Deklaratif olmayan bellek
advertisement
Belleğin Nörobiyolojisi Dr. Elif USAL GİRİŞ • İlk nefesimizi aldığımız andan itibaren hatta daha öncesinde, tecrübe ettiğimiz duyusal uyaranlar beynimizi modifiye eder ve davranışlamızı etkiler. • Çok muazzam sayıda şeyler öğreniriz, kimi apaçıktır (kar soğuktur) kimi daha soyuttur (eşkenar üçgenin birbirine eşit uzunlukta iki kenarı vardır). • Öğrendiklerimizin bazıları kolayca belirtilen gerçeklerken, diğerleri araba sürmek, golf oynamak gibi kökleşmiş motor paternlerdir. • Beyin lezyonları farklı açılardan hatırlanan bilgilerin farklı tiplerini etkiler, bu da bize birden fazla bellek sistemini gösterir. • Öğrenme yeni enformasyon veya bilginin edinilmesidir. • Bellek öğrenilmiş bilginin akılda tutulması, korunmasıdır. • Tek bir beyin yapısı veya hücresel mekanizma tüm öğrenme için geçerli değildir. BELLEK TİPLERİ • Hayatlarımızın gidişi esnasında birçok gerçek öğreniriz. Tayland’ın başkenti Bangkok’tur; bir köpek asla bir kartalı yakalayamaz. • Aynı zamanda hayat olaylarının anılarını depolarız. ‘’Kahvaltıda çilek yedim’’; ‘’Dün sıkıcı bir kimya dersi dinledim’’. • Gerçekler ve olaylar için olan bellek deklaratif bellektir. Deklaratif bellek ile günlük hayatta kullandığımız bellek kelimesini kastederiz. • Ancak bir sürü başka şeyler de hatırlarız. Deklaratif olmayan bellek birkaç katagoriye ayrılır. • Prosedirel bellek yetenek, alışkanlık ve davranışlar için olan bellektir. Piyano çalmayı, frizbi fırlatmayı, ayakkabılarımızı bağlamayı öğreniriz. • Deklaratif anılara bilinçli hatırlamayla ulaşılırken, deklaratif olmayanlara ulaşılamaz. • Öğrendiğimiz görevler, refleksler ve duygusal assosiyasyonlar bilinçli hatırlamam olmadan çalışır. Bisiklete bilmeyi hiçbir zaman unutmazsınız ama ilk kez bisiklete bindiğiniz günü hatırlamayabilirsiniz (deklaratif bölüm) . Beyniniz bisikletin üzerinde ne yapacağınızı hatırlar(prosedürel bölüm). • Deklaratif olmayan bellek implisit bellek olarak da bilinir çünkü dirkt tecrübelerden kaynaklanır, deklaratif bellek ekspilisit bellek olarak bilinir çünkü bilinçli çabalardan kaynaklanır. • Deklaratif bellek oluşması ve unutuması kolaydır. Tersine deklaratif olmayan bellek oluşturmak için uzun süre tekrar ve alıştırma yapmak gerekir ve daha zor unutulur. • Yabancı ülkelerin başkentini hatırlamayla kaymayı öğrenmenin arasındaki farkı hatırlayın. Yeni Öğrenme Açık / Deklaratif Epizodik Semantik Örtük / Non-Deklaratif Prosedürel Algısal MTL – Limbik yapılar Priming Kavramsal Duyu ve motor koteksleri, bağlantı korteksleri Koşullanma Amigdala Prosedürel Bazal ganglia Priming Neokorteks Kayıt / Çalışan Bellek Koşullanma Klasik Gör.–Mek. Fonolojik Operan Frontoparietal ve prefrontal korteks 6 Sinaptik / Sistem Konsolidasyonu • Nörobiolojistler 2 farklı hafıza konsolidasyonu tanımlıyorlar, hızlı ve yavaş • Hipokampal döngüde hatıraların stabilizasyonunun başlaması için morfolojik değişiklikler gereklidir. Bu değişiklikler yeni sinaptik bağlantılar oluşturulması kadar varolan sinaptik bağlantıların yeniden yapılandırılmasını da içerir ve öğrenmeyi izleyen ilk birkaç saatte meydana gelir. – Sinaptik aktivasyonla başlayan, ikinci mesajcı sistemlerin oluşturulduğu, transkripsiyon faktörlerinin aktivasyonu ve sonuçta yapısal değişiklikler için gerekli yeni proteinlerin sentezlendiği bir kaskad söz konusudur. • Sistem Konsolidasyonu, – Hipokampus yeni bilginin geçici olarak depolanması işlevi görür – Uzun süreli depolanma kortikal ağa yaygın şekilde dağılmıştır. • Sistem seviyesinde konsolidasyon, beyin bölgelerinin hafızayı desteklemek için kademeli reorganizasyon sürecini ifade eder. USH süreciyle ilgili nöroanatomik bir model 2. Paralel yollarla hipokampal kortekse 1. Bilginin neokortekse işlenmesi 3. Bilginin mekan / zaman bilgileriyle etiketlenmesi, beynin neokorteksine dağıtılma ve medial diensefalon’a bilginin gönderilmesi • • • • • • Bellek sinapslardaki hafif değişimler sonucu meydana gelir ve bu değişimler geniş bir biçimde beyine yayılır. Prosedürel Öğrenme: Deklaratif anılar kolay oluşur ve kolay unutulur, sinapslardaki küçük modifikasyonların beyine geniş bir biçimde yayılması sonucu oluşur. Prosedürel anılar ise bilhassa güçlüdür. Prosedürel öğrenme ikiye ayrılır. Assosiye olan ve olmayan. Asosiye olmayan öğrenme: Habitüasyon (Alışma) ve Sensitizasyon (Duyarlılaşma) Alışma: Örneğin evdeki telefona hep siz cevap veriyorsunuz ve telefon her seferinde bir başkası için gelmiş oluyor. Bir süre sonra çalan telefona tepki vermez hatta duymaz hale gelirsiniz. Alışma anlamı olmayan bir uyaranı önemsememeyi öğrenmektir. Belki de siz beni dinlerken arabalar, dolmuşlar geçiyor, dışarıda köpek havlıyor, diş hekimi dolgu aletini belki yüzüncü seferdir çalıştırıyor. Siz tüm bu uyaranlara alışır hale geldiniz. Duyarlılaşma: İyi aydınlatılmış bir caddede gece yürüdüğünüzü düşünün. Aniden elektrikler kesiliyor. Arkanızda ayak sesleri duyuyorsunuz, normalde bu sizi rahatsız etmese de şimdi ödünüz kopuyor. Araba ışıkları görünüyor ve siz caddeden yan tarafa kaçınarak yanıt veriyorsunuz. Güçlü duyusal uyaran (elektrik kesintisi) duyarlılaşmaya neden oluyor; yani duyarlılaşma tüm uyaranlara verdiğiniz yanıtı güçlendirmek demek, daha öncesinde az ya da hiç yanıt çıkarmayan uyaranlara bile. • Asosiye öğrenme: Asosiye öğrenme esnasında olaylar arasında bağlantılar kurarız. İki tiptir. Klasik ve enstrümantal (operan) şartlanma. • Klasik şartlanma: Rus fizyolog Pavlovun deneyi. • Köpek sesle(şartlı uyaran) et (şartsız uyaran) arasında ilişki olduğunu öğrenir. Sesin eti öngördüğünü öğrenir. Şartlı uyarana öğrenilmiş yanıta şartlı yanıt denir. Klasik koşullanmada zamanlama çok önemlidir. Ses, etin çok önünde giderse koşullanma zayıf olur ya da hiç olmaz. Ses, eti takip ederse koşullanma olmaz. • Operan şartlanma: Kolombiya üniversitesinde psikolog Edward Thorndike tarafından çalışılmış. Bir cevabı, motor bir eylemi anlamlı bir uyaranla, tipik olarak yiyecek gibi bir ödülle ilişkilendirmeyi öğrenmektir. Aç bir fareyi bir kaldıracın yiyecek dağıttığı bir kututa koyduğunuzu düşünün. Kutuyu keşfetmeye çalışırken fare kaldıraca toslar ve yemek çıkar. Bu mutlu kazanımın birkaç sefer olmasının ardından fare kaldıraca basmanın yemek ödülüne neden olduğunu öğrenir. • Yanıt ödüllendirici uyaran ortaya çıkarma yerine, caydırıcı bir uyaranın çıkmasını da önlüyorsa operan koşullanma yine meydana gelir. • Klasik koşullanmada denek bir uyaranın diğer bir uyaranı öngördüğünü öğrenir. • Operan koşullanmada denek belli bir davranışın belli bir sonuçla ilişkili olduğunu öğrenir. Zamanlama burada da önemlidir. Basit Sistemler: Öğrenmenin omurgasız modelleri • Birisi hafifçe gözünüze üflediğinde göz kırparsınız, üflenen hava acı vermiyorsa bir süre sonra alışırsınız. • Eric Kandel ve meslektaşları prosedürel belleğin nerede yer aldığını ve nasıl oluştuğunu anlamak için bu deneyleri yapmış ve 2004 yılında tıpta nobel ödülüne layık görülmüştür. • Su borusundan kalkan duyusal bilgiler, Aplysia’nın sinir sistemi bölümü olan abdominal gangliyona girene dek bir sinir boyunca taşınır. • Burada bilgi motor nöronlara ve internöronlara dağıtılır. Su borusundan direkt monosinaptik duyusal girdi alan motor nöronlardan biri L7dir ve bu hücre solungacın çekilmesini sağlayan kasları innerve eder. • Bu basit monosinaptik refleks ark alışma sırasında nasıl değişiri anlamak önemlidir. Su borusunu tekrarlayan uyarılmalarıyla giderek daha az kas kasılır hale gelir. • Alışmanın altında yatan bu değişiklik şu şekillerde oluyor olabilir : • 1- Derideki duyusal sinir sonlanımında, suya daha az hassas hale getirerek 2- Kasta, kası motor nöron (L7) tarafından yapılan sinaptik stimülasyona daha az yanıt verir hale getirerek. 3- Duyusal nöronla motor nöron arasındaki sinapsta. Alışmanın sinapsta gerçekleştiği bulunmuş. • İleri analizlerde alışma sonrası her bir aksiyon potansiyeli için daha az sayıda paket (nörotransmitter içeren) salındığını göstermiş. Postsinaptik hücrenin nörotransmittere hassasiyetinde değişiklik olamamış. • Başka bir deyişle solungaç çekilme refleksindeki alışma presinaptik modifikasyonla ilişkilidir. Alışma esnasında duyu nöronun ucundaki Ca kanalları giderek daha az etkili hale gelmektedir. • Solungaç çekilme refleksinin duyarlılaşması: Kandel ve ark. duyarlılaşma meydana getirmek için yumuşakçanın başına elektrik şoku verdiler. Bu su borusunun uyarılması sonucunda abartılı bir solungaç çekilmesi ile sonuçlandı. • L29 tarafından salınan nt serotonin olup, duyusal akson terminalini sensitize ederek, her bir aksiyon potansiyeli başına daha çok Ca içeri sokan moleküler kaskadı başlatır. • Duyusal akson terminalindeki serotonin reseptörü G protein bağlı metabotropik reseptördür. Bu reseptörün uyarılması intraselüler ikinci mesajcıların üretimine neden olur. • ATP’den adenil siklaz aracılığıyla cAMP (2.mesajcı) üretilir. C AMP protein kinaz A’yı aktive eder. Bu enzim çeşitli proteinleri fosforile eder. • Bu proteinlerden biri K kanalıdır ve fosforile olunca kapanır. Presinaptik aksiyon potansiyeli uzar ve bu esnada daha çok Ca içeri girer. Böylece salınmakta olan, nt içeren paketler artar. • Son çalışmalar duyarlılaşmanın presinaptik modifikasyona ek olarak duyu sinirinde nt salınımına, artmış postsinaptik yanıtla ilişkili olduğunu öne sürmüştür. • Bu nt glutamattır ve duyarlılaşma sinapsa yeni glutamat reseptörlerinin dağıtılmasıyla kısmen açıklanmaktadır. • 1980’lere gelindiğinde Aplysia’nın klasik koşullanabileceği keşfedilmiş. • Şartsız uyaran kuyruğuna verilen güçlü bir şok, şartlı uyaran ise su borusunun nazikçe çok yanıta neden olmayacak şekilde uyarılmasıdır. • Kuyruğun uyarılması su borusuyla birlikte olursa, bir sonra olan su borusunun tek başına uyarılma haline verilen yanıt daha fazla olacaktır. Bir kez daha kritik modifiikasyon sinapsta meydana gelecektir. • Hücresel seviyede şartlı uyaran duyusal akson terminaline bir aksiyon potansiyelinin ulaşmasıyla temsil edilir, şartsız uyaran L29 (kuyruk şokuyla aktive olan) tarafından serotonin salınımıyla temsil edilir. • • • • • Moleküler seviyede şartlı uyaran Ca akışı ile, şartsız uyaran adenilat siklaz enziminin terminalde G prt bağlı aktivasyonu ile temsil edilir. Adenilat siklaz cAMP üretir. Artmış Ca varlığında adenilat siklaz daha çok cAMP üretir. Daha çok cAMP daha fazla prt kinaz A aktivasyonu, K kanallarının daha fazla fosforilasyonu, böylece daha fazla nt molekül salınımı demektir. Solungaç çekilme refleksinin klasik koşullanmasında adenil siklaz şartlı ve şartsız uyaran birlikteliğinin dedektörüdür. Bu hipoteze göre presinaptik Ca sinyali, adenilat siklazın Gprt bağlı aktivasyonuyla çakışırsa ya da hemen önce gelirse ve fazla cAMP üretilirse öğrenme meydana gelir. Bellek ise K kanalları fosforile olduğunda ve nt salınımı arttığında meydana gelir. • Belleğin olası nöronal temeliyle ilgili omurgasız çalışmalarından ne öğrendiğimizi özetlersek: • 1- Öğrenme ve bellek sinaptik transmisyonun modifikasyonları sonucu meydana geliyor olabilir. • 2- Sinaptik modifikasyonlar, nöronal aktivitenin intrasellüler ikinci mesajcılara dönüşmesiyle tetikleniyor olabilir. • 3- Bellek mevcut olan sinaptik proteinlerin değişimi sonucunda meydana geliyor olabilir. Öğrenmenin Omurgalı Modelleri: • • Paralel ve tırmanan liflerin Purkinje hücre dendritlerine alışılagelmemiş konverjansı sinirbilimcileri etkilemiştir. Motor öğrenmenin paralel lif-Purkinje hücresi sinapsının plastisitesi tarafından yapıldığı fikri ortaya atılmıştır. Cerebellar kortekste uzun süreli depresyon: • İto ve ark. paralel liflere elektrik uygulamış ve Purkinje liflerindeki EPSP’nin büyüklüğünü ölçmüştür. • Sonra sinaptik plastisiteyi indüklemek için paralel liflerle tırmanan lifleri aynı anda uyarmışlar. Bu işlemin ardından belirgin olarak, paralel liflerinin tek başına uyarılmasının Purkinje hücrelerinde daha küçük postsinaptik cevaba neden olduğunu bulmuşlar. • Bu tip modifikayon en az bir saat sürebilir, bu nedenle uzun süreli depresyon (long term depression, LTD) olarak adlandımışlar. • Tırmanan liflerle birlikte uyarılmayan diğer paralel lifler plastisite göstermemişlerdir. Bu özellik, yani sadece aktive girdilerin sinaptik plastisite göstermesi, ‘’input spesifitesi’’ olarak adlandırılır. • • • • • • • Serebeller LTD ile Aplysia’daki klasik koşullanma arasında benzerlikler görebiliriz. Aplysia’da, duyu akson terminalinin serotonin ile uyarılması (olay 2) ile aynı anda duyu aksonundaki presinaptik aktivite (olay 1) meydana geldiğinde, girdi (input) spesifik sinaptik modifikasyon vardır. Serebellar kortekste paralel lif-Purkinje hücre sinapsının aktivasyonu (olay-1), tırmanan lifler tarafından postsinaptik Purkinje hücresinin depolarizasyonu (olay 2) ile aynı anda meydana geldiğinde input spesifik modülasyon vardır. Serebellumdaki sinaptik modifikasyonun postsinaptik olduğu keşfedilmiş. Uzun süreli depresyonun (LTD), paralel lifler tarafından salınan glutamata azalmış postsinaptik cevaptan kaynaklandığı bulunmuştur. Bu sinapstaki eksitatuar transmisyona aracılık eden glutamat reseptörüne AMPA rsp denir. Son araştırmalara göre LTD indüksiyonunu takiben AMPA reseptörleri postsinaptik hücre tarafından internalize edilir, böylece sinaps glutamata daha az hassas hale getirilir. • Serebellar LTD’nin mekanizması: • Purkinje hücresi üzerindeki tırmanıcı lif sinapslarını aktive etmek ile geniş bir postsinaptik EPSP meydana gelir. Voltaj kapılı Na kanallarının aktivasyonuna ek olarak Purkinje hücre dendritlerinin membranındaki voltaj kapılı Ca kanalları da bu depolarizasyonla aktive olur. • Tırmanıcı lifler Purkinje hücre dendriti içine Ca artışıyla ilişkilidir. Ca şelatörü bir madde Purkinje hücresine verildiğinde Ca yükselişini önler, bu da LTD’yi bloke eder. Tırmanan lif aktivasyonunda kritik sinyal Purkinje hücresi dendriti içine doğru Ca artışıdır. • Purkinje hücre dendriti içine Na girişi ile EPSP oluşumuna aracılık eden kanal AMPA reseptörüdür. • Ancak paralel liflere post-sinaptik ikinci bir glutamat reseptör çeşidi daha vardır. Bu fosfolipaz C enzimine G-protein aracılığıyla bağlı olan metabotropik glutamat reseptörüdür. • Fosfolipaz C enziminin aktivasyonu ikinci mesajcı (diaçilgliserol) üretimine yol açar, bu da sonra protein kinaz C’yi aktive eder. • • • • • • • • LTD, 3 tane intraselüler sinyal ortaya çıkmasıyla oluşur; Tırmanan liflerin aktivasyonuyla Ca’da yükselme, AMPA rsp aktivasyonuyla Na’da yükselme ve metabotropik rsp aktivasyonuyla protein kinaz C aktivasyonu. Sonrasında ne olduğu tam bilinmemekle beraber protein kinaz C ile proteinlerin fosforilasyonu (AMPA rsp subüniti olan GluR2 de dahil olmak üzere) meydana gelir. Bellek, AMPA kanalları internalize olunca ve eksitatuar postsinaptik akımlar deprese olunca meydana gelir. LTD’nin motor öğrenmede rol oynadığını varsayarsak, aşağıdakileri görürüz: 1- Öğrenme ve bellek sinaptik transmisyonun modifikasyonları sonucu meydana geliyor olabilir. 2- Sinaptik modifikasyonlar, nöronal aktivitenin intrasellüler ikinci mesajcılara dönüşmesiyle tetikleniyor olabilir. 3- Bellek mevcut olan sinaptik proteinlerin değişimi sonucunda meydana geliyor olabilir. Bu size tanıdık geliyor mu? • Hipokampusta sinaptik plastisite: • Deklaratif bellek sınavınızı geçerken güveneceğiniz bellek türüdür. Neocortex ve hipokampusu da içeren medial temporal lob yapılarından oluşur. • 1973 yılında Timothy Bliss ve Terje Lemo hipokampusta önemli bir buluş yaptılar. • Hipokampusa doğru giden eksitatuar bir yolağın, kısa, yüksek frekanslı elektriksel uyarımının, stimule edilen sinapsların dayanıklılığında, uzun süre devam eden bir güçlendirme yaptığını buldular. • Bu etki uzun süreli potansiyalizasyon(long-term potentiation,LTP) olarak bilinir. LTP ve LTD beyinde deklaratif anıların nasıl oluştuğu hakkında anahtar kabul edilir. • Hipokampusun anatomisi: Hipokampus birbirine katlanmış iki ince nöron tabakasından oluşur. Bir tabaka dentat girus diğeri Ammon boynuzu (Ammon’s horn, cornu Ammon’s, CA) olarak bilinir. Ammon boynuzunun 4 bölümü vardır. İki tanesine odaklanılmıştır; CA3 ve CA1. • Hipokampusa ana girdi perforan yol aracılığıyla entorinal cortekstendir. • Perforan yolun aksonları dentat girus nöronlarıyla sinaps yapar. • Dentat girustan yosun lifler denilen aksonlar çıkar ve CA3teki hücrelerle sinaps yapar. • CA3 hücrelerinden dallanan aksonlar çıkar. Bir dal hipokampusu fornixten terk eder. Diğer dal Schaffer kollaterali olarak bilinir, CA1 nöronlarıyla sinaps yapar. • Basit yapısı ve organizasyonu nedeniyle hipokampus memeli beyninde sinaptik transmisyonu çalışmak için idealdir. • CA1’deki LTP’nin özellikleri: LTP mekanizması CA1 piramidal nöronlarındaki Schaffer kollateral sinapslarında deneysel olarak çalışılmıştır. • Presinaptik aksonlara elektrik uyarısı verilmiş ve postsinaptik CA1 nöronundaki EPSP’nin büyüklüğü ölçülmüş. • Bazal cevabın stabil olduğundan emin olmak için 15-30 dakika sürede her dakikada uyarı verilmiş. • Sonra LTP’yi indüklemek için aynı aksonlarda kısa bir yüksek frekanslı uyarı patlamasıyla tetani oluşturulmuş. • Bu tetani LTP’yi genellikle indükler ve başlangıçta bazal seviyedeki sürede meydana gelenden daha büyük bir EPSP ortaya çıkarır. • Başka bir deyişle tetani uyarılan sinapslarda modifikasyona neden oldu, böylece sinapslar daha efektif oldu. • Tetanik uyarı almayan aynı nörondaki diğer sinaptik girdiler LTP göstermemişler. • Bu nedenle serebellar LTD gibi hipokampal LTP girdiye spesifiktir. • Bu plastisitenin belirgin bir özelliği kısa bir tetani ile indüklenmesidir. LTP’nin belirgin diğer bir özelliği ise uzun ömürlülüğüdür. • Uyanık hayvanların CA1’inde indüklenen LTP haftalar hatta ömür boyunca sürebilir. • Yüksek frekanslı uyarı LTP için mutlak bir gereklilik değildir. Gerekli olan postsinaptik CA1 nöronu güçlü bir şekilde uyarıldığı zamana eş olarak sinapsların aktive olmasıdır. • Tetaniyle gerekli depolarizasyona ulaşmak için 1-Sinapslarda EPSP’lerin temporal sumasyonuna neden olacak şekilde sinapsların yeterince yüksek frekanslarda uyarılması 2-EPSP’lerin belirgin uzamsal sumasyonuna neden olmak için yeterli miktarda sinaps simultane olarak aktif olmalıdır. Buna kooperavite denir. Böylece serebellar LTD gibi LTP, sinaptik uyarı güçlü postsinaptik depolarizasyonla çakıştığı zaman oluşur. Tek bir güçlü sinapsın kritik depolarizasyon oluşturabildiği serebellumdan daha farklı olarak hipokampusta yeterli depolarizasyon için birçok eksitatuar sinapsın aynı anda aktive olması gerekir. • A,B,C olmak üzere üç kaynaktan sinaptik girdi alan bir hipokampüs hücresi hayal edin. Başlangıçta girdilerin hiçbiri tek başına postsinaptik nöronda bir aksiyon potansiyeli oluşturacak kadar güçlü değil. • Şimdi A ve B’nin devamlı olarak aynı anda ateşlediğini düşünün. Uzamsal sumasyondan ötürü A ve B girdileri postsinaptik nöronları ateşleyebilir ve LTP’ye neden olabilir. A ve B giridlerine ait aktive edilen sinapslar aktive olur. Sinapslarının aktivasyonu nedeniyle A girdisi veya B girdisi (C değil) postsinaptik nöronu ateşleyebilir. Böylece LTP, A ve B girdilerinin birlikteliğine, ortaklığına neden olur. Bu yolla gülün görüntüsü, gülün kokusuyla ilişkili olur hatta aynı anda meydana gelir. Ama asla soğanın kokusuyla birlikte olmaz. ‘’Birlikte ateşleyen girdiler, birlikte mesaj verirler.’’ • CA1’deki LTP’nin mekanizmaları: • Hipokampustaki eksitatuar sinaptik transmisyon (iletim) glutamat reseptörleri tarafından mediye edilir. • Serebellumdaki paralel lif-Purkinje hücre sinapsında olduğu gibi glutamat reseptörlerinin AMPA alt sınıfından geçen Na iyonları Schaffer kollateralCA1 piramidal hücre sinapsında EPSP’ye neden olur. • Ancak serebellumdan farklı olarak CA1 nöronları postsinaptik NMDA reseptörlerine sahiptir. Bu glutamat reseptörleri, yalnızca glutamat bağlandığında ve postsinaptik nöronlar Mg çıkarak ve kanal tıkanacak kadar depolarize olduğunda Ca’yı iletirler. • Postsinaptik Ca artışı ile LTP indüksiyonu ilişkili olabilir. • Postsinaptik nörona Ca şelatörü enjeksiyonu ile Ca yükselişi önlenir veya NMDA reseptörleri farmakolojik olarak inhibe edilirse, LTP indüksiyonu önlenir. • Ca ‘daki yükselme iki protein kinazı aktive eder. Protein kinaz C ve kalsiyum-kalmodilin bağımlı protein kinaz II (CaMKII oalrak da bilinir.) • Bu kinazların farmakolojik inhibisyonu LTP indüksiyonunu bloke eder. • Postsinaptik Ca artışını ve kinazların aktivasyonunu takiben moleküler yol muhtemelen iki yola ayrılıyor. Bir yolak fosforilasyonla mevcut postsinaptik AMPA reseptörlerin etkinliğinde artışa öncülük ediyor. • AMPA reseptörünün protein kinaz C veya CaMKII ile fosforilasyonu kanalın iyonik geçirgenliğini arttıran proteinde değişikliğe neden olur. • Diğer yolak postsinaptik membrana tümüyle yeni AMPA reseptörleri sokar. • Geçerli bir modele göre AMPA reseptörleriyle çivili olan veziküler organeller postsinaptik membranın yanında bulunurlar. • CaMKII aktivasyonuna yanıt olarak vezikül membranı postsinaptik membranla birleşir, yeni AMPA reseptörleri böylece sinapsa gönderilir. • Kanıtlar LTP’yi takiben sinaptik yapının değiştiğini göstermektedir. • Postsinaptik dikenler tomurcuklanır ve aksonlarla yeni kontaktlar kurarlar. • Böylece LTP’yi takiben tek bir akson aynı postsinaptik nöron üzerinde sinaps yapabilir. • Bu filizlenen sinapslar yanıt veren postsinaptik yüzeyi arttırmakla kalmaz aynı zamandabir aksiyon potansiyelinin presinaptik glutamat salınımını tetikleme olasılığını arttırır. • CA1’deki uzun süreli depresyon (LTD): • Bilginin sinaptik etkinlilikte azalma (serebellar LTD) veya artma (hipokampal LTP) ile depolanabileceğini biliyoruz. • Nöral network modelleri, tek tek nöronların selektivitesindeki tecrübeye dayalı değişikliklerin sinaptik modifikasyonu yansıttığını, bunun birçok nörona dağıtıldığını ileri sürer. • Bu perspektiften, anıların sinaptik değişikligin spesifik paternleri olarak kodlandığı, bazı sinapsların güçlenip büyüdüğü ve diğerlerinin zayıfladığı anlaşılır. • BCM teorisine göre postsinaptik hücre yalnızca zayıf olarak depolarize edildiğinde, aktive olan sinapslar LTP yerine LTD’ye maruz kalırlar. • LTD de LTP gibi NMDA reseptörden postsinaptik Ca girişi ile tetiklenir. • NMDA reseptöründen Ca girişi hem LTD’yi hem LTP’yi nasıl tetikler? • Anahtar farlılık NMDA rsp aktivasyonu düzeyinde yatar. Postsinaptik nöronun zayıf ya da güçlü depolarizasyonuyla, farklı Ca yanıtları farklı enzimleri aktive eder. • Yüksek miktarda Ca ile kinazlar, ılımlı ve uzamış Ca artışı ile protein fosfatazlar aktive olur. LTP fosfat grubunun takılması ise, LTD çıkarılmasıdır. • Mevcut araştırmalar postsinaptik membrandaki AMPA reseptörlerinin sinaptik aktivite yokluğunda bile sürekli olarak eklenmekte ve çıkarılmakta olduğunu göstermektedir. • Araştırmacılar AMPA reseptörlerinin yarısının her 15 dakikada yer değiştirdiğini tahmin etmektedir. • Bu turnovera rağmen bir reseptör eklenip diğeri çıkarıldığı sürece sinaptik transmisyon stabil kalmaktadır. • LTP ve LTD bu dengeyi bozar, sinaptik membranın AMPA reseptörleri için kapasitesinde net bir artışa veya azalışa neden olur. • LTP, LTD ve Bellek: • Son araştırmalar hipokampüste görülen NMDA reseptörüne bağımlı sinaptik plastisisite çeşidinin neokortekste de görüldüğünü işaret etmektedir. • Serebral korteksteki birçok sinapstaki plastisite aynı mekanizmalarla meydana geliyor olabilir. • Öğrenmede hipokampal NMDA reseptörlerinin rolünü öğrenemek için araştırmacılar su labirentinde eğitilen ratların hipokampüsüne NMDA-rsp blokörü enjekte etmişler. Normal hayvanların aksine bu ratlar oyunun kurallarını veya çıkış yolunu öğrenememişler. • Bu bulgu NMDA rsp bağımlı işlemin bellekte rol oynadığının ilk kanıtıdır. Tonegawa ve ark. meyve sinekleri gibi basit organizmalarda deneyler yapmışlar. CaMKII subünitinin genini silmişler ve hipokampal LTP ve bellekte paralel defisitler bulmuşlar. • • LTP, LTP ve belleğin birçok ortak koşulu olduğu görülmektedir. Yine Tonegawa ve ark. 3 haftalık hayvanların CA1 bölgesindeki NMDA reseptörlerinin genetik delesyonunu kısıtlamışlar ve bu hayvanlar LTP, LTD ve su labirenti performansında ciddi defisit göstermiş. • Böylece CA1 NMDA reseptörlerinin bu tip öğrenmede gerekli bir rolü olduğu açığa çıkmış. • Çok fazla NMDA reseptörü üretmesine neden olunan hayvanlar bazı konularda artmış öğrenme becerisi göstermişler. • Genetik çalışmalar hipokampal reseptörlerin yalnızca LTP ve LTD gibi sinaptik modifikasyonda değil öğrenme ve bellekte de anahtar rol oynadığını göstermiştir. • Uzun süreli belleğin moleküler temelleri: • Birçok vakada sinaptik transmisyon, sinaptik membrandaki proteinlere bağlı fosfat gruplarının sayısının değiştirilmesi sonucunda modifiye edilmiştir. • Bu, Aplysia örneğinde sensitizasyon ve klasik koşullanma presinaptik membrandaki belli potasyum kanallarında meydena gelir. • Memeli SSS’deki LTP ve LTD’de bu, postsinaptik AMPA reseptörleri ve sinapstaki AMPA rsp sayısını regüle eden proteinlerde görülür. • Bir proteine fosfat grubu eklemenin sinaptik etkinliği değiştirip ve bellek oluşturabilir ama yalnızca fosfat grupları proteinlere bağlı kaldığı sürece. Uzun süreli bellek mekanizması için fosforilasyon 2 nedenden dolayı problemlidir. 1-Bir proteinin fosforilasyonu kalıcı değildir. Zamanla fosfat grupları ayrılır, böylece anılar silinir. 2-Proteinlerin kendileri kalıcı değildir. Beyindeki birçok proteinin 2 haftalık ömrü vardır ve devamlı olarak replase edilirler. • Kalıcı olarak aktif olan protein kinazlar: • Sinaptik proteinlerin fosforilasyonu ve bellek, proteinlere fosfat gruplarını ekleyen kinazlar sürekli aktif olsa korunabiliridi. • Normalde kinazlar ikinci mesajcıların varlığında çalışırlar. • Eğer öğrenme bu kinazları değiştiriyorsa ve ikinci mesajcı gerektirmiyorlarsa nolur? Sinaptik proteinler sürekli fosforile kalır. • Yakın zamanlı kanıtlar bazı kinazların ikinci mesajcılarından bağımsız hale gelebileceğini öne sürer. CaMKII ve LTP: CA1’deki LTP indüksiyonu için postsinaptik hücreye Ca girişi ve CaMKII’nin aktivasyonunun gerekli olduğunu hatırlayın. Araştırmalar Ca seviyeleri düştükten çok sonra bile CAMKII’nin aktif olduğunu göstermektedir. • • • • • • CaMKII 10 subunite içerir. İkinci mesajcı var olduğu sürece bıçak açık kalır. Mesajcı kaldırılınca molekül kapanır ve kinaz off haline geçer. LTP sonrası bıçak tamamen kapanmaz. Açık kalan katalitik bölge CAMKII substratlarını fosforile etmeye devam eder. Protein kinaz molekülünün menteşesi nasıl açık kalır? CaMKII bir otofosforile edici kinazdır ve herbir subünite komşu subünite tarafından fosforile edilir. Böylece menteşe açık kalır. CaMKII’nin CA-kalmodilin tarafından başlangıçtaki aktivasyonu yeterince güçlüyse, otofosforilasyon defosforilasyondan daha hızlı bir oranda meydana gelecektir ve molekül çalışır durumda olacaktır. CaMKII’nin kalıcı aktivitesi sinaptik potansiyasyonun sürdürülmesine katkıda bulunur. Örneğin postsinaptik AMPA resptörlerini fosforile halde tutarak. Sinapsta otofosforile edici kinazın bilgi depolayabileceği, moleküler switch hipotezi olarak bilinir. • Protein sentezi: • Protein kinazlar sinaptik modifikasyonun devamına sınırlı bir süre için (dakikalardan saatlere) katkıda bulunur. Bundan sonra uzun süreli bellek için yeni protein yapımı gereklidir. Bu protein yeni sinapslar bir araya getirmede kullanılır. • Protein sentezi ve bellek konsolidasyonu: • Çalışmalar, eğitim esnasında beyindeki protein sentezi inhibe edilirse hayvanların normal bir şekilde öğrenip ancak günler sonra test edildiğinde hatırlayamadığını göstermiş. • Eğitimden kısa süre sonra inhibitörler enjekte edilirse uzun süreli bellekte bozukluk gözlenmiş. • Ancak, eğitimle inhibitör enjeksiyonu arasındaki interval uzadıkça bellek, protein sentez inhibisyonuna artan şekilde dirençli hale gelir. • Bu bulgular, kısa süreli bellek uzun süreliye dönüştürülürken, bellek konsolidasyonu esnasında, yeni prt sentezi gerekliliğine işaret eder. • Tetani esnasında protein sentez inhibisyonu hipokampusta LTP indüksiyonu üzerinde etkiye sahip değildir. • Ancak günlerden haftalara kadar sürmek yerine sinaptik potansiyasyon birkaç saat içinde sona erer. • Bellek formasyonu, başlangıçta mevcut sinaptik proteinlerin hızlı modifikasyonunu içeriyor gibi görünmektedir. Bu modifikasyonlar, belki de kalıcı aktif kinazların yardımıyla, belleğimizi silen faktörlere karşı çalışır (moleküler turnover gibi). • Modifiye edilmiş sinapsa yeni bir protein gelip sinapstaki geçici değişikliği kalıcıya çevirmezse bu kaybedilen bir savaştır. CREB ve bellek: CREB: Bir transkripsiyon faktörüdür ( cyclic AMP response element binding protein). CREB, CREs (cyclic AMP response elements) denen DNA’nın spesifik bir segmentine bağlanır. • CREB-regüle gen ekspresyonu sineklerde bellek konsolidasyonu için kritiktir. • İlginç şekilde üretilmiş sineklerin, sinek CREB-1 in ekstra kopyalarını yapabildiği bulunmuş. Normal sinekler için birçok seferin ardından öğrenilebilecek görevler tek bir denemeden sonra hatırlanabilmiş. • Bu mutant sinekler fotografik hafızaya sahiptir. • Bu sonuçlar yalnızca sineklere özgü değildir; CREB, Aplysia’nın sensitizasyonunun konsolidasyonunu regüle etmede ve faredeki uzun süreli potansiyalizasyon ve uzamsal bellekte dahil edilmiş. • Tüm deneyimler eşit şekilde hatırlanmaz. Bazıları, özellikle güçlü duygusal içeriği olan, kalıcı olarak anılarımıza girer. (ilk aşkınızı hatırlayın.) Diğerleri bizimle kısa süre kalır ve kaybolur. • CREB tarafından modüle edilen gen ekspresyonu belleğin gücünü kontrol eden bir moleküler mekanizmayı önerir. • Anıları konsolide etmedeki başarısızlık birçok beyin hastalığının ve yaşlanma sürecinin özelliğidir. • Belleği güçlendiren ilaçlar üreten bir endüstri, konsolidasyonun nasıl regüle edildiğinin anlaşılmasıyla meydana gelmiştir. (‘’Beyin için Viagra’’) • Öğrenme sonrası sinapsların güçlendirilmesinin ardından proteinler yepyeni sinaps yapımında kullanılır. • Bu en iyi Aplysia’da gösterilmiş. Basit omurgasız sistemlerde uzun süreli bellek yeni sinapsların oluşumuyla ilgili, unutma bu sinapsların kayıbıyla ilgilidir. • Aynı değişikliklerin öğrenme sonrası memeli beyninde de meydana gelip gelmediğini, memeli beyninin kompleks yapısı ve belleğin dağınık doğası nedeniyle zordur. • Ancak bir labarotuvar faresini oyuncaklar ve diğer oyun arkadaşlarıyla olan ‘’kompleks’’ bir çevreye koymak oksipital korteksteki nöron başına sinaps sayısını %25 arttırmıştır. • Öğrenme sonrası meydana gelen yapısal değişiklikleri sinaps sayısındaki artışa sınırlamaya gerek yoktur. • Örneğin Aplysia’daki solungaç geri çekilme refleksinin uzun süreli habituasyonu duyu nöronu tarafından yapılan sinapslarda azalma ile ilişkilidir. • Serebellar kortekste uzun süreli depresyona (LTD) neden olan şartlı uyarılma, paralel lif-Purkinje hücre sinapslarının sayısında azalmaya neden olmaktadır. • ÖZETLE: • Öğrenme ve bellek sinapslardan meydana gelir. • Türlerden, beyin lokasyonundan, bellek tipinden bağımsız olarak mekanizmalar evrensel gibi görünmektedir. • İlk olarak beynin elektriksel aktivitesinde değişiklik, ikinci olarak ikinci mesajcı moleküller ve sonra mevcut sinaptik proteinlerin modifikasyonu ile olaylar sahnelenir. • Bu geçici değişiklikler sinapsın yapısı değiştirilerek kalıcıya dönüştürülür. Yeni prt sentezini ve yeni mikrodevirlerin biraraya gelmesini içerir. • Bazı bellek çeşitlerinde mevcut devreler dağılıyor olabilir. • Bir evrensel özellik Ca’nın dahil oluşudur. Açıktır ki Ca güçlü kemik ve dişlerden fazlasına yarar. Sadece nörotransmitter salınımı ve kas kasılması için kritik değildir, hemen hemen tüm sinaptik plastisite formlarına katılır. • Bir yanda yük taşıyan iyon diğer yanda potent bir ikinci mesajcı maddesi olmasından ötürü, Ca’nın direkt olarak elektriksel aktiviteyi beyindeki uzun süreli değişikliklerle eşleştiren eşsiz bir kabiliyeti vardır. • Temel nörobilim araştırmaları bizi iyonlardan zekaya götürebilir mi? • Kalsiyumdan kognisyona? Eğer bir sonraki sınavdaki performansınız zeka ve kognisyonun yeterli ölçümüyse, ve eğer sinaptik plastisite deklaratif belleğin gerçek temeliyse, yanıt evet gibi görünmektedir. •Teşekkürler...
