OVER YÜZEY EPİTEL TÜMÖR PATOGENEZİSİNDE YENİLİKLER

Doc Dr.Kadir Güzin
Medeniyet Üniv.Göztepe EAH,
Jinekolojik Onkolojı Bölümü
11 \15 Mayıs2015 .Antalya.TJOD
• Over karsinomlarından tüm dünyada her yıl
yaklaşık 204 000 kadın etkileniyor.
• Over karsinomlarının patogenezi tam olarak
anlaşılamadığı için hala en yüksek ölüm
oranına sahip jinekolojik malignite
• Kadınlarda kansere bağlı ölümlerde over
kanseri 5. sırada
NEW CASES vs. MORTALİTY in TURKEY
2002-2008-2012
• Over karsinomlarına genellikle ileri evrede
tanı konuluyor ve prognozu kötüdür.
• Öncül lezyonları saptanması için efektif
tarama testi bulunmuyor.
• Over karsinomlarının köken aldığı hücre tipi
uzun süredir tartışmalı.
Bugüne kadar kabul edilen
karsinogenezis
•
•
•
•
Over yüzey epiteli
İnklüzyon Kistleri
İnklüzyon kistlerinde oluşan metaplazi
Over yüzey epitelinde oluşan displastik
değişiklikler???
• Ancak bu varsayımı destekleyen yüzey
epitelindeki öncül lezyonlar saptanamamış.
• Son yıllarda moleküler biyolojideki ilerlemeler
ile saptanan genetik veriler,
• Klinikopatolojik bulguların da desteklemesi ile,
• Over karsinogenezisinde yeni bir model
• Over yüzey epitel karsinomlarının
sınıflamasında da yeni bir sistem öneriliyor.
OVER
TUBA
• Spesifik histolojik tip over karsinomlarında
belli değişiklikler olması
• Seröz ve endometrioid karsinomların yüksek
ve düşük derecelilerinde farklı değişiklikler
bulunması
• Belli histolojik tip karsinomlar ile bunların
öncül lezyonlarında benzer genetik
değişiklikler saptanması

Epitelyal over tümörleri

Germ hücreli tümörler

Sex-cord stromal tümörler
Normal dokunun malign dokuya dönüşmesine
neden olacak spesifik olaylar yada kesin bir
prekürser lezyon tanımlanmamıştır.
1.Sporadik tümörler için ;
Tümör supresör genleri (PTEN,p16,p53)
in aktive eden moleküler olaylar
2.Ya da Onkogenlerin (Her-2,c-myc,K-ras,Akt)
aktivasyonu
3.Genetik gecişli kanserlerin küçük bir kısmında
;BRCA1,BRCA2 ve diğer genlerde germline
mutasyonlar tanımlanmıştır.
Fakat tümörleşmeye giden moleküler yol
açıklanamamıştır.
Epigenetik olayların da kansere dönüşümde katkıda
bulunması muhtemeldir.

• İlk çalışmalar Seröz karsinomlarda
• BRCA1/BRCA2 taşıyıcısı olan kadınların
salpingoooferektomi materyalerinin
incelenmesinde Piek ve ark. tarafından tuba
epitelinde over seröz karsinomuna benzer
değişiklikler tanımlanıyor (2001).
• BRCA1 mutasyonu taşıyan kadınların tubalarında
% 5-10 oranında“Seröz Tubal Intraepitelyal karsinom”
(STIC) saptanıyor.
• Bunların % 80’i fimbria yerleşimli
• Sporadik over karsinomlarında da % 50-60
oranında tuba epitelinde “STIC” saptanmış.
• Pelvik seröz karsinomlarda tubal mukoza lezyonu
% 50’den fazla
• Over yüksek dereceli seröz karsinomlar ve STIC
lerde benzer p53 mutasyonu
• Çalışmalarda over yüzey epitelinin mezotel kökenli
olduğu ve mezotel hücre belirteçleri (calretinin) ile
pozitif
• Over inklüzyon kistlerinde ve tuba epitelinde ise
müllerian epitel (PAX-8) özelliğinde olduğu
gösterilmiş.
 Recent
epidemiological evidence supports the
fallopian tube as the site of origin of pelvic serous
cancers (PSC).
Crum CP, Drapkin R, Miron A, et al. The distal fallopian tube:
a new model for pelvic serous carcinogenesis. Curr Opin
Obstet Gynecol. 2007;19:3Y9.
Folkins AK, Jarboe EA, Roh MH, et al. Precursors to pelvic
serous carcinoma and their clinical implications. Gynecol
Oncol. 2009;113:391Y396
• Tuba epitelinde PAX-8 ile pozitif
boyanan sekretuar hücreler ve
tubulin ile pozitif boyanan siliyalı
hücreler var.
• Sekretuar hücrelerin çoğalma
yeteneğinde, siliyalı
hücreler ise diferansiye hücreler ve
G0/G1’de.
• Sekretuar hücrelerde DNA hasarı
erken oluşur, çoğalma olduğundan
hasarlanan DNA kümelenmesi
H E
L S28
sec etory
l e e a d Miro er a J Par o 2007
p73
• Ovulasyon sonrası mikroçevredeki yangısal
sinyaller, sitokinler, serbest oksijen radikalleri
BRCA-1 mutasyonu taşıyan kadınlarda tuba
epitelinde sekretuar hücrelerde DNA hasarının
artmasına yolaçtığını savunan araştırmalar var.
(Horm Cancer 2010; 1: 277-90)
The Origin and Pathogenesis of Epithelial
Ovarian Cancer- a
Proposed Unifying Theory
Robert J. Kurman, M.D. and Ie-Ming Shih,
M.D., Ph.D.
Departments of Pathology, Gynecology and
Obstetrics and Oncology The Johns Hopkins
University
School of Medicine, Baltimore, Maryland
• Neoplastik olmayan sekretuar hücreler ve
seröz karsinomlarda benzer morfolojik ve
immunofenotipik özellikler
Müllerian belirteç PAX 8
WT 1 ekpresyonu P53 mutasyonu
• Yüksek dereceli ve düşük dereceli seröz
karsinomların histomorfolojik ve moleküler
genetik özellikleri farklı
• Çalışmalar her ikisinin de öncelikle tuba
fimbriası kökenli olduğunu ileri sürüyor
• Gelişim yolakları farklı
Seröz tümörlerin karsinogenezisi
Düşük dereceli karsinomlar
•Papiller tubal hiperplazideki mikro papiller
yapıların over yüzeyine ve peritona
implantasyonu ile endosalpingiozis odakları
geliştiği bildirilmiş.
Seröz tümörlerin karsinogenezisi
Düşük dereceli karsinomlar
Kurman RJ, Shıh I.
Seröz tümörlerin karsinogenezisi
Yüksek dereceli karsinomlar
Kuhn E,Kurman RJ, Shıh I.
Seröz tümörlerin karsinogenezisi
Yüksek dereceli karsinomlar
>
TubaJEpi.tk Y l u n
L G -S C
---,
II
II
I
I
I
I Bigb-Gf:.ade
:roas CuciDmu
I
I
I
I
I
I
I
-
I
I
I
-
>
T-.b:al
d)
>
STIC
I
Ovarian serous carcinoma: recent concepts on its
origin and carcinogenesis
Jie u1i1, Oluwole Fadare31, Li Xiang1..2, Beihua Kong1i·and Wenxin Zheng1..2A.S.&
Li er
...-.
Yüksek dereceli serözkarsinomun
öncül lezyonları
• P 53 “signature” imzası:
-Morfolojik olarak normal en az 12 sekretuar
tuba epitel hücresinde yoğun p53 pozitivitesi
-Proliferasyon düşük, MIB< %10
-p 53 “signature” 1/3 kadında bulunuyor.
p53 pozitif sekretuar hücrelerin aşırı
büyümesi (SCOUT) veya atipik hiperplazi
- p53 pozitif
olgularda
proliferasyon
- MIB % 40-75
- DNA hasarı
• Epitelde stratifikasyon
• Nükleer atipi
• Nükleus/sitoplazma
büyür
• Nükleer polarite kaybı
• Siliyalı hücrelerde kayıp
•
Over kanserlerinin etio-patogenezinde
Tubal
.
/Ovarian orijinmi?.
1L.
Endometrioid ve Berrak Hücreli
Karsinomlar
• Her iki karsinomda endometriozis ile bağlantılı
• Endometriozis ters akımla endometriumdan
kaynaklanıyor.
• Düşük dereceli endometrioid, berrak hücreli
karsinom ve müsinöz karsinomların
(endoservikal borderline kökenliler) öncül
lezyonu endometriozis
Endometrioid ve Berrak Hücreli
Karsinomlar
Kurman RJ, Shıh I.
/n 1erno11onol J w m o l o/ Grmr ol01:ical Putholoxy
l l:4 -l I. Lippincx>n William• & Wilkins, !laltimorc
2010 lnt t mat iona l Society of G ynecolo gical Pathologist<
Original Article
The Fallopian Tube-Peritoneal Junction: A Potential Site of Carcinogenesis
Jeffrey D. Seid1nan, M.D., Anna Yeinelya nova , M.D.,
Richard J . Zaino, M.o., and Robert J . Kurma n, M.D.
Junction
Peritoneum
Son klinikopatolojik ve moleküler
çalışmalar
Tip I
Tip II olarak sınıflandırıyor.
• Genellikle tek overde sınırlı, düşük evreli
• Over karsinomlarının % 25’i
• Yavaş büyüyen, öncül lezyonlardan aşamalı
gelişen
• Prognozları daha iyi, kansere bağlı ölüm % 10
• KRAS, BRAF, CTNNB1, ARID1A, PIK3CA, PTEN
mutasyonları sık
• Ki67 LI % 15
Tip II Karsinomlar
•
•
•
•
•
•
•
Yüksek dereceli karsinomlar
Over karsinomlarının % 75’i
Hızlı ilerliyor, tanı konduğunda genellikle ileri evre
Prognozları kötü, over kanserine bağlı ölüm % 90
BRCA1, BRCA2, TP53 mutasyonu sık
HER2 % 20-67
Ki 67 LI % 20-67
Human
PATHOLOGY
www.clsc•icr.ocm'loca.,lhumpmh
Progress in pathology
Molecu lar path ogenesis and extraova rian origin of epithelial
ova ria n cancer-Shifting the pa radigm
Robert J. Kurman MD* le-Ming Shih MD, PhD
KRAS
lutatioo
Type I
Type II
Yeni verilere göre over karsinomlarının
görülme sıklığı
•
•
•
•
•
•
Seröz karsinom
Endometrioid karsinom
Berrak hücreli karsinom
Müsinöz karsinom
Mikst
Transisyonel karsinom
% 68-71
% 9-11
% 12-13
%3
%6
%1
 Over
ca ın %85-90 ı sporadikdir
 %10-15 i genetik sebeplerden meydana gelir.
 Meme- over kanseri sendromu bu sebeplerden
biridir ve hastaların çoğunda BRCA1 ve
BRCA2gen mutasyonu vardır.
 BRCA1 germ line mutasyonu ile yaşam boyu %3545 over kanserine ,
 BRCA’2 mutasyonunda %15-24 yakalanma
ihtimali vardır.
 ABD de yaklaşık 800 kadında birinde BRCA
mutasyonu görülmektedir.
 Ailesel
over kanseri gelişme riski, BRCA
mutasyonlu kişilerde %2-6 dan %25-50 ye
çıkıyor.
 Profilaktik BSO BRCA taşıyıcılarda %80-90
over ca riskini azaltıyor 60y sonra kazanç azalıyor)
 Çoğu kişi çocuk doğurma tamamlandıktan yada
35 ( bazı yayınlar 40y)doldurduktan sonra
yapılmasını önerir.
 Alternatif olarak yüksek potent P4 oks kullanımı
da over ca riski belirgin şekilde azalmıştır.
 BRCA1
ve BRCA2 mutasyonu olan kadınların fallop
tüpü kanserine yakalanma ihtimali belirgin olarak
daha fazladır,buna bağlı olarak profilaktik
ooferektomi yapılan kadınların fallop tüpleride
tamamen rezeke edilmelidir.
Prophylactic salpingo‐oophorectomy in 51
women with familial breast–ovarian cancer:
importance of fallopian tube dysplasia
LEUNEN, K.; LEGIUS, E.; MOERMAN, P.;
AMANT, F.; NEVEN, P.; VERGOTE, I.
International Journal of Gynecological
Cancer. 16(1):183-188, January/February
2006.
doi:
Table 1. Distribution of
variables in a series of 51
pBSO
Copyright © 2014 International Journal of Gynecological Cancer. Published by Lippincott Williams &
Wilkins.
49
Effectiveness of Risk-Reducing Salpingo-Oophorectomy
in Preventing Ovarian Cancer in a High-Risk French
Canadian Population
Bacha, Omar Moreira; Gregoire, Jean; Grondin,
Katherine; Edelweiss, Maria Isabel; Laframboise,
Rachel; Simard, Jacques; Plante, Marie
International Journal of Gynecological Cancer.
22(6):974-978, July 2012.
doi: 10.1097/IGC.0b013e318257b936
TABLE 2 Genetic testing
Copyright © 2014 International Journal of Gynecological Cancer. Published by Lippincott Williams &
Wilkins.
50
 Crum
et al provided a sentinel hypothesis that a
significantsubset of high-grade serous ovarian
carcinomas arise in the distal fallopian tube,
coining this carcinogenic process as tubal
intraepithelial carcinoma or TIC

Crum CP, Drapkin R, Miron A, et al. The distal fallopian tube:

a new model for pelvic serous carcinogenesis. Curr Opin

Obstet Gynecol. 2007;19:3Y9.
BRCA1 and BRCA2 mutations and demonstrated that
RRSO is associated with a 71% to 96% reduction in the
risk of developing ovarian and fallopian tube cancers
and a decrease in overall mortality.*
 Recent evidence, however, suggests that the effect of
RRSO may not exist for BRCA2 carriers **
 .However, a recent meta-analysis confirmed that
BRCA positive women who undergo RRSO have an 80%
risk reduction for developing gynecologic cancer.***
 Most experts agree that RRSO should be offered to
BRCA carriers by theage of 40 or after the conclusion of
childbearing.11




** Finch. JAMA.2006;296:185Y192.
**Kauff ND. J Clin Oncol. 2008;26:1331Y1337.
***Rebbeck TR, J Natl Cancer Inst. 2009;101:80Y87.
•Based on historical data in the BRCA1-positive
population, in women aged 35 to 50 years, the rate of ovarian cancer without
treatment is 22.7%.*
The
current treatment (RRSO) has an estimated risk reduction of 97% or a rate of
0. 68%..
 Their
hypothesis issupported by a pathologic series
of 105 cases of fallopian tube carcinomas in which
92% involved the fimbriae or midportion of the
tube.
Alvarado-Cabrero I, Young RH, Vamvakas EC, et al. Carcinoma
of the fallopian tube: a clinicopathological study of 105 cases
with observations on staging and prognostic factors. Gynecol
Oncol. 1999;72:367Y379
Yapılan bu çalışmada:SEROZ OVER EPITELYAL OVER CA VE PRIMER
PERITENOEL KARSINOMAYI AZALTMAKTADIR
Eksizyonel tubal sterilizasyon teknikleri %64
Tüm tubal sterilizasyon
Distal fimbriektomi, total salpenjektomi
%41
%78
Bu durum fimbria eksizyonunun, seröz EOC ve PPC da daha fazla
azalmış risk ortaya koyabileceğini düşündürmektedir.
 Etio-Patogenez
Yönünden:
1.Over karsinomları genellikle ileri evrede tanı konulur ve
prognozu kötüdür
 2.Tm gelişmesinde ; tm süpresör genler(PTEN,p16,p53)
in aktivasyonu, Onkogenlerin aktivasyonu(Her-2, c-myc,
K-ras,) ve Genetik gecişli kanserlerin bir kısmında
BRCA1-2 mutasyonları sorumlu tutulmaktadır.
 3. Tuba ampulla(Fibria) daki lezyonlar STİL,STİC ve daha
sonra overe /peritona tm göcü sonrası geliştiği
belirtilmektedir.

Salpenjektominin yararı konusundaki görüşler:
Benign nedenlerden dolayı abdominal, vajinal, laparoskopik veya
robotik yapılan ve overlerin korunması düşünülen histerektomi
ameliyatlarında profilaktik bilateral salpenjektomi yapılmasını
önermektedir.
Abdominal, laparoskopik veya robotik bilateral tüp ligasyonu planlanan
olgularda klasik yöntemlerin yerine bilateral salpenjektomi yada
fimbriektomi yapılmasını önermektedir.
BRCA 1 veya BRCA 2 taşıyıcılarında, üreme dönemlerini tamamladıktan
sonra veya 35 yaşından sonra profilaktik salfingo-ooforektomi
düşünülmelidir. Profilaktik salfingo-ooforektomi işlemi sonrası
gelişecek cerrahi menopoz ve getireceği riskleri azaltmak için önerilen iki
basamaklı tedavi yöntemi (bilateral salpinjektomi ve daha sonra
ooforektomi) güvenirliği henüz çalışılmamış olsada hastaya önerilmelidir.
Bu hastalarda overlerin ve fallop tüplerinin ve bilhassa fimbriların
mikrokesitlerinin incelenmesi şarttır.
Salpenjektomi ovarian kanser riskini azaltmak için uygun ve yararlı
bir stratejidir
Türk Jinekoloji Onkoloji Dernegi ortak görüşü
Referanslar:
1. Kurman RJ, Shih IM. The origin and pathogenesis of epithelial ovarian
cancer: a proposed unifying theory. Am J SurgPathol 2010;34:433-43.
2. NCCN guidelines: Genetic/Familial High Risk Assessment. Available
online, updated 2012. Last accessed 3/2013.
3. Greene MH, Mai PL, Schwartz PE. Does bilateral salpingectomy with
ovarian retention warrant consideration as a temporary bridge to riskreducing bilateral oophorectomy in BRCA1/2 mutation carriers? Am J Obstet
Gynecol. 2011 Jan;204(1):19.e1-6.
4. Eisen A, Lubinski J, Klijn J, Moller P, Lynch HT, Offit K, Weber B, Rebbeck
T, Neuhausen SL, Ghadirian P, Foulkes WD, Gershoni-Baruch R, Friedman
E, Rennert G, Wagner T, Isaacs C, Kim-Sing C, Ainsworth P, Sun P, Narod
SA. Breast cancer risk following bilateral oophorectomy in BRCA1 and
BRCA2 mutation carriers: an international case-control study. J Clin Oncol.
2005 Oct 20; 23(30):7491-6.
L/S Histerektomi+Bilateral
salpenjektomi(38 y ,P3)