HÜCRE SİKLUSU

1
HÜCRE DÖNGÜSÜ
Zigot adı verilen öncül hücreden oluşan çok hücreli canlılar, yaşamları
süresince mitotik aktivitelerini devam ettirirler. Erişkin organizmada 3 tip hücre
topluluğu vardır.

Statik Hücreler: Artık bölünmeyen (nöronlar ve iskelet kas hücreleri) ve
nadiren bölünen (düz kas-kalp kası) hücrelerdir. Bu hücreler sadece prenatal
dönemde bölünürler.

Stabil Hücreler: Mitotik hızları normalde yavaş olan ancak doku kaybı,
zedelenme
gibi
durumlarda
hızla
bölünebilen
hücrelerdir.
Fibroblast,
osteoblast, kondroblast gibi.

Yenilenen Hücreler: Mitotik hızları yüksektir. İnce bağırsak epitel hücreleri (34 günde bir yenilenir), pankreasın ekzokrin bölümü, epidermis hücreleri, kan
hücreleri gibi.
Son mitotik olaydan sonra ileri derecede farklanmış hücreler ya kesin olarak
veya geçici olarak mitozu durdurabilir ve daha sonra hücre döngüsüne geri dönerler.
Hücre döngüsünü terk eden hücreler, G0 (outside) evresindeki hücreler ya da stabil
evredeki hücreler olarak adlandırılır.
Hücre döngüsü, hücreyi iki kardeş hücreye bölünmesine hazırlayan ve hücre
içinde gerçekleşen bir seri olaydır. Hücre döngüsünde iki önemli olay gerçekleşir.
Bunlar mitoz ve interfazdır. Mitoz, ışık mikroskopu ile kolaylıkla izlenirken, interfaz
evreleri izlenemez. Mitozda hücre ikiye bölünerek iki kardeş hücre oluşturur ve kısa
sürer. İnterfaz ise daha uzundur. Bu süreçte hücre hacim ve içerik olarak büyür,
genetik materyalini replike eder. Hücre siklusu, mitozun telofazında başlar ve
telofazdan sonra hücre interfaza girer. Mitoz dönemi, 1-1.5 saat kadar süren
dönemdir. İnterfaz süresi hücrelere göre değişir. Birkaç günden, aylar, dişilerde 4550 yıl kadar süebilir. Üç alt dönemi vardır.

Preduplikasyon (G1) Evresi,

Sentez (S) Evresi ,

Postduplikasyon (G2) evresi
Preduplikasyon-presentez evresi-G1 (gap) evresi: Mitozda şekillenen kardeş
hücreler G1 evresine girer. Hücre hacmi bir önceki mitoz sonunda kardeş hücrelerde
yarıya indiğinden bu evrede hızlı RNA ve protein sentezi gerçekleşir ve anne hücre
hacmine ulaşılır. DNA duplikasyonu için gerekli gerekli düzenleyici proteinleri ve bu
2
sentetik aktiviteler için gerekli enzimleri sentezlerler. Çekirdekçiklerin yapımı
tamamlanır. Sentriyoller kendilerini duplike etmeye başlar ve eşleme G 2 evresinde
tamamlanır.
Sentez (S) Evresi: DNA duplike olur. Histonlar da dahil gerekli nükleoproteinlerin
tümü DNA molekülüne katılır ve kromatin materyal oluşturulur. Hücre artık normal
DNA miktarının 2 katını içerir. Sentriyollerin duplikasyonu devam eder.
Post-duplikasyon-G2 Evresi: G2 fazı sırasında, mitozda kullanılacak enerjinin
üretimi, mitotik mikrotübüller için tubulin proteinlerinin üretilmesi ve kromozomal
nonhiston proteinlerinin üretilmesi gerçekleştirilir. G2’de aynı zamanda DNA
hatalarının düzeltileceği kontrol noktası da bulunur. G2 hücrede sentezlenen tüm
DNA’daki olası hataları saptamak için DNA replikasyonu analiz edilir ve hata varsa
düzeltilir. G2 evresinde mitozu başlatan, kromozomların kondensasyonunu sağlayan,
çekirdek zarının kopmasını sağlayan ve mitozla ilgili diğer olayları indükleyen MPF
protein kompleksi (maturation promoting factor) birikimi de vardır.
Hücreler; canlıların büyüyüp gelişmesi, dokularının yenilenmesi, yara iyileşmesi,
üreme
faaliyetlerinin
gerçekleştirilmesi
amacıyla
bölünür.
Hücre,
büyüklük
bakımından belirli bir sınıra ulaştığı zaman, kuramsal olarak ikiye bölünmesi
gereklidir. Hücre kabaca küre şeklinde olduğundan, büyümede hacim/yüzey orantısı
r3/r2'dir. Yani hacim yarıçapın küpüyle artarken, yüzeydeki büyüme yarıçapın
karesine bağımlı kalır. Zamanla hücrenin yüzeyi besin alış verişini, artık maddelerin
atılımını ve gaz alış verişini bütün hücreye sağlayamayacak duruma gelir. Hücre,
yüzeyini artırmak amacıyla bölünmeye başlar. Büyüyen hücrede sitoplazma/çekirdek
oranı artar. Çekirdeğin etki alanı sınırlıdır. Bu nedenle hücre ölüme sürüklenebilir.
Ölümü engellemek için hücre bölünmeye zorlanır.
Hücreyi, hücre döngüsüne girmesi için uyaran faktörler şunlardır:

mekanik güç (örn. düz kasların kasılması),

dokunun haraplanması (örn. iskemi),

hücre ölümü
Bu olayların tümü, ilgili dokudaki hücrelerden sinyal ligandlarının (sitokin) serbest
bırakılmasına yol açar. Bu ligantlar, çoğunlukla proto-onkogenlerin ekspresyonunu
indirekt olarak uyaran büyüme faktörleridir. Protoonkogenler, hücrenin çoğalma
yollarını kontrol eden genlerdir. Protoonkogenlerin ekspresyonu, istenmeyen ve
kontrolsüz hücre çoğalmasını önlemek için çok sıkı denetlenir. Proto-onkogenlerdeki
mutasyonlar, hücrelerin kontrolden çıkmasına, aşırı bölünmesine ve birçok kanser
3
tipine yol açabilir. Mutasyona uğramış proto-onkogenler, onkogenler olarak
adlandırılır. Büyüme faktörleri (ligantlar-sitokin), hücre bölünmesini tetiklemek için
hücre zarındaki reseptörlere bağlanırlar. Bağlanma ile sinyal ileti yollarından birini
aktive ederler. Hücrelerin bölünüp bölünmeyeceğine karar veren kritik kontrol
noktalarını etkileyen, hücre içindeki proteinler siklinler ve kinazlardır. Hücre
yüzeyinden alınan ekstraselüler sinyaller, intraselüler olayların şeklini değiştirir.
Sitoplazmik protein kinazlar ardışık olarak aktive olur. Kinazlar, proto-onkogenlerin
ekspresyonunu düzenleyen intranükleer transkripsiyon faktörlerini aktive ederler.
Kinazlar; hedef proteinlere fosfat grupları ekleyerek, o proteinlerin aktivitelerini
düzenleyen bir enzimdir.
Hücre döngüsüne başlayacak-ilerleyecek hücrelerin kapasitesi, siklinler olarak
bilinen proteinlerin bulunması ve siklinlerin, sikline bağlı kinazlarla (CDKs)
etkileşimi ile sağlanır.

Erken G1 evresinde sentezlenen siklin D, CDK4 ve CDK6’ya bağlanır.

Geç G1 evresinde siklin E sentezlenir ve CDK2’ye bağlanır.

Bu üç kompleks, diğer aracılarla birlikte hücrenin S evresine girmesine ve S
evresinde ilerlemesini sağlar.

Siklin A, CDK2 ve CDK1‘e bağlanır ve bu kompleksler, hücrenin S fazını terk
edip G2 evresine girmesini sağlar ve Siklin B’nin oluşumunu indükler.

Siklin B, CDK1’e bağlanır ve bu kompleks hücrenin G2 fazını terk edip M
evresine girmesine izin verir.
Siklinler, işlevlerini gerçekleştirdikten sonra, yıkımlandıkları ubiquitin-proteasome
yoluna girerler.
Hücreler, evreler arasındaki geçişte kontrol noktaları (checkpoints) olarak
bilinen kontrol mekanizmalarını kullanılır. Bu kontrol noktaları, uygun hücre
büyümesi, doğru DNA sentezi, mükemmel kromozom ayrılması gibi gerekli olayların
titizlikle tamamlanmasını sağlarlar. Hücre, bunları hücre döngüsünde inhibitör yolların
ve/veya aktive olmuş yolların baskılanması ile sağlar. Büyüme faktörleri, hücre
siklusu kontrol sistemine sinyal gönderirler. Hücre-döngüsü kontrol sistemi, hücre
döngüsü olaylarını düzenler. Üç büyük kontrol noktası bulunur:

interfazın G1 evresinde,

interfazın G2 evresinde,

M evresinde
4
Bu düzenlenme, bir tip sinyal transdüksiyonudur. Eğer bu kontrol noktalarında bir
büyüme faktörü salınırsa, hücre döngüsü devam edecek, salınmazsa, hücre döngüsü
duracaktır. Örneğin sinir ve kas hücreleri, G1 kontrol noktasında hiç bölünmeyen
hücrelerdir. Memeli hücre döngüsünün düzenlenmesi oldukça karmaşıktır. Kültür
ortamlarına çok düşük oranlarda büyüme faktörleri eklenmezse hücreler genellikle
G0 evresinde kalır. Bazı büyüme faktörleri tedavide kullanılır. Örneğin kırmızı kemik
iliğinde, kırmızı kan hücrelerinin çoğalmasını, farklanmasını ve yaşayabilmesini
sağlayan eritropoietin klinikte sıklıkla kullanılmaktadır.
MİTOZ HÜCRE BÖLÜNMESİ
Mitoz, hücre sitoplazması ve çekirdeğinin iki tane birbirine eş kardeş hücreye
bölünmesi olayıdır. Önce çekirdek materyalinin bölünmesi olayı karyokinez
gerçekleşir ardından sitokinez olarak adlandırılan sitoplazma bölünmesi gerçekleşir.
Mitoz, profaz, prometafaz, metafaz, anafaz ve telofaz olmak üzere 5 alt evreye ayrılır.
PROFAZ: Hücre zarının suya geçirgenliği artar. Hücre yuvarlaklaşır. Giren suyun
birazı da çekirdeğe sızar. Bu yüzden çekirdek de yuvarlaklaşır. Hücre akışkanlığı ve
ışık kırıcılığı artar. Apikal yüz özelleşmeleri (mikrovillus, silya...) ortadan kalkar. Golgi
kompleks, diktiyozom adı verilen küçük parçalara ayrılır.
Profazın başlangıcında, kromozomlar kondanse olarak mikroskopta görünür
hale gelirler. Her kromozom, birbirine paralel iki kardeş kromatitten oluşur. Kardeş
kromatitler, sentromer adı verilen bölgede birbirlerine tutunurlar. Kromozomlar
kondanse olurken, çekirdekçik kaybolur. Sentrozom, iki bölgeye ayrılır. Her bir yarısı
bir çift sentriyol ve bir mikrotübül-organizing merkez (MTOC) içerir. Mikrotübüloluşturucu merkez birbirlerinden uzaklaşarak hücrenin zıt kutuplarına doğru hareket
ederler.
Her mikrotübül-oluşturucu merkezden astral ışınlar (aster-yıldız iplikçikleri) ve
iğ iplikçikleri gelişir. Aster ve iğ iplikçikleri birlikte mitotik iğ apparatusunu
oluştururlar. Aster iplikçiklerinin (iğ iplikçikleri kutbundan dışarı doğru ışınsal olarak
uzanan mikrotübüller) hücre kutbunda MTOC’un oryantasyonunu sağlamasına
yardımcı olduğu düşünülmektedir. Kromozomun sentromer bölgesine tutunan
mikrotübüller, iğ iplikçikleridir. Bu iplikçikler kromozomların kutuplara göçünü
yönetirler. Sentriyol olmadığında, mikrotübül-nükleating materyel sitoplazma içinde
dağılır, astral ve iğ iplikçikleri düzenli olarak şekillenmez ve mitoz uygun şekilde
5
gerçekleşmez. Her kromatitin sentromer bölgesinde yeni mikrotübül düzenleyici
merkez olan kinetokor gelişir. İğ iplikçikleri kromatit göçüne hazırlık için kinetokora
bağlanırlar.
PROMETAFAZ:
Prometafaz,
çekirdek
lamina
proteinlerinin
fosforile
olması
sonucunda çekirdek zarının yıkılıp ortadan kalkması ile başlar. Bu evre sırasında
kromozomlar
sitoplazmada
mikrotübüller,
mitotik
mikrotübüller
ise
polar
iğ
gelişigüzel
dağılmıştır.
mikrotübülleri
(kutupsal)
olarak;
mikrotübüller
Kinetokorlara
kinetokorlara
olarak
bağlanan
tutunmayan
adlandırılır.
Polar
mikrotübüllerin, mitoz sırasında iki kutup arasındaki mesafeyi koruduğuna inanılır.
Mitotik iğ mikrotübülleri, kromozomların göçüne yardımcı olurlar.
METAFAZ: Metafaz sırasında kromozomlar maksimum olarak kondanse olurlar ve
ekvatoryal plakta dizilirler. Her kromatit, ekvatora paraleldir ve iğ mikrotübülleri
kinetokorlarına tutunarak kutuplara doğru uzanırlar. Kardeş kromatitler, kromozomlar
kondense olurken birbirlerine yakın olarak tutulmalıdır. Kardeş kromatitler, metafaz
mitotik iğ üzerinde dizilirler. Anafaz sırasında,
kardeş kromatitler ayrılıp karşıt
kutuplara doğru göç ederken kromatitler arasında yerleşik kohezyon proteinleri
ortadan kalkar. Genetik araştırmalarda, prenatal tanıda, karyotiplerde metafaz
kromozomları kullanılır.
ANAFAZ: Anafaz, metafaz plağının ekvatorunda yerleşik kardeş kromatitlerin ayrılıp
karşı kutuplara doğru hareket etmesiyle başlar. İğ iplikciği/kinetokor temas alanı
kromatitlere yolu gösterir. Anafazda kromatitlerin kutuplara hareketi, mikrotübüllerin,
kinetokor ucunda depolimerizasyon ile kısalmasının bir sonucu olarak olabilir. Geç
anafazda, hücre zarında bir girinti oluşmaya başlar burası sitokinezde hücrenin
bölüneceği alandır.
TELOFAZ: Telofazda kromozomlar kutuplara ulaşmıştır, çekirdek laminaları
defosforile olmuştur ve çekirdek zarı tekrar yapılmıştır. Kromozomlar gevşer ve
interfaz hücrelerdeki gibi heterokromatin ve ökromatin şeklinde düzenlenir.
Çekirdekçik, beş çift kromozomdaki (13, 14, 15, 21 ve 22 nolu kromozomlardaki)
nukleolus organizer merkezlerden (NOR) tekrar oluşturulmaya başlar.
6
SİTOKİNEZ (Sitoplazma Bölünmesi): Çekirdek zarındaki çentik, küçük sitoplazmik
bir köprü olan orta cisimciğe (midbody) kadar iner. Arta kalan polar mikrotübüller iki
kardeş hücre ile bağlı kalır. Polar mikrotübüller, hücre zarının hemen altında uzanan
kasılabilir halka ile çevrilidir. Kasılabilir halka, hücre zarına tutunmuş aktin ve miyozin
filamanlarından oluşturulur. Halkanın kasılması ile iki kardeş hücreyi ayıran geri kalan
iğ mikrotübüllerin depolimerizasyonu gerçekleşir. Kardeş hücrelerin ayrılması
sırasında ve kısa zaman sonra kasılabilir halkanın elemanları ve mitotik apparatusun
geri kalan mikrotübülleri ayrılır. Mitozla oluşan her kardeş hücre her açıdan
birbirlerine benzerdir. Her kardeş hücre, diploid (2n) sayıda kromozoma sahiptir.
Mitoz Bölünmeyi Uyaran ve Engelleyen Faktörler
Hücre çoğalması genellikle titiz mekanizmalarla düzenlenir. Gerekli olduğunda
organizmanın gereksinimine göre mitoz indüklenir ya da geciktirilir.
Uyaranlar:
Proteinler:

Sinir büyüme faktörü (nerve growth factor),

Epitelyal büyüme faktörü (epithelial growth factor),

Fibroblast büyüme faktörü (fibroblast growth factor),

Eritrosit büyüme faktörünün öncülleri (eritropoietin) gibi.
Viral enfeksiyonlar, DNA harabiyetini, mutasyonu ve anormal hücre çoğalmasını
indükler ve kontrollü büyümeyi bozarlar, tümör oluşumuna yol açabilirler. Nükleik
asitler, -SH grubu amino asitler, bazı enzimler, hormonlar, vitaminler, fitohemaglutinin
de mitozu uyarır. Mitoz, en çok uykuda ve dinlenme anında olur.
Engelleyenler

25 oC’nin altında ve 45 oC’nin üstünde mitoz engellenir.

Kolçisin, vinblastin, natrium kokadilat,

İnsanın aktif olduğu durumlarda kanda adrenalin düzeyinin artmasıyla mitoz
inhibe edilir.
KLİNİK İLİŞKİ
Kanser kemoterapisi sırasında kullanılan vincristine ve benzer ilaçlar mitotik iği kırar
ve hücreleri mitozda tutar. Bitkisel alkoloid olan kolçisin de aynı etkiyi yaratır ve
kromozom ve karyotip çalışmalarında kullanılır. Purin sentezini inhibe eden
7
metotroksat ve pirimidin sentezini inhibe eden 5-fluorourasil, hücreleri siklusun S
evresinde tutar ve hücre bölünmesini engeller. Her ikisi de kemoterapi ajanlarıdır.
AMİTOZ HÜCRE BÖLÜNMESİ: Hücre bölünmelerinde, kromozomların şekillenmesi,
karyokinez ve sitokinez olaylarını görürüz. Amitoz, daha çok bir çekirdek bölünmesi
olayıdır. Kromozom şekillenmesi ve çekirdek zarının erimesinin de görülmediği atipik
hücre bölünmesidir.
İnterfazda DNA’sını duplike eden hücrelerde DNA‘lar çekirdek zarına yakın
olarak yığılır. Çekirdek uzar, ortasından boğumlanır. Mikrotubuller ve mikrofilamanlar
çekirdeği kemer gibi sıkar ve karyokinez tamamlanır. Bu bölünme ile iki çekirdekli
hücreler oluşur. Kanser hücrelerinde, kas hücrelerinde, ileri derecede farklanmış
(böbrek, mesane, karaciğer, kalp kası gibi) hücrelerde görülür. DNA duplikasyonuyla
hücre sentetik aktivitesini iki kat artırır ve mitozda görülen 1-1,5 saatlik hücre
aktivitelerindeki duraksama görülmez. Bölünme sırasında genetik materyel
iki
çekirdeğe eşit dağılmayabilir.
ENDOMİTOZ: DNA’nın diploid olmasına ve kromozomların şekillenmesine rağmen
karyokinez ve sitokinez gerçekleşmez. Bu bölünme ile poliploidik, iri, iri çekirdekli
ve loplu çekirdekli hücreler oluşur. Endomitoz, amitoz gibi hücre iç ritmini
aksatmadan hücrelerin daha fazla metabolik aktiviteye sahip olmasını sağlar.
Osteoklastlar, megakaryositler, adipositler bu tip bölünme geçiren hücrelerdir.
MAYOZ
Mayoz,
HÜCRE
BÖLÜNMESİ
gonadlarda (testis ve ovaryumda) ovum ve spermatoza gibi germ
hücrelerinin oluşturulduğu özelleşmiş bir hücre bölünmesidir. Bu sürecin 2 önemli
sonucu vardır.

Kromozom sayısı diploidden (2n) haploide (1n) indirilir. Gametler haploid
miktarda DNA’ya ve haploid sayıda kromozoma sahip olur.

Genlerin rekombinasyonu ile genetik çeşitlilik ve gen havuzunun değişikliği
sağlanır.
Birbirini takip eden 2 bölünme şeklinde olaylanır.
Mayoz I (indirgenme bölünmesi): Homolog kromozom çiftleri dizilir ve her çift ayrılır
ve zıt kutuplara gider ve hücre bölünür. Sonuçta kardeş hücrelerde haploid sayıda
kromozom olur.
8
Mayoz II (ekvatoryal bölünme): Her kromozomun iki kromatiti mitozdaki gibi ayrılır.
Kromatitler karşı kutuplara gider ve iki kardeş hücre şekillenir. Bu iki olayla dört hücre
(gamet) oluşur. Bu hücrelerde haploid sayıda kromozom ve haploid miktarda DNA
bulunur.
I.MAYOZ BÖLÜNME: Hücre siklusunun interfazının tamamlanması ile başlar.
Gametogenezde, hücreler hücre döngüsünün S evresindeyken DNA miktarı iki katına
çıkarak 4n olur.
Profaz I: Çok uzun sürer ve 5 alt evreye ayrılır.
Leptoten:
kromozomlar
Sentromerlerinden
kondense
olmaya
tutunmuş
başlayarak
olan
çekirdek
iki
kromatitten
içinde
uzun
oluşan
iplikçikler
oluştururlar.
Zigoten: Homolog kromozom çiftleri birbirlerine yaklaşırlar ve sinaptolemmal
kompleksleri ile sinapslar oluştururlar.Tetratlar oluşur.
Pakiten: Kromozomlar kondanse olmaya devam ederek daha kısalır ve
kalınlaşırlar. Homolog kromozomlar arasında kiasmatalar (krossing over alanları)
şekillenir. Bu bölgeler arasında genetik materyel değişimi yani crossing over
gerçekleşir.
Diploten: Kromozomlar kondense olmaya devam eder ve ayrılmaya başlarlar
ama kiasmatalar kalır.
Diakinez: Kromozomlar maksimum olarak kondense olurlar. Çekirdekçik ve
çekirdek zarı ortadan kalkar, kromozomlar sitoplazmada serbest olarak kalır.
Metafaz I: Homolog kromozom çiftleri ile karakterizedir. Her kromozom iki kromatitten
oluşur ve ekvatoryal plakta toplanırlar. Metafaz I sırasında, homolog kromozomlar
maternal (anneye ait)
ve paternal (babaya ait)
rastgele olarak çiftler halinde
ekvatoryal plakta karşılıklı dizilirler. İğ iplikçikleri kromozomların kinetokorlarına
tutunur.
Anafaz I: Homolog kromozomlar birbirlerinden ayrılarak karşı kutuplara hareket
ederler. Her kromozom hala 2 kromatitten oluşmaktadır.
Telofaz I: Mitozun telofazına benzer. Kromozomlar kutuplara ulaştığında çekirdekler
yeniden şekillenir, sitokinez gerçekleşir ve 2 kardeş hücre oluşur. Her hücre 23
kromozomludur yani haploid sayıdadır (1n) fakat kromozom hala 2 kromatitli
olduğundan DNA içeriği halen diploiddir. Yeni oluşan iki kardeş hücre II.mayoza
girer.
9
II.MAYOZ BÖLÜNME (Ekvatoryal Bölünme)
Ekvatoryal bölünmede S evresi bulunmaz. Haploid kromozomla gerçekleşen
bir mitoz bölünmedir. Profaz II, metafaz II, anafaz II, telofaz II ve sitokinez evreleri
vardır. Kromozomlar ekvatoryal kutupta dizilirler. Kinetokorlar, iğ iplikciklerine
tutunurlar, kromatitler ayrılarak karşı kutuplara gider ve sitokinez gerçekleşir. Diploid
ana hücreden I. mayoz ile önce 2 tane ardından da bu hücrelerin bölünmesi ile
toplam 4 yavru hücre oluşur. Her yavru hücre haploid sayı kromozom ve haploid
miktarda DNA’ya sahiptir.
Mitozda oluşan ve ikisi de diploid sayıda kromozom içeren ve birbirlerine tıpatıp
benzeyen yavru hücrelerden farklı olarak mayozda oluşan 4 hücre haploid sayıda
kromozom içerir ve crossing-over’dan dolayı da genetik olarak birbirinden farklıdır yani
her gamet kendi genetik içeriğine sahiptir.
Erkekte pubertaya kadar spermatogoniumlar çoğalır. Pubertadan sonra
spermium üretimi başlar. Spermatidler, Sertoli hücresi ile simbiyoz yaşayarak kuyruk,
hareket ve akrozom kazanır. Oluşan dört spermatozoanın da dölleme yeteneği
vardır.
Dişilerde prenatal 2-5 ay arası oogoniumlarda mitoz çok hızlıdır. Sayıları
birkaç binden 7 milyona kadar çıkar. Çoğu atrezi ile geriler. Prenatal 7.ayda I.
mayozun profazı başlar. Ovaryumlardan atılan oosit II’dir. II. mayozun metafazında
bekler. Döllenme gerçekleşirse, spermium bekler ve II.mayoz tamamlanır. Dişide I. ve
II. mayozda sitoplazma bölünmeleri eşit gerçekleşmez. Gametogenez sonucu 1
ovuma karşılık 4 spermium oluşur.
KLİNİK İLİŞKİ
Kromozom
sayılarındaki
kromozomların
normal
bozukluklar
olarak
mayoz
ayrıldığı
sırasında
I.mayoz
oluşabilir.
sırasında
Homolog
nondisjunction
(ayrılamama) olabilir. Kardeş hücrelerden biri homolog kromozomlardan biri yerine
ikisini alarak 24 kromozomlu olurken diğeri 22 kromozomlu olur. Normal gametle (23
kromozom) döllenmede
zigot ya 47 (trizomi) ya da 45 (monozomi) kromozomlu
olacaktır. Nondisjunction bazı kromozomlarda (8, 9, 13, 18 ve 21) daha sık olur.
Down sendromu, trizomi 21 olarak da bilinir.
KANSER: Vücudu oluşturan hücrelerin kontrolsüz ve anormal şekilde çoğalmaları
sonucunda ortaya çıkar. Hücrelerde önce bulunduğu yerde sınırsız bir çoğalma
10
yeteneği ardından da daha uzak yerlerde çoğalma yeteneği (metastaz) gelişir.
Genlerdeki mutasyona bağlı kazanılmış işlev bozukluğuyla oluşur. Vücudun tüm doku
ve organlarında kanser oluşabilir. Vücudumuzun yapı taşı olan hücrelerin kontrolsüz
çoğalması ile oluşan kitleye tümör denir. Tümör (neoplazi) terimi, vücutta anormal
hücre çoğalması veya inflamasyon sonucu ortaya çıkan lokalize şişkinlikler için
kullanılmaktadır. Neoplaziler, benign ya da malign olabilir. Yavaş büyüme varsa ve
invazyon yoksa benign; hızlı büyüme varsa ve diğer doku-organlara invasif ise
malign terimi kullanılmaktadır. Kanser terimi, tüm malign tümörler için yaygın olarak
kullanılmaktadır. Kansere neden olan maddeler karsirojen olarak adlandırılır.
Onkogenler, birçok tümör ve hematolojik neoplaziler ile ilgilidir. Değişmiş onkogen
aktivitesi, DNA sırasındaki değişiklikle, gen sayısındaki artışla (gen amplikasyonu) ve
genlerin aktif bir promotor alan yakınında yeniden yerleşimi ile indüklenebilir. Hücre
bölünmesini kontrol eden genlerdeki mutasyonlar, hücre bölünmesini kontrol eden
proteinleri değiştirebilir. Onkogenlerdeki değişiklikler hücre bölünmesinde aşırı bir
uyarıma yol açarlar. Tümör süpressör genlerdeki değişiklikler, hücre bölünmesini
durdurmada bir yetersizliğe yol açar. Onkogenler, bir tümör hücresinin malignitesini
artıran proteinleri kodlayan modifiye genlerdir. DNA hasarı sadece G 2’deki hücreleri
değil, G1’deki kontrol noktasındaki hücreleri de durdurmaktadır. G 1 tutulumu DNA
hasarını S’de duplikasyondan önce tamirine olanak tanıyabilir. Memeli hücrelerinde
G1 kontrol noktasında durma p53 olarak bilinen bir proteinin hareketi ile olur. P53
proteinini kodlayan gen, insan kanserlerinde genellikle mutasyona uğramıştır.
Hasarlanan DNA’nın hücrelerce tamir yeteneği azalır. DNA’nın kalıtımı sonucu
mutasyon sıklığı artar ve genom unstabilleşir. Dolayısıyla kanser oluşumu görülebilir.
Bazı kanser hücreleri, onları bölünmede tutacak faktörleri devamlı olarak sentezlerler.
Kanser tedavisinde radyasyon ve kemoterapi uygulanır. Radyasyon hücre bölünmesi
sürecini kesintiye uğratır. Kanser hücreleri normal hücrelere göre daha sık
bölündüklerinden
radyasyondan
daha
çok
etkilenirler.
Kemoterapide
ilaçlar
kullanarak hücre bölünmesi süreci kesintiye uğratılır. Bu ilaçlardan bazıları mitotik
iğciği hedef alır.
HÜCRELERİN YAŞLANMASI: Yaklaşık her üç yılda bir vücudumuzda bulunan
hücrelerin % 85–90’ı yeniden yapılanır. İnsan vücudu, sürekli ölen ve yerine devamlı
yenisi yapılan trilyonlarca hücreden oluşur. Yaşlanmanın gerçekleşmesinde birçok
dış etken rol oynamaktaysa da asıl mekanizma vücudun kendisindeki eksilmelerden
11
kaynaklanmaktadır. Somatik hücrelerde yaşam boyu biriken mutasyonlarla yaşlılıkta
hastalıklar meydana gelir. Kromozomal genlerle ilgili onkojenik mutasyonların birikimi
ileri yaşlarda kanser oluşturur. Vücutta üretilen, yüksek reaktivitedeki serbest
radikaller, somatik mutasyonlara ve protein hasarına yol açar. Yaşlılarda dejeneratif
hastalıklar oluşur. Mitokondriyal mutasyonlar ile çeşitli hastalıklar ortaya çıkar.
Yaşlanmanın Moleküler Teorileri: Gen anlatımında değişim, telomer kısalması,
birikmiş DNA hasarı ve mitokondriyal mutasyonlar sayılabilir. Hücre yaşlanmasında
kromozom uçlarında telomer bölgesinde DNA kayıplarını oluşur. Hasar, hücrelerin
molekül düzeyinde başlar. DNA; toksinler, radyasyon ve UV ile hasar görür.
Vücudumuzun DNA hasarını onarma kapasitesi olmasına rağmen bu onarım hiçbir
zaman
tam
ve
yeterli
değildir.
Bu
hasarlar
ilerleyerek
birikir.
Yaşlanmış
mitokondrilerin hipoksik ataktan kurtulma yetenekleri azalır. Oksidatif fosforilasyon
giderek azalır. Yapısal ve enzimatik proteinlerin DNA ve RNA’nın sentezi giderek
azalır. Yaşlı hücrelerin besin alma kapasiteleri, kromozomal veya genetik hasarın
tamiri azalmıştır. Yaşın artmasıyla hücrelerin morfolojik özellikleri değişir. Somatik
hücreler sadece birkaç kez bölünmek için programlanmıştır. Somatik hücreler normal
olarak yaşlanır, bu arada telomerler kısalır, telomeraz aktivitesi düşer. İnsan
tümörlerinde, telomeraz aktivitesi normalin çok üstündedir ve hücre bölünmesi ve
proliferasyona yol açar. Kromozomların uçlarında bulunan telomerler özel DNA
dizilerine
sahiptirler
ve
özel
proteinlerle
ilişkilidirler.
Telomerler
her
hücre
bölünmesinde kısalırlar. Telomerlerin kısalması ile yaşlanma arasında doğru orantı
vardır. Kritik kısalığa gelindiğinde hücreler daha fazla bölünemezler ve yaşlanma
başlar. Telomerin kaybedilmesi, DNA hasarına, DNA stabilitesini bozarak apoptoza
neden olur. Telomerler kısalırsa genetik bilgi kaybolabilir ve hücre ölüme gidebilir.
Telomerler, kromozomları parçalanmaktan ve istenmeyen birleşmelerden korur.
Kromozom uçlarının replikasyonunu sağlar, kromozomların çekirdek içindeki
yerleşimine yardımcı olur. DNA’nın replikasyon sürecinde DNA molekülünün düzene
konmasında, kopyalama hatalarını ve DNA kaybını önleyen bir tampon bölge olarak
işlev görürler. Tümör hücrelerinde telomeraz aktivitesi durdurulursa hücreler ölür.
Telomerazı kodlayan gen normal hücrelerde de vardır fakat anlatımı azdır.
Telomeraz, telomerlerin kısalmasını engeller, onarır. Telomerleri onardığından DNA
hasarını önler. Yaşlanmada tedavi amacıyla telomeraz kullanımı ile hücre çoğalması
artırılır.
12
HÜCRE ÖLÜMÜ: Hücreler diğer hücrelerden canlılık sinyalleri aldıkları sürece canlı
kalırlar. Hücreler akut harabiyet, kazalar, kan kaynağının azlığı, immün sistem veya
patojenlerle harabiyet ve genetik programlama
sonucu ölebilirler. Büyüme,
farklılaşma ve ölüm bir hücrenin yaşam döngüsünün temel unsurlarıdır. Hücre ölümü,
patolojik (nekroz) ya da fizyolojik (apoptoz) süreçler sonunda gerçekleşir. Birçok
canlı türü apoptoz yolu ile yaşlı, hasarlı ya da anormal hücreleri ortadan kaldırarak
homeostazın sürdürülmesini sağlar.
Hücreler, hem iç denetim mekanizmaları hem de diğer hücrelerden gönderilen
sinyallere (veya gönderilmeyen) yanıt olarak programlanmış hücre ölümü (apoptoz)
geçirirler. Bazı hücreler ölmeye gönüllü olurken, bazıları diğer hücrelerce ölmeye
aday gösterirler. Ölmeye gönüllü olanların sayılamayacak kadar çok nedeni vardır.
Ölüm uyaranlarının en çok çalışılanları DNA harabiyeti ile çoğalma için uygun
olmayan sinyallerdir. Normalde hücreler birbirleri ile yakın temasta ve birbirlerine
bağlıdırlar. İnterlökin-1 ve 3 gibi kurtarıcı (survival) sinyaller timositlerin yaşaması
için; nöronların yaşaması için sinir büyüme faktörü gereklidir.
Apoptoz: İlk kez gelişen embriyolarda gözlenmiştir. Embriyolarda programlanmış
hücre ölümü, embriyonun şekillendirilmesi için gereklidir. Embriyogenez sırasında,
insanda kuyruğu oluşturacak hücreler gibi çoğu hücreler, apoptozla genetik olarak
belirlenmiş hücre ölümü geçirirler. Apoptoz, erişkinlerde de yaygındır. Daha yaşlı
hücreler (özellikle olgun kan hücreleri) apoptoza yönlendirilir.
Bazı hücreler, bazı büyüme faktörlerine apoptoz ile yanıt verirler. Örnek olarak,
transforming growth factör- (TGF- ) ile bazı epitelyal hücrelerinin ölümü verilebilir.
Apoptoz süreci, kaspazlar olarak bilinen enzim ailesini kodlayan genlerle
düzenlenirler. Kaspazlar, hücredeki düzenleyici ve yapısal proteinleri yıkarlar.
Kaspazların aktivasyonu, sinyal üreten hücrelerden salınan tumor necrosing factor
(TNF) gibi sitokinlerle indüklenir. Apoptoz, tipik olarak tek hücreyi etkiler. Komşu
hücreler sağlıklı olarak kalır. Apoptotik hücre ölümü, genellikle inflamatuar bir yanıt
oluşturmaz.
Kazara
hücre
ölümü
nekroz
olarak
adlandırılır.
Apoptoz’un
başlangıcında, hücreleri birbirinden ayıran; ancak, şekil değişikliğine neden olmayan
enzimler sentezlenir. Bu evreye “priming” denir. Her hücrede priming potansiyeli
vardır. Apoptoz, embriyonik gelişimde, doku homeostasisinin korunmasında, immuntoleransın oluşturulmasında, immün effektör hücreler tarafından öldürülmede,
hormonlar ve büyüme faktörlerince hücre canlılığının düzenlenmesinde çok
önemlidir.
13
Nekroz: Hücre yaralanmasının bir sonucudur. Nekrozda tipik olarak bir grup hücre
etkilenir. Çoğu durumda, nekrotik hücre ölümü, inflamatuvar bir yanıt oluşumuna
neden olur. Nekrozda hücre ölümü, hücrelerin alamayacakları yapısal ve kimyasal
ürünleri aldıklarında görülür. Örneğin, iskemi (oksijen yetmezliği), aşırı sıcaklık,
fizyolojik travma gibi. Nekrozda, hücreler haraplandıkları için ölürler. Programlanmış
hücre ölümünde hücreler intihar ederler. İntihardan önce tam sağlıklı hücrelerdir.
Nekroza zıt olarak, apoptozda hücrenin şişmesi yerine genellikle hücre büzülmesi
görülür. Apoptozda, nukleus ve sitoplazmada yapısal değişiklikler oluşur.
Nekrozda hücre çekirdeklerinin değişimi çok belirgindir. İlk belirti, piknoztur.
Piknotik hücrelerde çekirdek dens boyanan küçük kütlelere dönüşür. Daha sonra
çekirdek materyeli parçalı hale gelir. Bu görünüm, karyoreksis olarak adlandırılır ve
sonunda çekirdeğin tümden kaybı söz konusu olur (karyoliz). Aynı anda sitoplazmik
proteinlerin denaturasyonu ile eozin ile parlak pembe renkte çok yoğun boyanan
amorf sitoplazmik kütle oluşur. Hücre membranının çözülmesi ile hücre sınırlarının
ayırt edilmesi güçleşir ve bu olay sitoliz olarak adlandırılır. Makrofajlar fagositozla
hücre artıklarını ortadan kaldırırlar ve inflamasyonu başlatmak için diğer immün
koruyucu hücreleri aktive eden molekülleri salgılarlar.
Hücreler
diğer
hücrelerle
yakın
temaslar
kurarlar
ve
fonksiyonlarını
sürdürebilmeleri için vücut sıvıları ve ekstrasellüler matriksle çevrelenirler. Hücreler
normalde homeostasistedirler. Hücreler, vücudun metobolik taleplerine, enerji
kaynağına ve çeşitli fizyolojik ve patolojik uyaranlara adaptasyon ile yanıt verirler.
Hücre adaptasyonuna hücresel şişme, metobolitlerin ve diğer maddelerin sitoplazmik
birikimi, atrofi, hipertropi, hiperplazi ve metaplazi örnek verilebilir. Uyaran ortadan
kalktığında ise normal durumlarına geri dönerler. Karsinojenik kimyasallarla uzun
karşı karşıya kalma gibi durumlarda ise geri dönüşebilen hücresel değişiklikler geri
dönüşümsüz olabilir.