldesi daha az (9±6.5 vs 10.8±6.8)
Siklus iptali daha fazla (RR 1.32)
• Tedavi öncesinde bile kanser hastalarında AFC
daha düşük
COS ve Oosit Dondurma
• Embryo ve oosit dondurma için kanser
hastalarında en çok COS kullanılır.
• COS için GnRH antagonist protokol
• GnRH antagonistleri FSH ve LH’ı hemen
baskıladıkları için gonadotropin uyarımı öncesi
ovaryan hazırlık (prematür ovulasyon
inhibisyonu) için 10-14 güne ihtiyaç duymaz.
Cakmak H ve Rosen MP Fertil Steril 2013
Fertil Steril 2012
• Konvansiyonel başlangıç
• Random başlangıç
– Geç folliküler faz
– Luteal faz
Estrojen sentitif kanserler ve Oosit
dondurma
2015
2012
2007
Estrojen sentitif kanserler ve Oosit
dondurma
• OI sırasında suprafizyolojik estrojen düzeyleri
nedeniyle potansiyel malignite riski
• Özellikle endometrium Ca ve ER+ meme Ca
• Bu nedenle alternatif ve potansiyel daha
güvenilir protokoller
– Tamoksifen
– Aromataz inhibitörleri
JİNEKOLOJİK KANSER VE OOSİT
DONDURMA UYGULAMALARI
• 26 yaşında, nulligravid, evli
• 20*14*15 cm kist, CA125: 225 IU/L, papiller
oluşum (+) nedeniyle L/S sağ ooferektomi (2000
yılında)
• Frozen: Borderline seröz tm, cerrahi evreleme (-)
Evre IA
• Danışmanlık sonrası Oosit Dondurma
planlaması
• Prolonged GnRH agonist protokol, takiben 150
IU/L recFSH (10 gün stimülasyon)
• 7 matür oosit eldesi ve yavaş dondurma
protokolü ile oosit dondurma (2002 yılında)
• 2002 yılında sol overde rekürrens
• L/S sol ovarian kistektomi Pato: Borderline seröz
tm
• 6 ay sonra rekürrens ve L/S sol ooferektomi Pato:
Borderline seröz tm Evre IB
• 2006 yılında dondurulmuş oositler hızlı çözme
protokolü ve 3 embryo transferi
• Sağlıklı ikiz doğum (2100-2400 gr CS)
• Sol ovarian 17 cm kistik kitle nedeniyle L/S
ooferektomi olan hasta, 28 yaşında
• Pato: musinöz over Ca, borderline musinöz tm
odağı
• Onkofertilite merkezine başvuru
• Esnek GnRH antagosit protokol ve 225 IU/L
recFSH ile stimulasyon, 5 oosit eldesi, 4 MII
oosit vitrifikasyonu
• 1 ay sonra 300 IU/L recFSH ile tekrar
stimulasyon, 14 oosit eldesi, 10 MII oosit
vitrifikasyonu
•
•
•
•
Takiben L/S sağ SO + apendektomi + PPLA
Evre IC musinöz over Ca, CX kabul edilmemiş
1 yıl sonra 2 embryo transferi
ET 12 gün sonra akut batın—acil L/T—sağ kornual
ektopik gebelik ancak IU gebelik devam ediyor
• CS ile doğum 38. hafta 2650 gr
• Primer tanı sonrası 36. ay rekürrens yok
• İyi prognoz nedeniyle genç hastalarda fertilite koruyucu
cerrahi uygulanır
• BOT hastaları için oosit dondurma, IVM sonrası oosit
dondurma ve ovarian korteks dondurma
• BOT cerrahi tdv öncesi OI önerilmez
• Cerrahi sonrası oosit dondurma mantıklı (COH-BOT teorik
riskine rağmen)
• Letrozol, teorik Ca riskini azaltır
• Evre IIIC (FIGO 2014 Evre IIIA1) seröz over Ca
• Ooferektomi materyalinden elde edilen
immatür oositler
• IVM sonrası embryo dondurma ve doğum
(literatürde ilk)
SONUÇLAR
• Kanser tedavilerinin iyileşmesi daha fazla sayıda
fertilite potansiyeli olan kanserli hasta
yaratmaktadır.
• Jinekolojik kanser hastalarının önemli bir kısmı
fertil dönemde karşımıza çıkmaktadır.
• Oosit dondurma artık deneysel değil standart bir
yöntemdir
• Oosit dondurma, partneri olmayan kanserli
postpubertal kadın veya donör spermi kullanmak
istemeyen kanserli kadın için uygun bir seçenektir
• Random start COH ve Letrozol/Tamoksifen
seçenekleri sayesinde oosit dondurmanın
olumsuz olabilecek yönleri ortadan kalkmıştır
• Ancak en önemlisi fertilite beklentisi olan
jinekolojik kanser hastalarına verilecek uygun
danışmanlıktır.
• Ayrıca oosit dondurma sonrası gebelik için
başvuran hasta sayısı oldukça az