Prof. Dr. Can BALKAN Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik

Prof. Dr. Can BALKAN
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi
Pediatrik Hematoloji BD.
PAROKSİSMAL NOKTÜRNAL HEMOGLOBİNÜRİ
(PNH)
PNH, fosfatidilinositol glikan A (PIG-A)
geni bakımından mutasyona uğramış
olan
hematopoetik kök hücrelerin maliyn olmayan klonal ekspansiyonu ile karakterize bir hastalık
tablosudur. Görevi glikozil fosfatidilinositol’ü (GPI) kodlamak olan PIG-A genindeki mutasyon
sonucunda GPI-ankor proteinlerinin eksikliği söz konusu olmaktadır. Bu proteinlerin çoğu kompleman
düzenleyici yüzey proteinleri olup bunların eksikliği durumunda komplemanın indüklediği hemolize
karşı artan duyarlılık nedeniyle hemolitik anemi tablosu gelişmektedir.
PATOGENEZ
PNH’lı hastalar PIG-A (phosphatidylinositol glycan complementation group A) geninde somatik
bir mutasyona sahiptirler.
Bu mutasyon primitif hematopoetik kök hücrelerde oluşmaktadır.
PIG-A geninin bir protein ürünü olan α-1.6 N-asetilglukozamin transferaz enzimi normalde Nasetilglukozamin’in fosfatidilinositol’e transferinden sorumludur. PNH’lı hastalarda PIG-A genindeki
mutasyon sonucunda bu genin protein ürününde oluşan azalma nedeniyle GPI gibi glikolipid ankor
(çapa, bağlayıcı, kenetleyici) proteinlerin biyosentezinde metabolik bir blok oluşmaktadır. Bu ankor
moleküller hematopoetik hücrelerin bazı yüzey proteinleri için gereklidirler.
GPI moleküllerindeki eksiklik sonucunda PNH’lı kan hücrelerinde eksikliği gözlenen çok sayıda
yüzey proteini bulunmaktadır. Böylece, PNH’daki primer defektin GPI-ankor moleküllerindeki eksiklik
nedeniyle oluştuğu ve bunun bir sonucu olarak PNH’lı hücrelerin yüzeylerinde GPI ile ilişkili tüm
antijenlerin yok olduğu söylenebilir.
PNH’daki Hemoliz ve Hemoglobinürinin Mekanizması
CD55 ve CD59 olarak adlandırılan kompleman düzenleyici yüzey proteinlerinin yokluğu
komplemen faktörlerin ve C3 konvertaz kompleksinin birikimine yol açmakta ve bu durum kronik
kompleman aracılı intravasküler hemolize ve de hemoglobinüriye neden olmaktadır.
PNH’daki Hiperkoagulabilitenin Nedeni
PNH hastalarındaki hiperkoagulabl durumun nedeni tam olarak bilinmemektedir. Bir teoriye
göre; plateletlerin üzerindeki kompleman depozisyonu trombosit membranlarının vezikülasyonu ile
sonuçlanmakta ve bu durum plateletlerde artmış prokoagulan aktiviteye neden olmaktadır. PNH’lı
monosit ve granülositlerdeki GPI-ilişkili ürokinaz plazminojen aktivatör reseptörünün yokluğu da
yetersiz fibrinolizise neden olmaktadır.
PNH’lı hastalarda anti-trombin (AT), protein C ve protein S düzeyleri normal bulunmuştur.
PNH’da Defektif Hematopoezin Mekanizması
Bazı hastalarda ağır aplastik anemi gelişmesine neden olan defektif hematopoezin (kemik
iliğinde eritroid displazi ile birlikte makrositoz) nedeni tam olarak anlaşılamamıştır. Bu konuyu
aydınlatmaya yönelik birkaç görüş şöyle özetlenebilir:
Başlangıç aşaması PIG-A mutasyonunun gelişmesidir. Bunu Kİ hasarlanması izler.
Kemik iliğindeki normal kök hücreler ile kıyaslandığında PNH klonundaki kök hücreler hasar
verici ajanlara karşı daha dirençlidirler.
Normal hematopoetik kök hücreler ile kıyaslandığında PNH kök hücrelerinin intrensek
proliferasyon avantajı bu anormal hücrelerin seleksiyonuna ve sonra da klonal ekspansiyonuna neden
olmaktadır.
PNH hücreleri tarafından normal hematopoetik kök hücrelerin supresyonu ve daha sonrasında
MDS ve AML gelişmesine neden olabilmektedir.
Bir başka açıklamaya göre ise; normalde kemik iliğinde iki farklı kök hücre popülasyonu
bulunmaktadır: (1) daha büyük olan normal kök hücre popülasyonu ve (2) daha küçük olan PNH kök
hücreleri.
KLİNİK BULGULAR
PNH’da 3 temel klinik özellik bulunmaktadır
1- Daha sıklıkla geceleri görülen, hemoglobinüri yanında karın ve sırt ağrısıyla birlikte olan
paroksismal intravasküler hemoliz vardır. Birçok olguda hemolitik epizodlar birkaç haftada
bir ortaya çıkarken, bazı olgularda kronik ve hafiflemeyen bir hemoliz ağır anemi nedeni
olabilmektedir.
2- Kemik iliği yetmezliği (makrositoz, pansitopeni, ağır aplastik anemi…)
3- Venöz tromboz eğilimi
PNH, primer olarak “klasik” intravasküler hemoliz ile ortaya çıkabileceği gibi, aplastik anemi süreci
içinde aplastik anemi-PNH sendromu olarak da gelişebilir. Bu iki farklı durum arasındaki patogenetik
bağlantının doğası günümüzde tam olarak bilinmemektedir. Tablo.1’de gösterilen klinik bulgular bu iki
durumu birbirinden ayırt etmede yardımcı olabilir. Fakat birçok hastada yukarıda belirtilen özellikler
bakımından tam bir kesin ayırım yapılamaz ve bu iki durum çoğu zaman birbiri içine geçmiş olarak
bulunur.
Tablo.1: Klasik PNH Sendromu ve Aplastik Anemi-PNH Sendromundaki klinik bulgular.
Bulgular
Klasik PNH Sendromu
Hemoliz
Trombo-emboli
Aplastik Anemi-PNH Sendromu
Kronik, epizodik alevlenmeler (+)
Klinik olarak hafif
Sıklıkla vardır. Akut hemolizin tetiklediği
Daha az görülür
gastrointestinal venlerin geçici tıkanıklığı
Kİ yetmezliği dominant klinik bulgudur
sonucunda gelişen karın ağrıları olabilir
Anormal
eritrosit
veya
Tanı anından itibaren pozitiftir
granülosit CD55 / CD59
Ağır aplastik anemili olguların % 2050’sinde pozitiftir.
HASTALIĞIN SEYRİ
PNH başlangıcı sinsidir. Tanımlanmış ailesel bir eğilim yoktur. PNH’lı hastalardaki ölüm
nedeni kemik iliği yetmezliğinden çok venöz tromboza bağlı gelişen komplikasyonlardır. Anemi en sık
görülen bulgu olup aplastik anemi olguların yaklaşık % 10 kadarında gelişir. Bazı olgularda, spontan
uzun süreli remisyon veya lösemik transformasyan ya da ağır aplastik anemi de gelişebilmektedir.
Klasik PNH’lı hastalarda bir veya tüm kemik iliği serilerini ilgilendiren sitopeniler olabilir ve
bunun derecesi hafiften ağıra dek değişebilir. Aplastik anemili hastaların % 35-50’sinde hastalığın
değişik aşamalarında GPI-ilişkili moleküllerin eksikliğine ait flow-sitometrik kanıtlar (subklinik PNH
tablosu) olabilirken, olguların ancak % 15 kadarında açık PNH tablosu gelişmektedir.
KOMPLİKASYONLAR
İntravasküler Hemoliz (D. Coombs negatif)
-
Hemoglobinüri
-
Demir eksikliği
-
Akut böbrek yetmezliği
Venöz Tromboz
-
Periferik venler
-
Süperior ve inferior vena cava
-
Hepatik venler (Budd-Chiari sendromu)
-
Mezenterik venler
-
Sagittal sinüs
-
Splenik ven
-
Abdominal duvar venleri
-
İntratorasik venler
Defektif Hematopoez
-
Aplastik anemi
-
Makrositoz
-
MDS veya AML’ye dönüşüm
Enfeksiyonlar
-
Sinopulmoner
-
Kan kaynaklı
Diğer
-
Disfaji
Tablo.2’de PNH’da görülen laboratuvar bulguları özetlenmektedir.
Tablo.2: PNH’da görülen laboratuvar bulguları.
Non-spesifik bulgular
Bir veya daha fazla hücre serisini tutan sitopeni
Makrositoz, anizositoz, polikromazi, retikülositoz
Azalmış nötrofil alkalen fosfatazı, Artmış LDH
Azalmış haptoglobin, hemoglobinüri, hemosiderinüri
Demir eksikliği, folat eksikliği
Kemik iliği bulguları
Eritropoezin
dominant
olduğu
hiperplastik
kemik
iliğinden
hipoplastik kemik iliğine dek değişen varyasyonlarda olabilir
Bir veya daha fazla serinin hipoplazisi veya aplazisi olabilir
Artmış mast hücre sayısı
Sitogenetik
Genellikle normal
PNH için spesifik test
Periferik kan veya kemik iliğinde GPI-linked cell yüzey proteinleri
(CD59 gibi) için flow-sitometrik analiz
TANI
GPI-ilişkili moleküllerin Flow-sitometrik analizi:
GPI-ilişkili yüzey antijenlerine karşı geliştirilen monoklonal antikorların kullanılmasıyla yapılan kan
hücrelerinin flow-sitometrik analizi PNH tanısı için oldukça duyarlı bir yöntem olup Ham testinin yerini
almıştır.
Tüm kan hücre serileri (eritrosit, lenfosit, monosit, granülosit…) flow-sitometrik tekniklerle analiz
edilebilir. Çeşitli kan hücrelerinin fenotipik ekspresyonlarının heterojen paternleri de flow-sitometrik
teknikler
yardımıyla tanımlanabilir.
Örneğin eritrosit fenotipleri CD59 ekspresyonlarına göre
tanımlanabilir:
PNH tip I : CD59 normal ekspresyonu
PNH tip II : CD59’un kısmi eksikliğ veya rezidüel ekspresyonu
PNH tip III: CD59 ekspresyonunun tam yokluğu
Bu 3 farklı tipin oranı hastadan hastaya değişmektedir.
Diğer kan hücre serilerinin de analiz edilebilmesi nedeniyle bir hastaya eritrosit transfüzyonu yapılmış
olması PNH tanısı konmasını etkilememektedir.
PNH fenotipine sahip granülositlerin yüzdesi, CD59 eksikliği olan eritrosit yüzdesinden daha fazladır.
Bu durum, PNH tanısı koymada granülositlerin flow-sitometrik analizini daha duyarlı kılmaktadır.
HASTALIĞIN YÖNETİMİ
PNH’da en sık bulgu hemolitik anemidir ancak ölüm nedeni genellikle tromboembolizm olmaktadır.
Kemik iliği yetmezliğinin etiyolojisi daha önce de belirtildiği üzere PNH klonunun selektif bir
avantajının sonucudur. Kök hücre transplantasyonu (kemik iliği yetmezliği, ağır hemolitik anemi veya
yaşamı tehdit eden tromboembolik hastalık) veya kemik iliği yetmezliği nedeniyle immunsupresif
tedavi bir yana bırakılacak olursa PNH tedavisi şimdilik direkt olarak hemolizin çözülmesi yönünde
olmaktadır.
ECLUZUMAB
Son yıllarda kullanılma giren ecluzumab bir monoklonal antikor olup kompleman aktivasyonunu C5
evresinde bloke ederek C5a oluşumunu engellemekte ve hemoliz ile trombo-embolik olaylarda
sağladığı dramatik azalma ile PNH hastalarının yaşam kalitesinde belirgin iyileşme sağlamaktadır. Bu
nednle PNH hastalarının izleminde standart tedavi haline gelmektedir. Neisseria meningitidis’e karşı
immunitede komplemanın önemi nedeniyle ecluzumab alacak hastalar bu tedavi öncesinde mutlaka
aşılanmalıdırlar.
KORTİKOSTEROİDLER
1-2 mg/kg/gün dozundaki prednizon hemolizde belirgin düzelme sağlayabilmektedir. Bu nedenle
hemolitik epizotlarda 24-72 saat süreyle kullanımı sıklıkla önerilmektedir.
HEMATOPOETİK KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONU
Hematopoetik kök hücre transplantasyonu (HSCT) tek küratif tedavi yöntemidir. Özellikle kemik iliği
yetmezliği gelişmiş olan PNH hastalarında tam uyumlu bir aile donörünün varlığı önemli bir tedavi
şansı oluşturur. Tam uyumlu akraba donör yokluğunda hastalık tablosunun ağırlığına ve bulunabilen
diğer donörlerin niteliğine göre alternatif transplantasyon olanakları da göz önünde bulundurulmalıdır.
İMMUNSUPRESİF TEDAVİ
PNH-ilişkili aplastik anemide siklosporin ve ATG ile tedavi endikasyonu vardır. Bu tedavi metodu
aplastik anemide bir iyileşme sağlayabilir ancak hemoliz konusunda pek faydalı olmaz.
HEMATOPOETİK BÜYÜME FAKTÖRLERİNİN KULLANIMI
Nötropeni durumlarında G-CSF kullanımı faydalı olabilir.
DESTEK TEDAVİSİ
-
Venöz trombozlu PNH hastalarında uzun süreli antikoagulan tedavi (warfarin gibi) endikedir.
PNH’lı kadınlarda doğum kontrol hapları önerilmemelidir.
-
Kronik hemolizli ve hemoglobinürili hastalarda artan eritrosit döngüsü nedeniyle gereksinimi
karşılamak amacıyla demir ve folik asit desteği yapılmalıdır.
-
Semptomatik anemisi olan hastalarda eritrosit transfüzyon desteği yapılabilir.
-
Disfaji, intestinal spazm ve impotansın tedavisinde sildenafil etkili olabilir.