Kalp yetersizliği tedavisinde yeni bir yaklaşım: beta

Türk Pediatri Arşivi 2004; 39: 141- 5
Kalp yetersizliği tedavisinde yeni bir yaklaşım: beta-adrenerjik
blokerler
Ayşe Güler Eroğlu
Özet
Çok sayıda klinik çalışmada, beta adrenerjik blokerlerin erişkinlerde konjestif kalp yetersizliği tedavisinde hastalık ve ölüm oranını önemli
derecede azalttığı gösterilmiştir. Kalp yetersizliği sempatik sinir sisteminin ve diğer nörohümoral sistemlerin etkinliğini artırır. Kısa dönemde,
sempatik sinir sisteminin etkinliğinin artması koruyucu etki gösterir. Uzun dönemde bu koruyucu mekanizmaların miyokarda zararlı etki yaptığı
ve erişkinlerde kalp yetersizliğinde klinik tablonun bozulmasına önemli katkıda bulunduğu ileri sürülmektedir. Çalışmalarda beta-adrenerjik
blokerlerin sempatik sinir sisteminin etkilerini ortadan kaldırdığı ve yararlı etkileri gösterilmiştir. Sonuç olarak beta-adrenerjik blokerler
erişkinlerde süreğen konjestif kalp yetersizliği tedavisinin önemli bir kısmını oluşturmaktadır. Çocuklarda kalp yetersizliği kardiyomiyopatiden
çok doğuştan kalp hastalıklarına bağlıdır. Bundan dolayı, cerrahi düzeltme çocuklardaki kalp yetersizliğinin tedavisinin en önemli kısmını
oluşturur. Ek olarak, çocuklar (özellikle süt çocukları) fizyoloji ve gelişimsel değişiklikler açısından erişkinlerden önemli farklılıklar gösterir.
Çocuklarda kalp yetersizliğinde beta-adrenerjik blokerlerin kullanımı ile ilgili sınırlı sayıda çalışma vardır. Bununla birlikte, bu çalışmalarda
kalp yetersizliği olan çocuklarda belirtilerin ve ventrikül sistolik fonksiyonlarının düzeldiği gösterilmiştir. Çocuklarda kalp yetersizliği tedavisinde
beta-adrenerjik blokerlerin kullanımı ile ilgili soruları yanıtlamak için prospektif ve randomize çalışmalara gereksinim vardır.
Anahtar kelimeler: beta-adrenerjik bloker, çocuk, kalp yetersizliği, karvedilol
Summary
A new approach to treatment of heart failure: beta-adrenergic blockers
In multiple clinical trials, beta-adrenergic blockers have been shown to significantly decrease morbidity and mortality in adults with chronic
congestive heart failure. Heart failure increases activation of the sympathetic nervous system and other neurohumoral systems. In the short
term, activation of the sympathetic nervous system is a compensatory protective mechanism. These compensatory mechanisms have been
shown to cause myocardial damage with chronic activation, which has been hypothesized to be a major contributing factor to the clinical
deterioration of adults with heart failure. Studies have shown inhibition of sympatetic nervous system activity and concominant benefits with
beta-adrenergic blockers. Consequently, beta-adrenergic blockers have evolved to become an important part of medical therapy for chronic
congestive heart failure in adults. Pediatric heart failure is usually due to congenital heart disease than cardiomyopathy. Therefore, surgical
correction is most important part of pediatric heart failure therapy. Additionally, children (especially infants) have important differences from
adults in physiology and developmental changes. There is limited reported experience regarding the use of beta-adrenergic blockers in pediatric
patients with heart failure. Nevertheless, these reports show improvement in symptoms and ventricular systolic function in children with heart
failure. Prospective, randomized trials are necessary to answer the questions about beta-blocker therapy in pediatric heart failure.
Key words: beta-adrenergic blocker, carvedilol, children, heart failure
İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Çocuk Kardiyoloji Bilim Dalı, İSTANBUL
Yazışma adresi: Ayşe Güler Eroğlu, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Çocuk Kardiyoloji Bilim Dalı, Cerrahpaşa/İSTANBUL
Tel: 0212-414 30 00-22567
e-mail:[email protected]
Alındığı tarih: 11.11.2004, kabul tarihi: 25.11.2004
141
Ayşe Güler Eroğlu. Kalp yetersizliği tedavisinde yeni bir yaklaşım: beta-adrenerjik blokerler
Kalp yetersizliği tedavisinde yeni bir yaklaşım: beta-adrenerjik
değişkenliğinin azalmasına yol açarak ani ölüm riskini artırır.
blokerler
Beta-adrenerjik blokerler uzun yıllardır yüksek kan basıncı,
Beta-adrenerjik blokerlerin etki mekanizmaları
koroner arter hastalığı ve ritm bozukluklarının tedavisinde
Beta-adrenerjik blokerler etki mekanizmalarına göre 3 gruba
kullanılmaktadır. Otuz yıl öncesine kadar kalp yetersizliği
ayrılır (8, 10). Birinci kuşak beta-blokerler (örneğin:
tedavisinde kullanılmaması gerektiği belirtilen bu ilaç,
propranolol) hem β1 hem de β2 reseptörlere etki eder, başka
günümüzde erişkin hastaların süreğen kalp yetersizliği
bir etkisi yoktur. İkinci kuşak β-blokerler (örneğin: metoprolol
tedavisinde yerini almıştır (1-13). Kalp yetersizliği
ve bizoprolol) seçici bir şekilde β1 reseptörlere etki eder,
tedavisindeki bu ani değişim öncelikle kalp yetersizliğinin
başka bir etkisi yoktur. Metoprololün β1 reseptörler üzerine
patojenezinin daha iyi anlaşılmasına bağlıdır. Kalp
etkisi B2 reseptörlerden 75 kat fazladır, bizoprololun etkisi
yetersizliğinde sempatik sinir sistemi uyarılmaktadır.
ise 120 kat fazladır. Üçüncü kuşak beta-blokerler (örneğin:
Sempatik sinir sisteminin uyarılması kısa dönemde
karvedilol ve buzindolol) β1 ve β2 reseptörler için seçici
miyokardın kasılmasını ve kalp hızını artırarak yararlı etki
olabilir veya olmayabilir, önemli ek özellikleri vardır.
göstermektedir. Ancak uzun dönemde miyokarda ve periferik
Karvedilol düşük dozlarda β1 reseptörlere biraz daha fazla
dolaşıma zararlı etkileri oluşmakta ve kalp yetersizliğinin
etkilidir (7 kat), ancak yüksek dozlarda β1 ve β2 reseptörlere
ilerlemesine katkıda bulunmaktadır.
eşit etkilidir. Karvedilol aynı zamanda güçlü bir α1-blokerdir,
periferik damarlarda genişlemeye yol açar. Buzindolol β
Sempatik sinir sistemi
reseptörler için seçici değildir ve hafif direkt damar genişletici
Sempatik sinir sistemi deneysel olarak ve kalp yetersizliği
etkisi vardır.
olan hastalarda ayrıntılı bir şekilde araştırılmıştır (8, 10,
Konjestif kalp yetersizliğinde beta-adrenerjik blokerlerin
14). Beta-adrenerjik reseptörler 3 tiptir: β1, β2 ve β3.
etki mekanizması tam olarak anlaşılmamakla birlikte birincil
Konjestif kalp yetersizliğinde β1 reseptörlerin yoğunluğu
mekanizmanın sempatik sistemin aşırı uyarılması sonucu
azalırken, β2 reseptörlerde değişiklik olmaz ve böylece
oluşan ventrikül fonksiyon bozukluğu ve şekil değişikliğinin
β1/β2 oranı normal kalpte 70-80/30-20’den, yetersizlik olan
(genişleme ve yuvarlaklaşma) önlenmesi veya yeniden
kalpte yaklaşık olarak 60/40’a düşer. Kalp yetersizliğinde
normale dönüştürülmesi ile olduğu ileri sürülmektedir (8,
β1 adrenerjik reseptörlerin yoğunluğunun yanısıra
10). Beta-adrenerjik blokerlerin diğer yararlı etkilerinin: β
duyarlılıkları da azalır. β3 reseptörlerin kalp yetersizliğinde
reseptörlerin yoğunluğunun ve duyarlılığının düzenlenmesi,
direkt rolü gösterilememiştir. Alfa-adrenerjik sistemde 2
diğer nörohümoral sistemlerin uyarılmasının azalması,
ana reseptör vardır: α1 ve α2. Periferik α1 reseptörlerin
antiaritmik etki, koroner arterlerde genişleme, kalp hızında
uyarılması damarların daralmasına, α2 reseptörlerin
azalma, antioksidan etki ve miyokard fonksiyonlarında
uyarılması ise damarların genişlemesine yol açar.
artma olduğu ileri sürülmüştür.
Miyokarddaki α reseptörler daha az incelenmiştir, ancak
Her beta-adrenerjik blokerin kalp yetersizliğinde farklı bir
ventrikül hipertrofisi ve ventrikül şekil değişikliğinde önemli
yararlı etkisi olabilir. Örneğin karvedilol kuvvetli
rol oynadıkları ileri sürülmektedir.
antioksidandır ve kalp yetersizliğinde katekolaminlerin
Norepinefrin miyositler üzerine direkt toksik etki göstererek
miyokardda oluşturduğu serbest oksijen radikallerinin toksik
ve β reseptörlerin duyarlılığını bozarak, dinlenme ve egzersiz
etkisini önler. Bu antioksidan etki aritmi riskini azaltabilir.
sırasında miyokard fonksiyonunun azalmasına neden olur.
Miyokardın enerji gereksiniminin artmasına yol açarak
Erişkinlerde süreğen kalp yetersizliği tedavisinde beta-
sadece koroner arter hastalığına bağlı kalp yetersizliğinde
adrenerjik blokerlerin kullanımı
değil, iskemi dışındaki kalp yetersizliği olgularında da
Erişkinlerde süreğen kalp yetersizliği tedavisinde beta-
iskemik alanların oluşumuna neden olabilir. Diyastolik fazın
adrenerjik blokerlerin kullanımı ile ilgili erken çalışmalar
kısalması subendokardiyal kan akımını bozarak iskeminin
tek bir merkezde yapılan ve az sayıda olgu içeren
daha da artmasına yol açar.
çalışmalardır (8, 10). Bu konuda yapılan ilk çok merkezli,
Artmış sempatik uyarı aritmilere neden olabilir. Ayrıca
plasebo kontrollü, randomize çalışma ‘Metoprolol in Dilated
sempatik uyarıda artma ve vagal uyarıda azalma kalp hızı
Cardiomyopathy (MDC)’ çalışmasıdır (1). Bu çalışmada
142
Türk Pediatri Arşivi 2004; 39: 141- 5
383 idiyopatik dilate kardiyomiyopatili, ejeksiyon fraksiyonu
gösterilmiştir (11). Kalp yetersizliğinde kötüleşme, ani ölüm,
< %40 olan süreğen kalp yetersizliğindeki hastada metoprolol
kardiyojenik şok, ventriküler taşikardi gibi ciddi yan etkiler
ve plasebo verilmiştir. Metoprolol alan hastalarda ejeksiyon
plasebo grubundan düşük bulunmuştur (12). Ayrıca
fraksiyonu ve egzersiz süresi plasebo alan gruptan daha
karvedilolün yararlı etkilerinin tedavinin erken döneminde
fazla bulunmuş, ancak metoprolol kullanan grupta sağkalım
doz yükseltme aşamasında başladığı gösterilmiştir (13). Bu
artmasına rağmen istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır
çalışmanın sonuçları erişkinlerde ağır kalp yetersizliği
(p=0,058).
tedavisinde de beta-adrenerjik blokerlerin kullanımına yeşil
Bunun ardından ‘Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study
ışık yakmaktadır.
(CIBIS)’ çalışması yapılmış, iskemik ve iskemik olmayan
sol ventrikül fonksiyon bozukluğu olan 641 erişkin hastada
Beta-adrenerjik blokerlerin farmakokinetiği
bizoprolol ve plasebonun etkileri karşılaştırılmıştır (2).
Süreğen kalp yetersizliği tedavisinde kullanılan beta-
Bizoprolol kullanan grupta ölüm oranında %20 azalma
adrenerjik blokerlerin verilme şekli ve dozu kullanılan beta-
saptanmış, ancak istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır.
blokere bağlıdır. Ancak bütün beta-blokerlerin kullanımındaki
Bu iki çalışmada da beta-adrenerjik blokerlerin süreğen kalp
en önemli nokta: tedaviye çok düşük doz ile başlanmalı ve
yetersizliği tedavisinde yaşam süresini uzattığı gösterile-
doz yavaş yavaş artırılarak (genellikle 2 haftada bir) birkaç
memiştir.
haftada tedavi dozuna çıkılmalıdır. Hastalar ilk birkaç haftada
1996 yılında, iki çok merkezli, plasebo kontrollü, randomize,
belirtilerin artabileceği olasılığına karşı uyarılmalıdır. Beta-
çift kör çalışmada üçüncü kuşak beta-bloker olan karvedilolun
blokerlerin yan etkileri genellikle doz yükseltme döneminde
sol ventrikül fonksiyon bozukluğuna bağlı hafif-orta kalp
görülür, kendiliğinden düzelir ve az sayıda hastada ilacın
yetersizliği olan hastalarda submaksimal egzersiz üzerine
kesilmesini gerektirir (8, 10). Karvedilolun en sık yan etkileri
etkisi araştırılmıştır (3, 4). Bu çalışmalarda karvedilolun
doza bağlı olarak α bloker etkisine (başdönmesi ve kan
egzersiz üzerine etkisi gösterilememiş ancak çalışmaların
basıncı düşüklüğü) ve doza bağlı olarak β-bloker etkisine
birinde plasebo ile karşılaştırıldığında mortalitede %65
(sıvı tutulması, kalp yetersizliğinde kötüleşme ve bradikardi)
azalma saptanmıştır (p<0,001) (3). Diğer çalışmada;
bağlıdır (9, 15-18). Karvedilol tedavisi sırasında başdönmesi
karvedilol düşük, orta ve yüksek dozda kullanılmış ve
veya kan basıncı düşüklüğü gelişirse karvedilol veya ACE
karvedilolun plasebo ile karşılaştırıldığında doz ile ilşkili
inhibitöründen biri verilmez, ACE inhibitörü azaltılabilir,
olarak sol ventrikül fonksiyonunu ve yaşam süresini uzattığı
karvedilol dozu azaltılabilir veya artırılmaz. Sıvı tutulması
gösterilmiştir (4). Bunun üzerine 1997 yılı başlarında FDA
veya kalp yetersizliğinde kötüleşme hemen tedavi edilir.
karvedilolun süreğen konjestif kalp yetersizliği olan erişkin
Sıvı tutulmasında diüretik dozu artırılır. Bradikardi gelişirse
hastalarda kullanımını onaylamıştır.
genellikle geçici değildir. Belirti verirse veya ciddi
Bu çalışmalar sonucu erişkinlerdeki kalp yetersizliğinin
bradikardilerde karvedilol dozunu azaltmak gereklidir (10).
tedavisinde şu ortak sonuca varılmıştır. İskemik veya iskemik
Çocuklarda karvedilol digoksinin etkisini artırır, digoksin
olmayan dilate kardiyomiyopatili, NYHA sınıf II ve III
zehirlenmesinden korunmak için karvedilol başlandığında
belirtileri olan, diüretikler ve ACE inhibitörleri ile tedavi
digoksin dozu azaltılmalıdır (19).
edilen, beta-adrenerjik bloker kullanımında sakınca olmayan,
hafif-orta kalp yetersizliği olan hastalar beta-adrenerjik
Çocuklarda süreğen kalp yetersizliği tedavisinde beta-
bloker kullanımına adaydır.
adrenerjik blokerlerin kullanımı
Yakın zamanda tamamlanan ‘Carvedilol Prospective
Çocuklarda kalp yetersizliği erişkinlerden çok farklı bir
Randomized Cumulative Survival (COPERNICUS)’
hastalık grubunda ortaya çıkmaktadır, kardiyomiyopatiden
çalışmasında istirahatte veya hafif egzersiz ile belirtileri
çok doğuştan kalp hastalıklarının seyrinde görülmektedir.
ortaya çıkan (NYHA III ve IV), ejeksiyon fraksiyonu <%25
Çocuklardaki kalp yetersizliğinin tedavisinde cerrahi tedavi
olan ağır kalp yetersizliğindeki 2289 hastada 10 aylık izlemde
tedavinin önemli bir kısmını oluşturmaktadır. Çocuklardaki
karvedilolun etkisi araştırılmış ve ölüm oranının %34, kalp
nörohümoral uyarı sistemi erişkinlere benzemektedir. Ancak
yetersizliğinden hastaneye yatış süresinin %40, tüm
özellikle süt çocuklarında fizyoloji ve gelişimsel değişiklikler
nedenlerden hastaneye yatış süresinin %27 azaldığı
erişkinlerden farklıdır. Konjestif kalp yetersizliği olan
143
Ayşe Güler Eroğlu. Kalp yetersizliği tedavisinde yeni bir yaklaşım: beta-adrenerjik blokerler
çocuklarda beta-adrenerjik blokerlerin kullanımı ile ilgili
belirlemek için daha fazla çalışmaya gereksinim vardır (21).
çalışmalar kısıtlıdır ve genellikle az sayıda olguda yapılmıştır.
Shaddy ve arkadaşları (22) yaşları 1 gün ile 17 yaş arasında
Kalp yetersizliğinde ve yaşları ortalama 8,6+1,3 (dağılım
değişen, sistemik ventrikül fonksiyon bozukluğu sonucu
2,5-15 yaş) olan 15 olguda (9 olgu idiyopatik dilate
kalp yetersizliği gelişen 150 olguda randomize, plasebo
kardiyomiyopati, 3 olgu antrasiklin kardiyomiyopatisi, birer
kontrollü bir çalışma planlamışlardır. Bu çalışmada
olgu Duchene müsküler distrofi, miyokardit sonrası
karvedilolun kalp yetersizliği belirtilerine etkisi, kalp
kardiyomiyopati, cerrahi sonrası kardiyomiyopati) metoprolol
yetersizliğinden hastaneye yatış, bütün nedenlere bağlı ölüm,
kullanılmıştır (15). Bütün olgular metoprolol başlanmadan
ekokardiyografi ile ilacın ventrikül fonksiyonlarına ve şekline
önce 22,5+9 aydır digoksin, diüretik ve ACE inhibitörleri
etkisi, nörohümoral sistemler üzerine etkisi ve karvedilol
ile tedavi edilmekteyken, 0,1-0,2mg/kg/doz günde 2 kez
dozu araştırılacaktır. Bu çalışma ve yapılacak diğer prospektif,
verilmiş ve birkaç haftada yavaş yavaş artırılarak
randomize, plasebo kontrollü çalışmalar çocuklarda süreğen
1,1+0,1mg/kg/gün (0,5-2,3mg/kg/gün) dozuna çıkılmıştır.
kalp yetersizliği tedavisinde beta-adrenerjik blokerlerin
Kalp yetersizliğinin geleneksel tedavi ile kontrol altına
kullanımına ait sorularımızı cevaplandırmaya yardımcı
alınmasından metoprolol başlanmasına kadar geçen sürede
olacaktır.
kısalma fraksiyonu (%13,1+1,2, %15+1,2) veya ejeksiyon
fraksiyonunda (%25,6+2,1, %27+3,4) önemli değişiklik
olmamıştır. Ancak 23,2+7 aylık metoprolol tedavisi sonrası
Kaynaklar
kısalma fraksiyonu (23,3+2,6) ve ejeksiyon fraksiyonunda
(%41,1+4,3) önemli artış saptanmıştır (p<0.05). Bu çalışmada
1.
metoprololun konjestif kalp yetersizliği olan dilate
Waagstein F, Bristow MR, Swedberg K, et al. Beneficial effects
of metoprolol in idipathic dilated cardiomyopathy . Lancet
kardiyomiyopatili çocuklarda ventrikül fonksiyonunu
1993; 342: 1441- 6.
düzelttiği sonucuna varılmıştır. Diğer bir çalışmada soldan
2.
CIBIS investigators and Comittees. A randomized trial of
sağa şantı ve konjestif kalp yetersizliği olan 6 süt çocuğunda
beta-blockade in heart failure: the Cardiac Insufficiency Bisoprolol
propranolol kullanılmıştır (20). Tanıları 3 olguda tam
Study (CIBIS). Circulation 1994; 90: 1765- 73.
atriyoventriküler septal defekt, 2 olguda triküspit atrezisi
3.
ve 1 olguda çift çıkışlı sağ ventriküldür. Propranolol tedavisi
Packer M, Bristow MR, Cohn JN. The effect of carvedilol
on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure.
solunum ve kalp hızının azalmasına ve kilo alımının
N Engl J Med 1996; 334:1349- 55.
artmasına neden olmuştur. Etki mekanizması tam olarak
4.
Bristow MR, Gilbert EM, Abraham WT, et al. Carvedilol
bilinmemekle birlikte bu klinik tabloda beta-blokerler yararlı
produces dose-related improvements in left-ventricular function
bulunmuştur. Ancak bu konuda başka çalışmalara gereksinim
and survival in subjects with chronic heart failure. MOCHA
vardır.
Investigators. Circulation 1996; 94: 2807- 16.
Azeka ve arkadaşları (16) geleneksel tedaviye rağmen ağır
5.
Gheorghiade M, Benatar D, Konstam MA, Stoukides CA,
kalp yetersizliğinde olan yaşları 3,2 ay ile 10 yaş arasında
Bonow RO. Pharmacotherapy for systolic dysfunction: a
değişen, ejeksiyon fraksiyonu <%30 olan 22 olguda
review of randomized clinical trials. Am J Cardiol 1997; 80:
prospektif, randomize, plasebo kontrollü, çift kör çalışma
14-27H.
yapılmıştır. Karvedilol 0,01mg/kg/gün başlanıp haftada bir
6.
Waagstein F. Efficacy of beta blockers in idiopathic dilated
artırılarak 0,2mg/kg/gün’e çıkılmış ve bu dozda 6 ay
cardiomyopathy and ischemic cardiomyopathy. Am J Cardiol
izlenmiştir. Karvedilol grubundaki 4 olgu ölmüş, 1 olgu
1997; 80: 45- 9J.
kalp nakline gitmiştir. Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu
7.
%17,8’den %34,6’ya çıkmış, fonksiyonel sınıfları düzelerek
Goldstein S. Clinical studies on beta blockers and heart failure
preceding the MERIT-HF trial. Am J Cardiol 1997; 80: 50-
kalp nakli listesinden çıkmışlardır. Plasebo grupta 2 olgu
3J.
ölmüş, 2 olguya kalp nakli uygulanmıştır. Kısalma fraksiyonu
8.
Teerlink JL, Massie BM. Beta-adrenergic blocker mortality
ve ejeksiyon fraksiyonunda önemli değişiklik saptanmamıştır.
trials in congestive heart failure. Am J Cardiol 1999; 84: 94-
Çocuklarda süreğen kalp yetersizliği tedavisinde beta-
102R.
adrenerjik blokerlerin yerini, gerekçelerini, dozlarını
9.
144
Maack C, Elter T, Nickenig G, et al. Prospective crossover
141
Türk Pediatri Arşivi 2004; 39: 141- 5
comparison of carvedilol and metoprolol in patients with
10.
16.
chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2001; 38: 939- 46.
infants and children from the heart transplantation waiting
Brisrow MR. Beta-adrenergic receptor blockade in chronic
list after carvedilol treatment. J Am Coll Cardiol 2002; 40:
heart failure. Circulation 2000; 588: 558- 69.
11.
12.
13.
2034- 8.
Fowler MB. Carvedilol Prospective Randomized Cumulative
17.
therapy in pediatric heart failure: an initial multicenter experience.
failure. Am J Cardiol 2004; 93: 35- 9B.
J Pediatr 2001; 138: 505- 11.
Packer M, Fowler MB, Roecker EB, et al. Effect of carvedilol
18.
Williams RV, Tani LY, Shaddy RE. Intermediate effects of
on the morbidity of patients with chronic heart failure: results
treatment with metoprolol or carvedilol in children with left
of the Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival
ventricular systolic dysfunction. J Heart Lung Transplant
(COPERNICUS) Study. Circulation 2002; 106: 2194- 9.
2002; 21: 906- 9.
Krum H, Roecker EB, Mohaassi P, et al. Effects of initiating
19.
Ratnapalan S, Griffiths K, Costei M, et al. Digoxin-carvedilol
interactions in children. J Pediatr 2003; 142: 572- 4.
from the COPERNICUS Study. JAMA 2003; 289: 754-
20.
6.
Buchorn R, Bartmus D, Siekmeyer W, et al. Beta-blocker
therapy of severe congestive heart failure in infants with left-
Cody RJ. The sympathetic nervous system and the renin-
to-right shunts. Am J Cardiol 1998; 81: 1366- 8.
angiotensin-aldosterone system in cardiovascular disease.
15.
Bruns LA, Chrisant MK, Lamour JM, et al. Carvedilol as
Survival (COPERNICUS) trial: carvedilol in severe heart
carvedilol in patients with severe chronic heart failure: results
14.
Azeka E, Ramirez JAF, Valler C, Bocchi EA. Delisting of
21.
Shaddy RE. Beta-adrenergic blockers in the treatment of
Am J Cardiol 1997; 80: 9- 14J.
pediatric heart failure. Progress in Pediatric Cardiology 2000;
Shaddy RE, Tani LY, Gidding SS, et al. Beta-blocker treatment
12:113- 8.
of dilated cardiomyopathy with congestive heart failure in
22.
Shaddy RE, Curtin EL, Sower B, et al. The pediatric randomized
children: a multi-institutional experience. J Heart Lung Transplant
trial in children with chronic heart failure: rationale and design.
1999; 18: 269- 74.
Am Heart J 2002; 144: 383- 9.
145