norvır yumuşak kapsül

1
NORVIR YUMUŞAK KAPSÜL
100 mg Ritonavir
FORMÜLÜ
Beher yumuşak jelatin kapsülde 100 mg ritonavir ve yardımcı madde olarak etanol,
butilhidroksitoluen ve boyar madde olarak titanyum dioksit bulunur.
FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ
Farmakodinamik özellikleri
Etki mekanizması
Ritonavir, HIV-1 ve HIV-2 aspartil proteazlarının oral yoldan aktif peptidomimetik bir
inhibitörüdür. HIV proteazın inhibisyonu bu enzimin, gag-pol poliprotein prekürsörünü
prosesleme yeteneğini ortadan kaldırarak, yeni enfeksiyon devirlerini başlatma yeteneği
olmayan, immatür morfolojili HIV partiküllerinin üretimine yol açar. Ritonavirin HIV proteaz
için selektif bir afinitesi ve insan aspartil proteazı için düşük inhibitör aktivitesi vardır.
In vitro antiviral aktivite
İn vitro veriler, ritonavirin test edildiği çeşitli transforme ve primer insan hücre dizilerindeki
bütün HIV suşlarına karşı aktif olduğunu göstermektedir. İlacın in vitro olarak viral
replikasyonunun %50 ve %90’ını inhibe eden konsantrasyonu sırasıyla yaklaşık 0.02 μM ve
0.11 μM’dür. Hem AZT’ye duyarlı hem de dirençli HIV suşları ile benzer etkiler bulunmuştur.
Ritonavirin doğrudan hücreye olan toksisitesinin bir çok hücre dizisinde ölçüldüğü ve in vitro
terapötik endeksi en az 1000 değerinde sonuçlanan çalışmalarda, 25 μM’a kadar olan
yoğunluklarda doğrudan hücre toksisitesinin olmadığı görülmüştür.
Direnç
Ritonavire dirençli HIV-1 izolatları in vitro seçilmiştir. Dirençli suşlarda ritonavir duyarlılığının
azaldığı görülmüştür. Ritonavir tedavisi ile alakalı fenotipik ve genotipik değişikliklerin
klinikteki önemi açıklanmamıştır.
Diğer antiretrovirallerle çapraz direnç
Proteaz inhibitörleri arasındaki çapraz-direnç potansiyeli tam olarak belirlenmediğinden,
ritonavir tedavisinin, birlikte veya daha sonradan uygulanan proteaz inhibitörleri üzerine nasıl
bir etkisi olacağı bilinmemektedir. Değişik enzim hedefleri söz konusu olduğundan, ritonavir
ve revers transkriptaz inhibitörleri arasında çapraz direnç olasılığı azdır.
Farmakokinetik Özellikleri
HIV pozitif erkek deneklerde aç karnına 100 mg ile 1000 mg arasındaki dozlarda ritonavirin
oral yoldan uygulanmasından sonra yüksek ilaç seviyelerine ulaşılmış ve ulaşılan seviyeler
bir kaç saat korunmuştur. Eğri altındaki alan (EAA) sırasıyla 3.92 ile 123 μg.saat/ml ve
maksimal konsantrasyon (Cmaks) 0.416 ile 12.7 μg/ml aralığında değişmektedir. Ritonavirin
farmakokinetiği doza bağımlıdır ve dozun artırılmasıyla EAA ve Cmaks’ta orantısal artışlardan
daha fazla artışlar bildirilmiştir. Maksimum konsantrasyona kadar geçen süre (Tmaks) artan
dozla yaklaşık 3 saat sabit kalmıştır. Renal klirens ortalama olarak 0.1 l/saat’in altındadır ve
doz aralığı içinde nispeten sabit kalmıştır. Ritonavirin parenteral formülasyonu olmadığından
mutlak biyoyararlılığı tayin edilmemiştir.
Çoğul doz uygulamaları farmakokinetiğinde, ritonavirin en düşük seviye konsantrasyonlarının, olasılıkla enzim endüksiyonu nedeniyle zaman içinde azaldığı gözlenmiş; fakat 2
haftanın sonunda stabilize olmuş ve kalıcı durumda günde 2 defa 600 mg dozla sırasıyla
11.2 ve 3.7 μg/ml Cmaks ve Cdip değerleri tespit edilmiştir. Ritonavir için t1/2 yaklaşık 3-5 saattir.
H:\HKT ve KÜB ler\Norvir HKT KÜB\bakanlık\NORVIR SEC PROSPEKTUS_SB.doc
Last saved by Günseli Deniz 04.08.2006
2
Günde 2 defa 600 mg dozla tedavi edilen hastalarda kararlı durum görünür klirensi ortalama
8.8 ± 3.2 L/s’dir. Ritonavir insan plazmasında proteine, yaklaşık %98-99 oranında bağlanır.
Ritonavir öncelikle izozim CYP3A ve daha az ölçüde CYP2D6 olmak üzere büyük ölçüde
hepatik sitokrom P450 sistemiyle metabolize olur. İnsanda beş ritonavir metaboliti
tanımlanmıştır. İzopropiltiyazol oksidasyon metaboliti (M-2) asıl metabolittir ve ana ilaca
benzer antiviral aktivitesi vardır. Bununla birlikte, M-2 metabolitinin EAA’sı asıl ilacınkinin
yaklaşık %3’üdür.
Ritonavir öncelikle hepatobiliyer yolla elimine edilir. %86’sı feçesle atılır. Renal eliminasyon
önemsizdir.
Ritonavir’in 2 yaşın altındaki pediatrik hastalardaki farmakokinetik profili tespit edilmemiştir.
250 mg/m2 b.i.d. ile 400 mg/ m2 b.i.d. arasında değişen dozları kullanan, 2 ila 14 yaş
arasındaki HIV ile enfekte 37 hastada kararlı durum farmakokinetiği tespit edilmiştir. Doz
grupları arasında ritonavir kararlı durum oral klirensi (CL/F/ m2), yetişkin hastalardakine göre
pediatrik hastalarda yaklaşık 1.5 kat daha hızlıdır. Pediatrik hastlarda günde iki kere 350 –
400 mg/ m2’den sonra elde edilen ritonavir konsantrasyonları, yetişkin hastaların günde iki
kere aldığı 600 mg (yaklaşık 330 mg/m2) dozla elde edilene göre kıyaslanabilirdi.
Özel popülasyonlar
Renal yetersizlik: Bu hasta grubu için spesifik bilgiler henüz mevcut değildir. Bununla birlikte
ritonavir proteine yüksek ölçüde bağlandığından hemodiyaliz veya periton diyaliziyle önemli
ölçüde vücuttan uzaklaştırılması olası değildir.
Hepatik yetersizlik: Yapılan çalışmalarda hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz
ayarlamasının gerekmediği görülmüştür. Ancak orta derecede karaciğer yetmezliği olan
hastalarla ilgili yeterli farmakokinetik veri bulunmamaktadır. Ritonavirin hafif veya orta
derecede karaciğer yetmezliğinde proteine bağlanması istatiksiksel olarak anlamlı şekilde
etkilenmemektedir.
ENDİKASYONLARI
Ritonavir, hastalığın gelişimiyle ilgili klinik ve/veya immünolojik bilgilere göre tedavinin
yerindeliği tespit edildiğinde diğer antiretroviral ajanlarla kombinasyon halinde HIV
enfeksiyonlu hastaların tedavisinde endikedir.
KONTRENDİKASYONLARI
Norvir Yumuşak Kapsül, ritonavire veya içinde bulunan yardımcı maddelerden herhangi
birine karşı hassasiyeti olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.
Ritonavirin ergotamin veya dihidroergotamin ile eşzamanlı kullanımı kontrendikedir (Bkz. İlaç
Etkileşimleri).
UYARILAR/ÖNLEMLER
Ürtiker, hafif deri erüpsiyonları, bronkospazm ve anjiyoödemi içeren alerjik reaksiyonlar rapor
edilmiştir. Ayrıca, nadir anafilaksi ve Stevens-Johnson Sendromu vakaları da rapor edilmiştir.
Tek başına veya diğer antiretroviral ilaçlarla birlikte ritonavir alan hastalarda, üst sınırın 5
katını aşan değerlerde hepatik transaminaz yükselmeleri, klinik hepatit ve sarılık görülmüştür.
Daha önceden mevcut hepatit B veya hepatit C’li hastalar transaminaz açısından artan riske
sahiptirler. Dolayısıyla daha önceden karaciğer hastalığı, karaciğer enzim anormallikleri veya
hepatiti olan hastalara ritonavir uygulanırken, ritonavir karaciğerde metabolize olup bu yolla
atıldığı için dikkatli olunmalıdır.
H:\HKT ve KÜB ler\Norvir HKT KÜB\bakanlık\NORVIR SEC PROSPEKTUS_SB.doc
Last saved by Günseli Deniz 04.08.2006
3
Bazı fatal sonuçlar dahil hepatik disfonksiyon rapor edilmiştir. Bunlar genellikle aynı çoğul
ilaç alan ve/veya ilerlemiş AIDS’li hastalarda görülmüştür.
Kesin bir sebep ilişkisi
açıklanmamıştır.
Hipertrigliseridemi gelişen hastalar dahil, ritonavir tedavisi gören hastalarda pankreatit
gözlenmiştir. Bazı vakalarda ölümler gözlenmiştir. İleri düzeyde HIV hastalığı olan
hastalarda, yükselmiş trigliserid düzeyleri ve pankreatit görülme riski artmış olabilir.
Bulantı, kusma, karın ağrısı gibi klinik belirtiler veya artan serum lipaz veya amilaz değerleri
gibi laboratuar değerlerinde anormallikler görüldüğünde pankreatit olasılığı düşünülmelidir.
Bu tür belirtiler veya işaretler gösteren hastalar değerlendirilmeli ve pankreatit teşhisi
konduğu taktirde ritonavir tedavisine devam edilmemelidir.
Proteaz inhibitör tedavisi alan HIV-enfeksiyonlu hastalarda, diabetes mellitus, daha önceden
mevcut diabetes mellitus’un şiddetlenmesi ve hiperglisemi görülmüştür. Bu vakaların tedavisi
için, bazı hastalarda insülin veya oral hipoglisemik ajanların kullanılmaya başlatılması veya
doz ayarlaması gerekmiştir. Bu hastalardan, proteaz inhibitör tedavisini bırakanların
bazılarında hiperglisemi devam etmiştir. Bu etkiler klinik kullanım esnasında rapor
edildiğinden, sıklık tahmini ve bu etkiler ile proteaz inhibitör tedavisi arasında bir sebep ilişkisi
açıklanmamıştır.
Ritonavir alan hastalara sildenafil reçete edilirken özel önlem alınmalıdır. Ritonavir ve
sildenafilin bir arada uygulanması, sildenafil konsantrasyonunda belirgin artış (EAA’da 11 kat
artış) ve hipotansiyon, senkop, görme bozuklukları ve uzamış ereksiyon gibi sildenafil ile
bağlantılı yan tesirlerde artışla sonuçlanabilir.
Ritonavir kullanan hastalar, birlikte uygulandığında ritonavirin plazma konsantrasyonlarını
düşürmesi muhtemel olan St. John’s Wort (Hypericum perforatum – sarı kantaron) içeren
ürünleri kullanmamalıdır (bkz. İlaç Etkileşimleri).
HMG-CoA redüktaz inhibitörleri olan simvastatin ve lovastatin, metabolizma açısından
CYP3A ile yüksek oranda ilişkili olduğundan, ritonavirin simvastatin ile bir arada uygulanması
rabdomiyoliz dahil myopati riskini artırması nedeniyle önerilmez. Ritonavir eğer daha düşük
ölçüde CYP3A4 ile metabolize olan atorvastatin ve lovastatin ile aynı anda kullanılıyorsa
dikkat edilmeli ve azaltılmış dozlar düşünülmelidir. Eğer HMG-CoA redüktaz inhibitörü ile
tedavi endike ise, pravastatin veya fluvastatin önerilir.
Ritonavir esas olarak karaciğerde metabolize ve elimine olur. Bu nedenle, hepatik fonksiyonu
bozuk olan hastalara ritonavir uygulanırken önlem alınmalıdır.
Direnç/Çapraz Direnç: Proteaz inhibitörleri arasında HIV çapraz direnç potansiyeli tam
olarak açıklanmamıştır. Bu nedenle birlikte veya sonradan uygulanan proteaz inhibitörlerinin
aktiviteleri üzerine ritonavir tedavisinin nasıl etki edeceği bilinmemektedir.
Laboratuar Testleri: Ritonavir, trigliserid, kolesterol, SGOT, SGPT, GGT, CPK ve ürik asit
seviyelerinde değişimlere neden olmuştur. Ritonavir tedavisine başlanmadan önce ve
periyodik aralıklarla veya tedavi esnasında herhangi bir klinik işaret veya semptom
görüldüğünde, uygun laboratuar testleri yapılmalıdır.
Hemofili: Proteaz inhibitörleri ile tedavi edilen hemofili tip A ve B hastalarında spontan deri
hematomları ve hemartrozları dahil artmış kanama vakaları rapor edilmiştir. Bazı hastalara,
ilaveten faktör VIII verilmiştir.
Yağların Tekrar Dağılımı: Antiretroviral tedavi alan hastalarda santral obezite, dorsoservikal
yağ artışı, periferik incelme, yüz zayıflaması, meme büyümesi ve
H:\HKT ve KÜB ler\Norvir HKT KÜB\bakanlık\NORVIR SEC PROSPEKTUS_SB.doc
Last saved by Günseli Deniz 04.08.2006
4
cushingoid görünüm dahil vücut yağı dağılımında değişme/yağ birikimi gözlenmiştir. Bu
olayların mekanizması ve uzun dönemli sonuçları henüz bilinmemektedir. Nedensel bir ilişki
açıklanmamıştır.
Lipid Bozuklukları: Tek başına veya saquinavirle kombine halde ritonavir tedavisi, toplam
trigliserid ve kolesterol konsantrasyonlarında belirgin artışla sonuçlanır. Trigliserid ve
kolesterol testi, ritonavir tedavisine başlanmadan önce ve tedavi sırasında da belirli
periyodlarda uygulanmalıdır. Lipid bozuklukları klinik olarak gerek duyulduğunda tedavi
edilmelidir.
Disopiramid, meksiletin, nefazadon veya fluoksetin ile birlikte uygulanan ritonavir ile kardiyak
ve nörolojik olaylar rapor edilmiştir. İlaç etkileşim olasığı göz ardı edilemez.
Çeşitli ilaçlarla birlikte kullanım İlaç Etkileşimleri bölümünü okuyunuz.
Gebelikte Kullanımı: Gebelik Kategorisi B - Hamile kadınlarda yapılmış yeterli iyi kontrollü
araştırmalar yoktur. Ritonavir hamilelikte ancak potansiyel faydaları potansiyel risklerinden
kesin olarak ağır basarsa kullanılmalıdır.
Emziren Anneler: İlacın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Birçok ilaç anne
sütüyle atıldığı ve ritonavirin bebek gelişimdeki etkileri bilinmediğinden ritonavir, emziren
annelerde ancak potansiyel faydaları potansiyel risklerine ağır basarsa kullanılmalıdır. HIV ile
enfekte kadınlara, HIV transmisyonundan sakınmak için çocukların emzirilmemeleri
önerilmektedir.
Norvir’in araç veya makina kullanımı üzerine muhtemel etkileri, özel olarak araştırılmamıştır.
Bununla birlikte somnolans (uyku hali) ve baş dönmesi, bilinen istenmeyen etkilerden olduğu
için, araç veya makina kullanımı sırasında bu durum göz önüne alınmalıdır.
Ritonavir, HIV enfeksiyonu için kesin bir tedavi değildir ve hastalar oportünistik enfeksiyonlar
dahil HIV enfeksiyonuyla ilgili hastalıklara yakalanabilirler. Bu nedenle, hastalara sağlık
durumlarındaki önemli bütün değişiklikler için tıbbi tedavi görmeleri tavsiye edilmelidir.
Hastalara ritonavir tedavisinin cinsel ilişki veya kan yoluyla HIV’i başkalarına bulaştırma
riskini azaltmadığı bildirilmelidir.
Hastalar, ilacı her gün belirtildiği şekilde almaları için uyarılmalıdır. Hastalar, doktorlarına
danışmadan dozu değiştirmemeliler veya ilacı kesmemelidirler. Eğer bir doz atlanırsa, hasta
bir sonraki dozu hemen almalıdır. Bir doz atlandığında, bir sonraki dozun iki katı kesinlikle
alınmamalıdır.
Ritonavir ile birlikte alındığında bazı ilaçlarla etkileşim gösterdiğinden, hastalara reçeteli veya
reçetesiz kullandıkları bütün ilaçları doktorlarına bildirmeleri tavsiye edilmelidir.
ADVERS ETKİLER / YAN ETKİLER
Ritonavir alan hastalar arasında asteni dışında en sık rapor edilen advers etkiler bulantı,
diyare, kusma, anoreksi, karın ağrısı, tad bozukluğu ile ağız çevresinde (sirkumoral) ve
periferal parestezi dahil olmak üzere gastrointestinal ve nörolojik bozukluklardır.
Ritonavir kullanımı sonucu görülen ve ritonavir ile muhtemel veya bilinmeyen ilişkisi olan
diğer advers etkiler aşağıda belirtilmiştir.
Bütün Olarak Vücut Sistemi: Batın genişlemesi, kazaen yaralanma, alerjik reaksiyon, sırt
ağrısı, kaşeksi, göğüs ağrısı, üşüme nöbeti, yüz ağrısı, flu sendromu, hormon seviyelerinde
değişiklik, hipotermi, böbrek ağrısı, kırıklık-keyifsizlik, boyun ağrısı, boyun sertliği, yağların
H:\HKT ve KÜB ler\Norvir HKT KÜB\bakanlık\NORVIR SEC PROSPEKTUS_SB.doc
Last saved by Günseli Deniz 04.08.2006
5
tekrar dağılımı/akümülasyonu, substernal göğüs ağrısı, fotosensitivite reaksiyonu, karın
ağrısı, asteni, ateş, başağrısı ve ağrı.
Kardiyovasküler Sistem: Hemoraji, hipotansiyon, migren, palpitasyon, periferal vasküler
bozukluk, postural hipotansiyon, senkop, taşikardi ve vazodilatasyon.
Sindirim Sistemi: Anormal dışkı, kanlı diyare, dudak iltihabı), safra yolu iltihabı, kolit,
konstipasyon, disfaji, özofajit, gastrit, gastroenterit, gastrointestinal bozukluk, gastrointestinal
hemoraji, jinjivit, hepatit, hepatomegali, ileit, karaciğer tahribatı, oral moniliyaz, pankreatit,
periodontal abse, rektal rahatsızlık, tenezm, susuzluk, anoreksi, diyare, ağız kuruluğu,
dispepsi, geğirti, gaz, karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik, lokal boğaz iritasyonu, ağız
ülseri, bulantı ve kusma.
Endokrin Sistem: Diabetes mellitus.
Kan ve Lenf Sistemi: Anemi, ekimoz, lökopeni, lenfadenopati, lenfositoz ve trombositopeni.
Metabolik ve Nütrisyonel Bozukluklar: Avitaminoz, dehidratasyon, ödem, glukozüri, gut,
hiperkolesteremi, periferal ödem, hiperlipemi ve kilo kaybı.
İskelet / Kas Sistemi: Artralji, artroz, eklem bozukluğu, kas krampları, kas zayıflığı, miyozit,
kas fasikülasyonu (seğirmesi - kasılması) ve miyalji.
Sinir Sistemi: Anormal rüyalar, anormal yürüyüş, ajitasyon, amnezi, afazi, ataksi, konfüzyon,
konvülsiyon, depresyon, diplopi, ruhsal durumun sürekli değişmesi (emosyonel labilite), öfori,
grandmal konvülsiyon, halüsinasyonlar, koordinasyon bozukluğu, libido azalması, sinirlilik,
nevralji, nöropati, paralizi, periferal nöropati, periferal sensoryal nöropati, kişilik bozukluğu,
anormal düşünce, titreme, üriner retansiyon, baş dönmesi, anksiyete, ağız çevresinde
(sirkumoral) parestezi, hiperestezi, uykusuzluk, parestezi, periferal parestezi ve somnolans.
Solunum Sistemi: Astım, dispne, burun kanaması, hıçkırık, hipoventilasyon, interstisyel
pnömoni, akciğer hastalığı , rinit, sinüzit, artan öksürük ve farenjit.
Deri Sistemi: Akne, kontakt dermatit, cilt kuruması, ekzema, folikülit, molluskum
kontagiosum, psoriazis, sebore, ürtiker, vezikülobüller dökülme, makülopapüler kızarıklık,
prurit, kızarıklık, isilik ve terleme.
Özel Duyular: Anormal elektro-okülogram, anormal elektroretinogram, anormal görme,
ambliyopi / bulanık görme, blefarit, kulak ağrısı, göz ağrısı, işitme bozukluğu, kulak sıvısı
artışı, iritis, koku alma duyusunun bozulması, fotofobi, tat duyusunun kaybolması, kulak
çınlaması, üveit, görme alanı bozukluğu ve tad alma bozukluğu.
Ürogenital Sistem: Dizüri, hematüri, empotans, böbrek taşı, böbrek yetmezliği, noktüri,
peniste duyu kaybı, poliüri, piyelonefrit, üretrit, sık idrara çıkma, hematüri, menoraji, vajinit,
idrar yolları enfeksiyonu ve meme ağrısı.
Sebep ve etki bağlantısı açıklanmayan nöbet raporları bildirilmiştir.
Genellikle gastrointestinal semptomlarla alakalı ve bazen hipotansiyon, senkop veya renal
yetersizlik ile sonuçlanan dehidratasyon bildirilmiştir. Senkop, ortostatik hipotansiyon ve
renal yetersizlik, ayrıca bilinen dehidratasyon olmaksızın da bildirilmiştir.
Miyokard enfarktüsü bildirilmiştir.
Laboratuar Bulgularındaki Değişiklikler
Klinik Kimya: Yüksek gama glutaril transpeptidaz (GGT) (%12); sık sık yüksek kreatin
fosfokinaz (CPK), yüksek trigliseridler, yüksek alanin transaminaz (SGPT), ara sıra yüksek
aspartat transaminaz (SGOT), yüksek amilaz, yüksek ürik asid, düşük potasyum, yüksek
glukoz, düşük toplam kalsiyum, yüksek magnezyum, yüksek toplam bilirubin, yüksek alkali
fosfataz.
Hipertrigliseridemi, hiperkolesterolemi ve hiperürisemi açıkça ritonavir tedavisiyle ilgilidir.
Hematoloji: Düşük akyuvarlar (WBC) (%16); ara sıra düşük hemoglobin, düşük nötrofil,
yüksek eozinofil, yüksek akyuvarlar, yüksek nötrofil, yüksek protrombin zamanı.
H:\HKT ve KÜB ler\Norvir HKT KÜB\bakanlık\NORVIR SEC PROSPEKTUS_SB.doc
Last saved by Günseli Deniz 04.08.2006
6
BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ.
İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ
Ritonavir sitokrom P450'nin aracılık ettiği birçok biyotransformasyon için kuvvetli bir
inhibitördür. Literatür incelemesi bazında ritonavirin aşağıdaki ilaçların plazma
konsantrasyonlarında büyük artışlar meydana getirmesi beklendiğinden, bu ilaçlar ritonavir
ile birlikte uygulanmamalıdır: Amiodaron, astemizol, bepridil, sisaprid, dihidroergotamin,
enkainid, ergotamin, flekainid, pimozid, propafenon, kinidin ve terfenadin. Bu ilaçların
aritmiler, hematolojik anormallikler, nöbetler veya diğer potansiyel ciddi advers etkiler gibi
bilinen riskleri vardır. Vazospazm ve doku iskemisi ile karekterize olan akut ergot
zehirlenmesi, ritonavirin ergotamin veya dihidroergotoaminin eşzamanlı kullanımı ile
ilişkilendirilmiştir. Ayrıca ritonavir, aşağıdaki yüksek ölçüde metabolize olan sedatif ve
hipnotiklerde de büyük ölçüde artışa neden olabileceğinden ve aşırı sedasyon ve solunum
depresyonuna yol açma potansiyelinden dolayı midazolam ve triazolam ile birlikte
uygulanmamalıdır.
Ritonavir üzerine etkiler
CYPA aktivitesini artıran ajanların (örneğin fenobarbital, karbamazepin, deksametazon,
fenitoin, rifampin ve rifabutin) ritonavir klirensinde artışa sebep olarak ritonavirin plazma
konsantrasyonunu düşürmeleri beklenir.
Tütün kullanımı ritonavir EAA’sında % 18 düşüşe neden olur.
Birlikte uygulanan ilaçlar üzerine etkiler
Ritonavir disopiramid, meksiletin, nefazodon veya fluoksetin ile bir arada uygulandığında
kardiyak ve nörolojik vakalar bildirilmiştir. İlaç etkileşim ihtimali bertaraf edilememiştir.
Flutikazon ile birlikte yüksek dozda ritonavir kullanıldığında “Cushing Sendromu” ve böbrek
üstü bezinin baskılanması bildirilmiştir.
Alprazolam: Ritonavirin alprazolam ile birlikte uygulanması, alprazolam’ın ortalama EAA
değerlerinde olmamakla birlikte, ortalama Cmaks değerlerinde istatistiksel olarak anlamlı bir
düşüşle sonuçlanmıştır. Benzer olarak, sedasyon etki eğrisinde istatistiksel olarak anlamlı bir
düşüş gözlenmiş olmasına rağmen, sedasyon derecesinde böyle bir etki görülmemiştir.
Öğrenme etkisi ile hafif psikomotor bozukluk tespit edilmiştir. Bu farmakokinetik ve
farmakodinamik sonuçlar, alprazolam’ın farmakolojik etkisi göz önüne alındığında tutarsızdır.
Bu sonuçlar klinik olarak anlamlı bulunmamaktadır.
Amprenavir: Yapılan çalışmalar, HIV proteaz inhibitörü amprenavir konsantrasyonlarının,
ritonavir ile birlikte kullanıldığında arttığını göstermiştir.
Desipramin: 12 saatte bir 500 mg ritonavir ve 100 mg’lık tek bir desipramin dozunu birlikte
alan hastalarda desipraminin EAA’sında % 145 artış olması nedeniyle her iki ilacı birlikte
alanlarda desipramin dozunun azaltılması gerekir.
Didanosin: 12 saatte bir 600 mg ritonavir ve 12 saatte bir 200 mg didanosin (dd)’in birlikte
uygulanması sırasında ddl’nin kararlı durum Cmaks ve EAA değerlerinde sırasıyla %16 ve
%13 oranında azalmaya karşılık ritonavirde bir değişiklik olmadığından doz ayarlaması
gerekmeyecektir. Bununla birlikte, formülasyon geçimsizliğini önlemek amacıyla iki ilaç 2.5
saat arayla uygulanmalıdır.
Disülfiram/Metronidazol: Ritonavir solüsyonlarında %43 etanol bulunur; bu nedenle,
ritonavir ve disülfiram veya disülfiram benzeri reaksiyonları olan ilaçların (örn. metronidazol)
birlikte kullanılmasından kaçınılmalıdır.
H:\HKT ve KÜB ler\Norvir HKT KÜB\bakanlık\NORVIR SEC PROSPEKTUS_SB.doc
Last saved by Günseli Deniz 04.08.2006
7
Efavirenz: Günde iki kere 500 mg ritonavir ve günde bir kere 600 mg efavirenz alan sağlıklı
gönüllülerde, efavirenzin kararlı durum EAA değeri %21 artmıştır. Buna bağlı olarak ritonavir
EAA değerinde de %17 artış gözlenmiştir.
Fusidik Asid: Ritonavir dahil proteaz inhibitörlerinin fusidik asidle bir arada uygulanması
sonucu, plazmada proteaz inhibitör konsantrasyonunun ve fusidik asid konsantrasyonunun
artması beklenir.
Hypericum perforatum (St. John’s Wort): Ritonavir kullanan hastalar, ritonavirin plazma
konsantrasyonlarını azaltması muhtemel olan St. John’s Wort (Hypericum perforatum – sarı
kantaron) içeren ürünleri ritonavirle birlikte kullanmamalıdır. Bu etki CYP3A4’ün indüksiyonu
nedeniyle ortaya çıkabilir ve direnç gelişimi ve terapötik etkinin kaybı şeklinde sonuçlanabilir
(bkz. Uyarılar/Önlemler).
Indinavir: Ritonavir, indinavirin CYP3A aracılığındaki metabolizmasını inhibe eder. Sağlıklı
bireylerde, tek bir 400 mg – 600 mg’lık indinavir dozu ile verilen günde iki kere 200 mg – 400
mg ritonavir dozu; tek başına verilen 400 mg – 600 mg indinavir dozuyla karşılaştırıldığında,
indinavir EAA değerini %185’ten %475’e, Cmaks %21’den %110’a ve Cmaks 11-33 kat
artırmıştır. Açlık koşullarında tek başına günde üç kere 800 mg indinavir uygulamasında
gözlenen değerlere kıyasla, günde iki kere 400 mg ritonavir ve 400 mg indinavirin yemekle
birlikte bir arada uygulanması benzer bir indinavir EAA değeri, Cmin değerinde 4 kat artış ve
Cmaks değerinde %50 - %60 düşüş ile sonuçlanmıştır. Ritonavir ve indinavirin bir arada
uygulanması, indinavirin artan serum konsantrasyonu ile sonuçlanacaktır. Bu
kombinasyonun hastalarda uygulanması ile ilgili kısıtlı güvenilirlik ve etkinlik bilgileri
mevcuttur. Günde iki kere 800 mg indinavir dozuna eşit veya aşan dozlarla ritonavir birlikte
uygulandığında, nefrolityazis riski artabilir. Hastaların yeterli derecede hidrasyonu ve takibi
sağlanmalıdır.
Ketokonazol: Ritonavir (500 mg q12h) ve ketokonazolün (200 mg qd) bir arada
uygulanması, ortalama EAA24 ve Cmaks değerleri sırasıyla %244 ve % 55 oranında artmasıyla
sonuçlamıştır. (Ketokonazolün ortalama yarılanma ömrü 2.7’den 13.2’ye artmıştır. Ritonavirin
ortalama EAA24 ve Cmaks değerleri sırasıyla %18 ve %10 oranında artmıştır). Ritonavir
dozunun ayarlanması gerekli olmamakla beraber, ketokonazolün 200 mg/gün veya daha
yüksek dozları ritonavir ile kombine halde dikkatle kullanılmalı ve ketokonazolün daha düşük
dozları düşünülmelidir.
Klaritromisin: Renal yetersizlikte, ritonavir ile birlikte uygulandığında CLCR 30-60 ml/dakika
olan hastalarda klaritromisin dozu %50 azaltılmalıdır. CLCR < 30 ml/dakika olan hastalarda
klaritromisin dozu %75 azaltılmalıdır. 1g/gün’den büyük klaritromisin dozları, ritonavir ile
birlikte verilmemelidir.
Meperidin: Ritonavir’in oral alınan meperidin ile birlikte kullanılmasıyla, meperidin’in EAA’ı
ortalama %62 azalmıştır. Aynı anda meperidin metabolitinin EAA’sı %47 artmıştır.
Normeperidin farmakolojik olarak aktif olduğundan hem analjezik hem de SSS stimülan
aktivitesi gösterdiğinden ve meperidin’den daha uzun yarılanma ömrü olduğundan, ritonavirle
meperidin’in uzun süre kullanımı ve doz artışı önerilmemektedir.
Metadon: Ritonavirin metadon ile bir arada uygulanması sonucu metadon
konsantrasyonunun düşmesi beklenir. Metadon dozunun artırılması düşünülmelidir.
Nelfinavir: Ritonavir ve nelfinavir arasındaki etkileşimin, sitokrom P450 inhibisyonu ve
indüksiyonunun her ikisiyle de ilişkili olduğu düşünülmektedir. Aynı anda günde iki kere 400
mg ritonavir dozu uygulandığında, nelfinavir’in aktif metaboliti olan M8’in konsantrasyonunu
önemli oranda artar ve dolayısıyla nelfinavir konsantrasyonunda küçük bir artışla sonuçlanır.
Yapılan bir çalışmada 10 hastada günde iki kere 750 mg nelfinavir ve 400 mg ritonavir
H:\HKT ve KÜB ler\Norvir HKT KÜB\bakanlık\NORVIR SEC PROSPEKTUS_SB.doc
Last saved by Günseli Deniz 04.08.2006
8
uygulaması, günde üç kere 750 mg nelfinavir monoterapisinden elde edilen geçmişteki
verilerden biraz daha yüksek EAA (%160), Cmaks (%121) ve Cdip (%123) ile sonuçlanmıştır.
M8’in EAA değeri %347 artmıştır.
Oral Kontraseptifler: 12 saatte bir 500 mg ritonavir ve etinil estradiol içeren oral
kontraseptifler birlikte uygulandıklarında etinil estradiolün ortalama Cmaks ve ortalama ve EAA
değerlerinde %32 ve %40 azalma görülmesi nedeniyle etinil estradiol içeren oral kontraseptif
dozlarının artırılması veya alternatif kontrasepsiyon metodları düşünülmelidir.
Rifabutin: 12 saatte bir ritonavir ve rifabutinin birlikte uygulanması sonucu rifabutin ve 25-Odeasetil rifabutin aktif metabolitinin EAA değerlerinde sırasıyla yaklaşık 4 ve 35 katlık bir
artışa neden olduğu görülmüştür.
Normal doz olan, günde 300 mg’ın ¾’ü oranında rifabutin dozunun azaltılması önerilir
(örneğin, gün aşırı veya haftada üç kere 150 mg). Daha yüksek oranda dozun azaltılması
gerekebilir.
Sakinavir: Ritonavir, saquinavir’in metabolizmasını çok yüksek oranda inhibe eder, bu
durum saquinavirin plazma konsantrasyonunun aşırı derecede artması ile sonlanır. HIV ile
enfekte hastalarda yaklaşık 4 haftalık saquinavir (400 mg veya 600 mg BID) ve ritonavir (400
mg veya 600 mg BID) kombine tedaviyi takiben saquinavir EAA değerleri, önceden tek
başına 600 mg TID saquinavir alan hastaların EAA değerlerinden en az 17 kat daha
büyüktür. Bu nedenle, 24 haftaya kadar kombinasyon tedavisi olarak kullanıldıklarında
ritonavir veya saquinavirin günde 2 defa 400 mg’dan yüksek dozları advers etkilerde artış ile
ilgilidir. Günde 2 kere 400 mg inviraseR (saquinavir mezilat sert jelatin kapsül) ve günde 2
kere 400 mg ritonavir dozları ile elde edilen plasma düzeyi, günde 2 kere 400 mg
FortovaseTM (saquinavir yumuşak jelaltin kapsül) ve günde 2 kere 400 mg ritonavir dozları ile
elde edilen plasma düzeyine benzer.
Sildenafil: Ritonavir alan hastalara sildenafil reçete edilirken özel önlem alınmalıdır.
Ritonavir ve sildenafilin bir arada uygulanması, sildenafil konsantrasyonunda belirgin artış
(EAA’da 11 kat artış) ve hipotansiyon, senkop, görme bozuklukları ve uzamış ereksiyon gibi
sildenafil ile bağlantılı yan tesirlerde artışla sonuçlanabilir.
Sülfametoksazol/Trimetoprim: 12 saatte bir 500 mg ritonavir ve sülfametoksazol/trimetoprim birlikte uygulandığında sülfametoksazol EAA’sında %20 azalma ve
trimetoprimde %20 artış görüldüğünden doz ayarlaması gerekmeyecektir.
Teofilin: 12 saatte bir 500 mg ritonavir ve teofilin birlikte uygulandıklarında teofilin EAA
değerinde %43 düşüş görülmesi nedeniyle, teofilin dozajında bir artış gerekli olabilir.
Warfarin: Yapılan çalışmalarda, çoklu ritonavir dozunun (günde 2 doz 400 mg) warfarin
enantiomerininin tek doz farmakokinetiğini farklı etkilediği görülmüştür. S-warfarinin EEA’sı
istatiksel olarak anlamlı derecede olmamakla birlikte ritonavirden etkilenmektedir. Daha az
güçlü olan R-warfarin EEA’sı ritonavirle birlikte uygulandığında ortalama % 33 azalmaktadır.
Ritonavirin birlikte uygulandığında warfarinin antikoagülan etkisi üzerine etkisini tahmin
etmek güçtür. Ritonavir ve warfarin birlikte kullanıldığı zaman INR’nin
sıkı takibi
gerekmektedir.
Zidovudin: 6 saatte bir 300 mg ritonavir ve 8 saatte bir 200 mg zidovudin (AZT) birlikte
uygulandıklarında zidovudin Cmaks ve EAA değerlerinin sırasıyla %27 ve %25 azaldığı
görülmüştür.
H:\HKT ve KÜB ler\Norvir HKT KÜB\bakanlık\NORVIR SEC PROSPEKTUS_SB.doc
Last saved by Günseli Deniz 04.08.2006
9
Ritonavir ile plazma konsantrasyonları değişebilen diğer ilaçlar
Ritonavirin hem in vivo hem de in vitro olarak sitokrom P450 3A (CYP3A)’nın inhibitörü
olduğu bulunmuştur. Ritonavir ayrıca, glukuronozil transferaz, CYP1A2 ve muhtemelen
CYP2C9 dahil diğer enzimlerle birlikte CYP3A’yı indükler gibi görünmektedir. CYP3A ile
geniş ölçüde metabolize olan ve yüksek oranda ilk geçiş etkisine maruz kalan ajanlar,
ritonavirle bir arada uygulandıklarında, en çok EAA’daki büyük artışlardan (> 3 kat) etkilenir
gibi görünürler. HIV ile enfekte olan hastalara reçetelenen 200’ü aşkın ilaç ritonavir ile
potansiyel ilaç etkileşimlerini saptamak amacıyla sistemli bir şekilde incelenmiştir. Ritonavir
ile kalsiyum kanal blokerleri, immünosupresanlar, HMG-CoA redüktaz inhibitörleri, bazı
steroidler veya diğer CYP3A substratlarının bir arada uygulanması sonucu, bu ajanların
konsantrasyon-larının büyük oranda artışı ve dolayısıyla dozajın düşürülmesi (> %50)
olasıdır.
Terapötik aralığı dar olan tüm ilaçların (antikoagülanlar, antiepileptikler, antiaritmikler gibi)
ritonavir ile birlikte kullanılması düşünüldüğünde özel önlem alınmalıdır. Bazı ilaçlarla
metabolizmanın indüklenebilmesi ve dolayısıyla konsantrasyonların azalmasına neden
olabilir (bkz. Aşağıdaki tablo).
Norvir İle Birlikte Uygulandıklarında Plazma Konsantrasyonları Artabilen Diğer İlaçlara Örnekler
İlaç sınıfı
Diğer ilaçlardan örnekler
Narkotik analjezikler
Tramadol, propoksifen
Antiaritmikler
Disopiramid, lidokain, meksiletin
Antikonvülsanlar
Karbamazepin, klonazepam, etosüksimid
Bupropion, nefazodon, seçici serotonin geri alım inhibitörleri
Antidepresanlar
(SSRI), trisiklikler
Antiemetikler
Dronabiol
Antiparaziterler
Kinin
Beta-blokerler
Metoprolol, timolol
Kalsiyum kanal blokerleri
Diltiazem, nifedipin, verapamil
Hipolipidemikler, HMG CoA redüktaz
Atorvastatin, lovastatin*, simvastatin*
inhibitörleri
İmmünosüpresanlar
Siklosporin, takrolimus
Nöroleptikler
Perfenazin, risperidon, tiyoridazin
Sedatif/hipnotikler
Klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, zolpidem
Steroidler
Deksametazon, flutikazon,prednison
Stimüle ediciler
Metamfetamin
Norvir İle Birlikte Uygulandıklarında Plazma Konsantrasyonları Azalabilen İlaçlara Örnekler
Antikoagülanlar
Warfarin
Antikonvülsanlar
Fenitoin, divalproex, lamotigrin
Antiparaziterler
Atovakuon
* Bu ilaçların ritonavirle bir arada uygulanması önerilmez.
KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU
Norvir Yumuşak Kapsül; oral yolla (ağızdan) uygulanır ve tercihen gıdalarla alınması önerilir.
Erişkinler
Erişkinler için önerilen ritonavir dozu ağız yoluyla günde 2 defa 600 mg (= 7.5 ml)’dır (600 mg
= 6 yumuşak kapsül). Doz titrasyon cetveli, bir yandan uygun ritonavir plasma düzeylerinin
idame edilmesinde, diğer yandan da tedavi sırasında ortaya çıkan advers etkilerin
azaltılmasında yardımcı olur. Ritonavir tedavisine üç gün süreyle günde 2 kere en az 300 mg
doz ile başlanmalı ve günde 2 kere 100 mg doz artışı ile günde 2 kere 600 mg’a kadar 14
günü aşmayan bir sürede arttırılmalıdır.
Hastalara hafif ile orta şiddetteki gastrointestinal rahatsızlıklar ve paresteziler gibi sıkça
gözlenen advers etkilerin, tedavi ilerledikçe azalacağı konusunda bilgi verilmelidir. Hastalar
üç günden fazla günde iki kere 300 mg dozu almamalıdır.
H:\HKT ve KÜB ler\Norvir HKT KÜB\bakanlık\NORVIR SEC PROSPEKTUS_SB.doc
Last saved by Günseli Deniz 04.08.2006
10
İkili (dual) PI İçeren Kombinasyon Rejimleri
Ritonavirin tedavi edici dozları dahil bir başka proteaz inhibitörü ile klinikte ikili tedavi
deneyimi sınırlıdır. Ritonavir mevcut olan çoğu proteaz inhibitörlerinin metabolizmasını inhibe
eder. Bu nedenle, ritonavir ile düşünülen herhangi ikili tedavi rejiminde, ilgili ajanların
farmakokinetik etkileşimi ve güvenilirlik verileri göz önüne alınmalıdır. Bu sınıftaki ajanlarda
büyük oranda çapraz direnç sözkonusudur. Direnci en az ölçüde örtüşen iki PI ajanının
kombinasyonu düşünülmelidir. Ritonavirin bu tip tedavi rejimlerinde kullanımı bu faktörlere
dayanarak yönlendirilmelidir.
Ritonavirin sakinavirle kullanımı için, günde iki kere 300 mg ritonavir dozunun
başlatılmasıyla, dikkatle titrasyonu yapılan doz kullanılmıştır.
Ritonavirin indinavirle kullanımı için, günde iki kere 200 mg ritonavir dozuyla başlayarak,
günde iki kere 100 mg artışla iki hafta içinde günde iki kere 400 mg doza ulaşmak üzere bir
doz titrasyonu dikkatle uygulanmıştır.
Pediatrik Hastalar
Doz ayarı ve yutma kolaylığı bakımından pediatrik hastalarda Norvir Oral Çözelti 80
mg/ml’nin kullanılması önerilir. Dozaj tablosu aşağıda bilgi olarak verilmektedir.
Ritonavir diğer antiretroviral ajanlarla kombine halde kullanılmalıdır. Önerilen ritonavir dozu
günde 2 kere ağız yoluyla 400 mg/m2’dir ve günde 2 kere 600 mg’ı aşmamalıdır. Ritonavir
250 mg/m2 doz ile başlatılmalı ve 2-3 günlük aralarla günde 2 kere 50 mg/m2 arttırılmalıdır.
Eğer hasta advers etkilerden dolayı günde 2 kere 400 mg/m2 ‘ye tahammül edemezse, diğer
antiretroviral ajanlar ile kombine halde tahammül edilen en yüksek dozda idame tedavisi
uygulanmalıdır. Mümkün olduğunda doz, kalibre edilmiş dozaj şırıngası kullanılarak
uygulanmalıdır.
Ritonavirin 2 yaşın altındaki çocuklarda güvenilirlik ve etkinliği tespit edilmemiştir.
Günde 2 kez
Vücut Yüzey
Alanı (m2)* 250 mg/m2 doz
PEDİATRİK DOZ KILAVUZU
Günde 2 kez
Günde 2 kez
300 mg/m2 doz
350 mg/m2 doz
0.25
0.8 ml (62.5 mg)
0.9 ml (75 mg)
1.1 ml (87.5 mg)
0.50
1.6 ml (125 mg)
1.9 ml (150 mg)
2.2 ml (175 mg)
1.00
3.1 ml (250 mg)
3.75 ml (300 mg)
4.4 ml (350 mg)
1.25
3.9 ml (312.5 mg)
4.7 ml (375 mg)
5.5 ml (437.5 mg)
1.50
4.7 ml (375 mg)
5.6 ml (450 mg)
6.6 ml (525 mg)
* Vücut yüzey alanı şu formül ile hesaplanır: VYA(m2) =
Günde 2 kez
400 mg/m2 doz
1.25 ml (100 mg, 1
yumuşak kapsül)
2.5 ml (200 mg, 2
yumuşak kapsül)
5 ml (400 mg, 4
yumuşak kapsül)
6.25 ml (500 mg, 5
yumuşak kapsül)
7.5 ml (600 mg, 6
yumuşak kapsül)
Boy (cm) x Ağırlık (kg)
3600
DOZ AŞIMI HALİNDE ALINACAK TEDBİRLER
İnsanlarda ritonavir ile akut doz aşımı deneyimleri sınırlıdır. Klinik araştırmalarda bir hasta
1500 mg/günlük dozu 2 gün süreyle almış ve bildirilen parestezi durumu, dozun
azaltılmasıyla geçmiştir. Pazarlama sonrası, ritonavir doz aşımı ile, eozinofili ile birlikte bir
böbrek yetmezliği vakası rapor edilmiştir. Ayrıca aktivitede azalma, ataksi, dispne ve
titremelerin de olabileceği deneysel olarak tespit edilmiştir.
H:\HKT ve KÜB ler\Norvir HKT KÜB\bakanlık\NORVIR SEC PROSPEKTUS_SB.doc
Last saved by Günseli Deniz 04.08.2006
11
Doz aşımını tedavisi: Ritonavirin doz aşımı için özel bir antidotu yoktur. Ritonavir doz
aşımının tedavisi hayati fonksiyonların izlenmesi ve hastanın klinik durumunun gözlenmesi
dahil genel destekleyici önlemleri içermelidir. Doz aşımının tedavisinde gastrik lavajın ve
aktif karbon uygulanmasının da gerekli olduğu belirtilmektedir. Ritonavir büyük ölçüde
karaciğerde metabolize olduğu ve yüksek oranda proteine bağlandığı için ilacın
giderilmesinde diyalizin faydalı olması olası değildir.
SAKLAMA KOŞULLARI
NORVIR Yumuşak Kapsül 2°C - 8°C arasında buzdolabında saklanmalıdır. Hasta kullanım
kolaylığı bakımından, 30 gün süreyle 25°C'nin altında saklanabilir. Işıktan, aşırı
sıcaklıklardan ve donmaktan koruyunuz.
TİCARİ TAKDİM ŞEKLİ VE AMBALAJ İÇERİĞİ
Norvir Yumuşak Kapsül 100 mg, bir şişede 84 kapsül; bir kutuda dört şişe olmak üzere bir
kutuda toplam 336 kapsül bulunacak şekilde ambalajlanarak satışa sunulmuştur.
Çocukların ulaşamayacakları yerlerde ve ambalajında saklayınız.
Reçete ile satılır.
Ruhsat Sahibi
: Abbott Laboratuarları İth.İhr.ve Tic.Ltd.Şti.
Ekinciler Cad. Hedef Plaza No: 3
Kavacık – Beykoz 34810 İSTANBUL
Ruhsat Tarihi
: 28.01.2002
Ruhsat No
: 111/49
Üretim Yeri
: Abbott Laboratories lisansı ile RP Scherer France
74 Rue Principale
67930 Beinheim Fransa
Bu prospektüs Sağlık Bakanlığı tarafından 22/12/2005 tarihinde onaylanmıştır.
H:\HKT ve KÜB ler\Norvir HKT KÜB\bakanlık\NORVIR SEC PROSPEKTUS_SB.doc
Last saved by Günseli Deniz 04.08.2006