Antiretroviral Tedavi İlkeleri

Antiretroviral Tedavi İlkeleri
Dr.Demet KÖSELİ
23/10/2007
Tarihçe
• 1983:HİV izolasyonu (Robert Gallo ve Luc Montagnier)
• 1985:Tanısal testler (ELİZA)
• 1987:Zidovudin
• 1995:İlk proteaz inhibitörü
• 1996:Kombine tedavi
• 1998:Aşı araştırması
ART öncesi hastaya yaklaşım
• Anamnez
• Fizik muayene
• Laboratuvar
• Amaç HİV enfeksiyonunun durumunu ve
eşlik eden enfeksiyon varlığını belirlemek
Laboratuvar
• CD4 hücre sayısı
• Plazma HİV RNA düzeyi
• Hemogram
• Biyokimya (açlık glikoz,üre, kreatinin,
transaminazlar,lipit düzeyleri)
• İdrar analizi
Laboratuvar
• RPR/VDRL
• Tüberkülin deri testi (PPD)
• Toxoplasma gondii
• EBV,CMV
• Hepatit A,B ve C
• Servikal Pap smear (kadınlarda)
• AC grafisi
• Oftalmolojik inceleme
• Direnç testi (?)
Plazma viral yük düzeyi-1
• Tedaviye başlanmamış hastalarda 3-4 ayda bir
– Tedaviye başlama kararının verilebilmesi için CD4+ T
hücresi sayısı ile birlikte değerlendirilir.
• Tedaviye başlamadan hemen önce
– Başlangıç değerini görmek ve daha sonra tedaviye yanıtı
değerlendirebilmek
• Tedaviye başlandıktan 2-8 hafta sonra
– İlâcın etkinliğini başlangıçta değerlendirip, tedaviye devam
etme veya tedaviyi değiştirme kararını verebilmek
Plazma viral yük düzeyi-2
• Tedaviye başlandıktan 3-4 ay sonra;
– Tedavinin virolojik etkisini değerlendirip, tedaviye devam
etme veya tedaviyi değiştirme kararını verebilmek
• Tedavi kullanmakta olan hastalarda 3-4 ayda bir;
– Antiretroviral etkinin devam edip etmediğini
değerlendirip, tedaviye devam etme veya tedaviyi
değiştirme kararını verebilmek
• Tedavi almakta olan hastalarda klinik bir olayın ortaya
çıkması ya da CD4+ T hücrelerinde anlamlı bir düşüş olması
halinde
CD4+ T hücresi sayısı
• Hasta ilk görüldüğünde:
– Tedaviye başlamada en önemli ölçüt olduğundan, başlangıç düzeyinin
bilinmesi yararlıdır.
– Ölçümler arasında önemli farklar olabileceğinden, en az iki ölçüm
yapılması önerilir.
• Her 3-6 ayda bir:
– Tedavi kullanmayan hastalarda tedaviye başlamaya karar verebilmek
için, antiretroviral tedaviye yanıtı değerlendirmek için ve fırsatçı
enfeksiyonlara karşı kemoprofilaksi gereksinimini değerlendirmek için.
Tedavide amaç
• Yaşam kalitesini düzeltmek
• HİV ile ilişkili morbidite ve mortaliteyi azaltmak
• İmmünolojik işlevin düzeltilmesi ve/veya
korunması
• Viral yükün uzun süreli ve yeterince baskılanması
İzlenmesi gereken yol
• Hastanın tedaviye istekli olup olmaması
• Hastaya uygun kombinasyon rejiminin seçilmesi
• Hastanın tedaviye uyumunun sağlanması
• Başlangıçta uygun tedavi sıralamasının yapılarak
gelecekteki tedavi seçeneklerinin korunması
• Gerekli klinik durumlarda direnç testleri yapmak
Tedavi ne zaman başlanmalı?
Klinik
kategori
CD4+ T
hücresi
sayısı
HiV RNA Öneri
AİDS
tanımlayan
hastalık veya
şiddetli
belirtiler
Herhangi
değer
Herhangi
değer
Tedavi et
Asemptomatik
<200
hücre/µL
Herhangi
değer
Tedavi et
Asemptomatik
200-350
hücre/µL
Herhangi
değer
Tedavi ile ilişkili bütün
olasılıkları
değerlendirerek
tedaviye karar ver
Tedavi ne zaman başlanmalı?
Klinik
kategori
CD4+ T
hücre
sayısı
HİV RNA
Öneri
Asemptomatik
>350
hücre/µL
≥100,000
kopya/mL
Çoğu hekim tedavinin
ertelenmesini önerirken,
bazıları tedavi önermekte
Asemptomatik
>350
hücre/µL
<100,000
kopya/mL
Tedaviyi ertele
Tedaviyi ertelemenin olası yararları
• İlaç yan etkilerinden kaçınma
• Tedavi seçeneklerinin korunması
• İlaca direnç gelişmesinin ertelenmesi
• Hastaya tedavinin gerekliliğini anlaması için daha fazla
zaman verilmesi
• Tedavi süresinin kısalması nedeniyle ilaç bıkkınlığının
azalması
• Daha az toksik daha etkin antiretroviral ilaç
kombinasyonlarının geliştirilmesi için zaman kazanılması
Tedaviyi ertelemenin olası riskleri
• Erken tedavi ile korunmuş olacak immün
sistemde geri dönüşümsüz hasarların meydana
gelmesi
• AİDS’e ilerleme olasılığında artış
• Sağlam kişilere HİV bulaş riskinin artması
Antiretroviral ajanlar
• NRTİ
Abakavir
Didanozin
Emtrisitabin
Lamivudin
Stavudin
Zidovudin
Tenofovir
ABC
ddI
FTC
3TC
d4T
ZDV
TDF
• NNRTİ
Delavirdin
Efavirenz
Nevirapin
DLV
EFV
NVP
• Füzyon inhibitörü
Enfuvirtid
T-20
• Pİ
Amprenavir
Atazanavir
Darunavir
Fosamprenavir
Indinavir
Lopinavir
Nelfinavir
Ritonavir
Sakinavir
Tipranavir
APV
ATV
DRV
FPV
IDV
LPV
NFV
RTV
SQV
TPV
• CCR5 koreseptör
Antagonisti
Maravirok
MVC
Başlangıç ART Komponentleri:
DHHS(Department of Health and Human Service )
• Birinci seçenek şema
– Etkinliği klinik verilerle ispatlanmış
– Kullanım kolaylığı
– Tolere edilebilir
• Alternatif şema
– Etkinliği klinik verilerle ispatlanmış
– Fakat ARV aktivite, süreklilik, tolere edilebilirlik veya kullanım
kolaylığı açısından ilk seçenek şemalar ile kıyaslanmalı
– Hasta seçimi
• Diğer olası seçenekler
– Düşük etki ya da ciddi toksisite
Kombinasyon Tedavisi
• NNRTİ temelli rejimler
– 1 NNRTİ+ 2 NRTİ
• Pİ temelli rejimler
– 1-2 Pİ +2 NRTİ
• Üçlü NRTİ
İlk Tercih Şemalar
NNRTI
NRTI
•Efavirenz
Tenofovir +
emtrisitabin
+
veya
PI
•Atazanavir + ritonavir
•Fosamprenavir + ritonavir
•Lopinavir/ritonavir
(2x/gün) karma formül
Zidovudin +
lamivudin
Alternatif tedavi
NNRTI
•Nevirapin
NRTI
veya
Abakavir +
lamivudin
PI
•Atazanavir**
•Fosamprenavir
•Fosamprenavir +
ritonavir (1x/gün)
•Lopinavir/ritonavir
(1x/gün)
+
Didanozin +
(emtrisitabin veya
lamivudin)
Diğer olası seçenekler
ART rejimleri
•Abakavir + lamivudin +
zidovudin
• Nelfinavir
•Sakinavir (ritonavirle
güçlendirilmiş)
•Stavudin+ lamivudin
Gerekçe
•Düşük virolojik etkinlik
•Düşük virolojik etkinlik
•Lopinavir /ritonavir’den düşük
etkinlik
•Toksisite
Etkinliği birinci seçenek şema ya da alternatif şemadan daha az
Nelfinavir
• Avrupa’da haziran 2007’de üretimi iptal edildi
• EMS(etilmetansülfonat) düzeyi yüksek
• EMS teratojen, mütajen ve karsinojen
• ABD’de düşük düzeylerde EMS şeklinde üretildi
• DHHS :
– Gebelerde iyi tolere edilen ve yeterli farmakokinetik
verileri bulunan bir ilaç
– Diğer hastalarda tedavi devamı (olası yararlar
zararlardan daha fazla ise)
Başlangıç için önerilmeyen tedavi
Yüksek oranda virolojik yanıt
başarısızlığı
Direnç mütasyonlarının hızlı
gelişmesi
İmmünolojik yanıtsızlık olasılığı
• Didanozin + tenofovir
Virolojik etkinlik düşük
Doz sayısı fazla
• Delavirdin
• Sakinavir (güçlendirilmemiş)
Toksisite (nefrolitiyaz)*
İlaç yükü fazla**
Gİ intolerans**
• İndinavir + ritonavir *
• Ritonavir **
Başlangıç için önerilmeyen tedavi
Doz sayısı fazla/
Tedavi dozunun
ayarlanmasında sıkıntı
•
•
•
•
Amprenavir
Amprenavir/ritonavir
İndinavir
Nelfinavir + sakinavir
Veri yok
• Tipranavir
• Darunavir
• Enfuvirtid
Hiçbir zaman önerilmeyen
– Monoterapi (NRTİ veya NNRTİ)
• Hızla direnç gelişimi
• Antiretroviral etkinlik az
• Zidovudin sadece gebelerde perinatal geçişi önlemek
için kullanılır
– Üçlü NRTİ rejimi
• Daha önce tedavi almamış hastalarda erken virolojik
yanıtsızlık oranı yüksek
• Sadece abakavir/lamivudin/zidovudin
• Sadece lamivudin /zidovudin + tenofovir
– Çift NRTİ
• Hızlı direnç gelişir
• Antiretroviral etkinlik az
Hiçbir zaman önerilmeyen
– Didanozin + stavudin
• Toksisite riskinde artış
• Ölümcül olabilen laktik asidoz
• Başka hiçbir ART seçeneğinin olmadığı durumlarda,
olası yararlar zararlardan daha fazla ise
– Stavudin + zidovudin
• HİV-1 üzerinde antagonist etki
– Emtrisitabin + lamivudin
• Benzer direnç profili
• Belirgin bir yararı yok
Hiçbir zaman önerilmeyen
– Efavirenz
• Gebelerde ilk 3 ay veya doğurganlık
çağındaki kadınlarda
• İnsan dışı primatlarda teratojen
• Başka hiçbir ART seçeneğinin olmadığı
durumlarda, olası yararlar zararlardan daha
fazla ise
– Nevirapin
• Kadınlarda CD4 >250 hücre/mm3
• Erkeklerde CD4 >400 hücre/mm3
• KC toksisitesi gelişme riski yüksek
Hiçbir zaman önerilmeyen
– Atazanavir + indinavir
• Hiperbilirübinemi
– Amprenavir + fosamprenavir
• Amprenavir her iki ilacın da aktif maddesi olması
nedeniyle toksisite riski artar.
– Amprenavir süspansiyon
• Gebelerde, <4 yaş, böbrek ve karaciğer yetmezliği,
metronidazol veya disülfiram
– Amprenavir (polietilen glikol) + ritonavir
(etanol) süspansiyon
• Atılımda rekabet nedeniyle bu maddelerin birikimine
yol açar.
– Sakinavir
• Antiretroviral etkinliği düşük
• Oral biyoyararlanımı düşük
NNRTİ
Avantajlar
• Dezavantajlar
• Tedavi almamış hastalarda
ilk seçenek
– Tek mütasyonla direnç
gelişebilir
• Düşük ilaç sayısı
– Tüm üyeler arasında
çapraz direnç oluşabilir
• Pİ’lerin sonraki tedavi için
saklanmasını sağlar
• Pİ’lerde sık görülen yan
etkiler yoktur
– Hepatotoksisite ve
döküntü
Pİ
• Avantajları
– NNRTI’lerin sonraki
tedavi için saklanmasını
sağlar.
– Sağ kalım verilerinin de
olduğu en uzun süreli
prospektif çalışma
verileri
• Dezavantajları
– Metabolik yan etkiler
• Yağ dağılımında
bozulma
• Dislipidemi
• İnsülin direnci
– Kc enzimleri ile
etkileşim
• İlaç etkileşimleri
– Doz aralığı, yemekle
etkileşim, ilaç yükü
NRTİ
• Avantajları
– Kombinasyon
tedavisinin belkemiği
– İlaç etkileşimi az
– Direnç geç gelişir
• Dezavantajlar
– Laktik asidoz ve karaciğer
yağlanması
– Anemi
– Virolojik yanıt düşük
• Üç NRTİ’nin birlikte
kullanımı önerilmez
Antiretroviral Tedavi Başarısızlığı
• Tedavi başarısızlığı
– Hastanın tedaviye yeterince uyum
göstermemesi
– Zaman içinde ilâç rejiminin, direnç gelişmesi
nedeniyle virolojik baskılamada yetersiz
kalması
Virolojik başarısızlık
• HİV RNA düzeyinin;
– 24 haftalık bir tedaviden sonra >400 kopya/mL
– 48 haftalık tedaviden sonra >50 kopya/mL
– Vireminin 400 kopya/mL düzeyinin altına
inmesinden sonra, tekrarlanan HİV RNA
düzeyinin >400 kopya/mL
İmmünolojik başarısızlık
• CD4+ T hücresi sayısının, tedavinin ilk yılı içinde,
başlangıçtaki sayının 25-50 hücre/mm3 üzerine
çıkarılamaması veya başlangıçtaki düzeyin altına
inmesi
Klinik ilerleme
• HİV ile ilişkili olayların ortaya çıkması veya
kaybolmuşken yeniden görülmesi
• Ancak bağışık yeniden yapılanma sendromu
bunlara dahil değildir.
• Genellikle ilk ortaya çıkan virolojik başarısızlıktır.
• Bunu sırasıyla immünolojik başarısızlık ve klinik
ilerleme izler.
• Antiretroviral tedavi rejiminin;
– Dozları
– Doz aralıkları
– Yiyeceklerle ve diğer ilâçlarla etkileşimine uyumu
– Yan etkileri
– İlâcın metabolizmasını bozacak başka hastalıkların olup
olmaması sorgulanmalıdır.
• Antiretrovirallere direnç;
– Uyum, intolerans veya farmakokinetik nedenlere
bağlı bir sorun saptanamadığı takdirde
kuşkulanmak gerekir.
– Direnç testleri yapılmalıdır.
– Direnç testleri, mümkünse hasta halen başarısız
ilâç rejimini kullanmaktayken, ya da tedaviyi
bıraktıktan sonraki 4 hafta içinde yapılmalıdır.
• İlâç direnci saptanmayan ve önceden sınırlı tedavi görmüş hasta
– Tedavi rejiminin değiştirilmesi
– Rejime yeni bir ilâcın eklenmesi ya da rejimin farmakokinetik
olarak güçlendirilmesi (örn., rejimde bulunan Pİ’nin rinotavir ile
güçlendirilmesi)
• Daha önce sınırlı tedavi görmüş, fakat direnç gelişimi söz konusu
olan hasta
– Rejimin değiştirilmesi
– En az 2 ilâcın değiştirilmesi
• Geçmişte yoğun tedavi görmüş ve ilâç direnci bulunan hasta
– Virüs replikasyonunu baskılamak zor
– Amaç bağışık işlevi korumak ve klinik ilerlemeyi önlemek
İlâç sınıfı
İlk Rejim
Önerilen Değişiklik
NNRTİ
2 NRTİ + NNRTİ
2 NRTİ (direnç testi sonuçlarına göre) + Pİ (düşük
doz ritonavir ile birlikte veya tek başına)
Pİ
2 NRTİ + Pİ (düşük doz
ritonavir ile birlikte
veya tek başına)
2 NRTİ (direnç testi sonuçlarına göre) + NNRTİ
2 NRTİ (direnç testi sonuçlarına göre) + alternatif Pİ
(düşük doz ritonavir ile; direnç testi sonuçlarına
göre)
NRTİ(ler) (direnç testi sonuçlarına göre) + NNRTİ +
alternatif Pİ (düşük doz ritonavir ile; direnç testi
sonuçlarına göre)
Üçlü NRTİ
3 nükleozit
2 NRTİ (direnç testi sonuçlarına göre) + NNRTİ veya
Pİ (düşük doz ritonavir ile veya tek başına)
NNRTİ + Pİ (düşük doz ritonavir ile veya tek başına)
NRTİ (ler) (direnç testi sonuçlarına göre) + NNRTİ +
Pİ (düşük doz ritonavir ile veya tek başına)
İlâç rejimi
Annede kullanım
Bebekte
kullanım
Avantajları
Dezavantajları
ZDV
Doğumdan 3 saat önce
2 mg/kg iv bolusun
ardından, doğum
tamamlanıncaya dek 1
mg/kg/sa sürekli
infüzyon
Ağızdan her altı
saatte bir 2
mg/kg; altı hafta
boyunca
Standart öneri
ZDV’nin iv
formülasyonu
bulunamayabilir.
Bebekte altı haftalık
rejime uyum sağlamak
güç
Bebekte hafif anemi
ZDV/3TC
Doğumun başlangıcında
ağızdan ZDV 600 mg,
ardından doğum
tamamlanıncaya dek üç
saatte bir ağızdan 300 mg
ve
Doğumun başlangıcında
ağızdan 3TC 150 mg,
ardından doğum
tamamlanıncaya dek 12
saatte bir ağızdan 150 mg
ZDV 12 saatte bir
ağızdan 4 mg/kg
VE
3TC ağızdan 2
mg/kg 12 saatte
bir
Her ikisi de 7 gün
boyunca
Ağızdan kullanım
Altı haftalık rejime
göre uyum daha
iyi
İki ilâcın kullanımını
gerektirir
İlâç
rejimi
Annede kullanım
Bebekte
kullanım
Avantajları
Dezavantajları
Nevirapin
Doğumun
başlangıcında ağızdan
tek doz 200 mg
Nevirapine direnç
gelişmesini önlemek
için, intrapartum
ZDV/3TC eklenmesi
ve bu iki ilâca 3-7
gün boyunca devam
edilmesi önerilir
48-72.
saatte
ağızdan tek
doz 2 mg/kg
Ucuz
Ağızdan
kullanım
Basit,
kullanımı
kolay
Doğrudan
gözetim
altında
verilebilir
Annede nevirapine dirençli
virüs varsa etkinliği
bilinmiyor
Bazı kadınlarda
postpartum ve profilaksiye
rağmen enfekte olan
bebeklerde nevirapine
direnç mutasyonları
saptanmış
Daha önce tedavi almamış ve doğum anında başvurmuş kadınlar
İlâç
rejimi
Annede kullanım
Bebekte
kullanım
Avantajları
Dezavantajları
ZDVNevirapin
ZDV doğumdan 3 saat
önce 2 mg/kg iv bolusun
ardından, doğum
tamamlanıncaya dek 1
mg/kg/sa sürekli
infüzyon
VE
Nevirapin doğumun
başlangıcında ağızdan
tek doz 200 mg
Nevirapine direnç
gelişmesini önlemek
için, intrapartum
ZDV/3TC eklenmesi ve
bu iki ilâca 3-7 gün
boyunca devam edilmesi
önerilir.
ZDV ağızdan
her altı saatte
bir 2 mg/kg;
altı hafta
boyunca
VE
Nevirapin 4872. saatte
ağızdan tek
doz 2 mg/kg
Annedeki
virüs
nevirapine
veya
zidovudine
dirençli ise
olası yarar
İn vitro HİV
replikasyonun
un
inhibisyonund
a sinerjik etki
Etkisi teorik
ZDV’nin iv
formülasyonu
bulunamayabilir
Bebekte altı haftalık
rejime uyum sağlamak
güç
Aditif etkisi bilinmiyor
Bazı kadınlarda
postpartum ve
profilaksiye rağmen
enfekte olan bebeklerde
nevirapine direnç
mutasyonları saptanmış
Daha önce tedavi almamış ve doğum anında başvurmuş kadınlar