paroksismal nokturnal hemoglobinüri tanı ve tedavi kılavuzu
advertisement
ULUSAL TEDAVİ KILAVUZU 2011 PAROKSİSMAL NOKTURNAL HEMOGLOBİNÜRİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU II. BÖLÜM PAROKSİSMAL NOKTURNAL HEMOGLOBİNÜRİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU PAROKSİSMAL NOKTURNAL HEMOGLOBİNÜRİ (PNH) TANI VE TEDAVİ KILAVUZU Özet l PNH, kronik intravasküler hemoliz bulguları, kemik iliği yetersizliği ve trombozla kendini gösteren bir klonal hemopoietik kök hücre hastalığıdır. l Hastalık, hemolitik ve hipoplastik tip olarak iki ana klinik tabloda kendini gösterir. Hemolitik tipte kronik intravasküler hemoliz bulguları, hipoplastik tipte ise pansitopeni ön plandadır. l Sferositik olmayan Coombs negatif hemolitik anemi (hemolizin laboratuar bulguları) yanında tromboz, demir eksikliği ve/veya sitopeni varlığı PNH incelemesi gerektirir. l PNH tek başına bulunabileceği gibi (klasik PNH), aplastik anemi ve miyelodisplastik sendroma eşlik edebilir. l Akım sitometrik yöntemle CD55, CD59 gibi (GPİ çıpa ile hücre membranına bağlanan) proteinlerin ekspresyon düzeyinin tayini PNH tanısı için altın standarttır; iki farklı hücre grubunda en az iki yüzey antikoru kullanılarak akım sitometrik çalışma yapılması önerilir. Hücre gruplarından biri mutlaka granülositler olmalıdır. Granülositlerdeki PNH klonu <%10 olan hastalarda klinik olarak aşikar hemoliz oluşma olasılığı düşüktür. l Asit hemoliz ve sükroz lizis gibi yöntemlerin günümüzde tanı değeri düşüktür. l PNH’da tedavi endikasyonları tromboz, transfüzyon bağımlı hemolitik anemi, ileri derecede güçsüzlük ve sık gelişen düz kas spazmı (yutma güçlüğü, karın ağrıları) gibi klinik bulgular veya böbrek yetersizliği gibi PNH’ya bağlı organ hasarının varlığıdır. 17 ULUSAL TEDAVİ KILAVUZU 2011 18 l Kortikosteroidler, androjenler, eculizumab ve allojeneik kök hücre nakli PNH’daki sınırlı tedavi seçeneklerini oluşturur. Steroid dışı immunosupresif tedaviler kemik iliğinde aplazi/ hipoplazi olmayan olgularda önerilmez. l Eculizumab, kompleman inhibisyonu yaparak PNH’lı olgularda hemolizi ve dolayısıyla hemolize bağlı komplikasyonları belirgin derecede azalttığı gösterilen bir tedavi seçeneğidir. l Tek küratif tedavi seçeneği olmasına karşın transplant ilişkili ciddi morbidite ve mortalite görülmesi nedeniyle klasik PNH’da seçilmiş hastalar dışında KHN tedavide ilk seçenek değildir. İlaç tedavisine yanıt vermeyen veya eculizumab ya da steroid tedavisi almak istemeyen, HLA uygun vericisi olan hastalarda allo-KHN önerilebilir. l Venöz trombozu olan ve trombosit sayısı 50x109/l’nin üzerinde bulunan PNH’lı hastalarda INR düzeyi 2.0-3.0 arasında tutacak şekilde oral antikoagulan tedavi uygulanmalıdır. l Trombosit sayısı 100x109/l’nin üzerinde olan ve antikoagulasyon için bir kontrendikasyonu bulunmayan PNH’lı olgularda granülositlerdeki PNH klonu >%50 ise primer antikoagulan profilaksi önerilir. PAROKSİSMAL NOKTURNAL HEMOGLOBİNÜRİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU PAROKSİSMAL NOKTURNAL HEMOGLOBİNÜRİ I. GİRİŞ VE TANIM Klasik olarak kronik intravasküler hemoliz bulguları, kemik iliği yetersizliği ve trombozla kendini gösteren paroksismal noktürnal hemoglobinüri (PNH), hemopoietik kök hücrenin klonal bir hastalığıdır. Hastalık hemopoietik kök hücrenin edinsel, somatik bir mutasyonu sonucu oluşur ve hemopoietik sistemin 3 hücre dizisini de etkiler. GPİ çıpası yardımıyla hücre zarına bağlanan bazı proteinler PNH’lı mutant hematopoietik kök hücrelerin ürünü olan olgun hücrelerde eksik bulunur. Amerika Birleşik Devletleri verilerine göre prevalansın 2 - 5 / 1,000,000 olduğu düşünülmektedir. Hastalık yaşamı tehdit edici olup tanıdan sonraki 5 yıl içinde mortalite oranı yaklaşık %35’ dir. Hastalık hemolitik ve hipoplastik tip olarak iki ana klinik tabloda kendini gösterir. Hemolitik tipte kronik intravasküler hemoliz bulguları vardır. Hipoplastik tipte ise pansitopeni saptanır; bu hastaların kemik iliği biyopsisinde hipoplastik hatta aplastik bir tablo ile karşılaşılır. Bazen bu iki klinik durum birlikte bulunabilmektedir. Öte yandan aplastik anemi tanısıyla izlenen hastaların bir kısmında yıllar içinde PNH gelişebildiği de bilinmektedir. Hastalar çoğu kez pansitopeni ve özellikle anemiye bağlı belirti ve bulgularla hekime başvururlar. İdrar renginde ani koyulaşma diğer bir başvuru nedenidir. Nadiren venöz sistemde ortaya çıkan trombotik olaylar ilk klinik bulgu olabilir. II. TANI Kimlerde PNH araştırılmalıdır? Hastalığın tanısının konabilmesi için öncelikle klinisyenin PNH’yı ayırıcı tanıda aklına getirmesi gereklidir. Hemoliz, sitopeniler ve tromboz varlığı veya öyküsü hekim için uyarıcı olmalıdır. Klasik PNH olgularında hemoliz ve artmış serum LDH düzeyleri daima beklenen bulgulardır. Bu nedenle Coombs negatif veya daha doğru 19 ULUSAL TEDAVİ KILAVUZU 2011 bir deyişle sferositik olmayan hemolitik anemi varlığında şistositler veya belirgin infeksiyon bulguları da yoksa hemoglobinüri eşlik etsin veya etmesin PNH’dan şüphe edilmelidir. Böyle bir olguda bulgulara trombozun, demir eksikliğinin ve/veya sitopenilerin eklenmesi PNH şüphesini artırmalıdır. Aplastik anemili (AA) olgularda daha tanı sırasında düşük de olsa bir PNH klonu tespit edilebilmektedir. İmmunosupresif tedavi görenlerde takip sırasında bu PNH klonu artabilmekte ve klasik PNH klinik bulguları gelişebilmektedir. Yapılan araştırmalar PNH klonu tespit edilen AA’lı olgularda immunosupresif tedavi başarısının daha yüksek olduğunu ortaya koymuştur. Bu nedenle AA’da tanı sırasında PNH klonu araştırılması önemlidir. Bu hastaların takibinde de LDH ve retikülosit sayımı rutin olarak istenmeli, şüphe halinde PNH klonu araştırılmalıdır. AA’lı hastalarda 6 ay veya 1 yıl aralarla PNH klonu varlığının düzenli olarak kontrol edilmesi önerilir. Miyelodisplastik sendromlu (MDS) bazı hastalarda PNH klonu varlığı bildirilmiştir. PNH klonu gösterilen hastaların tamamı refrakter anemili olgular olması sebebiyle sadece refrakter anemili MDS hastalarında şüphe varlığında PNH klonu araştırılması önerilir. Üçüncü önemli endikasyon alışılmadık yerlerde venöz tromboz gelişen olgulardır. Bu şekilde trombozları olan bir PNH olgusunda klinik tabloya hemen daima hemoliz ve/veya sitopeni bulguları eşlik eder. PNH’da arteryel trombozlar görülse de hastalık genellikle venöz sistemde trombozlarla seyreder. Bu nedenle başka klinik veya laboratuvar bulgu olmaksızın tek başına arteryel tromboz varlığı PNH yönünden araştırmayı gerektirmez. PNH şüphesinde tanı için hangi testler gereklidir? Akım sitometrisinin yaygın kullanımı ile birlikte PNH’lı eritrositler üzerinde GPİ ile membrana bağlı bulunan CD55 ve CD59’un eksikliği gösterilmiştir. PNH klonu periferik kanda granülosit ve lenfositler üzerinde de aynı teknikle ortaya konabilmektedir. Akım sitometrisi ile granülositlerdeki defekt daha erken (hemolizden de önce) saptanabilmektedir. 20 PAROKSİSMAL NOKTURNAL HEMOGLOBİNÜRİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU GPİ çıpası yardımıyla hücre membranına bağlanan proteinlerdeki eksikliğin akım sitometrik yöntemle ortaya konulması PNH tanısı için altın standarttır. Eritrositlerde artmış kompleman hassasiyetini ölçen ve uzun yıllar PNH tanısında kullanılmış olan asit hemoliz ve sükroz lizis gibi yöntemlerin günümüzde tanı değeri düşüktür. Bu nedenle kullanılmalarına gerek yoktur. Son zamanlarda spesifik olarak GPİ çıpasına bağlanan FLAER (fluorescent aerolysin) kullanılarak lökositlere GPİ ile bağlı antijenler belirlenebilmektedir. Akım sitometrik incelemede nelere dikkat edilmelidir? Akım sitometrik inceleme özellikle çevresel kan örneği ile yapılmalıdır. Genç hematopoietik hücrelerde GPİ çıpa proteinlerinin ekspresyonları düşük olduğundan kemik iliği örneklerinde inceleme önerilmez. Akım sitometrik incelemede en sık kullanılan monoklonal antikorlar anti-CD59 ve anti-CD55’tir. Nadir olan konjenital eksiklikleri dışlayabilmek için genellikle en az iki antikorun birlikte kullanılması önerilir. Çeşitli çalışmalarda iki farklı hücre dizisinde bu incelemenin yapılması önerilmekle birlikte en önemli hücre dizisi nötrofillerdir. Nötrofiller, monositler ya da eritrositler birlikte değerlendirilebilir. PNH’da CD55 ve CD59 ekspresyon düzeyi için belirli bir eşik değer tanımlanmamıştır. Ancak nötrofillerde %10 un altında bir PNH klonu varlığında belirgin hemoliz gözlenmediği bilinmektedir. Yine de klon büyüklüğü ≥ %1 olan hastaların PNH semptomları açısından takip edilmesi gerekmektedir. III. TEDAVİ Tedavi kimlerde gereklidir? PNH tanısı konulan hastalarda hastalığın morbidite ve mortalitesinden sorumlu klinik bulgulardan herhangi birinin varlığı tedavi endikasyonu olarak kabul edilmelidir (Tablo 4). 21 ULUSAL TEDAVİ KILAVUZU 2011 Tablo 4. PNH’da tedavi endikasyonları Tromboz varlığı Transfüzyon bağımlı hemolitik anemi İleri derecede güçsüzlük ve sık gelişen düz kas spazmı (yutma güçlüğü, karın ağrıları) gibi klinik bulgular Böbrek yetersizliği ve pulmoner hipertansiyon gibi PNH’ ya bağlı organ hasarlarının varlığı Herhangi bir klinik bulgu vermeyen ancak akım sitometrik incelemeyle PNH klonu tespit edilen AA/PNH veya MDS/PNH olgularının PNH’ya yönelik tedavi endikasyonu yoktur. Bu olgu gruplarında klinik bulgu geliştiği takdirde PNH klonuna yönelik değil, altta yatan kemik iliği yetersizliği tablosuna yönelik tedavi yapmak daha doğrudur. Bir diğer hasta grubu da başlangıçta %10 veya daha az bir PNH klonu olan ama örneğin ağır aplastik anemi nedeniyle immunosüpresif tedavi kullanan hastalardır. Bu hastalarda genellikle takip sırasında PNH klonunun artışıyla birlikte aşikar PNH tablosu ortaya çıkabilir. Bu durumdaki semptomatik hastalar klasik PNH olarak tedavi edilmelidir. PNH’da tedavi seçenekleri nelerdir? PNH’da kortikosteroidlerin ve androjenlerin her hastada olmasa da hemolizi azaltıcı etkisi gözlenebilmektedir. Kortikosteroid tedavisi özellikle hemolizin yoğun olduğu dönemlerde hemoglobin düzeylerini artırmada etkili olabilmektedir. Ancak bu ilaçların uzun dönem toksisiteleri tedavide kullanımlarını sınırlamaktadır. Eculizumaba hızlı ulaşma olanağının kısıtlı olması nedeniyle kortikosteroidler sıklıkla birinci basamak tedavide kullanılmaktadır. Steroid kullanan hastalarda yanıt alındıktan sonra gün aşırı dozaja geçilerek yan etkiler azaltılamaya çalışılmalıdır. Eculizumab ile kompleman inhibisyonu PNH olgularında hemolizi ve dolayısıyla hemolize bağlı komplikasyonları belirgin derecede azalttığı gösterilen bir tedavi seçeneğidir. Tedavi için önerilen eculizumab dozları başlangıçta 4 hafta süreyle haftada 22 PAROKSİSMAL NOKTURNAL HEMOGLOBİNÜRİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU bir 600 mg, 5.haftadan itibaren iki haftada bir 900 mg şeklindedir. Eculizumab ülkemizde ruhsatlı bir ilaç olmayıp endikasyon dışı onay talep edilerek kullanılabilmektedir. PNH’da günümüzde kür sağlayabilen tek tedavi yöntemi allojeneik kök hücre naklidir (Allo-KHN). Allo-KHN’nin HLA doku grubu uygun vericilerle yapılsa dahi nakille ilişkili ciddi morbidite ve mortalite görülmesi nedeniyle gerçekten çok gerekli ve seçilmiş hastalarda başvurulacak bir tedavi yöntemidir. İlaç tedavisine yanıt vermeyen veya eculizumab ya da steroid tedavisi almak istemeyen, HLA uygun vericisi olan hastalarda Allo-KHN önerilebilir. Bu olgularda her ne kadar kontrollü çalışmalar olmasa da transplantla ilişkili mortalite daha düşük olduğu için miyeloablatif olmayan rejimler tercih edilebilir. Destek Tedavi Folik asit desteği ve gereğinde demir tedavisi unutulmamalıdır. Demir tedavisinin yeni PNH klonunu artırarak hemolitik atakları uyardığı düşünülse de, bu konu tartışmalıdır. Transfüzyonlar semptomatik anemi durumlarında sık başvurulan bir tedavi yöntemidir. Ağır kemik iliği yetersizliği olmadıkça PNH’da transfüzyona bağlı hemosideroz riski yoktur. Eritropoietin tedavisi PNH klonunun artışını da uyararak hemolizin artmasına yol açabilmektedir. PNH tedavisinde böbrek yetersizliği olmadıkça yararı yoktur. PNH’da immünosupresif tedavi endikasyonu var mıdır? Klasik PNH’da kortikosteroid dışında immunosupresif tedavinin yeri yoktur. Ancak klasik PNH’lı hastaların izleminde aplastik anemi gelişebileceği unutulmamalıdır. İzlemde hemolizi kontrol altına alındığı halde sitopenileri düzelmeyen hastalarda kemik iliğinde hiposellülarite saptanırsa aplastik anemide olduğu gibi immunosupresif tedavi uygulanabilir. Trombozlu hastalar nasıl tedavi edilmelidir? PNH’lı olguların yaklaşık %30-40’ında tromboz görüldüğü bildirilmiştir. Venöz trombozu olan PNH’lı bir hastanın antikoagulan tedavi alması gereklidir. Ancak bu hastalarda trombositopeninin 23 ULUSAL TEDAVİ KILAVUZU 2011 varlığı antikoagulasyon için bir risk oluşturur. Trombosit sayısı 50x109/l’nin üzerinde olan hastalarda INR düzeyi 2.0-3.0 arasında tutacak şekilde oral antikoagulan tedavi uygulanmalıdır. PNH hastalarında tromboz eğilimi önemli bir morbidite ve mortalite nedeni olduğu için primer profilaksi de düşünülebilir. Ancak bu konudaki çalışmalar sınırlıdır. Özellikle granülositlerde %50’nin üzerinde PNH klonu tespit edilen olgularda tromboz riskinin arttığı gösterilmiştir. Bu nedenle trombosit sayısı 100x109/ l’nin üzerinde olan ve antikoagulasyon için bir kontrendikasyonu bulunmayan olgularda %50’nin üzerinde PNH klonu varlığında antikoagulan profilaksi önerilir. 24 PAROKSİSMAL NOKTURNAL HEMOGLOBİNÜRİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU Yararlanılan Kaynaklar 1. Hillmen P, Lewis SM, Bessler M, Luzzatto Lucio, Dacie JV. Natural history of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med 1995; 333(19):1253-1258. 2. Nakakuma H, Nagakura S, Iwamoto N, Kawaguchi T, Hidaka M, Horikawa K, Kagimoto T, Shido T, Takatsuki K. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria clone in bone marrow of patients with pancytopenia. Blood 1995; 85(5):1371-1376. 3. Rotoli B, Bessler M, Alfinito F, del Vecchio L. Membrane proteins in paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Blood Reviews 1993;7:75-86. 4. Parker C et al. Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2005; 106(12): 3699-3709. 5. Hillmen P et al. Effect of the complement inhibitor eculizumab on thromboembolism in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2007; 110: 4123-4128. 6. Saso R et al. Bone marrow transplants for paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Br J Haematol 1999; 104: 392-396. 7. Hegenbart et al. Hematopoietic cell transplantation from related and unrelated donors after minimal conditioning as a curative treatment modality for severe paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Biol Blood Marrow Transplant 2003;9:689697. 8. Claire Hall, Stephen Richards, and Peter Hillmen Primary prophylaxis with warfarin prevents thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) Blood 2003; 102: 3587-3591. 9) Hillmen P et al. Long-term effect of the complement inhibitor eculizumab on kidney function in patients with paroxismal nocturnal hemoglobinuria. Am J Hematol 2010; 85(8):553559. 10)Borowitz M et al. Guidelines for the diagnosis and monitoring of paroxismal nocturnal hemoglobinuria and related disorders by flow cytometry. Cytometry B (Clin Cytom). 2010; 78(4): 211230. 25
