(pnh educatıon and study group – pesg) pnh tanı, takip ve tedavi

PNH EĞİTİM VE ÇALIŞMA GRUBU
(PNH EDUCATION AND STUDY GROUP – PESG)
PNH TANI, TAKİP VE TEDAVİ KILAVUZU
Fahri Şahin, Meltem Olga Akay, Mesut Ayer, Mehmet Sinan Dal,
Şehmus Ertop, Osman İlhan, Volkan Karakuş, Mehmet Ali Özcan,
Vildan Özkocaman, Hayri Özsan, Ozan Salim, Anıl Tombak, Mahmut Töbü,
Tülin Fıratlı Tuğlular, Ali Ünal, Mustafa Nuri Yenerel,
Mehmet Yılmaz, Güray Saydam
İÇİNDEKİLER
TABLO VE ŞEKİLLER LİSTESİ……………………………………………3
KISALTMALAR…………………………………………………………......4
ÖNSÖZ……………………………………………………………………….5
GİRİŞ…………………………………………………………………………6
PNH TANISI………………………………………………………………….7
KİMLERDE PNH TARANMALI? …..……………………………………...10
AKIM SİTOMETRİ İÇİN ÖRNEK ALIMI...……………………………......13
PNH HASTALARINDA RİSK DEĞERLENDİRMESİ…………………......13
PNH TEDAVİSİ………………………………………………………………16
DESTEK TEDAVİLERİ…………………………………………………16
HASTALIĞIN SEYRİNİ DEĞİŞTİREN TEDAVİ……………………..19
POTANSİYEL KÜRATİF TEDAVİ…………………………………….22
AKIM SİTOMETRİK TAKİP…………………………………………….......23
GEBELİK VE PNH……………………………………………………….......24
YARARLANILAN KAYNAKLAR……………………………………….....25
2
TABLO VE ŞEKİLLER LİSTESİ
Tablo I: PNH Laboratuvar Bulguları……………………………………9
Tablo II: PNH Taranması Önerilen Durumlar…………………….........11
Şekil I: PNH Klon Taraması Önerilen Tromboz Özellikleri…………….12
Tablo III: PNH Hastalarında Risk Değerlendirmesi……………………14
Şekil II: PNH da Yüksek Hastalık Aktivitesi……………………………15
Şekil III: PNH Tedavi Algoritması……………………………………...18
Şekil IV: PNH da Ekulizumab Tedavi Şeması….………………………21
3
KISALTMALAR
AA: Aplastik Anemi
DMAH: Düşük Molekül Ağırlıklı Heparin
EDTA: Ethylene Diamine Tetraacetic Acid
EMA: European Medicines Agency
FLAER: Fluorescently Labeled Aerolysin
GPI: Glycosil Phosphatidyl Inositol
HLA: Human Leukocyte Antigen
ICCS: International Clinical Cytometry Society
LDH: Laktat Dehidrogenaz
MDS: Miyelodisplastik Sendrom
NT-proBNP: N-Terminal pro-Brain natriuretic Peptide
PESG: PNH Education and Study Group
PNH: Paroksismal Noktürnal Hemoglobinüri
VTE: Venöz Tromboemboli
YHA: Yüksek Hastalık Aktivitesi
4
ÖNSÖZ
Paroksismal Noktürnal Hemoglobinüri (PNH), multisistemik, multidisipliner bir
hastalıktır. Klinik bulguların değişkenliği ve farklılığı nedeniyle hastalar hematoloji
dışı kliniklere başvurabilmektedir. PNH, ultra nadir hastalıklardan biri olduğundan,
Hematoloji dışı kliniklere başvuran hastaların tanılarının gözden kaçması veya tanı
gecikmeleri söz konusu olabilmektedir.
Bu nedenle PNH ile ilgilenen hematologların yanı sıra, immünoloji, nefroloji,
gastroenteroloji, kardiyoloji, göğüs hastalıkları, nöroloji, genel cerrahi, üroloji
uzmanları ve PNH’ a ilgi duyan uzmanlık dalları ile birlikte PNH Eğitim ve Çalışma
Grubu (PNH Education and Study Group-PESG) oluşturulmuştur. PESG, Aralık
2013’te kar amacı gütmeyen, bağımsız, bilimsel bir organizasyon olarak
kurulmuştur (www.pesg.org). Bu grup, PNH için farkındalığı arttırmanın yanı sıra
PNH
hakkında
eğitim
toplantıları
yapılması,
klinikler
arası
ilişkilerin
güçlendirilmesi ve klinik çalışmaların planlanmasını da amaç edinmiştir. Türkiye’
de, PNH’ a odaklanmış ilk ve tek profesyonel organizasyondur.
Bu kılavuzu; güncel yayınları, sistemik derlemeleri ve uluslararası kılavuzları
inceleyerek, bir derleme değil kılavuz olduğunu göz önünde bulundurarak, PNH ile
ilgilenen tüm branş hekimlerinin kullanımına sunmayı amaçladık.
PESG Çalışma Grubu adına
Dr. Fahri Şahin
5
1- GİRİŞ:
Paroksismal Noktürnal Hemoglobinüri (PNH), klonal, hematopoetik kök hücrenin
somatik mutasyonu sonucu gelişen, kompleman aracılı intravasküler hemoliz
bulguları ile karakterize, kronik, hayatı tehdit edici multisistemik bir hastalıktır.
Büyük çaplı epidemiyolojik çalışmalar tedaviye rağmen PNH hastalarının tanıdan
itibaren 5 yıl içinde %35’ inin hayatını kaybettiğini ve 10 yıllık mortalitenin de
yaklaşık %50 düzeyine ulaştığını göstermiştir. Ölümlerin %40-67’ sinden sorumlu
olan trombotik olaylar mortalitenin de major nedenidir.
Klinik bulguları çok değişken olduğu için tanıda gecikmelerin yaşanabileceği bir
hastalık olan PNH’ de erken tanı hem morbidite hem de mortalite riskini azaltmak
için önemlidir.
Nadir bir hastalık olması nedeniyle PNH’nin prevalansı ve insidansı ile ilgili az
sayıda veri mevcuttur. En geniş çaplı İngiltere çalışmasında prevalansı 15.9/1
milyon, insidansı ise 1.3/1 milyon olarak yayınlanmıştır. Ülkemizde henüz PNH
prevalansı ve insidansı üzerine epidemiyolojik veri mevcut değildir.
PNH’ nın 3 değişik klinik formu mevcuttur:
I.
Klasik PNH (Hemolitik PNH):
Aplastik Anemi (AA) ve Miyelodisplastik Sendrom (MDS) gibi kemik
iliği yetersizliği ile ilişkili durumların bulunmadığı intravasküler
hemolizin klinik ve laboratuvar bulgularının olduğu klasik tip PNH.
6
II.
AA, MDS zemininde/eşliğinde PNH (PNH/AA, PNH/MDS)
AA veya MDS gibi kemik iliği yetersizliği ile ilişkili durumların
varlığında intravasküler hemolizin klinik ve/veya laboratuvar bulgularının
olduğu PNH.
III.
Subklinik PNH (Non-Hemolitik PNH):
Klinik ve laboratuvar olarak hemoliz bulgularının olmadığı PNH.
2- PNH TANISI
PNH tanısında kullanılan laboratuvar bulguları 3 ana başlık altında toplanabilir
(Tablo 1):
I.
Hemolize dair laboratuvar bulguları için yapılması
gerekenler:
Hemogram, periferik kan yayması, mutlak retikülosit sayısı,
indirek bilirubin, LDH, haptoglobin, Coombs testleri.
II.
Akım sitometri ile eksik olan glikozil fosfatidil inositol
(GPI) proteinlerinin gösterilmesi:
PNH tanısında yüksek duyarlıklı akım sitometrik yöntem ile
periferik kan örneğinde GPI çıpa proteinlerinin (CD55, CD59)
eksikliğinin ortaya konması altın standart tanı yöntemi kabul
edilir.
7
Kemik iliği İncelemesi:
III.
Kemik iliği yetersizliği (AA, MDS gibi) durumlarının olup olmadığının kemik iliği
aspirasyon ve biyopsisi ile gösterilmesi için gereklidir. PNH tanısı için mutlak
gerekliliği yoktur.
Temel tanı kriteri, yüksek duyarlıklı akım sitometrisi ile PNH klonu varlığının
gösterilmesidir. FLAER (fluorescently labeled aerolysin) GPI çıpa proteinlerine
doğrudan bağlanarak PNH lökositlerinin saptanmasının en iyi yoludur. GPI ilişkili
antikorlar GPI’ ya bağlanırken flöresan işaretlenmiş inaktif bakteriyel bir toksin olan
FLAER hücre yüzeyindeki GPI bağlayıcılarını hedef alır. Test ve monitorizasyon
International Clinical Cytometry Society (ICCS) 2010 kılavuzuna göre yapılabilir.
Teknik detaylar ilgili literatürde tüm detaylarıyla anlatılmıştır.
Akım sitometri ile nötrofil, monosit ya da eritrositlerden en az 2 farklı hücre
dizisinde en az 2 farklı GPI protein eksikliğinin gösterilmesi tanı için gereklidir (2x2
kuralı). Lökositler (granülosit ve monositler) eritrositlere göre daha güvenilir sonuç
vermektedir. Bunun nedeni ise daha önce yapılmış olan transfüzyonlar veya massif
hemolizin hatalı sonuca neden olabilmesidir.
PNH eritrositleri GPI çıpa proteini taşıma özelliklerine göre adlandırılmaktadır:
1.
Tip I eritrositler: GPI çıpa proteinlerini normal taşıyan
eritrositler
2.
Tip II eritrositler: Azalmış oranda GPI çıpa proteinlerini taşıyan
eritrositler
3.
Tip III eritrositler: GPI çıpa proteinlerini taşımayan eritrositler
PNH’ da CD55 ve CD59 ekspresyon düzeyi için belirli bir eşik değer
tanımlanmamıştır. PNH klonunun tespiti tanı için yeterlidir.
8
Tablo 1: PNH Laboratuvar Bulguları
1.
Hemolize dair laboratuvar bulguları
•
Hemogram: Anemi ± lökopeni ± trombositopeni
•
Retikülositoz
•
Periferik kan yayması *
•
İndirek bilirubin düzeyinde yükselme
•
LDH düzeyinde yükselme
•
Haptoglobin düzeyinde düşüş
•
Direkt Coombs negatifliği
2.
Akım sitometri bulguları
•
GPI çıpa proteinlerinin eksikliği (CD55, CD59 gibi)
3.
Kemik iliği aspirasyon ve biyopsi bulguları **
•
Aplastik anemi (AA)
•
Miyelodisplastik sendrom (MDS)
* Periferik kan yaymasında PNH’ ye özgü bir bulgu yoktur. Aynı zamanda hemoliz
non şistositik bir hemolizdir. Yaymada MDS’ ye ait indirekt bulgular gözlenebilir.
** Kemik iliği aspirasyon ve biyopsisi PNH tanısı için gerekli değildir. Ancak MDS
veya AA varlığı veya birlikteliğinin aydınlatılabilmesi için yapılması önerilir.
9
3- KİMLERDE PNH TARANMALI?
PNH taraması için klinik endikasyonlar Tablo 2’ de belirtilmiştir. Bazı noktalara
özellikle değinmekte fayda vardır:
Hastalığın başlangıcında PNH hastalarının yaklaşık %25’inde hemoglobinüri
bulunmuştur. Bu belirtisi olan tüm hastalar PNH yönünden araştırılmalıdır. Ancak
hemoglobinürinin yokuğu PNH kuşkusu veya tanısından uzaklaştırmamalıdır.
Intravasküler hemoliz PNH için tipik bir özelliktir ve kan testleri hemen hemen her
zaman artan LDH aktivitesi gösterir. Fakat PNH klon boyutunun düşük ve özellikle
tip II PNH hücrelerinin çoğunlukta olduğu bazı hastalarda LDH aktivitesinin az
miktarda artabileceği veya referans değerleri içinde olabileceği akılda tutulmalıdır.
PNH taraması her AA’li hastada hemoliz olmasa bile endikedir. PNH bakımından
düşük risk taşıdığını düşündüğünüz AA ve MDS hastaları da yüksek duyarlılıklı
akım sitometrisi ile PNH yönünden taranmalıdır.
Tanı sırasında PNH’li hastaların %10 ile %20’ sinde karın ağrısı ve diğer
gastrointestinal bozukluklar (disfaji gibi) görülebilir. Bu belirtiler Klasik PNH
hastalarında daha yaygındır ve oranı % 33’ e ulaşır. Rutin tarama bu belirtiye sahip
tüm hastalarda endike değilken karın ağrısı ve disfajisi olan hastalarda klinik ve
laboratuvar olarak intravasküler hemoliz bulguları varsa bu hastalar PNH yönünden
taranmalıdır.
Tromboz PNH’nin en yaygın komplikasyonudur ve trombotik olay geçiren
hastaların %7’si PNH tanısı alır. Bu nedenle rutinde olağan dışı yerleşimli
trombozlar (Budd Chiari sendromu, serebral ven trombozları, dermal ven
trombozları, intraabdominal trombozlar gibi) ile tromboz ve intravasküler hemoliz
ve/veya sitopeni birlikteliği olan durumlarda PNH taraması endikasyonu vardır.
Bunların dışındaki trombozlarda rutin olarak PNH taraması önerilmez (Şekil 1).
10
00
Tablo 2: PNH Taranması Önerilen Durumlar
•
Intravasküler hemoliz
•
Aşağıdaki bulgulardan en az birine eşlik eden hemoliz
•
•
-
Karın ağrısı
-
Özofagial spazm
-
Sitopeni(ler)
-
Demir eksikliği
-
Coombs negatifliği
-
Non-şistositik, non-infeksiyoz hemolitik anemi
Aşağıdaki parametrelerden herhangi biri ile birlikte görülen tromboz
-
Genç hastalar (özellikle <45yaş)
-
Olağan-dışı yerleşim
o
Hepatik ven (Budd-Chiari Sendromu)
o
Diğer intra-abdominal venler (portal, splenik, vs.)
o
Serebral sinüs
o
Dermal venler
-
Hemoliz
-
Sitopeni(ler)
-
Antikoagülan tedaviye direnç
Kemik iliği yetmezliği bulguları
-
Aplastik / hipoplastik anemi
-
MDS – aşağıdakilerden biri eşliğinde:
-

Hemoliz bulguları olan herhangi bir alt-tip

Hipoplastik

Refrakter sitopeni
Açıklanamayan sitopeni(ler)
11
Şekil 1: PNH Klon Taraması Önerilen Tromboz Özellikleri
TROMBOZ
Olağan dışı (atipik) Yerleşimli /
Olağan (Tipik) Yerleşimli
Tromboz
Hemoliz Kanıtı
YOK
Açıklanamayan Tromboz /
Risk Faktörleri Olmayan Tromboz
Hemoliz Kanıtı
VAR
FLAER ile PNH
KLONU
Sitopeni(ler) VAR
Antikoagülan Tedaviye Direnç VAR
TARANMALI
4- AKIM SİTOMETRİ İÇİN ÖRNEK ALIMI
Akım sitometrik inceleme özellikle periferik kan örneği ile yapılmalıdır. EDTA’ lı
tüplere alınan kan örneği 24-48 saat içerisinde çalışılmalıdır. Örnek, oda
12
ısısında(+25⁰C) 24 saat, +4 ⁰C’de 48 saat kullanım için saklanabilir. Ancak en
00
doğru sonuç için mümkün olan en kısa sürede çalışılması önerilmektedir.
Hematopoetik hücrelerde GPI çıpa proteinlerinin ekspresyonları düşük olduğundan
kemik iliği incelemesi önerilmez.
5- PNH HASTALARINDA RİSK DEĞERLENDİRMESİ
PNH hastalarında gerek tanı anındaki risk sınıflandırması için gerekse takipte
kullanılan klinik bulgular ve laboratuvar parametreleri Tablo 3’ te belirtilmiştir.
Hastalık risk değerlendirmesi, yüksek hastalık aktivitesinin olup olmadığının
belirlenmesi açısından önemlidir. Bu durum hem tedavi seçeneklerini hem de takip
sıklığını belirlemek açısından tanı ve takip sürecinde göz önünde bulundurulmalıdır.
13
Tablo 3: PNH Hastalarında Risk Değerlendirmesi
A.
Hemoliz bulguları
•
•
•
•
•
•
LDH
Retikülosit sayısı
Hemoglobin değeri
Haptoglobin düzeyi
Indirek bilirubin düzeyi
Hemoglobinüri
B.
Böbrek yetersizliği bulguları
•
•
Glomerül filtrasyon hızı
Serum kreatinin düzeyi
C.
Trombozun belirti ve bulguları
•
•
•
•
•
•
•
Tromboemboli öyküsü
D-dimer
Trombosit sayısı
Karın ağrısı
Göğüs ağrısı
Dispne
Nörolojik bulgular
D.
Pulmoner hipertansiyon
•
•
NT-proBNP
Ekokardiyografi
E.
Yaşam kalitesi unsurları
•
•
•
•
Halsizlik / bitkinlik
Ağrı
Disfaji
Erektil disfonksiyon
PNH kayıt çalışması (M07-001) transfüzyon öyküsü olmayan PNH hastalarında
Soliris®’in (Alexion Pharmaceuticals, Cheshire, CT) etkinliğini değerlendirmiş ve
Yüksek hastalık aktivitesi (YHA), artmış hemoliz ile ilişkili klinik semptomlar
tanımlanmıştır (Şekil 2).
14
00
Bu semptomlar; halsizlik-bitkinlik, hemoglobinüri, karın ağrısı, nefes darlığı
(dispne), anemi (Hb<10gr/dl), major vasküler olay (tromboz gibi), disfaji veya
erektil disfonksiyon olarak saptanmıştır. EMA bu verilere dayanarak Şubat 2015’te,
PNH’de YHA tanımını yapmıştır. Buna göre LDH normalin üst sınırının 1.5 katına
eşit ve üzeri olması ve yukarıdaki tanımlı LDH’nin normal üst sınır değerinin 1.5
katı ve üzeri olması ve semptomlardan en az bir veya daha fazlasının eşlik etmesi
YHA’ya işaret eder.
Şekil 2: PNH da Yüksek Hastalık Aktivitesi
AŞAĞIDAKİLERDEN EN AZ BİRİ
Halsizlik-bitkinlik
Karın ağrısı
Nefes darlığı
LDH ≥ normal değerin
1.5 katı
+
Yutma güçlüğü
Erektil disfonksiyon
Hemoglobinüri
Anemi (Hb<10gr/dL)
Tromboz
15
6- PNH TEDAVİSİ
PNH tedavisi 3 ana başlık altında toplanabilir (Şekil 3):
A. Destek tedavileri
B. Hastalığın seyrini değiştiren tedavi
C. Potansiyel küratif tedavi
A. Destek Tedavileri

Kan/ eritrosit Süspansiyonu Transfüzyonu; semptomatik anemi varlığında
düşünülmelidir.

Folik asit, vitamin B12 desteği; kemik iliğinde artmış eritropoezi desteklemek
amacıyla kullanılabilir.

Oral demir desteği; ekulizumab tedavisi etkin şekilde veriliyor ise hemoliz
kontrol altına alınıp demir eksikliğinin de önüne geçilmiş olacağından ferritin
ve transferrin saturasyonu kontrol edilerek verilebilir. Intravenöz demir
tedavisi hemolitik krize neden olabileceğinden önerilmemektedir.

Steroid; modern PNH tedavisinde steroidlerin yeri sadece hemolitik ataklarda
ve kısa sürelidir. Uzun süreli steroid tedavisi önerilmemektedir.
16
00

Antikoagülan tedavi; PNH’ de antikoagülan tedavinin ilerleyici trombotik
olaylara karşı tek başına koruyucu olmadığı göz önünde bulundurulmalıdır.
Özellikle granülositlerde PNH klonunun >%50 olduğu olgularda tromboz
riskinin arttığı bilinmektedir. Bu hastalarda DMAH ile profilaksi önerilebilir.
Ekulizumab
tedavisinin
trombotik
olayları
%92
oranında
azalttığı
gösterilmiştir. Yine aynı şekilde tromboz öyküsü olan hastalarda ekulizumab
kullanımı tekrarlayıcı trombotik olaylardan koruyucu etkinliğe sahiptir. Uzun
dönem (ömür boyu) antikoagülasyon (kumarin deriveleri ve heparinler) hayatı
tehdit edici trombotik olayların seyrinde düşünülebilir.

İmmünsüpresif tedavi; tabloya kemik iliği yetersizliği bulgularının eşlik
ettiği PNH/AA gibi durumlar dışında PNH tedavisinde endikasyonu yoktur.
17
Şekil 3: PNH Tedavi Algoritması
PNH
Hemolitik
**YHA -
Non-Hemolitik*
**YHA +
Kronik
Hemoliz
***VTE
Hemolitik
Atak
İzlem - Takip
Ekulizumab
+
Antikoagülan profilaksi
açısından destek tedavi göz
önünde bulundurulmalıdır
Destek
tedavi
Ekulizumab
+
Ekulizumab
Destek Tedavi
+
Antikoagulasyon
+
1
Destek
Tedavi
* Kemik İliği Yetersizliği ve Non-hemolitik PNH durumunda altta yatan birincil
hastalığın tedavisi esastır.
** YHA: Yüksek Hastalık Aktivitesi
***VTE: Venöz Tromboemboli
1
Kısa süreli steroid tedavisi
Destek Tedavi: folik asit, demir replasmanı ve transfüzyon
18
00
B. Hastalığın Seyrini Değiştiren Tedavi
Ekulizumab
Ekulizumab (Soliris®, Alexion Pharmaceuticals, Cheshire, CT) C5-komplemana
bağlanarak C5’ in C5a ve C5b ye parçalanmasını bloke eden bir humanize
monoklonal antikordur.
Klinik çalışmalar PNH’de ekulizumabın hemolizi, transfüzyon bağımlılığını,
tromboz insidansını, böbrek yetersizliği ve pulmoner hipertansiyon gibi organ hasarı
risklerini belirgin olarak azalttığını ve halsizlik, dispne gibi semptomları
iyileştirdiğini ortaya koymuştur. Aynı zamanda ekulizumab böbrek fonksiyonlarında
ve yaşam kalitesinde iyileşme de sağlamaktadır.
Uzun dönem ekulizumab kullanımı ile sağkalım, aynı yaş grubundaki genel
populasyonun sağkalımı düzeyine kadar artmaktadır. Ekulizumab PNH hastalığının
küratif tedavisi değildir ancak ekulizumab sağkalımı artırmaktadır. Uzun dönem
ekulizumab tedavisi aynı zamanda iyi bir güvenlik profiline sahiptir ve
komplikasyon ve ölüm riskini anlamlı olarak azaltmaktadır.
Ekulizumab ile tedavi kararı klinik ve laboratuvar bulgularının birlikte
değerlendirilmesi sonucunda verilmelidir.
Semptomatik tüm PNH hastalarında ekulizumab tedavisi önerilmektedir.
PNH tanısı konan hastalarda aşağıdaki durumlarda Ekulizumab tedavi endikasyonu
mevcuttur:

Yüksek hastalık aktivitesi varlığı

Trombotik olay varlığı

Kronik hemolize bağlı organ hasarı varlığı

PNH hastasında gebelik söz konusu ise
19

Transfüzyon bağımlılığı: Bu kriter, 2015 yılında EMA tarafından
tanımlanan yüksek hastalık aktivitesi kavramından sonra, artık ekulizumab
tedavi kararı verirken mutlak gerekmemektedir.

Yüksek LDH aktivitesi olan (normal üst sınırın 1,5 katı) hastalarda, hayatı
tehdit edici durumlar dahil olmak üzere PNH’ye bağlı komplikasyon riski
anlamlı olarak artmıştır. Bu nedenle, kronik hemoliz ile ilişkili artmış
LDH aktivitesi ve klinik belirtileri olan - örneğin tromboz, anemi, akut
veya kronik böbrek yetersizliği, pulmoner hipertansiyon, düz kas distonisi
(örneğin karın ağrısı, disfaji, erektil disfonksiyon vb.)- hastaların
tedavisinde ekulizumab kullanılmalıdır.
Ekulizumab Uygulama Şekli
Ekulizumab 25-45 dakikalık intravenöz infüzyon şeklinde uygulanmaktadır. İlk 4
hafta 600 mg/hafta dozu uygulandıktan sonra, 5. hafta 900 mg uygulanıp ardından
14 günde bir 900 mg dozu ile devam edilir (Şekil 4). Bu tedavi şeması ile
kompleman aracılı hemoliz > %90 hastada inhibe edilebilmektedir. Bazı hastalarda
bir sonraki ekulizumab dozundan önce (12-14. günlerde) "break-through-hemolysis"
belirtileri görülebilmektedir. Bu hastalarda ekulizumab doz aralığı 12 güne
düşürülebilir ve/veya ekulizumab dozu 1200 mg’ a çıkarılabilir.
Spontan remisyonların izlendiği nadir hastalar olabilmekle birlikte günümüzde
ekulizumab tedavi süresi potansiyel olarak ömür boyudur.
20
Şekil 4: PNH’de Ekulizumab Tedavi Şeması
Tedavi
Öncesi
Yükleme Periyodu
İlk
ekulizumab
dozundan en
az 2 hafta
önce
İdame Periyodu
Hafta
1
2
3
4
5
6
7
8
Ekulizumab
dozu
600
mg
600
mg
600
mg
600
mg
900
mg
x
900
mg
x
Neisseria
2
hafta
da bir
meningitidis
aşısı
900
mg
Meningokokkal profilaksi
Ekuizumabın komplemanın terminal kısmını bloke etmesi ile ilişkili olarak
meningokokkal enfeksiyon (Neisseria meningitidis) riski artmaktadır. Bu nedenle
tüm hastalar, ekulizumab tedavisine başlanmadan en az 2 hafta önce meningokoka
karşı aşılanmalıdır. Aynı zamanda H. influenza tip b ve pnömokok aşılarının da
yapılması önerilmektedir. Eğer ekulizumab tedavisine bir an evvel başlanması
gerekiyor ve 2 haftalık süre yok ise hastaya antibiyotik profilaksisi altında
ekulizumab tedavisi başlanabilir. Aşılamadan sonraki iki hafta süreyle antibiyotik
tedavisine devam edilmesi önerilir.
21
C. Potansiyel Küratif Tedavi
Alojeneik kemik iliği nakli PNH tedavisinde tek potansiyel küratif tedavi rejimidir.
Ancak yüksek morbidite ve mortalite oranları nedeniyle seçilmiş hasta gruplarında
düşünülebilir. Özellikle kemik iliği yetmezliği bulgularının ön planda olduğu
PNH/AA, PNH/MDS hastalarında, tromboprofilaksi altında ekulizumab tedavisine
dirençli
tekrarlayan
tromboembolik
olayların
olduğu
hasta
gruplarında
önerilmektedir. HLA tam uyumlu donörlerden yapılan allojeneik kemik iliği nakli
sonrası 2 yıllık sürvi %56 iken 10 yıllık sürvi %42 bulunmuştur. Graft versus host
hastalığı insidansı ise ortalama %40-50 olarak görülmüştür. Hastaların yarısında da
venookluzif hastalık izlenmiştir. Kemik iliği nakli ve komplikasyonları hastaların
yaşam kalitesini de negatif etkilemektedir. Ekulizumab çağında klasik PNH’de
allojeneik kemik iliği nakli ilk seçenek değildir ve yukarıda belirtilen özel hasta
gruplarında gündeme getirilmelidir.
Allojeneik kemik iliği nakli planlanan hastalarda ekulizumab kullanım deneyimi ise
oldukça azdır. Az sayıda vaka örneklerinde allojeneik kemik iliği nakli öncesinde
ekulizumab tedavisi ile hemolizin kontrol altına alınması, kök hücre naklinden 2-4
hafta önce tedavinin kesilmesi önerilmektedir. Nakil sonrası hemolitik ataklar
olması durumunda ek doz ekulizumab uygulamasının uygun olacağı bildirilmiştir.
Ancak bu konuda geniş çaplı çalışmalar ve kanıt düzeyi yüksek veriler
olmadığından yüksek morbidite ve mortalite riski göz önüne alınarak bireysel
kararla süreç yönetilmesidir. PNH için allojenik kök hücre nakli yapıldıktan sonra,
GPI çıpa proteini eksik hücre populasyonu tespit edilmeyecek duruma gelene kadar
remisyon kontrolü 3 ayda bir, daha sonra yıllık yapılmalıdır.
22
7- AKIM SİTOMETRİK TAKİP
Tam veya kısmi GPI çıpa protein eksikliği ile birlikte %0.01’in üzerinde PNH klon
büyüklüğü olan hastalar monitörize edilmelidir.
Klon büyüklüğü %1’in altında ve hastalığın stabil seyrettiği hastalarda, periferik
kandan GPI çıpa proteinin gösterilmesine ilişkin test her yıl yapılmalıdır.
Klon büyüklüğü zamanla artabileceğinden, %1’in üzerinde klon büyüklüğü olan
hastalarda en az 6 ayda bir test yapılması önerilir.
PNH klon büyüklüğü azalabilir veya zamanla kaybolabilir, ancak bu hastaların
takibinde kliniğin kötüye gitmesi, tromboembolik olay veya hemolizin artması
durumlarında acil test yapılması endikasyonu bulunmaktadır.
Subklinik
PNH
hastalarında,
hemolizin
klinik
ve
laboratuvar
bulguları
bulunmamaktadır. AA/subklinik PNH hastalarının %15-17’si ilerleyen dönemlerde
hemolitik anemi geliştirdiğinden, hemoliz bulgularını ve PNH hücrelerinin klonal
genişlemesini tespit etmek için yakın takip yapılması gereklidir.
AA veya MDS-RA tanılı hastalarda tanı anında ve yıllık olarak akım sitometri ile
klon analizi yapılması, pozitif saptananlarda 6 ayda bir, negatif saptananlarda ise
yıllık takip önerilir.
23
8- GEBELİK VE PNH:
PNH hastalarında trombotik olaylar gibi gebelik komplikasyonları da, maternal ve
fötal mortalite riskini arttırır. Bu nedenle gebelik düşünen her PNH hastasının
ekulizumab tedavisi endikasyonu vardır. YHA olmayan, asemptomatik PNH
hastasında gebelik öncesi ekulizumab başlanıp gebelik süresince ve post-partum en
az 3 ay daha tedaviye devam edilmesi önerilir. Tedavi sonlandırma kararı da yeniden
risk değerlendirmesi yapılarak verilmelidir.
Her ne kadar az sayıda da olsa, başarılı gebelikler sırasında teratojenite oluşmadan
ekulizumab tedavisi kullanıldığına dair vaka raporları mevcuttur. Ekulizumab
tedavisi alan PNH hastası gebe kaldığında tedavisi kesilmemelidir. Ekulizumab süte
ve umbilikal kana geçmemektedir.
Gebeliğin 3.trimestrinde ve “breakthrough hemoliz” durumunda ekulizumab dozu
arttırılmalıdır (haftada 900 mg’a kadar). Önleyici antikoagülan tedavi (DMAH),
folik asit ve demir takviyesi, eritrosit ve trombosit transfüzyonu gerektiği koşullarda
kullanılabilir.
24
YARARLANILAN KAYNAKLAR
1.
Hillmen P, Lewis SM, Bessler M, Luzzatto L, Dacie JV. Natural history
of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med. 333:1253-58
(1995)
2.
Socié G, Mary JY, de Gramont A et al. Paroxysmal nocturnal
haemoglobinuria: long-term follow-up and prognostic factors. French
Society of Haematology. Lancet. 348:573-577 (1996)
3.
Kelly R, Richards S, Hillmen P, Hill A. The pathophysiology of
paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and treatment with eculizumab.
Therapeutics and Clinical Risk Managment. 5:911-21 (2009)
4.
Hill A, Richards SJ, Hillmen P. Recent developments in the
understanding
and
management
of
paroxysmal
nocturnal
haemoglobinuria. Br J Haematol. 137:181-192 (2007)
5.
Lee J, Jun Ho J, Sung Soo Y et al. High prevalence and mortality
associated with thromboembolism in Asian patients with paroxysmal
nocturnal hemoglobinuria (PNH). Haematologica. 95:205-206 (2010)
6.
Nalcaci M, Yenerel MN et al. Paroksismal Noktürnal Hemoglobinüri.
Türk Hematoloji Derneği, Kemik İliği yetersizlikleri Tanı ve Tedavi
Kılavuzu, 17-25 (2011)
7.
Sahin F, Ozkan MC, Gokmen NM et al. Multidisciplinary clinical
management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Am J Blood Res
5(1):1-9 (2015)
8.
Parker C, Omine M, Richards S et al. Diagnosis and management of
paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 106:3699-3709 (2005)
9.
de Latour RP, Mary JY, Salanoubat C et al. Paroxysmal nocturnal
hemoglobinuria: natural history of disease subcategories. Blood.
112:3099-3106 (2008)
10.
Richards J, Barnett D. The Role of Flow Cytometry in the Diagnosis of
Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria in the Clinical Laboratory Clin
Lab Med, 577–590 (2007)
25
11.
Borowitz MJ, Craig FE, Digiuseppe JA et al. Guidelines for the
diagnosis and monitoring of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and
related disorders by flow cytometry. Cytometry B Clin Cytom. 78:211230 (2010)
12.
Brodsky RA, Mukhina GL, Li S et al. Improved detection and
characterization
of
paroxysmal
nocturnal
hemoglobinuria
using
fluorescent aerolysin. Am J Clin Pathol. 114:459-466 (2000)
13.
Brodsky RA, Mukhina GL, Nelson KL, Lawrence TS, Jones RJ,
Buckley JT. Resistance of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria cells to
the
glycosylphosphatidylinositol-binding
toxin
aerolysin.
Blood.
93:1749-1756 (1999)
14.
Nebe T, Schubert J, Schrezenmeier H. Flow cytometric analysis of GPIdeficient cells for the diagnosis of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria
(PNH). J Lab Med. 27:257-265 (2003)
15.
Brodsky RA. How I treat paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood.
113:6522-6527 (2009)
16.
Bessler M, Hiken J. The pathophysiology of disease in patients with
paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Hematology Am Soc Hematol
Educ Program. 104-110 (2008)
17.
Hill A, Kelly RJ, Hillmen P. Thrombosis in paroxysmal nocturnal
hemoglobinuria. Blood. 20;121(25):4985-96 (2013)
18.
Madkaikar M, Gupta M, Jijina F, Ghosh K. Paroxysmal nocturnal
haemoglobinuria: diagnostic tests, advantages, & limitations. Eur J
Haematol. 83:503-511 ( 2009)
19.
Wanachiwanawin
W,
Siripanyaphinyo
U,
Piyawattanasakul
N,
Kinoshita T. A cohort study of the nature of paroxysmal nocturnal
hemoglobinuria clones and PIG-A mutations in patients with aplastic
anemia. Eur J Haematol. 76:502-509 (2006)
20.
SmPC: Soliris® (eculizumab) summary of product characteristics.
Alexion Europe SAS (2015)
26
21.
DGHO Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische
Onkologie,
Paroxysmal
Nocturnal
Hemoglobinuria
Guideline,
www.dgho-onkopedia.de, www.dgho.de (2012)
22.
Röth A, Schubert J, Hock Ch, Christoph S, Dührsen U. Effect of
reducing intravascular hemolysis on ferritin homeostasis in eculizumab
treated paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) patients. Blood
112:3437 (2008)
23.
Issaragrisil S, Piankijagum A, Tang-naitrisorana Y. Corticosteroids
therapy in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Am J Hematol 25:7783 (1987)
24.
Hall C, Richards S, Hillmen P. Primary prophylaxis with warfarin
prevents thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH).
Blood. 102:3587-3591 (2003)
25.
Hall C, Richards S, Hillmen P. Primary prophylaxis with warfarin
prevents thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH).
Blood 102:3587-3591 (2003)
26.
Parker CJ. Bone marrow failure syndromes: paroxysmal nocturnal
hemoglobinuria. Hematol Oncol Clin North Am. 23:333-346 (2009)
27.
Hillmen P, Hall C, Marsh JC et al. Effect of eculizumab on hemolysis
and transfusion requirements in patients with paroxysmal nocturnal
hemoglobinuria. N Engl J Med. 350:552-559 (2004)
28.
Hillmen P, Young NS, Schubert J et al. The complement inhibitor
eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med.
355:1233-1243 ( 2006)
29.
Brodsky RA, Young NS, Antonioli E et al. Multicenter phase 3 study of
the complement inhibitor eculizumab for the treatment of patients with
paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 111:1840-1847 (2008)
30.
Kelly RJ, Hill A, Arnold LM et al. Long-term treatment with eculizumab
in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: sustained efficacy and
improved survival. Blood. 117:6786-6792 (2011)
27
31.
Hillmen P, Muus P, Roth A, et al. Long-term safety and efficacy of
sustained eculizumab treatment in patients with paroxysmal nocturnal
haemoglobinuria. British Journal of Haemotology. 162(1): 62-73 (2013)
32.
Sahin F, Yilmaz AF, Comert M, et al. Spontaneous remission of
Paroxysmal Nokturnal Hemoglobinuria during eculizumab treatment. J
of Hematology.3(2); 50-53 (2014)
33.
Santarone S, Bacigalupo A, Risitano AM et al. Hematopoietic stem cell
transplantation for_paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: long-term
results of a retrospective study on behalf of the Gruppo Italiano
Trapianto Midollo Osseo (GITMO). Haematologica. 95:983-988 (2010)
34.
Saso R, Marsh J, Cevreska L et al. Bone marrow transplants for
paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Br J Haematol. 104:392-396
(1999)
35.
Armitage JO. Bone marrow transplantation. N Engl J Med. 330:827-838
(1994)
36.
Fraser CJ, Bhatia S, Ness K et al. Impact of chronic graft-versus-host
disease on the health status of hematopoietic cell transplantation
survivors: a report from the Bone Marrow Transplant Survivor Study.
Blood. 108:2867-2873 (2006)
37.
Bieri S, Roosnek E, Helg C et al. Quality of life and social integration
after allogeneic hematopoietic SCT. Bone Marrow Transplant. 42:819827 ( 2008)
38.
de Latour RP Schrezenmeier H, Bacigalupo A et al. Allogeneic stem cell
transplantation
in
paroxysmal
nocturnal
hemoglobinuria.
Haematologica. 97(11): 1666-73 (2012)
39.
Goker H, Uz B, Buyukasik Y, et al. Eculizumab before and after
allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in a patient with
paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: Case report. Turk J Hematol.
28:223-7 (2011)
40.
Taniguchi K, Okada M, Yoshihara S, et al. Strategy for bone marrow
transplantation
in
eculizumab-treated
paroxysmal
nocturnal
hemoglobinuria. Int J Hematol. 94:403–407 (2011)
28
41.
Fieni S, Bonfanti L, Gramellini D, Benassi L, Delsignore R. Clinical
management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in pregnancy: a
case report and updated review. Obstet Gynecol Surv 61:593-601 (2006)
42.
Kelly R, Arnold L, Richards S, Hill A, Bomken C, Hanley J, Loughney
A, Beauchamp J, Khursigara G, Rother RP, Chalmers E, Fyfe A,
Fitzsimons E, Nakamura R, Gaya A, Risitano AM, Schubert J, Norfolk
D, Simpson N, Hillmen P. The management of pregnancy in paroxysmal
nocturnal haemoglobinuria on long term eculizumab. Br J Haematol
149:446-450 (2010)
43.
Dal MS, Karakus A, Ekmen MO, Ayyildiz O. Presentation and
Management of Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria: A SingleCenter Experience. Hematol Rep. 25;8(1):6409 (2016)
44.
Sahin F, Akay OM, Ayer M, et al PESG PNH diagnosis, follow-up and
treatment guidelines. Am J Blood Res. 5;6(2):19-27 (2016)
29