çocuklarda gastroözofageal reflü

ÇOCUKLARDA GASTROÖZOFAGEAL REFLÜ
Özofagusun Embriyolojisi, Anatomisi, Histolojisi ve Fonksiyonu
Gestasyonun 22. gününde özofagus, trakea ile birlikte bir orta çizgi divertikülü
olarak ilkel farinksin hemen kaudalindeki ön bağırsaktan gelişir. Laringotrakeal
divertikül kısa zamanda, ilkel farinksten ayrılır. Kraniokaudal yönde trakeoözofageal
katlantılar gelişir. Birbirlerine yaklaşırlar ve trakeoözofageal septum denilen bir bölme
oluştururlar. Bu bölme, ön bağırsağın kranial kısmını bir ventral parçaya (larinks,
trakea, bronşioller, akciğerler) ve bir dorsal parçaya (orofarinks ve özofagus taslağı)
ayırır (Şekil 1). 4. haftada özofagus, farinks ile mideyi birleştiren bir tüp şeklinde
ortaya çıkar. Başlangıçta özofagus kısadır; ancak kalbin ve akciğerlerin büyümesi ve
aşağıya inmesiyle hızla uzar. Tam uzunluğuna 7. haftada erişir. Epiteli ve bezleri,
endoderm kökenlidir. Epitel çoğalarak, kısmen ya da tamamen lümeni tıkar; ancak
normal olarak özofagusun yeniden kanalize olması embriyonel dönemin sonunda
olaylanır. Doğumda özofagus uzunluğu, krikoid kıkırdaktan diafragmaya kadar
yaklaşık 8-10 cm’dir. Bu uzunluk ilk 2-3 yılda ikiye katlanır ve erişkinlerde yaklaşık 25
cm uzunluğuna erişir. Özofagus uzunluğu, erkeklerde 40 cm (26-50 cm), kadınlarda
37 cm (22-41 cm)’dir. Çocuklarda özofagus uzunluğu boy/kilo’ya göre değişir.
Şekil 1
1
Özofagus, sindirim sisteminin en basit segmentidir, iki fonksiyonu vardır:
Yutulan materyalin ağızdan mideye geçişini sağlamak ve mideden ağza geri kaçışını
önlemektir. Özofagustaki bezlerin fonksiyonu, farinksten mideye kadar yutulan
materyali ıslatmaktır.
.
Şekil 2
Özofagus 4 tabakadan oluşur. 1- Özofagus mukozası (keratinize olmamış
squamoz epitel tabaka), 2- Submukozanın yoğun konnektif dokusu (muskularis
mukoza ile birlikte), 3- Submukozanın elastik konnektif dokusu, 4- Muscularis propria
(dış longitudinal tabaka ve iç sirküler tabaka) (Şekil 2). Özofagus kaslarının iki orjini
var. Özofagusun üst kısmı (1/3 üst kısım) çizgili kas içerir ve inervasyonu kaudal
bronşial arktan olur. Özofagusun üst kısmında çizgili kas kalınlaşır ve üst özofagus
sfinkteri olarak adlandırılır. Üst özofagus sfinkteri aynı zamanda krikofaringeal kasın
bir kısmını içerir ve en önemli görevi, özofagus içeriğinin larinks ve ağız boşluğuna
kaçmasını önleyerek boğulma ve aspirasyonu önlemektir. Özofagusun orta kısmı
miks kas tabakası (düz ve çizgili kas) içerir. Özofagusun alt 1/3 kısmı düz kas
tabakası içerir. Özofagusun en alt tabakasında tonik-kontrakte sirküler düz kas
tabakası, alt özofagus sfinkteri (AÖS) olarak adlandırılır. Bebeklerde bu alanda krural
kaslar kalın ve iyi gelişmiştir ve oblik bir tünel sağlayarak alt özofagusu sıkar.
Abdominal özofagus, term yenidoğanda birkaç mm uzunluğunda, erişkinlerde ise 3-6
cm uzunluğundadır. AÖS ve mide fundusu, hiatus yoluyla toraks ve abdominal
diafragma ve özofagusa fibroelastik tabaka ile tutunur (Şekil 3).
Özofagus boyun düzeyinde arteriyel kanı inferior tiroid arterden ve toraks
içinde de doğrudan aortanın özofageal dallarından alır. Distal özofagus ise inferior
2
frenik ve sol gastrik arter dallarından beslenir. Özofagusun venöz yapılanması, birçok
kollateral ile birlikte arteriyel bağlantılara paralellik gösterir. Lenfatik kanallar
longitudinal olarak özofagus duvarları içinde seyreder ve penetrasyonlar aracılığıyla
çevre lenf nodüllerine erişir. Özofagus hem sempatik hem de parasempatik
innervasyona sahiptir. Parasempatik bağlantılar, üst bölümü innerve eden vagus ve
rekürren sinirden alınır. Sempatik innervasyon ise sempatik zincirin mediastinal ve
çölyak pleksusun rekürren dallarından gelir.
Şekil 3
AÖS, distal özofagusta artmış basınç alanı yaratarak reflüyü önlemede
yardımcı olur. AÖS’nin iç komponentini, mide proksimali ve distal özofagusun düz
kasları,
dış
komponentini
krural
diafragmayı
distal
özofagusa
bağlayan
frenoözofageal ligamant oluşturur. Çocuklarda AÖS yaklaşık 2 cm boyundadır. AÖS
basıncını, AÖS’nin iç ve dış komponentleri meydana getirir. AÖS’nin kontraksiyonu,
beslenme ve midedeki migratuar motor kompleksinin hızlı aktivitesi ile koordineli bir
şekildedir. AÖS basıncındaki değişiklikler aynı sıklıkta midede migratuar motor
komplekste de meydana gelir. AÖS basıncı aynı zamanda inspiryum sırasında krural
diafragma kontraksiyonu yoluyla solunumla da koordinelidir. Tidal inspiryumda AÖS
3
basıncı 10-20 mmHg iken derin inspiryumda basınç 50-150 mmHg’a artar. AÖS
tonusunu kolinerjik sistem inerve etmektedir. Yutma sırasında
AÖS’nin iç
komponentinin refleks gevşemesi, farinksteki sensorial reseptörler aracılığıyla olur.
Bu reseptörler ile afferent sinyal nukleus solitariousa gönderilir. AÖS’nin dış (krural)
komponentini sol ve sağ frenik sinir uyarır. Krural diafragma, kostal diafragmadan
önce kasılarak solunum sırasında antireflü fonksiyonunu arttırır.
Proksimal özofagusun çizgili kas motor inervasyonu ve distal özofagusun düz
kas otonomik inervasyonu vagal sinir yoluyladır. Vagal sinir, yutma, emme sırasında
ağız
ve
farinks
kaslarının
koordinasyonunu,
üst
özofagusun
çizgili
kas
kontraksiyonunu ve özofagusun orta ve alt kısım düz kaslarının gevşeme yanıtını
kontrol eder. Muskularis proprianın iç ve dış tabakası arasında Myenterik sinir
pleksusu ve submukozada Meissner sinir pleksusu vardır. Meissner ve Myenterik
sinir pleksusları, intrensek nöral yapıyı oluşturur. Bu enterik inervasyon, muskuler
tabakanın motor aktivitesini kontrol eder.
Yutma sırasında sfinkter ve özofagus kordineli çalışır. Yutma, primer
peristaltizm veya bir kontraksiyon dalgası ile farinksten başlar ve kesilmeden düz ve
çizgili kaslarıda sürükleyerek kardiaya doğru ilerler. Bu peristaltik dalga uniform ve
yavaştır. Yutma sırasında üst özofagus sfinkteri yutulan bolusun geçişine izin vermek
için geçici olarak gevşer. Bu bolusun geçisinden hemen sonra sfinkter kapanır ve
peristaltik kontraksiyon özofagusun gövdesine ilerler. Üst özofagus sfinkteri her
yutmada açılır ve kapanır ve AÖS, yutmanın başlangıçından sonra gevşer, peristaltik
dalga gelinceye kadar açık kalır, sonra sfinkter tekrar kontrakte olur ve dinlenme
durumuna kadar basınç artar. Dinlenme durumunda üst ve alt sfinkter kapanır; fakat
özofagus gövdesi yumuşaktır. Yutma ve primer peristaltizm, uyku sırasında azalır.
Primer peristaltizmin yokluğunda
meydana
gelen
özofagus kontraksiyonları,
sekonder peristaltizmin oluşturduğu yutma ile olur. Sekonder peristaltizm aynı
zamanda reflü tarafından tetiklenir ve reflü içeriğinin mideye geri gitmesini amaçlar.
Aynı zamanda bu, primer peristaltizm tarafından temizlenemeyen kalıntı materyalinin
sebep olduğu özofagus distansiyonu ile başlar. Sekonder kontraksiyon istemsizdir ve
özofagus distansiyonu ile meydana gelir. Mide içeriğinin spontan reflüsünün
temizlenmesinde ve peptik özofajitin önlenmesinde önemlidir. Sekonder peristaltizm,
bebeklerde daha sıktır. Tersiyer kontraksiyon, nonperistaltik basınç yükselmesi olup
4
orta ve alt düz kas segmentlerinde spontan meydana gelir, yutma veya reflü ile ilişkili
değildir. Bu kontraksiyonlar yayılmayan dalgaları uyarırlar ve ekstrensek inervasyona
bağlı değildir.
Özofagus peristaltizmi ve kontrol mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır.
AÖS, fonksiyonel bir sfinkterdir ve AÖS basıncı, mide ve özofagus gövde
basıncından daha fazladır. Yutma sırasında AÖS basıncı azalır ve yaklaşık mide
basıncı ile aynı seviyeye gelir. Alt özofagus tonusu, miyojeniktir. Özofagus gövde
basıncı, özofagusun bulunduğu toraks kavitesi basıncı ile aynıdır. Toraks içindeki
basınç solunum sırasında inspirasyonun sonlanıp ekspirasyonunun başlaması ile
değişir. Diafragmadaki krural lifler, intraabdominal basıncın aniden arttığı durumlarda,
sfinkter stresse girdiğinde sfinkter kaslarına ek olarak gastroözofageal yeterliliğin
devamını sağlar. Kontraksiyon şiddeti ve hızı, sıcak yiyeceklerde artar, soğuk
yiyeceklerde ise azalır. Soğuk aynı zamanda, sağlıklı insanlarda reflü epizotu ve AÖS
geçici gevşemesinin postprandial oranlarını azaltır. AÖS’de meydana gelen yüksek
basınç zonu, antireflü mekanizmanın en önemlilerinden biridir. AÖS geçici
gevşemesi, yutma ve/veya özofagus gövdesinde peristaltik dalgaların olmadığında
meydana gelir ve reflü özofajiti olan bebeklerde rapor edilmiştir. AÖS basıncı nöral,
hormonal, beslenme, ilaçlar gibi birçok mekanizma ile düzenlenir. Beslenme
sırasında artan gastrin, AÖS basıncını yükseltir. Alt özofagusun gastrine sensitivitesi
yaşa bağlıdır. Vagusun uyarılması, sfinkter tonusunda ani düşüşe neden olur. Motilin,
protein, prokinetikler, AÖS basıncını arttırırken progesteron, sekretin, kolesistokinin,
şişmanlık, alkol, çikolata, ilaçlar (benzodiazepin, teofilin, atropin) ise AÖS basıncını
azaltır.
Yapılan bir çalışmada primer peristaltizm reflünün % 83’ünü temizlerken,
sekonder peristaltizm nadir ve disorganize (sadece % 19’u peristaltik) olup reflünün
% 1’den daha azını temizlediği gösterilmiştir. Uykuda reflüye yutma yanıtı, gün
boyunca oluşandan daha azdır; o yüzden uykuda reflüye karşı koruyucu
mekanizmalar daha az efektiftir.
Normal bir erişkinde mide ve özofagus bağlantısı dikey hatta gelen bir boruya
yatay bağlanan bir balon gibidir. Mide içeriğinin AÖS ve çevresine ulaşması zordur.
Ayrıca fundusta yutularak biriken hava basınç ile AÖS’ün kapatılmasına yardımcı
5
olur. Ama yenidoğmuş bir bebeğin midesi yemek borusunun hemen hemen dikeye
yakın devam eden J harfi şeklindeki bir parçası gibidir. Bu nedenle çok kolay reflü
olabilir. Midenin özofagusun devamı şeklinde olmasının nedeni, henüz tam kasılıp
lokmayı ilerletemeyen yemek borusundan kolayca sütün mideye ulaşmasını
sağlamaktır. Yaş ilerledikçe mide daha yatay duruma geçer. Tam olarak erişkine
yakın hale gelmesi 2 yaşı bulur. Erişkinlerde gıdalar mideye ulaşınca önce fundus
tarafından karşılanır ve yavaş yavaş mide korpusuna aktarılır. Diğer bir deyişle
erişkinlerin midesi yukarıdan aşağıya doğru dolar. Bebeklerde ise mide fundusu
olmadığından gıdalar doğrudan korpusa düşer ve mide aşağıdan yukarıya doğru
dolar. Bu farklı işleyiş GÖR’e zemin hazırlar.
Gastroözofageal Reflü Tanımı
GÖR, mide içeriğinin istemsiz olarak özofagusa kaçması olarak tanımlanır. İlk
iki ayda gelişimsel immatüriteye bağlı olarak yemeklerden sonraki ilk saatte ve
uykunun ilk başlarında fizyolojik olarak reflü oluşur. Midedeki asit sıvısının özofagusa
geçiş süresi uzadığında veya sayısı arttığında patolojik sonuçlar ortaya çıkar. GÖRH’
nin en sık semptomları kusma ve regürjitasyondur. Kusma, genellikle istemsiz ve
bulantı hissi ile olan az veya çok kuvvetle reflü materyalinin ağız dışına çıkması
anlamına gelir. Ters peristaltizmdir ve sıklıkla terleme, solukluk ve hasta hissetme
gibi otonomik bulgularla birliktedir. Regürjitasyon ise, ağzın içine veya dışına eforsuz
reflü materyalinin gelmesidir ve sıklıkla bebeklerde görülür. Çocuklar ise regürjitasyon
olduğunda yutkunma hareketi yaparlar. Ruminasyon, istemli olarak son yenen
yiyeceklerin regürjitasyonu ve sonrasında tekrar yutulması veya tükürülmesidir.
GÖR’nün 3 tipi vardır.
Fizyolojik GÖR: Yemeği takiben az miktarda reflü oluşmasıdır. Erişkinlerde
genellikle
geğirme,
bebeklerde
ise
kusmayla
meydana
gelir.
Anglosakson
terminolojisinde ‘’Happy spitters – possetting baby’’ başlıklarıyla yer almaktadır.
Pediatri pratiğinde en sık bu tip reflüye rastlanmaktadır. Genellikle tedavi
gerektirmez.
Fonksiyonel GÖR: Komplikasyonsuz seyreden GÖR olup kusmalar sıktır.
6
GÖR Hastalığı: Mide içeriğinin özofagusa kaçışı çocukta semptoma yol açıyor,
yaşam kalitesini etkiliyor ve patolojik sekel bırakıyorsa GÖRH olarak tanımlanır. En
sık bulguları göğüs yanması, kusma, disfaji, boğazda takılma hissi, geğirme ve
gelişme geriliğidir. Hastalığa bağlı diğer bulgular arasında kronik öksürük, hırıltılı
solunum, ses kısıklığı, stridor, boğaz ağrısı, rekürren krup ve obstrüktif apne bulunur.
Reflü etkenleri baz alındığında ise GÖR, primer GÖR (anatomik veya fizyolojik
anormallikler) ve sekonder GÖR (inek sütü veya diğer besin alerjisi gibi diğer
hastalıklar) şeklinde ayrılmaktadır. Primer GÖR, üst gastrointestinal sistemin primer
fonksiyon bozukluğu sonucu oluşurken sekonder GÖR, sistemik skleroz veya
nörolojik bozukluk gibi sistemik hastalıkların meydana getirdiği dismotilite sonucu
oluşur.
Sessiz GÖR, regürjitasyon veya kusma olmadan sadece komplikasyonların
varlığında oluşan reflüye verilen isimdir. Regürjitasyon semptomu olmadan pH
monitorizasyonu ile reflünün gösterilmesi sessiz GÖRH’dir.
Faringolarengeal reflü (FLR), mide içeriğinin özofagustan yukarı orofarinks ve
veya nazofarinkse kaçıp semptomlara ve doku hasarına neden olmasıyla oluşur.
Doku hasarı, mide içeriğinin (asit, pepsin) direkt teması veya refleks yolla veya
bilinmeyen faktörlerle olur. Aynı zamanda larinksin belirgin defans mekanizmasıda
bulunmamamaktadır. Çocuklarda FLR sıklığı tam bilinmemektedir; erişkin hastalarda
ise % 4-10 olarak bilinmektedir. FLR, vokal kord granülomu, ülser, polipoid
dejenerasyon (Reinke ödemi) ve fonksiyonel ses hastalıkları ile ilişkilidir. Pediatrik
FLR’nin spesifik klinik bulguları yoktur. Boğuk ses, boğazın arkasında dolgunluk hissi,
postnazal akıntı, boğaz temizleme, kronik öksürük ve laringospazm gibi laringeal
semptomları içerir. GÖR’lü hastalarda supin pozisyonda gece reflü olmasına rağmen,
FLR’de daha çok dik pozisyonda gündüz reflü olur. GÖR’deki regürjitasyon ve pirozis
semptomları yerine FLR’de genellikle boğazda bir şey takılma hissi, ses kısıklığı,
öksürük ya da boğazda ağrı semptomları olur. GÖR’ de günde tek doz proton pompa
inhibitörü (PPİ) tedavisi tercih edilirken FLR’de etkin tedavi için PPİ günde iki kez
uygulanmaktadır.
Duodenogastrik reflü, yemekten sonra ve gece meydana gelen fizyolojik bir
durumdur. Asit olmaksızın tek başına özofajite neden olmaz. pH – Bilitec
7
çalışmalarına göre özofagus lümen pH’ı 4’ün altına düştüğü asidik ortamda en sık
duodenogastroözofageal
reflü
meydana
duodenogastroözofageal reflü nadirdir.
gelir.
Asit
reflü
sık
oysa
Duodenogastroözofogeal reflünün klinik
semptomları klasik asit reflüden farklıdır. Çalışmalar alkalen reflüde kronik, yineleyen
karın ağrısının, göğüs kemiği arkasında yanma ve reğürjitasyondan daha sık
rastlandığını ortaya koymaktadır.
Gastroözofageal Reflü Fizyopatolojisi
GÖR patofizyolojisi, komplekstir; AÖS disfonksiyonu, zayıf mide boşalımı, özofagus
asit klirensinin kaybı ve mukozanın protektif mekanizmasının bozulmasını içerir. GÖR
olan hastaların çoğunda AÖS hipotonisitesi GÖR’e neden olmaz. GÖR’ün
oluşmasında en yaygın mekanizma, AÖS geçici gevşemesidir. AÖS geçici
gevşemesi, yutmadan bağımsız meydana gelir. AÖS geçici gevşemesi boyunca AÖS
ve krural diyafram 10 ila 60 kez inhibe olur ve alt özofagusun iki komponentinin
inhibisyonu GÖR’ü meydana getirir. Bu inhibisyon, vagal, nonkolinerjik, nonadrenerjik
beyin refleksi ile meydana gelir. Vazovagal refleksin afferentini midenin proksimal
kısmındaki mekanoreseptörler oluştururken, efferentini AÖS oluşturur ki buda AÖS
geçici gevşemesini düzenler. AÖS geçici gevşemesinin ana uyarıcısı, mide
genişlemesidir (yemek sonrası veya anormal mide boşalması sırasında ya da hava
yutulmasında). GÖRH, AÖS geçici gevşeme sıklığındaki artışa veya AÖS gevşemesi
sırasında oluşan reflü sıklığındaki artışa bağlı oluşur. İkisinin muhtemel etkileri
farklıdır. AÖS geçici gevşemesi boyunca oluşan gerginlik nedeni ile gastroözofageal
bileşkenin pozisyonu, mide içerisindeki hava-sıvı seviyesinin altında kalacak şekilde
pozisyon alır ve reflü daha sık meydana gelir. Midenin basınç-volüm dinamiğini
etkileyen faktörlerden hareket artışı, gerginlik, obesite, geniş volüm ve hiperosmolar
yiyecekler, solunum eforunun arttığı durumlarda (öksürük, wheezing) da benzer
etkiler meydana gelmektedir. Zayıf mide boşalımı, gastrik distansiyon ve asit
sekresyonunda artış da GÖR’e neden olur. Ani gastrik distansiyon aynı zamanda
AÖS geçici gevşemesine neden olur. Özofagus klirensi, özofagus peristaltizm
dalgalarının amplitüdüne ve peristaltizmin etkinliğine bağlıdır. Özofagus mukozası
kendi kendini koruyucu mekanizmalara sahiptir; mide bezi sekresyonu ve tükrük ile
8
reflünün asit komponenti nötralize eder. Mide içeriğinin reflüsü özofagusa zarar verir.
Pepsin asit nedeniyle bu zararı arttırır. Safra, asit olmamasına rağmen özofagus
mukozasına zarar vermektedir. Mide içeriği asidiktir. Özofagusa reflü olduğunda 5 ila
7 arasında olan özofagus pH’ı azalır.
Reflünün özofageal klinik bulguları, özofagusun reflüye maruz kaldığı süreye,
reflü yapan sebeplere ve özofagusun zararlanma derecesine bağlıdır. AÖS,
gastroözofageal bileşkedeki diafragma krurusu tarafından desteklenir, özofagogastrik
bileşkenin valf benzeri fonksiyonu ile birlikte antireflü bariyeri oluşturur. Yetersiz AÖS
tonusu, AÖS’nin anormal gevşeme sıklığı, hiatal herni reflü epizot sıklığını arttırır.
Reflü epizot sıklığı, yutmanın azalması (uyku süresince) ve özofagus peristaltizm
defekti ile de artar. Bunların ardından gelişen özofajit, özofagus peristaltizm
disfonksiyonuna, AÖS tonusunun azalmasına ve özofagus inflamasyon süresinin
artmasına neden olur ve tüm bunlar reflünün daha da kötüleşmesine neden olur.
Hiatal herni sağlıklı erişkinlerde sık rastlanan bir durumdur. Hiatal herni,
diafragmanın özofageal hiatusu yoluyla, GİS organlarının herniyasyonudur. Tip I veya
sliding herni, frenoözofagiyal membranın çevresel laksisitesi ve müsküler hiatal
tünelin genişlemesi olarak bilinmektedir ve gastrik kardiyanın bir bölümü yukarı doğru
yer değiştirmiştir. Tahmini prevalansı % 10-80 arasında değişmektedir. Çoğu tip I
herni asemptomatiktir. Reflü hastalığı gelişme riski herninin boyutları ile ilişkilidir.
Daha az rastlanan paraözofagiyal hernilerin tüm çeşitleri tip II, III ve tip IV tüm hiatal
hernilerin %5'idir. Hiatal herni çok ciddi derecede reflü özofajit, özellikle Barret
özofajiti ile ilgilidir. Bir çalışmada 930 erişkin GÖR semptomu olan hastanın yapılan
tetkiklerinde % 17'inde hiatal herni saptanmıştır. Hiatal hernili olguların % 49'unda
reflü özofajiti saptanmış ve özofajitli hastaların % 60'ında hiatal herni tespit edilmiştir.
Anlaşılacağı gibi ciddi reflü hastalığı semptomları daha çok hiatal herni gibi anatomik
malformasyon düşündürürken, reflüsü daha az ciddi olgularda AÖS geçici gevşemesi
gibi fonksiyonel anormallikler daha muhtemeldir.
Normalde özofagus ile midenin büyük kurvaturu arasında keskin bir açı vardır.
Hiatal hernili bazı hastalarda bu açının keskin olmadığı ve GÖR epizotlarına neden
olduğu gösterilmiştir. Keskin açı, valf fonksiyonu görevi yapar. Bir hipoteze göre,
bebeklerde bu açı daha az keskin olup 1 yaşından sonra keskin hale gelmektedir.
9
Her ne kadar süt çocuklarında özofagogastrik açının anatomisi ile ilgili bilgiler az olsa
da açının pozisyonu, postür ve pozisyonla ilgilidir. Özofagus asit maruziyeti, sağ yan
pozisyonda sol yan pozisyona göre daha fazladır. Sağ yan pozisyonda özofagus
klirensi geçikmektedir.
GÖR'ü olan erişkin hastaların % 10-15'inde mide boşalması gecikmiştir (69).
Mide boşalmasında geçikme, reflü hastalığında rol oynar; özellikle kusma ve gelişme
geriliği olan çocukların regürjitasyon sebebidir. Ciddi GÖR' ü olan çocuklarda da mide
elektriksel anormallikler tespit edilmiştir. Besin veya sıvı alımına uyum, mide
rezervuar fonksiyonu, adaptif ve reseptif fonksiyonlar önemli fizyolojik reflekslerdir.
Adaptif relaksasyon, mideye besin girdiğinde mide içinde küçük basınç artışlarına
cevap olarak mide fundusunun dilatasyonuna yol açan bir reflekstir. Mide
distansiyonu ile mide mukozasındaki mekanoreseptörler aktive olmakta ve sirküler
kasların gevşemesine neden olan nitrik oksit salınımı tetiklenmektedir. Bu da
fundusun gevşemesini sağlamaktadır. Reseptif relaksasyon, özofagustan aşağı besin
geçişinde mide fundusunun cevap olarak dilatasyonudur. Reseptif relaksasyon vagal
motor liflerle ilişkilidir. Basıncın tetiklediği adaptif relaksasyona ters olarak reseptif
relaksasyonda gangliyonik nikotinik etki söz konusudur. AÖS'in fazik gevşemeleri
midenin fundusundaki mekanoreseptörlerin sitümülasyonuyla afferent vagal yolla
tetiklenmektedir. Proksimal midenin tonusu büyük önem taşımaktadır. Sıklıkla kusan
nörolojik hastalığı olan çocuklarda anormal mide motilitesi ile ilişkili GÖR vardır.
Ayrıca nörolojik olarak normal çocuklarda, mide disritmileri GÖR hastalığının patolojik
komponentinde önemli bir rol oynayabilmektedir. Kronik respiratuar hastalığı ve
yetersiz büyüme gelişmesi olan GÖR' lü hastalarda mide boşalması gecikmiştir.
Yemek sonrası GÖR'ün sıklığı yemeğin miktarı ile ilişkilidir ve bolus beslenme ile
daha yüksek mide basıncı oluşmakta ve AÖS geçici gevşemesine daha fazla neden
olmaktadır. Artmış osmolarite ve yemek içeriğinin volümü mide boşalmasını geciktirir
ve yemek sonrası GÖR'ü arttırır. GÖRH oluşumunda ana faktörler AÖS geçici
gevşemesi ve mide boşalma süresinde uzama iken diğer nedenler arasında özofagus
motilitesi, özofageal peristaltizm, sfinter basıncı, sfinkter gevşemesi, mide boşalması,
mide asiditesi, asit sekresyonu, ilaç tedavisi, beslenme tipi, beslenme sıklığı,
beslenme volümü, postür, uyku durumu, solunum yolu hastalığı ve mekanik
ventilasyon sayılabilir.
10
Mide distansiyonu, kardia yakınındaki mide duvarındaki mekanoreseptörleri
uyarır ve vagovagal mekanizmaya neden olur ve bu da santral sinir sistemi
tarafından anormal nöral kontrolü ile sonuçlanır ve sonuç olarak defektif AÖS
motilitesi, artmış AÖS geçici gevşemesi ve defektif bazal AÖS tonusu ile sonuçlanıp
GÖR’e neden olur. Özofagus mukozası ile asidin teması, vagal sinirde irritasyona,
disfonksiyona ve inflamasyona neden olmaktadır. Bunun sonucunda AÖS'nin
fonksiyonunda bozulmaya ve pilorospazma yol açmaktadır. Hem pilorospazm, hem
AÖS fonksiyon bozukluğu reflü ile sonuçlanmaktadır. İntraabdominal basınç da
patofizyolojide önemlidir ancak GÖR’e neden olduğu mekanizma ile ilgili çalışma
azdır. Erişkinlerde GÖR epizotlarının %17’si geçici intraabdominal basınç artışı ile
ilişkilendirilmiştir.
Bebeklerde intraabdominal özofagusun kısa olması ve immatür AÖS reflü için
predispozedir. Daha büyük çocuklarda yutkunma sayısının azalması ile nokturnal
reflü riski artar. Aynı zamanda çocuklarda gece alkali tükrük ile asit nötralizasyonu
erişkinlerden daha azdır. Çocuklarda reflü postprandiyal oluşur ve regürjitasyon ve
kusma tipik semptomlarıdır.
Reflü hastalığı, GÖR’ü azaltan (defans mekanizması) ve arttıran faktörler
(agresif faktörler) arasında dengesizlik olduğunda meydana gelir. AÖS, GÖR’ ün
defans
mekanizmasının
en
önemlilerinden
biri
olarak
kabul
edilir.
Mide
kontraksiyonu, AÖS basıncını arttırır fakat mide basıncının artışı ile ilişkili olmayan
mide distansiyonu, AÖS basıncını azaltır. GÖRH’de yutmadan bağımsız olan AÖS
geçici gevşemesi en önemli faktör olarak görülmektedir. GÖR epizotlarının yaklaşık
%20'sinde bazal AÖS basıncında azalma vardır. Beslenme sonrası, bu epizotlar
daha sıktır. Mide boşalmasında geçikme mide distansiyonununa neden olur ve AÖS
geçici gevşeme sayısı artar. İntraabdominal özofagus varlığı veya yokluğu da sıklığı
etkiler. Bebeklerde intraabdominal özofagus az gelişmiş olup abdominal ve toraks
kavitesi arasındaki negatif basınç farkı nedeniyle mide içeriğinin özofagusa kaçışı
kolaylaşır. GÖR sonrasında özofagus klirensi iki aşamada meydana gelir. 1-Volüm
klirensi: Özofagusun oluşturduğu bir veya iki peristaltik dalga ile asit temizlenir, düşük
pH’da minimal rezidü volüm kalır. 2- Kimyasal klirens : Bu rezidü asit, yutulan tükrük
ile nötralize edilir. Yutulan tükrük ile pH 4’ün üzerinde tutularak asit nötralizasyonu
olur. Özofagustaki sıvı volümü ile sekonder peristaltizm uyarırır. Uyku sırasında
11
azalan özofagus klirensi, uyku sırasında azalan tükrük sekresyonu ile ilişkilidir.
Sfinkter pozisyonuda önemlidir. Kapalı sfinkter H şeklini alır. Sfinkter çevresindeki
çok küçük değişiklikler, lümen içinde büyük değişikliklere neden olur. Fundus
içerisindeki özofagusun girinti açısı, sfinkter yeterliliğine katkıda bulunur. Daha geniş
açı, koruyucu mekanizmanın daha inefektif olmasına ve daha fazla reflünün
oluşmasına neden olur. AÖS fonksiyonu, alt özofagus ve diafragma krurusu
arasındaki anatomik ilişki ile sağlanır. Diafragmanın kontraksiyonu, AÖS tonusunu
arttırır. Hiatus hernisi ve intraabdominal özofagusu kısa olan bebeklerde, negatif
intratorasik basınç sfinkteri çevreler ve yetersiz açıya neden olur. Böylece diafragma
kontraksiyonunda AÖS basıncı artmaz. Ciddi ve tedaviye dirençli reflüsü olan birçok
bebekte mide boşalmasında geçikme vardır. Geçikmiş mide boşalması, mide
volümünün artmasına ve bu da GÖRH’e neden olur. Mide boşalmasındaki
geçikmesinin nedeni bilinmemektedir. Mide asit içeriği gün boyunca farklılık gösterir.
Gastrin, AÖS basıncını arttırırken, sekretin tam tersi etkiye sahiptir. Mide kasılması,
mide alkalinizasyonu, proteinler, motilin ve substans P, AÖS basıncını arttırır.
Özofageal balon dilatasyonu, duodenumda yağ varlığı, progesteron, kolesistokinin,
glukagon, vazoaktif intestinal peptid, nitrik oksit, dopamin, östrojen, nikotin, alkol,
mentol ve çikolata AÖS basıncını azaltmaktadır. Pepsin, özofagus mukozasına
asitten daha zararlıdır. Tripsin ve dekonjuge safra tuzları, nötral pH’da özofagusa
zarar verirken, konjuge safra tuzları asit pH’da zarar verir. Safra tuzları, hidrojen
iyonlarının mukozaya geçişini artırır. Reflü içeriğinde aktif pepsin varlığı veya
özofagus luminal pH’ın 2’nin altında olması mukozal hasarlanma derecesini
arttırmaktadır. Asit ve pepsin kombinasyonu, özofagus mukozasına en fazla zarar
verir. Pepsinin enzimatik aktivitesi, pH’a bağlıdır ve asidik ortamda aktif olur. Reflü
özofajit, çoğunlukla özofagusun alt kısmında meydana gelir. Bebeklerde reflü
özofajitin gelişimine katkıda bulunan üç faktör vardır: 1- Reflü içeriğinin özofagusa
temas süresi, 2- Reflü içeriğinin zararlı karakteri, 3- Özofagus mukozasının direnç
mekanizmasıdır. Temas süresi, reflü epizot sayısı ve reflü asidinin temizlenmesini
sağlayan özofagus peristaltizminin etkinliğine bağlıdır. Gece reflüsünün artması,
çocuğun pozisyonuna, azalmış tükrük salgısına ve azalmış yutma sayısına bağlıdır.
Özofagus dismotilitesi ve özofajit GÖR’ün oluşmasına katkıda bulunur. Özofagus
inflamasyonu, özofagusun alt kısmında olur ve AÖS fonksiyonunu ve basıncını
bozarak GÖR’ün oluşmasına yardım eder. Vagal sinirin disfonksiyonu ve
12
inflamasyonu, AÖS basıncını azaltır ve GÖR’ün oluşmasına yardım eder. Reflüye
karşı birçok defans mekanizmaları vardır. Özofagus mukozası, mukozal kan akımı,
kapiller epitelyal growth faktör, trombositler ve tükrük, reflüye karşı özofagus
mukozasını koruyan doğal defans mekanizmalarıdır. Prostoglandin E2 ve nitrik oksit,
özofagus mukoza bütünlüğü için düşük konsantrasyonda koruyucu iken, yüksek
konsantrasyonda zararlıdır. Nitrik oksitin endojen kaynağı olan L-arjinin, AÖS geçici
gevşemesini uzatır. Nitrik oksit ayrıca mide boşalmasını geciktirir. Prostoglandin E2,
araşidonik asit metabolitidir ve prostoglandin sadece özofagus inflamasyonu
durumunda üretilir.
AÖS geçici gevşemesi, yutma ile ilişkili değildir; mide gövdesi veya fundusun
dolması ve santral sinir sistemi ile ilişkilidir. GÖR’ün bebeklerde çocuk ve erişkinlere
göre daha fazla görülmesinin 3 sebebi vardır. 1- Bebeklerde kilo başına düşen besin
miktarı, erişkinlerden 5-8 kat daha fazladır (midenin fazla dolması) (bebeklerde 100120 ml/kg/gün, erişkinlerde 30-50 ml/kg/gün), 2- Bebeğin özofagus kapasitesi 5-10 ml
iken erişkinin yaklaşık 180 ml’dir (daha az rezervuar), 3- Bebeğin intraabdominal
özofagusu kısadır (< 1 cm); oysa erişkinlerin yaklaşık 3 cm kadardır (daha az kapak
valf hareketi).
Gastrointestinal semptomları olan GÖRH’li hastaların patofizyolojisi, kulakburun-boğaz (KBB) semptomları olan hastaların patofizyolojisinden farklıdır.
Gastrointestinal semptomları olan hastalar, özofagus dismotilitesine ve AÖS
disfonksiyonuna sahipken, KBB bulguları olan hastalar ise üst özofagus sfinkter
disfonksiyonuna sahiptir ve özofagus motilitesi normaldir.
Mide içeriğinin özofagusa geçişine izin veren 3 mekanizma belirtilmiştir. 1AÖS geçici gevşemesi, 2- Yetersiz AÖS basıncı, 3- Özofagogastrik bileşkenin
anatomik bozukluğu (hiatal herni). AÖS geçici gevşemesi, vagal yol ile oluşur ve
sağlıklı çocuklardaki reflü epizotlarının tümüne ve GÖRH’si olanların reflü
epizotlarının çoğuna (% 50-88) neden olur. AÖS geçici gevşemesini, primer olarak
yemekten sonra mide distansiyonu tetikler. Faringeal stimulasyon, kolesistokinin ve
mide asit sekresyonu da AÖS geçici gevşeme sayısında artışa neden olur.
GÖR, en sık postprandial meydana gelmesine rağmen postprandial mide
fonksiyonu ve GÖR arasındaki ilişki açık değildir. GÖRH’si olan hastalarda mide
13
boşalması ile ilgili çalışmalarda; mide boşalmasında geçikmesi olan hastaların normal
mide boşalması olan hastalara göre daha az özofajiti olduğu görülmüştür.
Son zamanlarda mikromanometri, noninvaziv solunum testi ve intraluminal
impedans gibi yeni teknolojilerin kullanılması ile pediatrik GÖR patofizyolojisi ve
fizyolojisinde ilerlemeler olmuştur. Bu teknolojiler göstermektedir ki bebek ve
çocuklardaki GÖR’ün ana nedeni AÖS geçici gevşemesidir. GÖR patogenezi Şekil
4’de özetlenmiştir.
14
Mide distansiyonu
(Kardia yanındaki mide mekanoreseptörleri)
Santral sinir sistemi tarafından vagal yolla alt özofagus sfinkterin anormal nöral kontrolü
Defektif alt özofagus sfinkter motilitesi
Artmış alt özofagus sfinkter geçici gevşemesi
Düşük bazal alt özofagus sfinkter tonusu
GÖR
Mide asidi
Hiatal herni, his açısının keskin olmaması
Geçikmiş (asit) klirens
Geçikmiş volüm klirensi (motilite)
Bozulmuş pH nötralizasyonu (tükrük, özofagus sekresyonu)
Zayıf mukozal rezistans
Artmış abdominal basınç
Genetik faktörler
Postur, fiziksel aktivitesi, uyku durumu, beslenme, ilaçlar
Çevresel faktörler
Şekil 4. GÖR patogenezi
15
Gastroözofageal Reflü Epidemiyolojisi
Çocuklarda, nedeni bilinmeyen karın ağrısı, konstipasyon ve GÖRH sık hekim
başvuru sebeplerindendir. Mayo Clinic’de yapılan bir çalışmada, 3 veya daha fazla
kez hastaneye başvuran 5 yaş altındaki çocukların % 11’inde nedeni bilinmeyen
karın ağrısı, % 19’unda konstipasyon ve % 24’ünde GÖRH olduğu görülmüştür.
Bebeklerde reflü, yaşamın ilk aylarında semptom verir, yaklaşık 4.ayda pik
yapar ve büyük bir kısmı 12 ay veya hemen hemen 24. ayda düzelir. Daha büyük
çocuklarda ise kronik olma eğilimindedir; fakat tamamen düzelme yarıdan fazla
değildir, erişkin reflü modeline benzer. 3,5- 16 yaşları arasında GÖRH tanısı almış
çocukların % 50’sinden fazlasında semptomlar spontan düzelebilmekte ve bir
kısmında medikal ve cerrahi tedaviye gerek duyulmaktadır. GÖR, 12 aylıkken % 60,
18 aylıkken % 80 iyileşir. Bu birçok faktöre bağlıdır: Alınan volümün azalması, daha
geniş özofagus kapasitesi, daha iyi gövde kas tonusu, daha fazla ayakta durma
pozisyonu ve daha uzun intraabdominal özofagus segmentidir. Treem ve arkadaşları,
32 nörolojik olarak normal ve GÖRH’ si olan çocuğu ortalama 3,4 yıl izlemişler;
32/12’sinde (% 41) semptomların spontan iyileştiğini rapor etmişlerdir.
Fizyolojik reflü 18 aydan küçük çocuklarda daha sıktır. Thomas ve
akadaşlarının yaptığı çalışmada 18 aydan küçük çocuklarda GÖR prevalansı % 41.7
iken 18 aydan büyüklerde % 24.6 bulunmuştur. GÖR prevalansı çocuklarda yaklaşık
% 8’dir ve bu oran bebeklerde daha fazladır (39). GÖR prevalans bebeklerde % 2040; çocuk ve erişkinlerde % 7-20 dir. GÖR, çocuklarda yaygın olup 5 bebekten
birinde meydana gelmektedir. GÖRH ise yaklaşık 300 bebekte bir meydana gelir.
Kronik hastalarda GÖRH % 25-80 olarak rapor edilmiştir. Bebeklerde GÖR ve
GÖRH’nın sık görülmesinin nedeni, özofagus ve midenin geçici immatüritesi ile
ilişkilidir.
Besin
alerjisi
de
GÖR
ve
GÖRH’si
olan
bebeklerde
%1-10 arasında bulunmuştur.
Çocuklardaki GÖRH sıklığı tam olarak bilinmemekle birlikte artmakta olduğu
düşünülmektedir. GÖRH prevalansının artış nedenleri; çevresel ve genetik
faktörlerdir ki bunlar sigaraya maruziyet, obesite, alerji, ailesel hiatal herni, spesifik
genetik bir lokusun varlığı olarak sayılabilir.
16
GÖRH insidansının belirlenmesi zordur. GÖR insidansı yaşa bağlıdır ve
toplumda % 5 ila % 35’a kadar farklılıklar gösterir. GÖRH insidansı bebek ve
çocuklarda erişkinlerle karşılaştırıldığında % 5-10 arasındadır. Bazı epidemiyolojik
çalışmalarda ise Batı toplumunda GÖRH insidansının % 30’a kadar yüksek olabildiği
belirtilmiştir.
Ciddi
asit
reflüsü
olan
çocukların
insidansı
% 2.5-13 arasındadır. Vandenplas ve Sacre-Smits, tüm bebeklerde reflü insidansını
%18 bulmuşlardır. Trakeoözofageal fistül, nörolojik bozukluk, oromotor disfaji gibi
durumlarda bu oran % 70’e kadar yükselmektedir. Başka bir çalışmada bebeklerde
GÖRH insidansı yaklaşık % 8-10, reflü özofajit prevalansı yaklaşık % 5 olarak
saptanmıştır. Başka bir çalışmada da bebeklerde GÖRH insidansının yaklaşık % 18
olduğu tahmin edilmektedir.
Günlük regürjitasyon, 3-4 aylık normal bebeklerin % 40-60’ında meydana gelen
bening ve fizyolojik bir durumdur. 10 aylıkken bebeklerin % 55’inde hala regürjitasyon
varken 1 yaşındaki çocukların % 5 veya daha azında regürjitasyon vardır. 12 aydan
sonra regürjitasyon insidansı azalır. 2 yaşında % 2; 3-9 yaşında % 2.3; 10-17 yaşında
% 1.4 oranında regürjitasyon vardır. Daha büyük çocuklarda ise reflü semptomları
sıklıkla tekrarlar ve tam spontan iyileşmeye dirençlidir. Çocuklar erişkinlerle
karşılaştırıldığında; GÖRH’si olan çocuklarda regürjitasyon ve kusma daha sık iken
disfaji, göğüs arkasında yanma hissi ve göğüs ağrısı daha azdır.
GÖRH’nin genetik bir komponenti olduğu, otozomal dominant geçiş gösterdiği
düşünülmektedir. Hu ve arkadaşları, şiddetli GÖRH olan hastalarda genetik bir lokus
belirlemişlerdir. Ciddi pediatrik GÖR için genin 13. kromozom lokusunda (13q14)
haritalandığını bulunmuştur. Son çalışmalarda özofajitin kromozom 9 lokusuna
(9q22-9q31) bağlı olduğunu ortaya konmuştur.
Etnik köken ve GÖRH prevalansı arasındaki ilişki değerlendirilmiş ve Kafkasya
kökenli bebeklerin Afrika ve Amerikalı bebeklere göre daha yüksek oranda GÖRH’ye
sahip olduğu gösterilmiştir.
1971-1995 yılları arasında 25 yıllık periyotta yapılan bir çalışmada, hastanede
yatan bebeklerin GÖRH tanısını alması 20 kat fazla bulunmuş; bu durum ya
hastalığın sıklığının farkında olunmasına yada alışılmış tanı testleri ile fazla tanı
konmasına bağlanmıştır.
17
Gastroözofageal Reflü Semptomları ve Klinik Bulguları
GÖR, mide içeriğinin özofagusa geçişi olarak tanımlanır, GÖRH ise GÖR’ün
fizyolojik sınırı aşarak komplikasyonlar yaratması haline verilen isimdir. GÖR,
çocukluk çağında fizyolojik olan ve sık rastlanan bir durumdur. Sağlıklı, iyi gelişmiş ve
mutlu
çocuklarda
regürjitasyonun
ve
özellikle
kusmanın
olup
diğer
klinik
semptomların olmaması ‘happy spitter’ olarak adlandırılır. GÖRH’ye daha az sıklıkla
rastlanır. Hiçbir sekele yol açmadan gerileyen fizyolojik GÖR’ün tam tersine GÖRH
patolojiktir, özofajit, özofagus striktürü yada özofagus dışı semptomlar gibi
komplikasyonlara yol açar (Tablo 1). Çocuklarda fizyolojik reflüyü patolojik olandan
ayırt etmek, ileri incelemelere ya da tedavi ihtiyacına karar vermek çok kolay değildir.
GÖRH’nin en sık rastlanan klinik bulguları kusma, büyüme gelişme geriliği, disfaji,
özofajit ve solunum sistemi hastalıklarıdır.
Tablo 1. GÖR ve GÖRH olan çocukların klinik bulguları
GÖR
GÖRH
1- Normal kilo ile regürjitasyon
1- Kilo kaybı veya yetersiz kilo alımı ile
regürjitasyon
2- Özofajit semptom ve bulgularının
2- Persistan irritabilite, bebeklerde ağrı,
olmaması
disfaji, yemeği reddetme, hematemezis,
3- Anlamlı respiratuar semptomların
melena, demir eksikliği anemisi
olmaması
3- Apne ve siyanoz, uyku bozuklukları,
4- Anormal
nörodavranış
wheezing veya stridor, aspirasyon veya
semptomlarının olmaması
rekürren pnömoni, kronik öksürük,
boğuk ses
4- Anormal postür (Sandifer sendromu)
GÖR, çocuklarda yaş grubuna ve reflünün dercesi ve şiddetine bağlı olarak
tipik ve atipik klinik bulgular içerir. GÖR’de klasik semptomlar (kusma, regürjitasyon,
göğüs arkasında yanma hissi gibi), atipik semptomlar (solunum bulguları, uyku ve
beslenme problemleri, dental erozyon, anormal postür, göğüs ağrısı gibi) ve alarm
semptomlar (hematemezis gibi) vardır. Çocuklarda alarm semptomları erişkinlere
benzer; kilo kaybı, disfaji, kanama, anemi, göğüs ağrısı ve boğulma hissi
semptomlarını içerir. GÖR’ün klinik bulguları çok geniş spekturumludur ve yaş
grubuna göre değişir (Tablo 2).
18
Tablo 2. Yaşa göre GÖR semptom spekturumu
Bebek
Çocuk
Erişkin
++
++
+
++++
+
+
Göğüs arkasında yanma hissi
?
++
+++
Epigastrik ağrı
?
+
++
Göğüs ağrısı
?
+
++
Disfaji
?
+
++
+++
+
_
Anemi/ melena/ hematemezis
+
+
+
Beslenmeyi reddetme/ beslenme bozukluğu
++
+
+
Gelişme geriliği
++
+
_
Anormal postür/ Sandifer sendromu
++
+
_
Persiste eden hıçkırık
++
+
+
Dental erozyonlar
?
+
+
Horlama/ globus faringeus
?
+
+
Persistan öksürük/ aspirasyon pnömonisi
+
++
+
Wheezing/ larenjit/ kulak problemi
+
++
+
Laringomalazi/ stridor/ krup
+
++
_
Astım/ sinüzit
_
++
+
Laringostenoz/ vokal nodül problemleri
_
+
+
ALTE/ SIDS/ apne/ desaturasyon
+
_
_
Bradikardi
+
?
?
Uyku bozukluğu
+
+
+
Yaşam kalitesinde bozukluk
++
++
++
Özofajit
+
+
++
Stenoz
_
(+)
+
Barret özofagus/ özofageal adenokarsinom
_
(+)
+
Semptomlar/ Klinik bulgular
Kusma
Regürjitasyon
Yoğun ağlama/ irritabilite
+++: çok sık
++: sık
+: olası
(+): nadir
_: hiç
?: bilinmiyor
ALTE: görünür şekilde hayatı tehdit edici olay, SIDS: ani bebek ölüm sendromu
19
GÖRH semptomları çocuğun yaşına ve reflü olan mide içeriğinin özofagus
epiteline maruziyet derecesine bağlı olarak farklıdır. Kusma, kilo kaybı, disfaji, karın
ve substernal ağrı, özofajit ve solunumsal problemleri içeren klinik bulguları çocuğun
sağlığı ve yaşam kalitesini etkilemektedir.
Regürjitasyon, bebeklerde GÖR’ün en sık klinik bulgusudur ve genellikle
projektil kusma ile birliktedir. Regürjitasyon sıklıkla yemekten hemen sonra olur,
yemekten 2 saat ve sonrasında da olabilir. GÖR olan bebeklerin % 50’sinden
fazlasında günde 2 veya daha fazla regürjitasyon olmaktadır. Aydoğdu ve ark yaptığı
çalışmada 0-2 yaş reflü grubundaki 45 çocukta en yaygın semptom kusma olup (%
75.6 (n=34)), kontrol grubuna göre (% 9 (n=9)) anlamlı olarak yüksek bulunmuştur
(p=0.000). Regürjitasyon, karın kaslarının kontraksiyonu ile ilişkiliyken reflünün atipik
semptomu olan solunumsal bulgular, mide boşalmasının geçikmesi ile ilişkilidir.
Süt çocuklarının büyük bir kısmında GÖR fizyolojik olup çocuğun yaşı
büyüdükçe kaybolur. 13-14. ayda % 5’inden daha azında reflü görülür. GÖRH’nin ise
çocuklarda şiddetli ve kronik olabileceğini ileri süren çalışmalarda mevcuttur.
Frank ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada Amerika’da GÖRH semptom sıklığı
% 8.4 olarak bulunmuştur. Toplum bazlı bir çalışmada, Amerika’da erişkinlerde
haftada en az bir kez regürjitasyon veya göğüs arkasında yanma hissi sıklığı % 19.8
olarak rapor edilmiştir. Erişkinlerdeki göğüs ağrısı ve göğüs arkasında yanma hissi
semptomlarının bebeklerdeki eşdeğeri özofajit neden ile oluşan ağlama ve
irritabilitedir. Bebek ve çocuklarda patolojik GÖR semptomları, erişkinlerden farklıdır
ve kusma, regürjitasyon, kilo almada azalma, irritabilite, beslenme güçlüğü ve
solunum problemleridir. Daha büyük çocuklada ise erişkin GÖRH tipik semptomları
daha sık görülür. Karın ağrısı daha az görülen semptomdur, sıklıkla okul çağındaki
çocuklarda ve peptik ülser gibi diğer asit ile ilişkili hastalıklarda daha sık görülür.
Resim 1
20
GÖR’nin en sık semptomu eforsuz veya projektil kusmadır (Resim 1).
Tekrarlayan kusma, kalori azlığına ve gelişme geriliğine neden olur. Bebekler ağrıdan
korunma yanıtını öğrenerek beslenmeyi reddebilir ve kalori alımı azalır. Özofajit,
persiste eden asit reflüsü olan hastalarda gelişen bir komplikasyondur, bebeklerde
irritabilite; daha büyük çocuklarda göğüs arkasında yanma hissi ve disfaji
semptomlarına neden olur. Sandifer sendromu, GÖR özofajiti olan hastaların bir
postürüdür. Bu hastalar ekstremiteleri esnetip gövde ve boynunu uzatarak
özofagustan mide içeriğinin klirensini arttırmaya çalışırlar. GÖR özofajiti olan
çocuklarda gastrointestinal kanama ve anemi daha nadir görülür. İnflamasyon ile
özofagus striktürü ortaya çıkabilir. Barret özofagus, daha büyük çocuklarda meydana
gelir. Çocuklarda Barret özofagus zemininde gelişen adenokarsinom insidansı
bilinmemektedir. Nörolojik bozukluğu olan çocukların, Barret özofagusa karşı daha
hassas oldukları bilinmektedir.
Süt çocuklarında, GÖR sık olarak regürjitasyon ya da kusma olarak bulgu
verir. Tablo 3’de GÖRH’nin en sık rastlanan gastrointestinal sistem semptomları
görülmektedir. Toplum kökenli çalışmalar sağlıklı, kilo alan bebeklerde 4-5. ay
civarında bu semptomlara % 67 sıklıkla rastlandığını 6-7 ay civarında bu sıklığın
azalarak % 21’e, 12. ayda % 15’den daha az bir orana düştüğünü göstermiştir.
Tablo 3. GÖRH olan çocuklarda en sık görülen gastrointestinal semptomlar
Kusma/ regürjitasyon
Beslenmeyi reddetme
Büyüme gelişme geriliği
İrritabilite (özellikle süt çocuğunda)
Disfaji, göğüs ağrısı
Hematemez, kronik anemi
Yapılan bir çalışmada 69 GÖRH olan çocuklarda regürjitasyon ve kusma
% 72, özofagus ile ilgili bulgular (epigastrik ağrı/ karın ağrısı, beslenme problemleri,
irritabilite ve Sandifer-Sutcliffe sendromu) % 68, gelişme geriliği % 28, kronik
21
respiratuar semptomlar % 13, tekrarlayan apne % 12 olarak bulunmuştur. 1 yaşından
sonraki çocuklarda beslenme zorluğu daha fazla iken, bebeklerde irritabilite daha
fazladır.
Aydoğdu ve ark yaptığı çalışmada 0-2 yaş reflü grubundaki 45 çocukta 3-6
yaş reflü grubundaki 45 çocuğa göre özofagus ile ilişkili semptomlar daha sık
görülürken (%44), 3-6 yaş reflü grubundaki 45 çocukta ise 0-2 yaş reflü grubuna göre
özofagus dışı atipik semptomların daha sık görüldüğü (%45) saptanmıştır.
GÖRH’nin en sık rastlanan solunum semptomları bronkodilatör cevabı
olmayan gece öksürüğü ve wheezingtir. Tablo 4’de GÖR’nin yol açtığı özofagus dışı
semptomların listesi görülmektedir. Solunum semptomları genellikle yaşa bağlı olup
GÖRH olan bebeklerde obstrüktif apne, stridor, alt hava yolu hastalığı, laringomalazi,
bronkopulmoner displazi gibi primer hava yolu hastalıkları görülürken daha büyük
çocuklarda daha sıklıkla astma, larenjit veya sinüzit gibi otolaringeal hastalıklar
görülür.
Tablo 4. GÖRH’nin özofagus dışı bulguları
Pulmoner
Kulak-Burun-Boğaz
Diğer
Tedaviye dirençli astım
Ses kısıklığı
Dental lezyonlar
Tekrarlayan pnömoni
Larenjit
Sandifer sendromu
Akciğer apsesi
Tekrarlayan otit
Kronik öksürük
Sinüzit
Bronşiektazi
Rinofarenjit
Kronik bronşit
Apne, dispne
Kronik obstrüktif akciğer hastalığı
GÖRH olan hastaların % 50’sinden fazlasında atipik semptomlar veya
gastrointestinal dışı semptomlar vardır. GÖRH atipik semptomların (göğüs ağrısı,
22
KBB semptomları) sıklığı tam bilinmemektedir. Belçikada yapılan bir çalışmada 2864
GÖRH olan çocukların 776’sında (% 27.1) atipik semptomlar saptamışlar.
İnek sütü alerjisinde GÖR hastalığına benzer semptomlar olabilmektedir. İnek
sütü alerjisi ve GÖR hastalığı birarada olabilir veya inek sütü alerjisi GÖR
semptomlarına neden olabilir. GÖR’de solunum yolu mukozası ve reflü içeriği
arasındaki direk temas (sensitizasyona sebep olur) yoluyla inek sütü alerjisine neden
olabilir. Iacono ve ark. yaptığı bir çalışmada 204 GÖR olan bebeklerin
% 41’inde inek sütü alerjisi saptanmıştır.
Bebeklerde reflü semptomlarından regürjitasyon (özellikle yemek sonrası),
özofajit bulguları (irritabilite, beslenmeyi reddetme, geriye doğru postür alma gibi)
daha sıktır, semptomlar genellikle 12-24 ay arasında spontan düzelir. Daha büyük
çocuklarda regürjitasyon okul öncesi dönem boyunca, göğüs ve karın ağrısı gibi
semptomlar ise adolesan dönemi boyunca olur.
Mide içeriğinin üst solunum yoluna kaçması, kronik rinosinüzit, kronik öksürük,
subglottik stenoz, rekürren krup, laringomalazi, tekrarlayan otitis media, refleks apne
ve astım gibi hastalıklara neden olur. O yüzden reflü, çocuklarda üst solunum yolu
hastalıkları için bir risk faktörüdür. Ek olarak lenfoid hiperplazi, boğuk ses, laringeal
ödem veya nodülde reflü ile ilişkilidir. Kronik solunum semptomları olan özellikle de
semptomları gece meydana gelen ve klasik tedaviye yanıtsız olan çocukların % 4075’inde GÖRH rapor edilmiştir. Andze ve arkadaşları; apne, siyanoz yada görünürde
yaşamı tehdit eden olay (ALTE), tedaviye yanıtsız astım, tekrarlayan pnömoni, kronik
öksürük, dispne gibi kronik solunum semptomları olan 500 çocuğa 24 saatlik pH
metre monitorizasyonu yapmışlar ve hastaların % 30’unda ciddi derecede, % 30’unda
orta derecede GÖR saptamışlardır. El Serag ve arkadaşları 2-18 yaşları arasında
nörolojik olarak normal olan ve GÖRH nedeni ile hastaneye yatırılan 1980 çocuğun
solunum sistemi ile ilgili bulgularını 7920 reflüsü olmayan çocuğun bulguları ile
karşılaştırmışlar. Sonuç olarak GÖRH’si olan çocuklarda sinüzit, astım, pnömoni,
bronşiektazi gibi solunum sistemine ait hastalıkların daha sık görüldüğü ortaya
çıkmıştır.
Ciddi GÖRH’si olan çocuklarda laringeal patolojinin en önemli sebebi,
mukozaya direkt irritasyondur. GÖRH olan çocuklarda posterior larenjit, vokal nodül
23
ve granülom gibi laringeal anormallikler sık görülür. 12 haftalık PPİ ve prokinetik
antireflü tedavisi ile laringeal anormallikler iyileşir.
GÖRH’si olanlarda, GÖRH’si olmayanlara göre stridor, siyonotik spell, kusma,
gelişme geriliği anlamlı olarak daha sık bulunmuştur. 2 yaşın altında havayolu
semptomları (stridor, siyanotik atak) ve beslenme semptomları daha sıkken, 2 yaşın
üzerinde hava yolu irritasyon semptomları daha sık bulunmuştur.
Reflüde mide içeriğinin nazofarinksten orta kulağa kaçması, bebeklerde
sırtüstü pozisyon, östaki borusunun immatüritesi ve açısı ile olur. Velepic ve
arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada, kronik tubotimpanik hastalığı olan (effüzyonlu
otitis media, tekrarlayan otitis media) 2-13 yaşları arasındaki çocukların % 60’ında
patolojik reflü bulunmuştur.
Sandifer sendromu, GÖRH olan çocuklarda meydana gelen baş, boyun ve
gövdenin anormal hareketi ile karakterize yaygın olmayan bir sendromdur. Anormal
davranış ve hareketlerin görüldüğü Sandifer sendromlu hastalarda irritabilite, baş ve
göz deviasyonu, tortikolis, ekstensor kasılma ve distonik postür olabilir. Başlangıçta
spastik tortikolis, distoni gibi nörolojik hastalık olarak değerlendirilmiştir. Literatürde
40-65 arasında Sandifer sendromlu olgu bildirilmiştir. Bunların çoğu erkek, erken okul
yıllarındaki çocuklar olup (erişkinlerde nadir) nörolojik gelişimleri normaldir. Bu
çocukların çoğunda hiatal herni, erosiv özofajit, malnutrisyon ve kronik anemi
bildirilmiştir. Tortikolis ile boynun anormal hiperekstansiyonu olarak bilinen Sandifer
sendromu, ciddi GÖRH’si olan bebeklerde görülmektedir. Bu hareket, asit reflüsünün
neden olduğu özofajite karşı koruyucu mekanizmadır. Bu hareketin reflü içeriğinin
temizlenmesine yardımcı olduğunun öğrenilmesi ile reflü, Sandifer sendromuna
neden olabilir. Bir olguda başın eğik tutulması ile özofagus motilitesinin düzeldiğinin
görülmesi bunu desteklemektedir (özofagus kontraksiyon basıncı 47’den 74 mmHg’a,
özofagus ilerleme hızıda 2.5 cm/sn’den 4cm/sn’ye ilerlemiş). Sandifer sendromu ile
GÖRH arasındaki ilişki tam olarak anlaşılamamıştır. Yapılan bir çalışmada reflü
epizotlarının karın duvarı rektus kaslarının kontraksiyonu ile ilişkisi anlamlı bulunmuş.
Karın kas kontraksiyonu, reflü epizotlarına neden olabilir. Gerilmek, bacak kaldırmak,
öksürmek ve diğer karın kaslarının kontraksiyonuna neden olan durumlar, reflü
epizotlarını tetikleyebilir. Reflü boyunca görülen anormal hareketlerin, reflüden hava
24
yollarını korumak veya asit reflünün neden olduğu karın ağrılarını azaltmak amacıyla
olduğu bilinmektedir. Bu hastalarda GÖR tedavisi ile semptomlar hızla kaybolur.
Kotagal ve arkadaşları, Sandifer sendromunu çocuklarda en sık görülen paroksismal
non-epileptik durum olarak tanımlamışlardır (Resim 2).
Resim 2
GÖRH Semptomları:
A- Özofageal semptomlar
1- Spesifik semptomlar: Regürjitasyon, kusma, bulantı, gelişme geriliği.
2- Özofajite ait semptomlar: Hematemezis, melana, disfaji, epigastrik veya
retrosternal ağrı, göğüs arkasında yanma hissi, anemi ile ilişkili semptomlar,
irritabilite,
beslenme
problemleri,
striktürün
neden
olduğu
özofageal
obstrüksiyon.
B- Respiratuar semptomlar: Tekrarlayan aspirasyon pnömonisi, apne (özellikle
preterm bebeklerde), ALTE ve ani bebek ölümü, siyanotik epizotlar, öksürük,
stridor, bronkospazm veya wheezing, tedaviye dirençli astım, respiratuar
hastalıkların kötüleşmesi (Kistik fibrozis).
25
C- Nörodavranışsal semptomlar: Sandifer-Sutcliffe sendromu, bebeklerde nöbet
benzeri olaylar.
Bebeklerde asit reflü olmadan da özofajit rapor edilmiştir; bu da alkali reflünün
özofajit gelişimine katkıda bulunabileceğini desteklemektedir. Özofagus pH’ı
normalde 5-7 arasındadır. Alkali reflü epizotunda özofagus pH’ı 7’e yükselir. Alkali
reflü nadir bir durumdur. Çocuklarda görülen GÖR’ün yaklaşık % 11’inin alkali reflü
ve % 20’sinin miks reflü olduğu gösterilmiştir.
Reflü etkenleri baz alındığında reflü, primer GÖR (anatomik veya fizyolojik
anormallikler) ve sekonder GÖR (inek sütü veya besin alerjisi gibi diğer hastalıklara
sekonder) şeklinde ayrılmaktadır (Tablo 5).
Tablo 5. Sekonder reflü sebepleri
Enfektif: Gastroenterit, üriner sistem enfeksiyonu
İntestinal obstrüksiyonlar: Volvulus, intestinal atrezi, pilor stenozu
İntrakranial patolojiler: Hidrosefali, neoplazm, subdural hematom
Besin allerjisi, Çöliak hastalığı: İnek sütü alerjisi, soya veya yumurta alerjisi
Metabolik nedenler: Diabetik ketoasidoz, üremi, doğumsal metabolik hastalıklar
Psikolojik: Anksiyete, siklik kusma
İlaç-Toksinler: Sitotoksik ajanlar, teofilin, demir, digoksin
Klinik olarak sekonder ve primer reflü ayrımı zordur. Sekonder reflü, afferent
ve efferent impulslarının tümü dorsolateral retiküler merkezdeki kusmanın uyarılması
sonucu oluşur (visual stimule, olfaktör epitelyum, labirint, farinks, gastrointestinal,
üriner yol ve tat). Primer reflü tedavisi, motilite ve asit supresyonuna bağlı iken
sekonder reflü tedavisi etiyoloji baz alınarak yapılır.
Gastroözofageal Reflü Tanı Yöntemleri
26
GÖRH’nin gösterilmesi için başlangıçta öykü ve fizik muayene bulguları
genellikle yeterli olmaktadır. Başlangıç değerlendirmesi, GÖRH’yi destekleyen pozitif
bulguları ve komplikasyonlarını, diğer tanılardan ayıran negatif bulguları fark etmede
yardımcıdır. GÖRH için günümüzde altın standart bir tanı yöntemi yoktur.
1- Öykü ve Fizik Muayene:
Kusması olan bebeklerin çoğunda ve regürjitasyon ve göğüs arkasında yanma
hissi olan daha büyük çocukların çoğunda öykü ve fizik muayene bulguları
güvenilirdir. GÖR tanısı koymada, komplikasyonları tanımlamada ve başlangıç
tedavisinde yeterli olabilir.
2- 24 saatlik pH Monitorizasyonu:
Resim 3
27
24 saatlik pH monitorizasyonunda nazal yoldan geçirilen kateter özofagusa
yerleştirilmektedir. Kateterlerin 1,2 veya 4 elektrodu olmaktadır. Standart olarak 2
elektrodlu kateter kullanılmakta ve 1 elektrod mideye bir elektrod ise distal özofagusa
(AÖS’nin yaklaşık 2-3 cm proksimaline) yerleştirilmektedir. Bu elektrodlar ortamın
pH’ını ölçer ve bağlı olduğu alete 4-8 sn’de bir ölçülen pH değerini kaydeder. 24 saat
sonunda bu ölçümler, bilgisayarda detaylı olarak analiz edilir ( Resim 3). Ölçülen pH
değerinin 4’ün altına düşmesi reflü olarak yorumlanmaktadır. En değerli parametreler
pH’ın 4’ün altında kaldığı sürenin yüzde olarak oranı, 5 dk’dan uzun süren reflü
epizot sayısı, 24 saatte gerçekleşen toplam epizot sayısı ve en uzun reflü epizot
süresidir. Boix-Ochoa’ya göre asemptomatik süt çocuğu ve çocuklardaki 24 saatlik
özofagus pH monitorizasyonun normal değerleri Tablo 6’da sunulmuştur. Reflü
ölçümünde en önemli kriter reflü indeksidir. Reflü indeksi pH’ın 4’ün altında olduğu
zamanın yüzdesidir. Reflü indeksinin > % 5 olması patolojik asit reflüdür; Reflü
indeksi % 5-10 hafif, % 10-20 orta, > % 20 ağır olarak derecendirilir. Kuzey Amerika
Pediatrik Gastroenteroloji ve Nutrisyon Derneği’nin Gastroözofageal Reflü Rehber
Komitesi kanıta dayalı bir değerlendirme yapmış ve hayatın ilk yıllarında reflü
indeksinin
üst
limitini
%
12,
daha
sonraki
yıllarda
(11
aydan
sonra)
% 6 olarak belirlemişlerdir. pH monitorizasyonu uygulanan 38 asemptomatik çocukta
yapılan bir çalışmada GÖR tanısında en anlamlı kriterin reflü indeksi olduğu
saptanmıştır. Özofageal semptomlar ve mukozal hasar, pH 4’ün altında olduğu reflü
epizotları ile ilişkilidir. Eğer pH 2’nin altında ise veya reflü içeriğinde aktif pepsin varsa
mukozal hasarın derecesi artabilmektedir.
Tablo 6. pH monitorizasyonunun normal değerleri
Ortalama ± Standart Sapma
pH < 4 zaman yüzdesi
1.86 ± 1.6
Reflü epizot sayısı
10.6 ± 8.2
5 dk’dan uzun reflü epizot sayısı
En uzun reflü epizot süresi (dk)
1.73 ± 2.05
8.07 ± 7.19
28
pH probu, pH sensörü ile asiditeği ölçer. pH ölçümü, reflü volümü ile ilgili bilgi
vermez. pH’ı 2 olan çok fazla miktarda mide içeriği ile aynı pH’da az miktarda mide
içeriği aynıdır. pH monitorizasyonu özellikle postprandial meydana gelen nonasit
reflüyü de belirleyemez.
Distal özofagusun asit maruziyetinin normal değeri (pH < 4) genellikle total
zamanın % 5-8’inden az olduğu zamandır. Özofagus pH monitorizasyonun en önemli
endikasyonları, asit supresyon tedavisinin etkisini değerlendirmek, pnömogram ile
apne epizotlarını değerlendirmek ve kronik öksürük, stridor ve astım gibi atipik GÖRH
bulgularını değerlendirmektir. İki elektrodlu kateterde distal proba ek olarak proksimal
özofagusa da prob yerleştirilir, bu da ekströzofageal GÖRH tanısında, üst özofagus
asit maruziyet zamanının tespitinde (total zamanın % 1’i eşik değer olarak alınır)
kullanılır. pH monitorizasyonu bilhassa üst ve alt solunum yolu bulgularını içeren
atipik durumlarla ilişkilidir. pH monitorizasyonun dezavantajı, sadece asit reflüyü
gösterirken, nötral veya alkali reflüyü göstermez.
Özofageal pH monitorizasyonu, asit reflü ölçümünde güvenilir ve geçerli bir
yöntemdir. GÖRH olan hastaların bazılarında özellikle solunumsal komplikasyonları
olanlarda pH monitorizasyonu normal olabilir.
pH monitorizasyonu, PPİ ile tedavi olan çocuklarda asit supresyon dozunun
yeterliliğini
değerlendirmede
ve
GÖR’ün
solunum
yolu
komplikasyonlarını
değerlendirmede faydalıdır. Astımı olan çocukların % 60’ı geleneksel tedaviye zayıf
yanıt verir ve bu çocuklar anormal pH monitorizasyonuna sahiptir. Kronik respiratuar
hastalıklı çocuklarda 24 saat pH metre ile nazofaringeal pH ölçümü değerli bir
parametredir. Wenzl ve arkadaşları asit veya nonasit ve solunum anormallikleri
arasındaki ilişkinin güçlü olduğunu desteklemektedir.
pH monitorizasyonu sınırlayan faktörler 1- pH zaman eğrisinin kullanımındaki
zorluk, hesaplama için bir sistem gerektirmesi; 2- Beslenme, pozisyon ve diğer
faktörlerle değişebilmesidir. Örneğin süt formulası alındığında pH 4’ün üzerinde
olacak ve yemekten sonra 2 saat kadar reflü epizotunu önleyecektir. pH
monitorizasyonunda prokinetikler en az 48 saat önce, Histamin 2 reseptör
antagonistler (H2RA) en az 3-4 gün önce ve antiasitler en az 24 saat önceden
kesilmelidir.
29
Bebeklerin, daha büyük çocuklara göre pH monitorizasyonunu daha iyi tolere
ettiği ve endoskopiye göre daha az invaziv olduğu gösterilmiştir. Bir çalışmada pH
monitorizasyonunun sensitivitesi % 88, spesifitesi % 94 iken özofagoskopinin
sensitivitesi % 54, spesifitesi % 100, baryumlu özofagogramın sensitivitesi % 86,
spesifitesi % 69 bulunmuş. Başka bir çalışmada özofagus pH monitorizasyonun
GÖR’ü tanıma ve miktar tayininde sensitivite ve spesifitesi % 87-93 ve % 93-97
bulunmuştur. Bir başka çalışmada da reflü indeksi ve yaş kullanılarak reflü tanısı
koyma % 93.44 doğrulukta saptanmıştır.
FLR tanısında altın standart çift problu 24 saat pH monitorizasyonudur. FLR
tanısı için hipofarinkste baz alınan pH değeri hala bilinmemektedir. Ekstraözofageal
GÖR tanısı koymak zordur. KBB ile ilişkili GÖR tanısında en sensitif tanı yöntemi, çift
pH probu (bir elektrot özofagusa diğeri hipofarinkse yerleştirilir) ile uzun süreli pH
monitorizasyonudur.
Kapsül pH monitorizasyonu, radyo dalgaları kullanılarak geliştirilen ve pH
kateteri gerektirmeyen modern bir ph ölçüm sistemidir. Burundan kateter geçirilmesi
yerine endoskopik olarak özofagusa bir kapsül yerleştirilmektedir. Fizyolojiyi
bozmayan ve hasta konforunu etkilemeyen bir sistemdir. İşlem süresi 48-72 saattir.
Hasta üstünde veya yakınında kapsülün verilerini radyotelemetrik olarak alan ve kayıt
eden bir alaıcı taşır. İşlem süresi sonunda veriler klasik pH metre benzeri bir grafikle
değerlendirilir. Kapsül 3-7 gün içinde dışkı ile atılır. Uzun süre monitorizasyon en
önemli avantajıdır ve %96’ya varan bir oranda doğru tanı olasılığına sahiptir.
1992’de Pediatrik Gastroenteroloji, Hepatoloji ve Beslenme Avrupa Komitesi,
24 saatlik pH monitorizasyonu, altın tanı yöntemi olarak kabul etmekte iken, bugün
24 saatlik pH monitorizasyonu, GÖRH tanısında gümüş standarttır.
3- Özofagus Endoskopisi ve Biyopsisi:
30
Resim 4
GÖRH tanısı için değerli bir diğer yöntem özofagus endoskopisi ve
biyopsisidir.
Endoskopi,
eroziv
özofajit,
striktür
ve
Barret
özofagus
gibi
komplikasyonların tanısında kullanılır (Resim 4). Özofagus biyopsisi, erozyon yokken
reflü özofajitin histolojik tanısında, alerjik ve enfeksiyon sebepli özofajit ayrımında
kullanılabilir. Endoskopi ayrıca reflüye bağlı gelişmiş striktürün dilatasyonunda
terapötik amaçlı kullanılabilir.
Endoskopi ve biyopsi, özofajitin şiddetini ve varlığını değerlendirmede, striktür,
Barret özofagusu değerlendirmede ve Crohn hastalığı, eozinofilik özofajit, enfeksiyon
özofajitin dışlanmasında kullanılabilir. Endoskopide özofagusun normal görülmesi,
histopatolojik özofajiti dışlamaz. Eritem, pallor gibi minimal mukozal değişiklikler,
özofajit olmadan da ortaya çıkabilir. Yapılan bir çalışmada 62 özofajitli hastanın
%87’sinde endoskopik olarak normal veya hafif mukozal değişiklikler saptanmıştır.
Normal çocuklarda özofagus epitelinde eozinofil ve nötrofil yoktur. İntraepitelyal
eozinofil, uzun süreli reflü ile ilişkili olduğunu göstermekte olup reflü özofajit tanı
kriterlerinden biridir. Bazal zon hiperplazisi (total epitel kalınlığında > % 20-25) ve
artmış papiller uzunluk (epitel kalınlığı > % 50-75), artmış asit maruziyeti ile
korelasyon gösterir.
Belçikada yapılan bir çalışmada GÖRH olan çocuklara yapılan endoskopide
atipik semptomları olan hastalarda (% 68) tipik semptomları olan hastalara (% 81.1)
göre anlamlı oranda daha az özofajit saptanmıştır.
Endoskopik ve histopatolojik özofajit varlığı ile anormal pH monitorizasyonu
arasında güçlü bir ilişki vardır. Endoskopik özofajit (ülserasyon, erozyon) veya
biyopside özofajiti olan çocuk hastaların % 95’inde anormal reflü indeksi olmakta, pH
31
monitorizasyonu pozitif olan hastaların % 50’sinde özofajit olduğu rapor edilmiştir.
Şiddetli özofajit ile reflü indeksi arasında korelasyon yoktur. Başka bir çalışmada pH
monitorizasyonu
normal
ve
semptomatik
GÖRH
olan
hastaların
% 53’ünde anormal özofagus biyopsisi bulunmuştur.
Endoskopi, özofagus erozyon bulgularının değerlendirilmesinde kullanılabilir.
Erozyon bulguları çocuklarda yaygın değildir ve GÖRH olan bebeklerde nadirdir.
Erozyondan daha az görülen mukozal değişikliklerin endoskopik bulgularına
güvenilmez bundan dolayı daha fazla güvenilir patolojik kriterlere ihtiyaç vardır.
4- Radyonüklid Sintigrafi:
Resim 5
Ülkemizde GÖRH tanısında en sık kullanılan tanı yöntemidir. Kolay ulaşılabilir
ve noninvaziv olması popülerliğini arttırmaktadır.Ayrıca GÖRH tanısında kullanılan en
ucuz tanı yöntemi olması da kullanım kolaylığı sağlamaktadır. Ağızdan ‘’technetium
99’’ ile işaretli mama (bebeklere) veya katı gıda (büyük çocuklara) verilir ve ardından
bir saat süreyle tarama yapılır (Resim 5).
Sensitivitesi ve spesifitesi 24 saatlik pH monitorizasyonu kadar yüksek
olmamakla birlikte sintigrafi ile mide boşalma zamanı, aspirasyon ve asit olmayan
reflüyü tespit etmek mümkün olabilmektedir. Komplike olmayan GÖRH tanısında
sintigrafik inceleme ile mide boşalımının gösterilmesi genellikle kullanılmaktadır.
Normal bebek ve çocuklarda besinlerin yaklaşık % 70’i 1 saat içinde mideden
32
temizlenir. Mide boşalmasında geçikme tanımı besinlerin % 50’sinden fazlası 90
dakikadan sonra hala midede bulunmasıdır.
Sintigrafinin GÖRH tanı ve yönetimindeki rolü açık değildir. Kuzey Amerika
Pediatrik Gastroenteroloji ve Nutrisyon Derneği’nin Gastroözofageal Reflü Rehber
Komitesi sintigrafinin sensitivite ve spesifitesini sırası ile % 15 ve % 83 olarak
bildirmiştir. Başka bir çalışmada GÖR için sintigrafi sensitivitesi % 56 ila % 100
arasındadır. Sensitivite, izotopun konsantrasyonuna, volümüne, gamma kameranın
sensitivitesine bağlıdır. En iyi sensitiviteyi elde etmek için sintigrafinin 24 saatlik pH
monitorizasyonu ve manometri ile kombine yapılması gerekir. Bir diğer çalışmada
GÖR tanısında sintigrafinin duyarlılığı % 75-79, özgünlüğü % 93 saptanmıştır. Argon
ve ark yaptığı çalışmada GÖRH’den klinik olarak şüphelenilenlerin % 37’sinde
sintigrafik olarak GÖR bulguları saptanmıştır.
5- Baryumlu Kontrast Tetkikler:
Resim 6
Baryumlu (Ba) üst gastrointestinal kontrast radyografisi, yutma fonksiyonunun,
özofagus
peristaltizminin,
gastroözofageal
bileşkenin
ve
his
açısının
değerlendirilmesi, özofagus striktürü, malrotasyon, pilor stenozu, hiatal herni gibi
anatomik anormalliklerin saptanması açısından önemlidir (Resim 6). Kuzey Amerika
Pediatrik Gastroenteroloji ve Beslenme Akademisi disfaji veya odinofajisi olan
çocuklara Ba’lu özofagogram önermektedir. GÖR varlığı ve yokluğun kararındaki
güvenilirliği yararlı bir test değildir. Kuzey Amerika Pediatrik Gastroenteroloji ve
Nutrisyon Derneği’nin Gastroözofageal Reflü Rehber Komitesi GÖR tanısında sırası
ile sensitivitesini % 31, spesifitesini % 21 olarak bildirmiştir.
Ba’lu inceleme %60’dan fazla hastada reflüyü gösterememekte ve bu
hastalarda anormal pH monitorizasyonuna sahiptir. Tüm yaş gruplarında pH
33
monitorizasyonunun GÖR tanı koyma oranı yüksek (% 83), yanlış negatif sonuç oranı
düşük (% 7) iken Ba’lu incelemede tanı koyma oranı düşük (% 43) ve yanlış negatif
sonuç oranı daha yüksek (% 48) bulunmuştur.
Son yapılan bir çalışmada GÖRH tanısı koymada ilk aşamada pH
monitorizasyonunun, Ba’lu incelenmeden üstün olduğu belirtilmektedir.
6- Video Floroskopik Yutma Çalışması (VFSS):
Modifiye baryumlu yutma olarakta bilinir. Çiğneme ve yutma mekanizmalarını
değerlendirmede en yararlı testtir. Faringeal-hipofaringeal koordinasyon hastalıklarını
(nazal kavite, vallekula, larinks ve treakeal aspirasyon gibi) ayırt eder.
7- Özofageal Manometri:
Tek başına tanı değeri yoktur. Sadece alt özofagus basıncının 6 mmHg’nin
altına inmesi GÖRH düşündürebilir. Özofageal monometri, peristalzim azaldığı,
spesifik olmayan motor hastalıklar, diffüz özofagus spazmı ve akalazya gibi özofagus
motilite hastalıklarının tanısında kullanılabilir.
8- İntraluminal İmpedans:
Resim 7
İki elektrod arasından geçen gaz veya sıvı materyalin hareketi ile oluşan elektrik
akımının rezistansındaki değişiklikleri baz alarak GÖR’ü tanır ( Resim 7). İmpedans,
pH’dan bağımsız tüm reflü epizotların tanınmasında en az % 90 sensitiviteye sahiptir;
ancak intraluminal içeriğin asiditesini ölçmez . pH monitorizasyonu ve impedansın
birlikte kullanılması, reflü epizotların en iyi tanınmasına izin verir. Nonasit reflüyü
34
gösterebilmektedir. Bu metod, mide içeriğinin pH’ını önemsemeden özofagus içinde
gaz, sıvı ve besinlerin ilerlemesi ile meydana gelen intraluminal elektrik rezistansındaki
değişiklikleri değerlendirilir. FLR ve apne arasındaki ilişkiyi değerlendirmede pH
monitorizasyonundan daha uygun bir tekniktir.
Özofageal impedans, özofagus segmentleri arasında pasajın impedans
değişikliklerini baz alan bir tekniktir. Özofageal impedans ile pH monitorizasyonunun
kombine kullanılması, asit ve nonasit gastroözofageal reflü ölçümünde tercih
edilmektedir. İmpedans pH’a bağımlı olmaması, reflü epizotlarını daha iyi göstermesi
(özellikle reflünün kaybolduğu yemek sonrası periyotlarda) ve nonasit veya asit reflü
epizotlarını kayıt etmesi ile pH monitorizasyonuna göre daha avantajlıdır. Ancak
impedans analizini yorumlamak için pH monitorizasyonuna göre daha fazla zamana
ve bilgiye gerek vardır ve yorumlayıcılar arasındaki farklılık daha fazladır. Yüksek
materyal fiyatı ve yorumlamak için zaman gerektirmesi bir handikap teşkil etmektedir.
Bilimsel kanıtların ihtiyacına rağmen ileride impedans pH monitorizasyonun yerini
alabilir.
Özofageal impedansın tüm reflü epizotlarından nonasit reflü epizotunu
gösterme oranı % 40-89’dur; birçok yayında % 50 insidans rapor edilmiştir.
Özofageal impedans ve sintigrafi, bebeklerde reflü volüm ölçümünde
kullanılabilir ancak kullanılabilirliği ve yapma zorluğu bu iki testi kısıtlamaktadır.
İmpedans, reflü tanısında büyük öneme sahiptir. İnvaziv bir yöntem olması ve sağlıklı
bebek ve çocuklara yapılmasının etik olmaması nedeniyle normal bir datası yoktur;
buda bu testi önemli ölçüde kısıtlamaktadır.
İmpedans ve pH monitorizasyonu birlikteliği ile sadece pH monitorizasyonunu
karşılaştıran bir çalışmada, pH monitorizasyonun tek başına asit reflüyü saptamakta
sensitivitesi yüksek iken impedans ve pH monitorizasyon birlikteliğine göre spesifitesi
düşük bulunmuştur.
Özofagus intraluminal impedans, yeni ve ümit verici bir tekniktir. Transnazal bir
prob yerleştirilir, bilgiler kayıt sistemine toplanır, pH monitorizasyonu ile birleştirilerek
kullanılır. İmpedans, doku içine iyon akışını ve miktarını belirler ve reflü epizot sıklığı,
süresi ve reflünün uzunluğunu belirler; çünkü monitorizasyon özofagusun farklı
seviyelerinde vardır. Çok sensitif bir testtir, asit reflüyü, alkali reflüyü, zayıf reflüyü
35
belirler. Özofageal impedans pahalı ve zaman alıcıdır. Bu yöntemde deneyimlerin
gelişmesi gerekmektedir. Bugün için klinik inceleme ve araştırma aracı olarak
kullanılmaktadır. Sonuç olarak bugün için GÖR hastalarını değerlendirmede daha iyi
yöntemlere ihtiyaç vardır. İmpedans-monitorizasyon yöntemi ümit vericidir.
9- Laringotrakeobronkoskopi :
Posterior laringeal inflamasyon, vokal nodül gibi ekstraözofageal reflü ile ilişkili
havayolu bulgularını değerlendirir. Bronkoalveolar lavaj (BAL), lipid yüklü makrofajlar
ile sessiz aspirasyon tanısında kullanılabilir. Bazı çalışmalarda lipid yüklü makrofajın
sensitivite ve spesifitesi oldukça düşük bulunmuştur. Son bazı datalar, bronşial
aspiratta pepsinin gösterilmesinin daha sensitif ve spesifik olduğunu bildirmektedir.
Laringoskopi ve bronkoskopi bulgularının özellikle aritenoid ödemi, postglottik
ödem, tonsila lingulada hipertrofinin asit maruziyeti ile korele olduğu belirtilmiştir.
Larinks muayenesinde 1- Aritenoidler üzerindeki ve interaritenoid mukozanın kızarık
görüldüğü ‘posterior larenjit’, 2- Diffüz ödem, reinke ödemi ve belirgin hiperemi
olmaksızın mukozal kalınlaşma, 3- Granüler yapıda yaygın eritem ve parçalanabilir
özellikte mukoza, 4- Laringeal ödem ve eritem olmaksızın vokal proçes veya diğer
yapılarda granülomlar görülebilir.
10- Ampirik Medikal Tedavi:
Belli bir süre verilen medikal tedavi, GÖR spesifik semptomları olanlar için
faydalı olabilir. Ampirik H2 reseptör antagonisti veya PPI tedavisi çocuk ve
erişkinlerde yaygın kullanılan tanı testlerinden biridir. En az 15 gün veya 1 aylık bir
sürede asit baskılayıcı tedavilere dramatik yanıt GÖRH tanısını doğrulamaktadır.
Özellikle tipik Gastrointestinal Sistemi yakınmaları ile gelen çocuklarda dramatik yanıt
süresi 48-72 saate kadar inebilmektedir.
11- Bilitec:
36
Resim 8
Özofagusda 24 saat süreyle bilirubin monitorizasyonu sağlayan bir sistemdir (
Resim 8). Genellikle pH ve bilirubin monitorizasyonu birlikte yapılır.
Bilitec (özofagus bilirubin monitorizasyonu), reflü içeriğinde duodenopankreatik
materyali saptayabilmektedir. Özofagus içerisindeki reflünün kimyasal doğası
hakkında bilgi verir. Bilitec monitorizasyonu ile duodenogastroözofageal reflü tanısı
konur. Bazı literatürler özofagustaki devamlı safra ölçümünün (bilitec) faydalı
olabileceğini desteklemektedirler.
12- Semptom Skorlaması:
GÖRH tanısında klasik veya modern pek çok yöntem kullanılmaktadır.
Kullanılan her bir tanı yöntemi GÖRH’ün farklı yönlerini ortaya koymaktadır. GÖRH
düşünülen bir olguda pH monitorizasyonu veya histopatolojinin normal olması tanıyı
dışlamaz.
GÖRH
tanısında
klasik
yöntemler
içinde
en
etkin
olanı
pH
monitorizasyonudur. Özofajit varlığında endoskopi öne geçmekte, tedaviden tanıya
gidiş yöntemi de pH monitorizasyonuna yakın etkinlik göstermektedir. Sintigrafinin
tanıdaki yeri kullanım yaygınlığının aksine çok gerilerdedir. Ba’lu özofagus grafisi,
GÖRH
tanısında
en
düşük
etkinliğe
sahiptir
ve
anatomik
bozuklukların
saptanmasında önemlidir. Endoskopik KBB bakısı FLR’li olgularda ve büyük
çocuklarda yol göstericidir. Son yıllarda üzerinde çok çalışılan semptom skorlaması
yaygın kullanıma aday ve pratik olabilecek bir tanı yöntemidir.
GÖRH semptomları spesifik değildir ve tanıda altın standart yoktur. Fizik
muayene bulguları ve öykü kusması olan bebeklerin çoğunda ve regürjitasyon ve
göğüs yanması olan daha büyük çocukların çoğunda güvenilir olup GÖR tanısı
koymada, komplikasyonları tanımlamada ve başlangıç tedavisi için yeterli olur. Öykü,
37
anketler ile kolaylaştırılıp standartize edilebilir. Çocuklarda ve bebeklerde GÖRH’nin
tanısı ve tedavi kararında pediatristlere yardımcı olması için anketler geliştirilmiştir.
Alınan anamnezlerin, geniş ve zaman alıcı olmasından dolayı yetersiz oldukları
görülmüş ve 1992’de Orenstein ve arkadaşları tarafından reflüden şüphelendiren
semptomlarla ilgili anket (I-GERQ) geliştirilmiştir.
Orginal I-GERQ formu, Nelson ve arkadaşları tarafından tekrar düzenlenmiştir.
Ancak semptomların sıklığı, şiddeti ve özelliğinin değerlendirilip tedaviye yanıtın
izlemesindeki zorluklar nedeniyle sınırlandırılmıştır. 2005’de Linda ve arkadaşları,
GÖRH semptomlarınının sıklığı ve şiddetinin yaşa göre değişmesinden dolayı iki
farklı yaş grubuna (1-11 ay ve 1-4 yaş) göre anket soruları geliştirmişlerdir. Geliştiren
anketler, GÖRH semptomlarının tedaviye yanıtının değerlendirilmesinde geçerli kabul
edilip 1-11 ay grubu için GSQ-I ve 1-4 yaş grubu için GSQ-YC anketleri
oluşturulmuştur. Bebekler için reflü soruları kendini geriye atma, boğulma hissi,
hıçkırık
epizotları,
irritabilite,
beslenmeyi
reddetme
ve
kusma/regürjitasyon
semptomlarından, çocuklar için reflü soruları karın ağrısı, geğirme, yemek sırasında
boğulma
hissi,
yutma
güçlüğü,
beslenmeyi
reddetme,
kusma/regürjitasyon
semptomlarından oluşturulmuştur. Her semptomun sıklığı sorulup, şiddeti içinde 1
(şiddetli değil)’den 7 (çok şiddetli)’ye kadar numara vermesi istenerek kişisel skor ve
toplam semptom skoru hesaplanmıştır.
Aydoğdu ve ark. yaptığı çalışmada Türk çocuklarına ve yaşa uygun reflü
semptomları içeren 0-2 yaş ve 3-6 yaş olmak üzere 2 reflü soru formu geliştirilmiştir.
0-2 yaş grubu reflü soruları kusma, kusmanın tipi, beslenme ilişkili ağlama,
beslenmeyi reddetme, beslenme ile ilişkili morarma, beslenme ile ilişkili anormal
postür alma, beslenme dışında rahatsızlık belirtileri, beslenme dışında çiğnemeyutkunma hareketi, uykuda salya akıtma, hıçkırık, beslenme ile ilişkili öksürük, alt
solunum yolu enfeksiyonu geçirme sıklığı, hırıltılı solunum, üst solunum yolu
enfeksiyonu
(ÜSYE)
geçirme
sıklığı,
ses
kısıklığı,
kilo
alma
problemi
semptomlarından 3-6 yaş grubu reflü soruları kusma, kusmanın tipi, regürjitasyon,
beslenmeyi reddetme, hıçkırık, göğüs ağrısı, öksürük, ÜSYE sıklığı, hırıltılı solunum,
kronik öksürük, ses kısıklığı, otitis media, sinüzit, alt solunum yolu enfeksiyonu geçirme
sıklığı, diş gıcırdatma, uykuda salya akıtma, horlama, bulantı, kilo alma problemi, karın
ağrısı semptomlarından oluşmaktaydı. Reflü soru formundaki semptom sıklığına
38
0’dan 3’e kadar verilen puanlama istatistiksel olarak hesaplanıp reflü skoru
geliştirilmiştirdir. 0-2 yaş için reflü skoru ≥ 5 (reflü skor ≥ 5 için pozitif prediktif değer
% 78.8, negatif prediktif değer % 95.7); 3-6 yaş için reflü skoru ≥ 6 (reflü skoru ≥ 6
için pozitif prediktif değer % 75.6, negatif prediktif değer % 95.6) kabul edilmiştir.
Geliştirdiğimiz reflü soru formu ve reflü skorlaması, reflüden şüphelenilen 0-6 yaş
grubu çocuklara kolaylıkla uygulanabilen invaziv olmayan basit bir tanı yöntemidir.
GÖR tanısı koymada, komplikasyonları tanımlamada, başlangıç tedavisinde,
tedaviye yanıtın değerlendirilmesinde kullanılabilir.
Gastroözofageal Reflü Hastalığının Komplikasyonları
1- Özofagus: Özofajit, Striktür, Barret özofagus, Adenokarsinom
Özofajit bebeklerde irritabilite, kemer şeklini alma, beslenmeyi reddetme; daha
büyük çocuklarda göğüs ve epigastrik ağrı ve nadiren hematemezis, anemi ve
Sandifer sendromu gibi klinik bulgulara neden olur. Ciddi ve uzun süren özofajit
sıklıkla distal özofagusta striktüre ve disfajiye neden olmaktadır. Uzun süreli özofajit,
normal özofagus epitelinde metaplastik değişiklik yaparak Barret özofagus oluşur.
Barret özofagus, özofagus adenokarsinomu için prekürsor bir durumdur. Barret
özofagus ve adenokarsinom beyaz erkeklerde daha fazla görülür ve reflü semptom
sıklığı, süresi ve şiddeti ile görülme sıklığı artar. Bu metaplastik değişiklik yaşla artar
ve 5. dekatta plato çizer. Adenokarsinom çocukluk çağında nadir görülür. Barret
özofagus, aralıklı biyopsiler, yoğun ilaç tedavisi ve fundoplikasyon cerrahisi ile kontrol
altına alınır.
39
Resim 9. Normal özofagus
Eroziv özofagus
Özofajit çocuklarda nadirdir. Eroziv özofajit sıklıkla nörolojik hastalığı olan,
trakeoözofageal fistül gibi konjenital anatomik bozukluğu olan ve Kistik fibrozisli
çocuklarda görüldüğü belirtilmiştir (Resim 9). Eroziv özofajit, gelişimleri normal olan
çocukların % 5’inden daha azında görülürken nörolojik bozukluğu olan çocuklarda
daha yüksek sıklıkta görülür (% 30-70). GÖRH olan çocuklarda Barret özofagus
görülme sıklığı % 2’den daha azdır. Adenokarsinom, nörolojik bozukluğu olan ve
konjenital özofagus anormallikleri olan çocuklarda görülmektedir.
Özofagus striktürü, reflü özofajitin en sık komplikasyonudur. Sıklıkla
fundoplikasyon ve tekrarlayan dilatasyonlara gereksinim vardır. PPİ ile asit
inhibisyonu yapılarak striktürün ilerlemesi ve endoskopik dilatasyon gereksinimi
azaltılır.
Barret özofagus, distal özofagusun normal squamoz epitelin intestinal epitel ile
yer değiştirmesi ile olan premalign bir durumdur ( Resim 10). Özofagusun uzun ve
yoğun bir şekilde asit veya nonasit reflü içeriğine maruz kalması sonucu oluşur. Bu
hastalarda her yıl adenokarsinom riski % 0.5’tir. Amerika’da Barret özofagus prevalansı
toplum bazlı çalışmalar yapılmadığı için tam olarak bilinmemektedir. Hassall’ın yaptığı
bir çalışmada çocuklarda Barret özofagus prevalansının < % 0,02 olduğunu
belirtilmiştir. GÖRH’nın semptomlarının uzun sürmesi, Barret özofagus ve özofageal
adenokarsinom için risk faktörüdür. Lieberman, Ohellke ve Helfand’ın yaptığı bir
çalışmada Barret özofagus prevalansının GÖR semptomlarının süresi ile ilişkisinin
yüksek olduğu saptanmıştır. Bu çalışmada 2641 erişkin hastaya GÖR semptomları
nedeniyle elektif endoskopi yapılmış, % 27’sinde Barret özofagus saptanmış ve 1-5
yıldır GÖR semptomları olanlarda Barret özofagus için risk 4 kat fazla iken; 10 yıldan
fazla GÖR semptomları olanlarda risk 6 kat fazla bulunmuştur.
40
Resim 10
Son çalışmalar tedavi edilmemiş reflünün süre ve şiddeti ile Barret özofagus
ve özofageal adenokarsinom gelişimi arasındaki ilişkiyi desteklemektedir. Erişkinlerde
başlangıçda yapılan endoskopisi ile bu komplikasyonlar saptanabilmekte; ancak bu
komplikasyonların gelişme zamanı bilinmemektedir.
2- Beslenme:
Özofajit ve regürjitasyon nedeniyle yetersiz kalori alınımı ciddi gelişme
geriliğine neden olur ve bu durum bazen enteral (nazogastrik, nazojejunal veya
perkutan gastrik ve jejunal) veya parenteral beslenme gerektirir. Drent ve
arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada, GÖRH olan çocuklarda beslenme problemleri
(% 44) ve oro-motor-sensorial bozukluklar (emme, çiğneme, yutma) (% 80) sağlıklı
çocuklardan daha yüksek saptanmıştır.
3- Ekstraözofageal : Respiratuar (Atipik) Bulgular:
Bebeklerde reflü içeriğinin farinkse kaçması, erişkinlerden daha sıktır.
Bebeklerde bu bölge reflüye bağlı supraözofageal komplikasyonlar (apne, reaktif
hava yolu hastalığı, tekrarlayan pnömoni, laringeal hastalıklar, sinüzit, otitis media)
için risk oluşturur. Supraözofageal komplikasyonlar, çocuklarda özellikle bebeklerde
erişkinlere göre daha sıktır. Tedaviye dirençli ve açıklanamayan otolaringeal ve
solunumsal semptomlarda GÖRH önemli bir yer tutar. Reflü solunum semptomları ya
direk mide içeriğinin solunum yoluna kaçması (aspirasyon, mikroaspirasyon) veya
özofagus ve solunum yolu arasındaki refleks etkileşim (laringeal kapanma veya
bronkospazma neden olur) sonucu oluşur. Ekstraözofageal semptomları olan
çocukların çoğunda tipik reflü semptomları yoktur. Buda tanı koymada güçlüğe neden
olur. Atipik reflü semptomları, primer otolaringeal (enfeksiyon, alerji, postnazal akıntı,
41
sesin fazla kullanılması) veya pulmoner hastalıklara (astım, Kistik fibrozis)
yönlendirmektedir. GÖRH tedavisi yoğun (genellikle PPİ ile kombine) ve uzun süreli
(3-6 ay) olmalıdır.
GÖR komplikasyonunu semptomlar ve bulgular şeklinde ikiye ayrılabilir. 1Semptomlar: Tekrarlayan kusma, kilo kaybı, az kilo alma, bebeklerde irritabilite,
regürjitasyon, göğüs arkasında yanma hissi veya göğüs ağrısı, hematemezis, disfaji
ve beslenmeyi reddetme, apne veya ALTE, wheezing veya stridor, boğuk ses,
öksürük, anormal boyun postürü (Sandifer sendromu). 2- Bulgular: Özofajit,
özofageal striktür, Barret özofagus, larenjit, tekrarlayan pnömoni, hipoproteinemi,
anemi.
Akut ve kronik solunum sistemi hastalıkları ve gastrointestinal motilite
arasındaki ilişki kabul edilmesine rağmen, GÖR’nin hangi mekanizma ile çocuklarda
solunum sistemi hastalığını ortaya çıkardığı tamamı ile anlaşılamamıştır. Hayvan ve
insan çalışmaları üç mekanizma üzerinde durmaktadır.
Birinci teori: Mendelson ilk kez anestezi indüksiyonu sırasında GÖR’ü ve mide
içeriğinin aspirasyonunu takiben astım benzeri bir sendrom tanımlamıştır. Takip eden
hayvan çalışmaları ile de GÖR ve aspirasyonu takiben özofagus ve hava yollarındaki
mukozal
hasarı
dökümente
etmişlerdir.
Ayrıca
değişen
miktarlardaki
mide
aspirasyonuna sekonder oluşan fizyolojik cevabı ve solunum sistemi semptomlarını
belirlemeye çalışmışlardır. Mide içeriğinin (miktar > 1ml/kg, pH < 2,5) küçük
miktarlarda bile aspire edilmesi akut solunum sıkıntısına ve pnömoniye yol açabilir.
Bununla birlikte mide içeriğinin 1 ml/kg’dan daha az miktarlarda aspirasyonunun ise
obstrüktif bronşit ya da astım benzeri klinik tablolara yol açtığı gösterilmiştir.
İkinci teori: Üst hava yollarının küçük miktarlarda da olsa mide asidi içeren sıvı
ile uyarılmasının trakea ve üst hava yollarındaki irritan reseptörleri uyararak bronş
spazmını uyardığı şeklindedir.
Üçüncü teori: Mide içeriğinin distal özofagusa olan reflüsü yada özofagusun
dilatasyonunun terminal mukozal reseptörleri ve gerilme reseptörlerini uyardığı ve
refleks bronkokonstruksiyona yol açtığı şeklindedir.
42
GÖRH olan hastalarda solunum sistemi semptomları çok belirgin olmasına
rağmen, bu semptomların GÖR ile ilişkisini dökümente etmek zor olabilir. Öncelikle
GÖR’e bağlı aspirasyon ile üstten aspirasyon ayırt edilmelidir. Özellikle GÖR ve
aspirasyonun birarada olduğu nörolojik problemleri olan ya da prematüre bebeklerde
bu çok zor olabilmektedir. Diğer önemli zorluk ise; GÖR’ün solunum sistemi
hastalıklarına bağlı olarak artmış olduğu durumlardır. Tablo 8’de GÖRH’nin sıklığında
artmış olduğu hastalıkların listesi görülmektedir. Bu hastalıkların varlığında GÖR ile
ilişkili semptomları hastanın primer hastalığının semptomlarına benzeyebilir ya da
maskeleyebilir.
Tablo 8. GÖRH ile birlikte olan hastalıklar
Astım
Özofagus atrezisi
Bronkopulmoner displazi
Mental Retardasyon
Apne
Akalazya
Kistik Fibrozis
Hiatus hernisi
Myopati
Konjenital diyafragma hernisi
Nörolojik Hastalıklar
Karın ön duvarı anomalileri
GÖRH’nin en sık rastlanan solunum semptomları bronkodilatör cevabı
olmayan gece öksürüğü ve wheezingtir.
Ekstraözofageal reflü, pankreatik enzim, safra, pepsin ve asit içeren mide
içeriğinin özofagusdan üst ve alt hava yollarına (buruna, nozofarinkse ve oral
kaviteye) kaçması sonucu oluşur. Ekstraözofageal reflü, GÖRH’nin bir subtipi
değildir. İkisi de GÖR sonucu oluşur.
Çocuklarda Ekstraözogeal Reflü Hastalık Semptomları:
1- Havayolu semptomları: Öksürük, boğaz temizleme, tekrarlayan krup, wheezing,
siyanotik atak, gürültülü solunum-stridor, hıçkırık, tekrarlayan pnömoni, boğuk
ses, trakeotomi problemleri-stoma granulomu.
43
2- Beslenme problemleri: Disfaji, odinofaji, tıkanma ve boğulma hissi, gelişme
geriliği.
3- KBB semptomları: Nazal obstrüksiyon-konjesyon, nazal ağrı, horlama, postnazal
akıntı, ağzının suyunun akması, ağzının acıması, ağız kokusu, tat problemi,
kulak ağrısı, tekrarlayan otore-kronik otitis media.
4- Gastrointestinal semptomlar: Mide ağrısı, bulantı, sık kusma, regürjitasyon, sık
geğirme, göğüs arkasında yanma hissi-göğüs ağrısı (özellikle egzersiz ile),
konstipasyon.
5- Genel semptomlar: Uyku bozukluğu (sık sık uyanmak), dental erozyon, baş
ağrısı, yorgunluk-depresyon, hiperaktivite-dikkat bozukluğu.
Car ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada 235 çocuk (en az bir reflü testi pozitif)
çalışmaya alınmış. En sık bulunan semptomlar % 51 kronik öksürük, % 45 nazal
konjesyon, % 39 sık kusma, % 34 boğuk ses, % 30 geğirme, % 25 boğaz temizleme,
% 24 disfaji ve % 22 stridordur. 2 yaşın altındaki çocuklarda solunum ve beslenme
problemleri, 2 yaşın üstündeki çocuklardan anlamlı şekilde daha yüksek bulunmuştur.
2 yaş altındaki çocuklarda reflü tanısı için pozitif prediktif değer stridor ve siyanotik atak
için % 88, beslenme güçlüğü, gelişme geriliği ve sık kusma gibi beslenme problemleri
için % 80, öksürük, tekrarlayan krup ve boğaz temizleme gibi hava yolu irritasyonları
için % 72 bulunmuştur. Başka bir çalışmada GÖRH’den şüphelenilen 39 hastanın %
23’ünde
kusma,
%
46.1’inde
geğirme,
%
48.7’sinde
boğaz
temizleme,
% 7.6’sında disfaji ve % 33.3’ünde burun tıkanıklığı saptanmıştır. Önceki çalışmalarda
tekrarlayan solunum yolu enfeksiyonu olan çocuklarda GÖR sıklığı % 25-80 arasında
bulunmuştur. Reflüye bağlı oluşan aspirasyonun meydana getirdiği bronkospazm ve
laringospazmın tekrarlayan solunum yolu enfeksiyonuna neden olabileceği bildirilmiştir.
Sık tekrarlayan solunum yolu enfeksiyonu olan 90 çocuğun % 45.5’inde sintigrafik
yöntemle GÖR saptanmıştır.
Ekstraözofageal Reflü Hastalığında Otolaringeal Bulgular:
1- Larink-trakea-akciğer:
Vokal
kord
lezyonları
(nodül
veya
psödonodül),
laringotrakeobronşit, astım, obstrüktif veya santral apne, nonobstrüktif uyku
bozuklukları.
44
2- Laringospazm: Paradoksik vokal kord hareketleri, subglottik-trakeal stenoz,
kronik larenjit, laringeal granülom, laringomalazi, kronik bronşit, tekrarlayan
pnömoni, akciğer fibrozisi, tekrarlayan respiratuar papillomatozis, laringeal
karsinom.
3- Burun, sinus, oral kavite, kulak: Tekrarlayan-kronik sinüzit, kronik nazofarenjitadenit, otalji, kronik rinit, efüzyonlu otitis media, kronik otitis media, kronik farenjit,
globus farengeus, tekrarlayan aftöz ülserler, dental erozyon, siyalore.
Birçok klinik kanıt, reflünün laringeal hastalıklara, otitis mediaya ve sinüzite
neden olduğunu desteklemektedir ancak bununla ilgili data azdır. Reflü larenjit ve
otolaringeal bulgular, GÖRH’da geniş bir yer tutar. Horlama, ses kısıklığı, boğaz
temizleme, kronik öksürük, farenjit, larenjit, sinüzit, otitis media, boğazında bir şey
olma hissi gibi semptomlar içerir. Megala ve arkadaşlarının yapdığı bir çalışmada
GÖRH olan çocukların % 68.88’inde kronik nazal obstrüksiyon, % 55.55’inde nazal
akıntı, % 46.66’sında nazal kaşıntı, % 35.56’sında tekrarlayan orta kulak
enfeksiyonu, % 24.44’ünde tekrarlayan tonsillit saptanmıştır. Contencin ve Narcy
kronik rinofarenjiti olan 14 çocuğa nazofarengeal pH monitorizasyonu yapmışlar,
nazofarengeal pH’ı 6’nın altında olan grup kontrol grubuna göre daha yüksek
bulunmuştur. Tasker ve arkadaşları, efüzyonlu orta kulak enfeksiyonu olan hastaların
% 83’ünde orta kulak sıvılarında yüksek konsantrasyonda pepsin-pepsinojen
bulmuşlar ve buda bu çocuklarda bu hastalığın major sebebinin mide içeriği reflüsü
olduğunu açıklamıştır. GÖR, kronik kulak inflamasyonunun gelişimi için potansiyel bir
risk faktörüdür.
Kronik sinüzit hastalığında reflünün patofizyolojisi bilinmiyor. En populer teori;
reflü içeriğinin nazofarinks mukozasına direkt teması ve ödem ve mukozal klirensin
bozulması ile inflamatuara yanıtın başlamasıdır. Bu olaylar sinus ostiumun
obstrüksiyonuna ve sonuçta enfeksiyona neden olur. Agresif medikal tedaviye
dirençli kronik sinüzit hastalığı olan çocukların GÖR açısından değerlendirilmesi
önerilmektedir.
Bothwell
ve
arkadaşları,
kronik
sinüziti
olan
çocukların
% 89’unda GÖRH tedavisi ile anlamlı iyileşme olduğunu bildirmişlerdir. Mide
içeriğinin reflüsü nazal kavitede kronik inflamasyona yol açarak bakteriyel sinüzitin
gelişmesine neden olur. GÖR ayrıca bakterilerin mukozaya yapışmasını arttırarak ve
45
lenfatik drenajda değişikliklere yol açarak sinüs enfeksiyonunu kolaylaştırır. Yapılan
bir başka çalışmada kronik sinüziti olan çocuklara GÖR tedavisi uygulanmış ve
% 79’unda iyileşme olduğu görülmüştür; o yüzden kronik sinüziti olan çocuklarda
sinüs cerrahisinden önce agresif GÖR tedavisi önerilmektedir. Çocuklarda sinüzit ile
reflü arasındaki ilişki tam kanıtlanmamıştır. Ancak 28 kronik sinüzitli çocuğun 25’inde
antireflü tedavine yanıt alınarak sinüs cerrahisine gerek duyulmamış olması ve başka
bir araştırmada kronik sinüzitli 11 çocuğun 7’sinde pH metre ile GÖR saptanması
reflü ile sinüzit arasında anlamlı bir ilişki olduğunu düşündürmektedir.
Krishnamoorthy ve arkadaşları GÖRH olan bebeklerde apne/ bradikardi,
pnömoni, siyanoz, öksürük ve stridoru en yaygın respiratuar semptomlar olarak
bildirmişler ve GÖRH bilinmeden önceki en sık yanlış tanı alan hastalık grubu
olduğunu belirtmişlerdir.
Solunum yolunun korunma mekanizması bebeklerde erişkinlerden farklıdır.
Bebekler laringeal uyarıya santral ve veya obstrüktif apne ile yanıt verirken, çocuklar
ise
öksürerek
yanıt
verir.
Asit
reflü,
larinks,
farinks
veya
özofagustaki
kemoreseptörlerin uyarısı ile apneyi tetikler ve bronkospazma neden olur. Nonasit
reflü özofageal-glottal kapanma refleks mekanizması ile apneyi tetikler. Reflüye bağlı
apne genellikle laringospazm sonucu oluşur. Apne gelişen çocukların sıklıkla belli
pozisyonda (sırtüstü ve hafif oturur pozisyonda) olması, yeni beslenmiş olması ve
obstrüktif apneyi gösteren bulgularının olması, solunumsal çabasının olmaması
bulguları vardır. Önceden tanımlanan faringeal regürjitasyon ile üst hava yolunun
uyarılmasına sekonder siyanotik apnenin meydana gelmesi olan pür obstrüktif apne
yerine miks patern obstrüktif ve santral tipin birlikte olması predominanttır. GÖR’ün
neden olduğu apne hayatı tehdit edici olabilir. Süt çocuklarında GÖRH ile ilişkili
apneyi 24 saatlik monitorizasyon ile dökümente eden çalışmalar vardır. GÖRH olan
çocuklarda iki mekanizma ile apne oluşabilir. Birincisi mide içeriğinin glottise,
subglottik alana ya da trakeobronşial alana aspirasyonu ile laringospazmın olmasıdır.
İkinci mekanizma ise refleks ile ilişkilidir. Yellon ve arkadaşlarının çalışmasında
apnesi olan 44 çocuğun 33’ünde özofageal biyopside özofajit saptanmıştır. GÖR’de
solunum ile yutma koordinasyonun zayıf ilişkisi, özofagus distansiyonu veya farinklarinkse kimyasal stimulasyonlarla nöral refleksin uyarılması ile apne tetiklenir. Diğer
46
bir seçenek ise GÖR, gastroözofageal basınç farkını geçici arttırarak solunum
yolunda obstrüksiyona neden olabilir.
Görünür şekilde hayatı tehdit edici olay (ALTE): Bir bebekte oluşan, tanık
olan kişiyi korkutan ve müdahale edilmek zorunda kalınan apne, renk değişikliği
(siyanoz, solukluk, kızarıklık), kas tonusunda değişiklik, nefes alamama gibi
semptomların kombinasyonudur. ALTE genellikle 1.-2. ay arasında oluşur. 8 aydan
sonra nadir görülür. ALTE, tekrarlayabilir ve ani ölüm için risk faktörüdür. ALTE
kardiak, santral sinir sistemi enfeksiyonu, üst solunum yolu obstrüksiyonu ya da
santral apne gibi nedenler ile oluşabileceği gibi GÖR nedeni ile de oluşabilir. ALTE
olan hastalarda tekrarlayan regürjitasyon ve kusma sıklığı % 60-70’tir. Yapılan
çalışmalarda hastaların % 40-80’ninde özofageal pH monitorizasyonu anormal olarak
bulunmuştur. ALTE, klinik regürjitasyonu olmayan hastalarda meydana gelebilir.
Uyku sırasında da meydana gelebileceği için dikkatli olunmalıdır. Patofizyolojisi tam
olarak
bilinmemekle
birlikte
ALTE’nin,
distal
özofagusdaki
aside
sekonder
laringospazm refleksine bağlı olduğu düşünülmektedir.
Krup: Spazmodik krubun nedeni tam olarak belli değildir. Spazmotik krup,
epizodik korku verici üst hava yolu obstrüksiyonu ile karakterize olup daha büyük
çocuklarda görülür. Bununla birlikte bazı spazmodik krup vakaları GÖRH ile birlikte
olabilmektedir.
Waki
ve
arkadaşları
rekürren
krubu
olan
32
çocuğun
% 47’sinde GÖRH göstermişlerdir. Contencin ve Nacy ise çift pH probu ile yaptıkları
çalışmalarında tekrarlayan krup ile gelen 8 hastanın 8’inde faringeal ve özofageal
reflü bulmuşlardır.
Laringomalazi: Gevşek supraglottik dokuların inspirasyon boyunca glottik
havayolunun içine prolabe olmasıdır. Süt çocuklarında stridorun en sık sebebidir.
Çocuklarda genellikle sırt üstü pozisyonda ve ağlama esnasında kötüleşen stridor
vardır. Üst hava yolu obstrüksiyonu ile GÖRH arasında ilişki olduğu bilinmektedir.
Reflünün tetiklediği stridor genellikle stridora eğilimli anatomisi olan çocuklarda
(laringomalazi, mikrognati) görülür. Hayvan modellerinde kısmı üst hava yolu
obstrüksiyonu, güçlü bir torakoabdominal ekspiryum sonu basınç farkı yaratarak
GÖRH oluşumuna katkıda bulunmaktadır. Ayrıca hava yolu obstrüksiyonu sırasında
ortaya çıkan öksürük genellikle aspirasyon ile birliktedir ve intraabdominal basıncı
47
arttırarak GÖR’e neden olmaktadır. Laringomalazisi olan çocuklarda GÖR sıklığının
arttığını gösteren değişik çalışmalar vardır. Belmont ve Grrundfast, laringomalazisi
olan 20 süt çocuğunun 16’sında (% 80) baryumlu özofagogram ile GÖRH’yi
göstermişlerdir. Polonovski ve arkadaşları şiddetli laringomalazisi olan 39 hastanın %
50’sinde GÖRH rapor etmişlerdir. Bouchard laringomalazisi olan hastaların % 61’inde
pH monitorizasyonu ile GÖR saptamıştır. Bu nedenle özellikle şiddetli laringomalazisi
olan hastalar mutlaka GÖR araştırılmalıdır. Laringomalazinin etiyolojisi tam olarak
bilinmemekle beraber en büyük faktörün nöromusküler bozukluk olduğuna inanılır.
Son yıllarda yapılan araştırmalar bu hastalarda GÖR, obstrüktif ve santral apne,
hipotoni, gelişme geriliği ve pnömoni olduğunu göstermiştir. 1995 yılında Roger
tarafından yapılan çalışmada 115 laringomalazili hastanın % 68’inde GÖR saptanmış
ve ariepiglottik plikalar C02 lazer veya soğuk cerrahiyle çıkarılarak % 98 oranında
başarı sağlanmıştır. Laringomalazili çocuklarla yapılan çalışmalarda GÖR sıklığı %
68-80 arasında bulunmuştur.
Subglottik Stenoz: Hayvan modellerinde subglottik stenozun nedenleri
arasında travma, enfeksiyon ve GÖRH gösterilmiştir. GÖR’ün subglottik stenoz
gelişiminde de önemli bir rolü olduğu görülmektedir. Hayvan çalışmaları göstermiştir
ki, lokal travma sonrasında subglottik mukozaya yerleşen asit, granülasyon dokusu
ve fibröz skarlaşmaya yol açarak stenoza neden olur. GÖRH’nın laringeal bulguları
içinde en sık araştırılan subglottik stenozdur. Subglottik stenoz ile ilgili çalışmalarda
asidin
epidermal
growth
faktör
reseptörün
mRNA
ekspresyonunu
azalttığı
gösterilmiştir. Azalmış mRNA üretimi sonucu mukoza turnover’ı azalır, hücresel tamir
bozulur ve sonuçta bazal hücre hiperplazisi, mukozal ülserasyon oluşur. Subglottik
stenoz nedeni ile laringotrakeal rekonstrüksiyon yapılan hastaların yaklaşık %
80’ninde GÖRH saptanmıştır ki bu oran patolojik bebek GÖR oranından yüksektir ve
GÖRH’nin bu durumun etiyolojisinde rol oynayabileceği düşünülmektedir. Bazı
araştırmacılar çocuklarda subglottik stenozun başarılı cerrahi tedavisinin GÖR’ün
kontrolüne bağlı olduğuna inanmaktadır. Çocuklarda FLR’nin, subglottik stenoz,
astım, rekürren krup, kronik rinosinüzit ve orta kulak enfeksiyonu gibi hastalıklar için
önemli inflamatuar kofaktör olduğuna inanılmaktadır.
Kronik Öksürük: Kronik öksürük, vagal refleksin aktivasyonu ile meydana
gelmektedir.
Distal özofagustaki asit
reflüsü
ile
öksürük
ilişkisi,
proksimal
48
özofagustaki reflüden daha fazladır; buda refleks hipotezini desteklemektedir. Bu
hipotez kronik öksürüğü olan hastalarda distal özofajitin olduğunun gösterilmesi ile
desteklenmiştir. Holinger ve Sonders bir ay süre ile öksürüğü olan ve normal akciğer
grafisi olan 72 çocuğu incelediklerinde çocukların % 32’sinde öksürük varyant astım,
% 23’ünde sinüzit, % 15’inde GÖRH, % 12’sinde anormal damar basısı,
% 10’unda psikojenik öksürük saptamışlardır. Kronik öksürüğü olan erişkinlerin %
41’inden fazlasında GÖRH olduğu söylenmektedir. GÖRH ve öksürük yaygın görülen
hastalıklardır ve birlikte olma olasılığı yüksektir. Amerika ve Avrupa kaynakları
erişkinlerde kronik öksürükte (3 haftadan daha fazla) 3-6 ay ampirik antireflü
tedavisini önermektedir. Çocuklarda ise böyle bir öneri yoktur; ampirik tedaviden
önce
diğer
öksürük
nedenlerinin
araştırılması
önerilmektedir.
Megala
ve
arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada GÖRH olan çocukların % 64.44’ünde kronik
öksürük saptanmıştır. Başka bir çalışmada kronik öksürüğü olan 45 çocuğun 28’inde
(% 61) özofajit saptanmıştır. Gastall ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada patolojik çift
problu pH monitorizasyonu olan 89 hastadan distal GÖR’ü olanların % 44’ünde
astım, % 50’sinde kronik öksürük, % 54’ünde nonkardiak göğüs ağrısı saptanırken
proksimal GÖR’ü olanların % 24’ünde astım, % 44’ünde göğüs ağrısı saptanmıştır.
Böylece GÖRH, astımlı hastalarda normal populasyona göre daha yaygın iken
proksimal GÖRH, kronik öksürük ve astım için spesifik bir neden değildir sonucunu
ortaya çıkmıştır.
Reflü Larenjit, Vokal Kord Nodülleri, Boğaz Temizleme: Mide içeriğinin
glottise kadar olan reflüsü inflamasyona yol açabilir ve bu durum seste kabalaşma ve
boğaz temizleme ile sonuçlanır. Putnam ve Orenstein ses kabalaşması ve GÖRH’si
olan bir çocuğu rapor etmişler ve bu çocuğun bulgularının GÖRH tedavisi sonrası
düzeldiğini bildirmişlerdir. Kronik boğaz temizlemesi ya da ses tellerinin kötü
kullanılması ile vokal kord nodülleri gelişebilir ( Resim 11). Kuhn ve arkadaşları pH
monitorizasyonu ile tanı konan GÖRH ile vokal kord nodülleri arasında bir ilişki
göstermişlerdir. Bouchard ve arkadaşları larenjiti olan 16 çocuğun % 56’sında GÖRH
olduğunu ve bunlarında % 86’sının medikal tedavi ile düzeldiğini bildirmişlerdir.
49
Resim 11
Astım: Astım ile GÖR ilişkisi hem erişkinlerde hem çocuklarda bilinmektedir.
Ayrıca reflünün şiddeti ile astım semptomlarının şiddeti arasında direkt bir ilişki
olduğunu gösteren çalışmalar vardır. GÖR, astıma neden olurken astımda çeşitli
mekanizmalar ile GÖR’ü arttırabilmaktedir. İntraabdominal basıncın öksürük nedeni
ile artması, akciğerde havalanma artışı ve bazı astım ilaçlarının GÖR’ü arttırdığı
düşünülmektedir. Astım tedavisinin uygun şekilde kullanıldığı halde persistan astım
semptomları olan ve veya sık atak geçiren, solunum semptomları öncesinde tipik
GÖR semptomları olan, gece astım semptomları olan ve özellikle nonatopik olan
hastalar GÖR açısından araştırılmalıdır. Rudolph ve arkadaşları 683 çocuğun dahil
edildiği 16 çalışmayı gözden geçirmişler ve persistan astımı olan ve anormal 24
saatlik
pH
monitorizasyon
sonuçları
olan
çocukların
bile
% 50’sinde GÖR ile ilgili minimal semptom olduğu ya da hiç semptom olmadığını
göstermişlerdir. Astımı olan çocukların yaklaşık % 50’sinde astım ile GÖRH birlikte
görülür. GÖRH, astım oluşmasında tetikleyici bir faktördür, özellikle direçli veya
steroid bağımlı astım ve gece kötüleşmesi gibi semptomlarla birlikte olur. Yüksek doz
ve aylarca agresif GÖRH tedavisi gerektirir. Astımlı çocuklarda pH monitorizasyonu
ile tanı alan GÖRH’nın prevalansı % 25-75 olarak bildirilmiştir. Bu da GÖRH’nin
persistan astım semptomlarına katkıda bulunduğunu ve GÖRH tedavisi ile astım
semptomlarının azalabileceğini desteklemektedir. Megala ve arkadaşlarının yaptığı
bir çalışmada GÖRH olan çocukların % 46.67’sinde bronşial astım saptanmıştır.
Nonatopik astımlı çocuklarda GÖRH sık görülmektedir ve asit supresyon tedavisi
sonrasında anlamlı bir şekilde klinik iyileşme olmaktadır. Bu nedenle astım tedavisine
50
cevabın iyi olmadığı durumlarda hastada GÖRH ile ilişkili semptomlar olmasa da
GÖRH’ye yönelik tanı ve tedavi yapılması uygun olur. GÖRH’de astımı açıklayan 2
hipotez mevcut: 1- Trakeaya mide içeriğinin aspirasyonu ile bronkospazmın
oluşması, 2- Düşük pH ve özofagus distansiyonu ile özofagus mukoza reseptörlerinin
uyarılması ve vagal reflekse bağlı bronkospazmın oluşmasıdır. Reflü, astımı ya
özofagusdaki mide içeriğinin vagal refleksi başlatması ya da mide içeriğinin trakeaya
mikroaspirasyonu ile tetikler. Buna karşılık astımda solunum sırasında toraks içindeki
basınç artışıda reflüyü arttırır. Astım ile GÖR arasındaki ilişki tam olarak
tanımlanmamış olsa da çalışmalar astımlı hastalarda kontrol grubuna göre reflü
semptomlarının daha sık olduğunu göstermiştir. Astımı olan GÖRH hastalarda,
astımı olmayan GÖRH hastalarına göre daha sık ve uzun süreli reflü epizotları olur.
Aynı zamanda astım tedavisinde kullanılan teofilin, oral beta adrenerjik agonistler ve
ipratropium bromür, AÖS tonusunu azaltır ve GÖR’ü arttırır.
Göğüs arkasında yanma hissi ve asit regürjitasyonu ile astım, wheezing ve
kronik öksürük arasındaki ilişki anlamlı iken atopi ile arasında anlamlı ilişki
bulunamamıştır. Yapılan bir çalışmada çocuklarda reflü semptomları ile astım
sıklığındaki artış anlamlı değilken 10’lu yaşlarda ve erişkinlerde reflü semptomları ile
astım sıklığındaki artış anlamlı bulunmuştur. Bu çalışma genç erişkinlerde GÖR
semptomları ile astım semptomları arasında güçlü bir ilişki olduğunu göstermektedir.
Bu ilişki BMI ve sigaradan bağımsız bulunmuştur. Asit regürjitasyonu, göğüs
arkasında yanma hissine göre daha fazla solunum semptomlarına sahiptir; oysa iki
semptomda solunum semptomları için en yüksek riske sahiptir. GÖRH olan
çocukların % 27’sinde akut respiratuar hastalıklar (astım, tekrarlayan pnömoni)
görülürken % 6’sında kronik üst hava yolu bulguları bulunmuştur.
Tekrarlayan Pnömoni: Nörolojik sorunu veya yutma disfonksiyonu olmayan
sağlıklı çocuklarda GÖRH’nın pnömoni için bir risk faktörü olduğunu gösteren
çalışmalar olmakla birlikte bunun sıklığı net değildir. Aspirasyon pnömonisi şiddetli
GÖR’ü olmayan çocuklarda da görülebilir. GÖR ile ilişkili aspirasyon pnömonisi
özofajit olmadan görülebilir ve yapılan pH monitorizasyonu normal olabilir. pH
monitorizasyonun normal olması GÖR’ün neden olduğu aspirasyon pnömonisini
dışlamaz. Fleksibl bronkoskopi ve BAL ile lipid yüklü makrofajların gösterilmesi
aspirasyonu düşündürür. Lipid yüklü makrofajlar normal kişilerde de olabildiği için
51
aspirasyonu göstermek için yeterince sensitif ve spesifik değildir. Sensitivite ve
spesifiteyi arttırmak için çeşitli skorlama sistemleri geliştirilmesine rağmen normal
kişileri ya da diğer hastalıkları olan kişileri ayırt etmek mümkün değildir. BAL
sıvısında lipid yüklü makrofaj görülmesi GÖR dışında üstten aspirasyonuda ayırt
ettirmemektedir. Tekrarlayan pnömonisi olan reflülü çocukların medikal ya da cerrahi
tedaviyi takiben pnömonilerinin düzeldiğini gösteren çalışmalar vardır. Megala ve
arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada GÖRH olan çocukların % 40’ında tekrarlayan
pnömoni saptanmıştır. Sonuç olarak biyopsi ve 24 saatlik pH monitorizasyonu ile
GÖR saptanmayan hastalarda dahi aspirasyon pnömonisi gelişebileceği akılda
tutulmalıdır.
Dental erozyonlar, GÖRH’nın en sık görülen ağız lezyonlarıdır. Diş sağlığı ile
ilgili çalışmalar GÖRH’lü çocuklarda erozyon ve çürüklerin % 14 sıklıkta ve kontrol
(% 10) daha yüksek olduğunu ortaya koymaktadır. Gündüzleri reflü
grubundan
oluşturan
gıdaların
(şekerli
gıdalar,
asidik,
kolalı
içecekler)
fazla
tüketimi
regürjitasyona eğilim yaratmakta ve dişlerin reflü materyali ile temasına neden
olmaktadır. Gece reflülerinde ise tükrük salgısı ve yutma fonksiyonu azaldığından
dişler asidik mide içeriği ile uzun süreli temas halindedir. Asidik ve şekerli içecek ve
yiyecekler doğrudan erozyon yaptıkları gibi reflü atağına yol açarak dolaylı yoldan da
erozyon ve çürüklere neden olurlar ( Resim 12).
GÖRH’da tekrarlayan mide asidine maruziyet dental erozyonun oluşmasına
katkıda bulunur. Dental erozyon daha çok arka dişlerde görülür. Dil yüzeyindeki
lokalizasyonu ile diğer lezyonlardan ayrılır. Yapılan bir çalışmada dental erozyon,
tükrük miktarı ve tükrükteki diş çürüklerine neden olan mutans steptokok
kolonizasyonu ve maya mantarı GÖRH olan çocuklarda anlamlı olarak yüksek
bulunmuştur.
52
Resim 12
Gastroözofageal Reflü Tedavi Seçenekleri
GÖRH ve GÖR olan bebek ve çocuklardaki tedavinin ana amaçları, semptomları
iyileştirmek, özofajit varlığında özofageal mukozanın iyileştirilmesi, komplikasyonların
önlenmesi ve yönetimi ve uzun süre remisyonun devamıdır. Tedavi seçenekleri,
GÖRH’nın şiddetine bağlıdır. Yaşam stilinin değiştirilmesi, farmakolojik ve cerrahi
tedavileri içerir. Orta veya ciddi GÖRH’da tedavi seçenekleri, farmakoljik ve
cerrahidir. GÖRH’deki medikal ve cerrahi çeşitli tedavi seçenekleri Tablo 7’de
sunulmuştur.
Tablo 7. GÖRH’da tedavi seçenekleri
Genel Önlemler
Pozisyon
Gıdaların koyulaştırılması
Sık ve az beslenme
İlaç Tedavisi
Prokinetik İlaçlar
Antiasitler
H2RA
PPİ
Cerrahi Tedavi
Nissen fundoplikasyonu
Thal fundoplikasyonu
Boix-Ocha fundoplikasyonu
Toupet fundoplikasyonu
Beslenme ve Davranış Değişiklikleri:
Fizyolojik GÖR veya hafif GÖRH tedavisi nonfarmakolojiktir. Bebeklerde
komplike olmayan GÖR’ün ilaçsız tedavisi önerilmektedir. İlk yaklaşım, çocuğun
53
beslenmesi ve beslenme sırasında veya sonrasında çocuğun tutumu ayrıntılı bir
şekilde ortaya çıkarılmalıdır. Diyet değişikliği önerilebilir. Guar gum (guar zamkı),
jetalinli şekerleme, karboksimetilsellüloz, galaktomannan, tahıllar, pirinç nişaştası,
patates, mısır, soya fasülye polisakkaritleri, crob-bean gum (keçi boynuzu) gibi
ajanlarla sütün koyulaştırması önerilebilir. Sütün koyulaştırılmasının, bebeklerde
regürjitasyonu
azalttığı
bildirilmiştir.
Sütü
koyulaştıran
ajanların
mineral
absorpsiyonunu azaltması (guar gum, carob-bean gum), karın ağrısı ve diyare gibi
yan etkileri tanımlanmıştır. Yenidoğanda nadir ciddi komplikasyonlar (intestinal
obstrüksiyon gibi) bildirilmiştir. Antireflü formulaları da yaygın kullanılmaktadır. Birçok
antireflü formula kombinasyonları vardır: kazein predmoninant olan, protein
hidroksilatlı vb. Bunların anlamlı olarak regürjitasyonu azalttığı bildirilmesine rağmen
bu koyulaştırılmış formula ve koyulaştırıcı ajanların reflüyü azaltması ile ilgili kanıt
yoktur. Sütün ya da formulanın koyulaştırılması kusmaları azaltır fakat reflü indeks
skorlarını değiştirmez. Aynı zamanda az ve sık beslenme veya düşük yağ içerikli
beslenmenin etkileri kanıtlanmamıştır. Sadece mısır nişastası ile ilgili yapılan iki
çalışmada mısır nişastası ile koyulaştırılmış formulanın özofagus asit maruziyet
zamanını azalttığı gösterilmiştir. Süt koyulaştıran ajanların bebeklerde regürjitasyonu
azalttığı fakat pH metre ile tanı konmuş GÖR’ü azaltmadığı rapor edilmiştir.
Beslenme değişiklikleri, eğer bebek anormal beslenme tekniği, volümü,
sıklığına sahipse onun normal şekle döndürülmesini içerir. Az ve sık beslenme, fazla
beslenmeden
kaçınma,
whey-hidrolizat
formulalar,
hipoalerjik
formulalar
ve
formulanın koyulaştırılması önerilmelidir. Formulanın her öğünde bir yemek kaşığı
pirinç ile koyulaştırılması, daha az regürjitasyon epizotuna, daha fazla kalori
yoğunluğuna, ağlama sıklığının azalmasına neden olurken regürjitasyonun olmadığı
reflü epizot sayısını değiştirmeyebilir. Sütün koyulaştırılması, regürjitasyon tedavisi
için uygundur; GÖRH için uygun değildir. Eğer inek sütü alerjisinden şüpheleniliyorsa
hidrokzilat formulalar kullanılabilir. İlaç tedavisinden önce kısa süreli hipoalerjik
beslenme ile inek sütü veya soya protein alerjisi dışlanmış olur. Daha büyük
çocuklara ve erişkinlere asitli yiyeceklerden (tomates, çikolata, nane) ve içeceklerden
(meyve suyu, karbonatlı ve kafeinli içecekler, alkol) uzak durması önerilmelidir. Tüm
yaş gruplarında obez hastaların kilo vermesi ve sigara maruziyetinin azaltılması diğer
önemli bir önlemdir. Çocuklara, sigara, alkol, kafein, çikolatadan uzak durması ve
54
sağlıklı body mass indeksinin (BMİ) devamı önerilmelidir. Kuzey Amerika Pediatrik
Gastroenteroloji ve Nutrisyon Derneği GÖRH olan çocuk ve adolesanların kafein,
çikolata, baharatlı yiyeceklerden uzak durmasını önerir. Sigaraya maruziyet, obesite
ve alkol GÖR ile ilişkilidir. Farmokolojik tedavi alan hastaların yaşam stilini
değiştirmesinin ise ek bir fayda sağladığı bilinmiyor.
Son yapılan bir çalışmada Tayland’ta yaşayan bebeklerde Batı’daki bebeklere
göre regürjitasyondaki iyileşmenin daha erken olduğu saptanmış. Bu farklılığın anne
sütü, formula veya katı gıdayla beslenme ile ilişkili bulunmamıştır. Anne sütü ve
formula ile beslenenler arasında regürjitasyon farkı yoktur.
Kusması olan bebeklerin bir kısmında inek sütü alerjisi mevcuttur. İnek sütü
alerjisi regürjitasyon, kusma gibi semptomların oluşmasına katkıda bulunur. Alerjik
yanıttan dolayı ince barsakta meydana gelen inflamasyon, dismotilite ve mide
boşalmasında geçikmeye neden olur ve buda kusma ile sonuçlanır. Diyetten inek
sütü proteinlerinin çıkarılması ile 24 saat içinde kusmanın azaldığı görülmüştür.
Kusması olan ve formula ile beslenen çocuklarda 1-2 hafta hipoalerjik formula ile
beslenmesi önerilir. Kuzey Amerika Pediatrik Gastroenteroloji ve Nutrisyon Derneği,
agresif ilaç tedavisi veya cerrahiden önce reflüsü olan bebeklerin erken dönemdeki
medikal tedavisinin içinde hipoalerjik formulaların olmasını önerir.
Pozisyon özellikle bebekler için önemli; ancak bebeğin pozisyonunu kontrol
etmek zordur. Oturma pozisyonu bebek reflüsünü kötüleştirir ve GÖRH olan
bebeklerde bu pozisyondan kaçınılmalıdır. Özofagus pH monitorizasyonu ile
bebeklerde sırtüstü ve yan pozisyonun, yüzüstü pozisyona göre anlamlı olarak reflü
epizotunun daha fazla olduğu gösterilmiştir; fakat sırtüstü pozisyonun ani bebek ölüm
sendromunu azalttığıda bilinmektedir. Kuzey Amerika Pediatrik Gastroenteroloji ve
Nutrisyon Derneği uyku boyunca yüzüstü olmayan pozisyonu tavsiye eder.
Uyanıklıkta reflüyü en aza indirmek için dikey taşıma veya yüzüstü pozisyon
kullanılabilir. Daha büyük çocuklarda pozisyonun etkisi tam bilinmemektedir. 1
yaşından büyük çocuklarda pozisyon ile ilgili yayınlanmış çalışma yoktur; ancak bazı
çalışmalar uyku sırasında başın yukarıda olması ve sol yan pozisyonun faydalı
olduğunu bildirmektedir. Kuzey Amerika Pediatrik Gastroenteroloji ve Nutrisyon
55
Derneği’de 1 yaşından büyük çocuklarda uykuda sol yan pozisyonunun ve yatak
başının yukarıda olmasının faydalı olacağını bildirmiştir.
Sırtüstü ve sağ yan pozisyonlarda GÖR insidansı en yüksektir. Yüzüstü
pozisyonda GÖR insidansı düşük, sol yan pozisyonda orta derecededir (Şekil 5). Süt
çocuklarında yüzüstü pozisyon, sırt üstü ya da yan pozisyona göre asit reflüyü azaltır.
Semptomatik GÖR’ü olan 79 bebek ve çocuğu içeren bir çalışmada reflü indeksinin sırt
üstü pozisyonda % 24, yüzüstü pozisyonda % 8 olduğu gösterilmiştir. Yüzüstü ve baş
30 derece yüksekteki pozisyonda GÖR insidansı en düşüktür.
Şekil 5
Beslendikten sonra bebeklerin 20-30 dk süreyle baş yukarıda pozisyonunda
tutulması GÖRH’i azaltmaktadır. Beslendikten sonra bebeklerin semi-supin pozisyonda
veya araba koltuklarında tutulması, GÖR’ü tetiklemektedir ve bu pozisyonlar
önerilmemektedir. Sağlıklı bebeklerde oturur pozisyon, horizontal pozisyona göre daha
yüksek reflü insidansına sahiptir. Oturur pozisyon, intraabdominal basıncı arttırıp
reflüyü tetiklediği için bu pozisyondan kaçınılmalıdır.
GÖRH olan çocuklara ilk bir yıl boyunca ani bebek ölüm riski nedeni ile uyku
sırasında sırtüstü pozisyon önerilmektedir. Yüzüstü pozisyon bebek uyanık iken ve
özellikle yemekten sonra tercih edilir. Uyku sırasında yüzüstü pozisyon ancak reflü ve
apne nedeni ile ölüm riskinin, yüzüstü pozisyonda ani bebek ölüm riskinden (1/4000)
daha yüksek olduğunun düşünüldüğü durumlarda önerilebilir. Bu durumda ani bebek
ölümü konusunda aileye detaylı bilgi verilmeli, ayrıca yumuşak yatak materyali
kullanılmaması ve sigaraya maruziyetin azaltılması gibi önlemlerde anlatılmalıdır.
56
Çalışmalar göstermektedir ki, GÖR ve mide boşalmasında pozisyon etkilidir.
Sağ yan pozisyonda, sol yan pozisyonuna göre mide boşalması daha hızlı iken; buna
karşın sağ yan pozisyonunda sol yan göre daha sık reflü olduğu bildirilmiştir.
Beslenme sonrası sol yan pozisyonunda yatmanın reflüyü azalttığı gösterilmiştir. 0-6
ay term ve pretermlerde GÖR tedavi yaklaşımında sol yan pozisyon, basit ve
nonfarmakolojik bir yaklaşımdır. Bu sonuca rağmen sol yan pozisyon, şu an için
kabul edilmiş bir strateji değildir.
Sakız çiğneme, tükrük salgısını iki katına çıkarır ve GÖRH’si olan hastaların
bazılarında nonfarmakolojik tedavi olarak kullanılabilir. Özofajitli hastalarda azalmış
tükrük
salgısı
gösterilmiştir.
Ancak
GÖR’de
tükrüğün
rolünün
derecesi
bilinmemektedir.
Farmakolojik Tedavi:
Medikal tedaviler, GÖR’ün primer mekanizması olan AÖS geçici gevşemesini
hedef almazlar. Tedavinin primer amacı, hastanın semptomlarını iyileştirmek, normal
kilo almasını ve büyümesini sağlamak, mide içeriğinin sebep olduğu inflamasyonu
düzeltmek (özofajit), respiratuar ve diğer komplikasyonların gelişimini önlemektir.
GÖRH tedavisinde asit baskılayıcı ilaçlar ve prokinetikler olmak üzere iki majör
grup ilaç kullanılmaktadır. Prokinetik ajanlar özofagusun kontraktilitesini, alt özofagus
basıncını ve mide boşalmasını arttırır ve ayrıca AÖS geçici gevşeme sıklığını azaltır.
Prokinetik ilaçların amacı, özofagus ve solunum sisteminin maruz kaldığı asit
reflünün miktarını azaltmak böylece semptomları önlemek ve iyileştirmeyi arttırmaktır.
Asit baskılayıcı ilaçların amacı mide asidini nötralize ederek ya da sekresyonunu
azaltarak özofagusa asit maruziyetini azaltmaktır.
Prokinetik Ajanlar: 1970’li-80’li yıllarda betanekol (kolinerjik agonisti) gibi
kolinerjik ilaçlar çocuklarda orta-hafif GÖRH tedavisinde kullanılmıştır. Bu ajanların
AÖS tonusunu arttırdığı ileri sürülmekle birlikte etkinlikleri kötüdür ve şiddetli yan
etkileri vardır. Daha sonra metaklopromid (dopamin-2 ve 5HT-3 antagonisti) ve
domperidon gibi prokinetik ajanlar, çocuklarda etkinlikleri kanıtlanmamış olmasına
rağmen reflü semptomları olan hastalarda yaygın olarak kullanılmıştır. Yaygın olarak
kullanılmış olan bir diğer prokinetik ajanda sispariddir (serotonerjik ajan), fakat son
yıllarda potansiyel kardiyak yan etkiler nedeni ile nadiren kullanılmaktadır.
57
Metaklopromid, domperidon, betanekol ve eritromisin (motilin reseptör agonisti) gibi
prokinetiklerin en sık etki mekanizması AÖS basıncını artırmaktır. AÖS geçici
gevşemesine etkisi yoktur. Metoklopromid ve domperidon dopamin reseptör blokajı
nedeni ile aynı zamanda antiemetik ajanlardır. Diğer prokinetik ajanlar, prucalopride,
cleopride, itopride ve vb ‘dir ancak piyasada yoktur.
Sisaprid, intestinal duvarındaki myenterik pleksusundan asetil kolin salınımını
kolaylaştırır. AÖS ve mideye prokinetik etkisi vardır.
Baklofen (GABA-B reseptör agonisti) prokinetik bir ilaç değil ancak AÖS
gevşemesini inhibe eder ve çocuklarda kusmayı azaltır. Baklofen reflü epizotlarını
anlamlı bir şekilde azaltırken reflü indeksini değiştirmez. Hem asit hem nonasit reflü
epizotlarına etkilidir. Henüz çocuklarda kullanılmamaktadır ancak ümit vericidir.
Metoklopramid, kolinerjik, serotonerjik ve antidopaminerjik ajan olup AÖS
tonusunu arttırır, özofagus peristaltizmini düzeltir, mide boşalımını hızlandırır. Yan
etkileri, ekstrapiramidal semptomlar, distonik reaksiyonlar, uyku halidir. Metoklopromide
bağlı diskinezi, kullanımdan yıllar sonra ortaya çıkmaktadır. Metoklopromid, SSS ve
endokrin sistem üzerine % 20’den fazla ciddi yan etkilerinden dolayı bebeklerde
kullanımı kısıtlanmıştır. Kullanım dozu 0,1-9,2 mg/kg/gündür.
Domperidon (periferal D2 dopamin reseptör antagonisti), postprandial reflünün
uzamasını azaltır, regürjitasyon ve kusma tedavisinde kullanılır. Domperidon,
bebeklerde ekstrapiramidal semptomlara ve okulogirik hareketlere neden olabilir.
Reflüde kullanım dozu 0,3 mg/kg/dozdur. Domperidonun çocuklarda ve bebeklerde
GÖR’ü iyileştirme ile ilgili çalışmaları kısıtlıdır.
Eritromisin, direkt motilin reseptörünü aktive ederek gastrointestinal sistem
üzerine motor etkileri vardır. Jejunum ve duedonum mukozasına yerleşmiş
enterokromoffin hücreleri tarafından üretilen motilin yemekler arasında belli
periyotlarda salınır. Postprandial AÖS basıncını, özofagus kontraksiyon şiddetini
arttırır. 1-3 mg/kg/doz şeklinde önerilir. GÖRH için tedavi dozu bilinmemektedir.
Betanekol (0,5-0,75 mg/kg/gün), kolinerjik bir ilaç olup AÖS basıncını,
özofagus peristaltik dalgaların amplitüdünü ve süresini arttırır. Bronkospazm
oluşturabileceği için solunum problemi olan çocuklarda kullanılmamalıdır.
58
Bebeklerde başlangıçta prokinetik bir ajan kullanılması ve daha sonra
gerekirse veya özofajitten şüphelenildiğinde asit baskılayıcı ilaçların kullanılması
önerilmektedir. Oysa Tolia ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada bebeklerde
prokinetik ajanlar ve asit baskılayıcıların kombine kullanılmasının GÖRH’lerde kontrol
grubuna göre daha fazla ihtiyaç olduğu görülmüştür.
Antiasit Tedaviler: Asit baskılayıcı ilaçlar özofagusu asit reflüsünden korurlar.
Bu grup içinde antiasitler, H2RA, PPİ’ler mevcuttur. Bu gruptaki ilaçlar tipik olarak
GÖRH’deki birinci seçenek ilaçlardır. Çocuk ve adolesanlarda GÖRH başlangıç
tedavisi erişkinlerde kullanılan tedavinin benzeridir, semptomları azaltmak için antiasit
tedavisini içerir.
Antiasitler (Alüminyum hidroksit, magnezyum hidroksit), antireflü tedavisinde
en yaygın kullanılan ve kolay ulaşılabilir ilaçlardır. Mide asidini nötralize ederek
özofajit semptomlarını azaltır. Asit nötralizasyon etkileri hızlıdır ve geçici bir
rahatlama sağlar. Bunlar aralıklı kullanılabilir. Uzun süre kullanımı tavsiye edilmez;
diyare (magnezyum), kabızlık (alüminyum) gibi yan etkileri ve kronik kullanımına
bağlı nadir bildirilen ciddi yan etkileri vardır. Alüminyum içeriğinden dolayı toksiktir.
Yüzey ajanlardan sodyum aljinat yüzeyde jel oluşturarak mide içeriğinin
özofagusa regürjitasyonunu azaltır ve özofagus mukozasını korur. Aljinat, süte 1-2
g/100 ml eklenerek kullanılır. Sukralfat ise peptik lezyonlara yapışır ve özofagus
mukoza yüzeyini korur. Sukralfat-alüminyum kompleksi bebek ve çocuklarda
alüminyuma bağlı yan etki potansiyeli vardır. GÖRH olan çocuklarda sükralfat
kullanımının güvenilirliği ve etkisi ile ilgili yeterli data yoktur.
PPİ (Omeprazol, Lansoprazol, Pantoprozol, Rabeprazol, Esomeprazol),
antireflü etkisi en güçlü ajanlardır, mide asit sekresyonun son yolu olan HidrojenPotasyum ATPaz kanalı (H+/K+-ATPaz kanalı ile parietal hücre içine hidrojen iyonu
salgılanır) bloke ederek etkisini gösterir. Ciddi ve eroziv özofajitlerin tedavisinde
H2RA’dan üstündür. Erişkin çalışmalarda özofajit tedavisinde PPİ ile tedavinin,
H2RA’lar ile karşılaştırıldığında daha hızlı ve yüksek oranda etkisinin olduğu
gösterilmiştir. H2RA’lar yemek ile artan asit sekresyonunu inhibe etmez iken PPİ’ler
mide pH’ını daha uzun süre 4’ün üzerinde tutarlar ve yemek ile artan asit
sekresyonunu inhibe ederler. PPİ’ler, asit supresyonunda etkilidir. Bir başka
59
çalışmada erişkin ve çocuklarda özofajitin önlenmesi ve tedavisinde PPİ’lerin
H2RA’lardan daha etkili olduğu gösterilmiştir.
PPİ’nin asit sekresyonunu güçlü bir şekilde inhibe etmesi sonucu 24 saatlik
mide içi volüm azalır ve böylece mide boşalması kolaylaşır ve volüm reflüsü azalır.
Ayrıca PPİ’lerin etkisi zamanla azalmaz ve H2RA’ların aksine taşiflaksi oluşmaz.
Erişkinlerde olduğu gibi çocuklarda da PPİ’lerin, şiddetli derecedeki reflü özofajitleri
dahil reflü ile ilişkili tüm semptom ve bulgularda oldukça etkin ve güvenilir olduğunu
gösteren çalışmalar vardır.
PPİ’lerin en uygun verilme şekli günde bir kez, günün ilk yemeğinden öncedir.
GÖRH tedavisinde asit sekresyonunun tamamının inhibe edilmesine gerek yoktur.
Aklorhidri ile sonuçlanan güçlü bir asit supresyonu hem patojen mikroorganizmaların
girişini arttırabilir hem de çeşitli besinlerin emilimini bozabilir.
Günümüzde Amerika’da omeprazol ve lansoprazol çocuklar için kullanımı
onaylanmış ve ruhsat almıştır; ancak bu ilaçların bir yaşın altında kullanımı halen
onaylanmamıştır. Omeprazolün 1-4 mg/kg olan günlük başlangıç dozu şiddetli
özofajiti olan çocukların % 75’ini başarı bir şekilde tedavi eder ve GÖRH ile ilişkili
semptomları dramatik olarak ortadan kaldırır. Omeprazolün dozu kilo baz alındığında
erişkindeki dozdan daha yüksek bir dozdur. GÖRH olan çocuklarda plasebo kontrollü
bir çalışma olmamasına rağmen, çocuk ve adolesan çalışmaları PPİ tedavisinin ikinci
haftasında
semptomlarda
azalma
saptamıştır.
Kuzey
Amerika
Pediatrik
Gastroenteroloji, Hepatoloji ve Beslenme Topluluğu’nun rapor ettiği Colletti ve
arkadaşlarının yaptığı çalışmada 6-17 yaşları arasındaki çocuklarda PPİ ile tedavi
süresi % 52’sinde 3 ay ve altında; % 25’inde 4-6 ay; % 14’ünde 7-12 ay olarak
bulunmuştur.
PPİ’lerin en yaygın kullanım yeri eroziv özofajit ve peptik ülser hastalığıdır.
Omeprazol dozu 0.7-3.5 mg/kg/gün, lansoprozol dozu 1.4 mg/kg/gün veya 15-30
mg/gün olarak hesaplanır. Yapılan çalışmalarda omeprazol dozu ve süresi 0.2-3.5
mg/kg/gün 14 gün-36 ay olarak kullanıldığında % 40’ında 0.73 mg/kg dozda yanıt
verirken, % 26’sında 1.44 mg/kg/gün dozda yanıt vermiş, % 35’inde arttırılan
dozlarda yanıt vermemiştir. Dozla yan etki arasında ilişki bulunamamıştır. Klinik
çalışmalarda pantoprozol ve diğer PPİ’lerin GÖRH olan erişkinlerde güvenli ve iyi
60
tolere edilebildiği gösterilmiştir. 5-11 yaş grubunda başlangıç dozu 20 mg/gün (0.60.9 mg/kg) şeklinde başlanıp gerekirse 40 mg/gün (≥ 1.2 mg/kg) şeklinde arttırılarak
GÖRH semptomlarında iyileşme sağlanabildiği ve erişkinlerdeki gibi çocuklarda da
GÖRH tedavisinde 8 haftanın yeterli olduğu gösterilmiştir.
Çocuklarda ve 3 aydan büyük bebeklerde, PPİ’lerin farmokokinetik etkileri
erişkinlere benzer. 3 ayın altındaki bebek ve yenidoğanlarda eliminasyon azalmıştır o
yüzden bu yaş grubunda dozun azaltılması önerilir. 1-10 yaşlarında genellikle günlük
daha yüksek dozlar gereklidir. (Omeprazol için 2-2,5 mg/kg/gün, lansoprozol için 1,4
mg/kg/gün) PPİ’lerin klinik ve biyolojik toleransı iyi, yan etkileri nadirdir (% 10-20 baş
ağrısı, konstipasyon, diyare, döküntü). PPİ’lerin uzun süre kullanımındaki (ortalama
6,5 yıl) güvenilirliği erişkinlerde bildirilmiştir; ancak çocuklarda bildirilmemiştir. Ağızda
hızlı dağılan yeni lansoprozol tabletler, PPİ’lerin küçük çocuklarda kullanımını
kolaylaştırmaktadır.
Atipik GÖRH olan hastaların tedavi yönetimi çok farklılık gösterir. Belçika’da
yapılan bir çalışmada atipik GÖRH semptomları olan hastalara 1 ay 40 mg/gün
esomeprozol tedavisi verilmiş ve 1 ay sonra % 57.1’inde semptomların kaybolduğu,
% 26.6’sında ise anlamlı şekilde iyileşme olduğu görülmüştür.
Son yıllarda pediatrik GÖRH tedavi yaklaşımındaki en büyük değişiklik,
GÖRH’den şüphelenilen semptomlar için ampirik PPİ kullanımıdır. Bu yaklaşım bazı
hastalar için uygun iken çocuklara uygulanması ile ilgili birçok itirazlar mevcuttur.
H2RA (Simetidin, Famoditin, Nizatidin, Rinatidin) antisekretuar ajanlar olarak
yaygın kullanılır ve mide parietal hücreleri üzerindeki histamin reseptörlerini selektif
şekilde inhibe ederek mide asidini azaltırlar. Hafif-orta reflü özofajit tedavisinde
faydalıdır, güvenilirliği nedeniyle birinci tedavi seçeneği olarak önerilir. H2RA’ların
etkisi, hafif özofajitlerde ciddi özofajitlerden daha iyidir. H2RA’lar ciddi özofajitlerde
yeterli etkiye sahip değildir . Yan etkileri nadirdir (% 1-6) (baş dönmesi, yorgunluk ve
sindirim sistemi bulguları). H2RA’ların taşifilaksi ve tolerans geliştirmesi hızlı olduğu
için kullanım süresi sınırlıdır. Süt çocuklarında ranitidin 2 mg/kg/gün 2 ya da 3 dozda
verilen tedavinin mide pH’ı belirgin olarak azalttığı gösterilmiştir. Orenstein ve
arkadaşları GÖRH semptomları olan 4-11 yaşlarındaki çocuklarda düşük doz
ranitidinin
(75
mg/gün)
farmokodinamik
ve
farmakokinetik
parametrelerini
61
değerlendirmişler ve ilaç uygulamasından sonra mide pH’ının 5 ila 6 saat kadar anlamlı
bir şekilde arttığını göstermişlerdir. Benzer şekilde simetidinin eroziv özofajiti olan süt
çocukları ve çocukların tedavisinde oldukça başarılı bir şekilde klinik ve histopatolojik
bulguları düzelttiğini gösteren çalışmalar vardır. Famotidin GÖRH olan çocuların
tedavisinde anlamlı role sahip değildir. Simetidin dozu 20-40 mg/kg/gün, ranitidin dozu
5-10 mg/kg/gün, nizatidin dozu 10 mg/kg/gün, famotidin dozu 1-1.2 mg/kg/gün olarak
hesaplanır.
H2RA ve PPİ mide asit sekresyonunu azaltırken, antiasitler mide asidini
nötralize eder. Alüminyum içeren antiasitlerin bebeklerde alüminyum düzeyini
arttırarak toksik etkileri olabileceği gösterilmiştir. Magnezyum hidroksid ya da
kalsiyum karbonat içeren ilaçların etkinliğini ve güvenilirliğini gösteren yeterli çalışma
yoktur. Daha etkin ve güvenilir ilaçlar olduğu için uzun süreli antiasit tedavisi
genellikle önerilmez. Antiasitler özellikle aralıklı semptomları olan büyük çocuklarda
semptomlarda hızlı ve kısa süreli iyileşme sağlar.
Cerrahi Tedavi:
GÖRH olan ve medikal tedaviye rağmen semptomları ve komplikasyonları
devam eden ya da medikal tedavinin kesilemediği hastalarda cerrahi tedavi
düşünülmelidir. GÖRH’de cerrahi endikasyonları tekrarlayan aspirasyon pnömonileri,
şiddetli nöromental retardasyon, şiddetli özofajit ve striktür, Barret özofagus, medikal
tedaviye rağmen düzelmeyen büyüme gelişme geriliği, hayatı tehdit edici olay,
tedaviye cevabı olmayan solunum sistemi hastalıkları yada astımdır. Cerrahi
endikasyonu konulan çocukların yaklaşık yarısında nörolojik poblem vardır. Son
yıllarda
medikal
tedavinin
etkinleşmesi
ile
GÖRH’ye
bağlı
gastrointestinal
komplikasyonları olan çocuklar daha az ameliyat edilmekte buna karşın solunum
sistemi ile ilgili sorunları olan çocuklar daha ön plana çıkmaktadır. 1998 yılında
yapılan bir çalışmada yedi önemli merkezde GÖR nedeni ile ameliyat olan toplam
7467
olgu
değerlendirilmiş
ve
nörolojik
olarak
normal
olan
çocukların
% 95’inde, nörolojik problemli çocukların % 84.6’sında klinik olarak anlamlı düzelme
gösterilmiştir. Ahrens ve arkadaşları solunum problemleri nedeni ile ameliyat olan
hastaların % 88’inde başarılı sonuçlar elde etmişlerdir.
62
Antireflü ameliyatlarında intraabdominal özofagusun uzatılması, his açısının
daraltılması,
özofagogastrik
bileşkedeki
basıncın
arttırılması
ve
diafragma
kruruslarının yaklaştırılması gibi teknikler vardır. Nissen fundoplikasyonu, AÖS
basıncını arttırarak alt özofagustan fazla geçişe direnç oluşturur. Böylece AÖS geçici
gevşemesi boyunca tetiklenen reflü azalmış olur. Nissen fundoplikasyon dışında
Thal,
Boix-Ochoa
ve
Toupet
yöntemleri,
kullanılan
diğer
yöntemlerdir.
Fundoplikasyonun riski sarmaya bağlı çok sıkı (disfaji gelişir) veya çok gevşek
(yetersiz) olmasıdır. Cerrah tecrübe ve hastanın durumuna göre fundoplikasyonun
sıkı (Nissen, 360 derece) veya gevşek (< 360 derece,Thal, vb) olmasını seçer. Mide
boşalımınında geçikme varsa antireflü ameliyatına mide boşalımını hızlandıran bir
prosedürde (piloroplasti) eklenmektedir.
Fundoplikasyon cerrahisi, medikal tedaviye dirençli veya uzun süreli medikal
tedavi gerektiren ciddi GÖRH‘de yapılmaktadır. Medikal ve cerrahi tedaviyi
karşılaştıran retrospektif bir çalışma yoktur. Fundoplikasyon yapılan 9000 çocuğun
(% 50’si nörolojik bozukluğu olan çocuklar) sonuçlarına bakıldığında yaklaşık
% 10’nunda ciddi komplikasyonlar gelişmiş ve % 4-20’sinde ameliyat başarısız
olmuştur (bunlarında bir çoğu nörolojik bozukluğu olan çocuklar). Bu sonuçlar,
cerrahinin 2 yaşına kadar geçiktirilmesini önermektedir, çünkü bu yaş grubunda bir
çok reflü semptomları kaybolabilmektedir.
Fundoplikasyon cerrahisinin başarısı semptomların iyileşmesi baz alındığında
çocuk ve bebeklerde % 57-97oranındadır. Mortalite % 0-4.5, komplikasyonlar
% 45’den fazla görülmektedir. En sık görülen komplikasyonlar, fundoplikasyonun
çalışmaması, ince barsak obstrüksiyonu, enfeksiyon, atelektazi, perforasyon, persiste
özofagus striktürü, özofagus obstrüksiyonudur. % 6 oranında operasyon sonrasında
disfaji görülmektedir.
Antireflü cerrahisi, çocuklarda yaşamı tehdit eden solunum problemlerinin
varlığında (apne, aspirasyon, laringospazm), ilaç tedavisine yanıt vermeyen veya
tolere edilemeyen (kronik aspirasyon, yan etki) durumlarda, özofagusun motor
hastalıklarında düşünülmelidir.
63
KAYNAKLAR
1.
J P Cezard. Managing gastro-oesophageal reflux disease in children. Digestion
2004;69:3-8.
2.
Richard E Behrman, Robert M Klıegman, Hal B Jenson. Gastroesophageal
reflux disease. Nelson Textbook of Pediatrics 17 th ed. 2004;1222-1224.
3.
Orenstein SR, Shalaby TM, Cohn JF. Reflux symptoms in 100 normal infants:
diagnostic validity of the infant gastroesophageal reflux questionnaire. Clin
Pediatr 1996;35:607-614.
4.
Chitkara DK, Talley NJ, Weaver AL, Katusic SK, De Schepper H, Rucker MJ,
Locke GR. Incidence of presentation of common functional gastrointestinal
disorders in children from birth to 5 years: a cohort study. Clin Gastroenterol
Hepatol 2007;5:186-191.
5.
Nelson SP, Chen EH, Syniar GM, Christoffel KK. Prevelance of symptoms of
gastroesophagial reflux during infancy. A pediatric practice based survey. Arch
Pediatr Adolesc Med. 1997;151:569-572.
6.
Rudolph C D, Mazur LJ, Liptak GS Baker RD, Boyle JT, Colleti RB. Guidelines
for evaluation and treatment of gastroesophageal reflux in infants and children.
Recommendation of the North American Society for Pediatric Gastroenterology
and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2001;32:1-32.
7.
Jones AB. Gastroesophageal reflux in infants and children: When to reassure
and when to go further. Can Fam Physician 2001;47:2045-2053.
8.
Treem W, Davis P, Hyams J. Gastroesophageal reflux in the older child:
presentation, response to treatment, and long-term follow up. Clin Pediatr
1991;30:435-440.
9.
Vandenplas Y, Hassall E. Mechanisms of gastroesophageal reflux and
gastroesophageal reflux disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002;35:119-136.
10. Cohen S, Harris LD. Does hiatus hernia affect competence of the
gastroesophageal sphincter? N Engl J Med 1971;284:1053-1056.
11. Dodds WJ, Dent J, Hogan WJ, Helm JF, Hauser R, Patel GK, et al.
Mechanisms of gastroesophageal reflux in patients with reflux esophagitis. N
Engl J Med 1982;307:1547-1552.
12. Holloway RH. Gastric distension: a mechanism for
gastroesophageal reflux. Gastroenterology 1985;89:778-784.
postprandial
13. Mittal RK, Balaban DH. The esophagogastric junction. N Engl J Med
1997;336:924-932.
14. Glassman M, George D, Grill B. Gastroesophageal reflux in children: Clinical
manifestations, diagnosis and therapy. Gastroenterol Clinic North Am
1995;24:71-98.
15. Salvatore S, Huaser B, Vandenplas Y. The natural course of gastrooesophageal reflux. Acta Paediatr 2004;93:1063-1069.
64
16. Sonnenberg A, El-Serag HB. Clinical epidemiology and natural history of
gastroesophageal reflux disease. Yale J Bio Med 1999;72:81-92.
17. Vandenplas Y, Devreker T, Hauser B. Gastroesophageal reflux and
chronic respiratory disease: past, present, and future. Jornal de Pediatria
2007;83:196-200.
18. Orenstein S. Tests to assess symptoms of gastroesophageal reflux in infants
and children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2003;37:29-32.
19. Zeiter DK, Hyams JS. Gastroesophageal reflux: pathogenesis, diagnosis, and
treatment. Allergy and Asthma Proc 1999;20:45-49.
20. Nelson S, Chen E, Syniar G, et al. One-year follow-up of symptoms of
gastroesophageal reflux during infancy. Pediatrics 1998;102:67.
21. Orenstein SR, Cohn JF, Shalaby TM, Kartan R. Reliability and validity of an
infant gastroesophageal reflux questionnaire. Clin Pediatr 1993;32:472-484.
22. Deal L, Gold BD, Gremse D, et al. Age-specific questionnaire distinguish GERD
symptom frequency and severity in infants and yound children: development
and initial validation. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005;41:178-185.
23. Salvatore S, Hauser B, Vandemaele K, Novario R, Vandenplas Y.
Gastroesophageal reflux disease in infants: How much is predictable with
questionnaires, ph metry, endoskopy and histology ?. J Pediatr Gastroenterol
and Nutr 2005;40:210-215.
24. Orenstein SR. Infantile reflux: different from adult reflux. Am J Med
1997;103:114-119.
25. Orenstein S. Gastroesophageal reflux. In: Hyman PE, ed. Pediatric
Gastrointestinal Motility Disorders. Newyork: Academy Professional Information
Services, 1994;55-88.
26. Koufman JA. The otolaryngologic manifestations of gastroesophageal reflux
disease (GERD) : a clinical investigation of 225 patients using ambulatory 24hour ph monitoring and an experimental investigation of the role of acid and
pepsin in the development of laryngeal injury. Laryngoscope 1991; 101:1-78.
27. Orenstein SR. Gastroesophageal Reflux. In: Wyllie R, Hyams JS. Pediatric
Gastrointestinal Disease. Philadelphia, W. B. Saunders Company 1999;164-187.
28. Hillemmeier AC. Gastroesophageal Reflux. Pediatr Clin Nort Am 1996;43:197-212.
29. Semeniuk J, Kaczmarski M. Gastroesophageal reflux in children and
adolescent. Clinical aspects with special respect to food hypersensitivity Adv
Med Sci 2006;51:327-335.
30. Davies A E M, Sandhu B K. Diagnosis and treatment of gastro-oesophageal
reflux. Arch Dis Child 1995;73:82-86.
31. Hyman PE. Gastroesophageal reflux: one reason why baby won’t eat. J Pediatr
1994;125;103-109.
32. Stavroulaki P. Diagnostic and management problems of laryngopharyngeal
reflux disease in children. International J Pediatr Otorhinolaryngology
2006;70:579-590.
65
33. K Bach, W McGuirt, G Postma. Pediatric laryngopharyngeal reflux. J Ear Nose
Throat 2002;8127-31.
34. Yellon RF, Parameswarran M, Brandom BW. Decreasing morbidity following
laryngotracheal reconstruction in children. Int J Pediatr Otorhinolaryngol
1997;41:145-154.
35. Schindlbeck NE, Heinrich C, Stellaard F, Paumgartner G, Muller-Lissner SA.
Healthy controls have as much bile reflux as gastric ulcer patients. Gut
1987;28:1577-1583.
36. Vaezi M, Richter J. Role of acid and duodenogastroesophageal reflux in
gastroesophageal reflux disease. Gastroenterology 1996;111:1192-1199.
37. Gold BD. Outcomes of pediatric gastroesophageal reflux disease: In the first
year of life, in childhood, and in adults…oh, and should we really leave
Helicobacter pylori alone? J Pediatr Gastroenterol Nutr 2003;37:33-39.
38. Thomas EJ, Kumar R, Dasan JB, Bal C, Kabra SK, Malhotra A. Prevalence of
silent gastroesophageal reflux in association with recurrent lower respiratory
tract infections. Clin Nuc Med 2003;28:476-479.
39. Vandenplas Y: Reflux esophagitis in infant and children: a report from the
Working Group on gastroesophageal reflux disease of the European Society of
the Pediatric Gastroenterology and Nutrition. J pediatr Gastroenterol Nutr
1994;18:413-422.
40. Vandenplas Y, Belli D, Benhamou PH, Cadranel S, Cezard JP, Cucciara S, et
al. Current concepts and issues in the management of regurgitation of infants: A
reappraisal management guidelines from a working party. Acta Paediatr
1998;85:531-534.
41. Orenstein SR, Orenstein DM. Gastroesophageal reflux and respiratory disease
in children. J pediatr 1988;112:847.
42. Omari TI, Miki K, Fraser R, Davidson G, Haslam R, Goldworthy W, et al.
Esophageal body and lower oesophageal sphincter function in healthy
premature infants. Gastroenterology 1995;109:1757-1764.
43. Callahan CW. The diagnosis of gastroesophageal reflux in hospitalized infants.
J Am Osteopath Assoc 1998;98:32-34.
44. Wetzel RC. Gastro-esophageal reflux: Theory over experience? Paediatr
Anasesth 1998;8:101-104.
45. Hart JJ. Pediatric gastroesophageal reflux. Family Physician 1996;54:2463-2471.
46. Vandenplas Y, Sacre-Smits L. Continuous 24-hour oesophageal ph monitoring
in 285 asymptomatic infants 0-15 months old. J Pediatr Gastroenterol Nutr
1987;6:220-224.
47. Peterson H. Prevalance of gastro-oesophageal reflux disease. Scand J
Gastroenterol 1995;211:5-6.
48. Nelson SP, Chen E, Syniar GM. Prevalence of symptoms of gastroesophageal
reflux during childhood. A pediatric practice-based survey. Arch Pediatr Adolesc
Med 2000;154:150-154.
66
49. Hu FZ, Preston RA, Post JC, White GJ, Kikuchi LW, Wang X, et al: Mapping of
a gene for severe pediatric gastroesophageal reflux to chromosome 13 q14.
Jama 2000;284: 325-334.
50. Orenstein SR, Shalaby TM, Finch R, et al. Autosomal dominant infantile
gastroesophageal reflux disease: exclusion of a 13q14 locus in five well
characterized families. Am J Gastroenterol 2002;97:2725-232.
51. Vasundhara Tolia, Faap Anne Wuerth, Ronald Thomas. Gastroesophageal
reflux disease. Review of presenting symptoms, evaluation, management, and
outcome in infants. Digestive Diseases and Sciences 2003;48:1723-1729.
52. Vandenplas Y, Ashkenazi A, Belli D et al. A propsition fort he diagnosis and
treatment of gastro-oesophageal reflux disese in children: A report from a
working group on gastro-oesophageal reflux disease. Eur J Pediatr
1993;152:704-711.
53. Aldazabal P, Lopez de Torre B, Uriarte S, Elizaguirre I, San Vincente MT, Tovar
JA. Saliva in experimental gastroesophageal reflux. Chir Pediatr 1998;11:19-24.
54. Badriul H, Vandenplas Y. Gastro-esophageal reflux in infancy. J Gastroenterol
Hepatol 1999;14:13-19.
55. Willing J, Davidson GP, Dent J, Cook I. Effect of gastro-oesophageal reflux on
upper oesophageal sphincter motility in children Gut 1993;34:904-910.
56. Diamant NE. Neuromuscular mechanisms of primary peristalsis. Am J Med
1997;103:40-43.
57. Cook IJ, Dodds WJ, Dantas RO, Massey B, Kern MK, Lang IM, et al. Opening
mechanisms of the human upper esophageal sphincter. Am J Physiol
1989;257: 748-759.
58. Marcon MA. Advances in the diagnosis and treatment of gastroesophageal
reflux disease. Curr Opin Pediatr 1997;9:490-493.
59. Jeffery HE, Ius D, Page M. The role of swallowing during active sleep in
clearance of reflux in term and preterminfants. J Pediatr 2000;137:545-548.
60. Reynold JC. Influence of pathophysiology, severity, and cost on the medical
management of gastroesophageal reflux disease. Am J Health Syst Pharm
1996;53:5-12.
61. Skinner DB. Hernias (hiatal, traumatic and congenital). In Berk JE, ed,
Gastroenterology (4th ed). Philadelphia: WB Saunders, 1985:705-732.
62. Ben rejeb M, Bouche O, Zeiton P. Study of 47 consecutive patients with peptic
esophageal stricture comapred with 3880 cases of reflux esophagitis. Dig Dis
Sci 1992;37:733-736.
63. Petersen H, Johannessen T, Sandvik AK, Kleveland PM, Brenna E, Waldum H,
et al. Relationship between endoscopic hiatus hernia and gastroesophageal
reflux symptoms. Scan J Gastroenterol 1991;26:921-926.
64. Kahrilas PJ, Shi G, Manka M, Joehl RJ. Increased frequency of transient lower
esophageal sphincter relaxation induced by gastric distention in reflux patients.
Gastroenterology 2000;118:688-695.
67
65. Van Herwaaarden MA, Samsom M, Smout AJPM. Excess gastroesophageal
reflux in patients with hiatus hernia is caused by mechanisms other than
transient LES relaxations. Gastroenterology 2000;119:1439-1446.
66. Murray JA, Camillieri M. The fall and ris of teh hiatal hernia. Gastroenterology
2000;119:1779-1781.
67. Katz LC, Just R, Castell DO. Body positionaffects recumbent postprandial
reflux. J Clin Gastroenterol 1994;18:280-283.
68. Shay SS, Conwell DL, Mehindru V, Hertz B. The effect of posture on
gastroesophageal reflux event frequency and composition during fasting. Am J
Gastroenterol 1996;91:54-60.
69. Richter J. Dowe know the causes of reflux disease? Eur J Gastroenterol
Hepatol 1999;11:3-9.
70. Omari, T. Gastro-oesophageal reflux disease in infant and childeren: new
insights, developments and old chestnuts. J Pediatr Gastroenterol Nutr
2005;41:21-23.
71. Cucchaira S, Salvia G, Borelli O. Gastric electrical dysrhythmias and delayed
gastric emptying in gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol
1997;92:1103-1108.
72. Arakawa T, Uno H, Fukuda T, Higuchi K, Kobayashi K, Kuroki T. New aspects
of gastric adaptive relaxation reflex after food intake for more food: involvement
of capsaicin-sensitive sensory nerves and nitric oxide. J Smooth Muscle Res
1997;33:81-88.
73. Martin CJ, Patrikios J, Dent J. Abolition of gas reflux and transient lower
esophageal sphincter relaxation by vagal blockage in the dog. Gastroenterology
1986;91:890-896.
74. Zerbib F, Bruley des Varannes S, Ropert A, Lamouliatte H, Quinton A,
Galmiche JP. Proximal gastric tone in gastroesophageal reflux disease. Eur J
Gastroenterol Hepatol 1999;11:511-515.
75. Ravelli AM, Milla PJ. Vomiting and gastroesophageal motor activity in children
with disorders of the central nervous system. J Pediatr Gastroenterol Nutr
1998;26:56-63.
76. Cucchiara S, Salvia G, Borrelli O, Ciccimarra E, Az-Zeqeh N, Rapagiolo S, et al.
Gastric electrical dysrhythmias and delayed gastric emptying in
gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenertol 1997;92:1103-1108.
77. Tolia V, Lin CH, Kuhns LR. Gastric emptying using three different formulas
in infants with gastroesophageal reflux: J Pediatr Gastroenterol Nutr
1992;15:297-301.
78. Dodds WJ, Stef JJ, Hogan WJ. Factors determing pressure measurement
accuracy by intraluminal esophageal manometry. Gastroenterology
1976;70:117-123.
79. Burton DM, Pransky SM, Kearns DB, et al. Pediatric airway manifestations of
gastroesophageal reflux. Ann Otol Rhinol Laryngol 1992;101:742-749.
68
80. Cucchiara S, Staiano A, Di Lorenzo C et al Esophageal motor abnormalities in
children with gastroesophageal reflux and peptic esophagitis J Pediatr
1986;108:907-910.
81. Cadiot G, Bruhat A, Rigaud D, Coste T, Vuagnat A, Benyedder Y, et al.
Multivariate analysis of pathophysiological factors in reflux oesophagitis. Gut
1997;40:167-174.
82. Sifrim D. Acid, weakly acidic and non-acid gastro-oesophageal reflux:
differences, prevalence and clinical relevance. Eur J Gastroenterol Hepatol
2004;16:823-830
83. Helm JF, Doods WJ, Pelc LR, Palmer DW, Hogan WJ, Teeter BC. Effect of
esophageal emptying and saliva on clerance of acid from the esophagus. N
Engl J Med 1984;310 284-288.
84. Jimenez P, Lanas A, Piazuelo E, Bioque G, Esteva F. Prostaglandin E2 is the
major arachidonic acid metabolite secreted by esophageal mucosal cells in
rabbits. Inflammation 1997;21:419-429.
85. Luiking YC, Weusten BL, Portincasa P, Van Der Meer R, Smout AJ, Akkermans
LM. Effects of long-term oral L-arginine on esophageal motility and gallbladder
dynamics in healthy humans. Am J Physiol 1998;274:984-991.
86. Sun WM, Doran S, Jones KL, Ooi E, Boeckxstaens G, Hebbard GS, et al.
Effects of nitroglycerin on liquid gastric emptying and antropyloroduodenal
motility. Am J Physiol 1998;275:1173-1178.
87. Hornby PJ, Abrahams TP. Central control of lower esophageal sphincter
relaxation. Am J Med 2000;108:90-98.
88. Zalesska-Krecicka M, Krecicki T, Iwanczak B, Blitek A, Horobiowska M.
Laryngeal manifestations of gastroesophageal reflux disease in children. Acta
Otolaryngol 2002;22:306-310.
89. Orlando R. Overview of the mechanisms of gastroesophageal reflux American
Journal of Medicine 2001;111:174-177.
90. Penagini R, Hebbard G, Horowitz M, Dent J, Bermingham H, Jones K et al.
Motor function of the proximal stomach and visceral perception in gastrooesophageal reflux disease. Gut 1998;42:251-257.
91. Schwizer W, Hinder RA, DeMeester TR. Does delayed gastric emptying
contribute to gastroesophageal reflux disease? Am J Surg 1989;157:74-81.
92. Boix-Ochoa J, Rowe MI: Gastroesophageal reflux. In O’Neill JA, Rowe MI,
Grosfeld JL, Fonkalsrud EW, Coran AC. Eds: Pediatric Surgery, Missouri,
Mosby-Year Book. 1998;1007-1028.
93. Hassall E. Decision in diagnosing and managing chronic gastroesophagial
reflux disease in children. J.Pediatr. 2005;146:3-12.
94. Jung A. Gastroesophageal reflux in infants and children. American Family
Physician 2001;64:1853.
95. Milla AJ, Cucchiara S, DiLorenzo C, Rivera NM, Rudolph C, Tomomasa T.
Motility disorders in childhood: Working Group Report of the First World
69
Congress of Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition. J Pediatr
Gastroenterol Nutr 2002;35:187-195.
96. Sunku B, Marino RV, Sockolow R. A primary care approach to pediatric
gastroesophageal reflux. JAOVA 2000;100:11-15.
97. Orenstein S, Deneault L, Lutz J, et al. Regurgitant reflux, in contrast ton onregurgitant reflux, is associated with rectus abdominus contraction in infants.
Gastroenterology 1991;100:135.
98. Hillemeier AC, Lange R, McCallum R et al. Delayed gastric emptying in infants
with gastroesophageal reflux. J Pediatr 1981;98:190-193.
99. Lin C-H, Tolia V, Kuhns LR, Dubois RS. Role of gastric emptying in infants with
complicated gastroesophageal reflux. Pediatr Res 1989;25:118.
100. Waring JP, Feiler MJ, Hunter JG, Smith CD, Gold BD. Childhood
gastroesophagial reflux symptoms in adult patients. J Pediatr Gastroenterol
Nutr, 2002;35:334-338.
101. Martin AJ, Pratt N, Kennedy JD, Ryan P, Ruffin RE, Miles H, et al. Natural
history and familial relationship of infant spilling to 9 years of age. Pediatrics
2002;109:1061-1067.
102. Frank L, Kleinman L, Ganoczy D, et al. Upper gastrointestinal symptoms in
North America: prevalence and relationship to healthcare utilization and quality
of life. Dig Dis Sci 2000;45:809-818.
103. Locke GR 3 rd, Talley NJ, Fett SL, et al. Prevalence and clinical spectrum of
gastroesophageal reflux: a population-based study in Olmsted County,
Minnesota. Gastroenterology 1997;112:1448-1456.
104. Carr MM, Nguyen A, Nagy M, Poje C, Pizzuto M, Brodsky L. Clinical
presentation as a guide to the identification of GERD in children. Int J Pediatr
Otorhinolaryngol 2000;54:27-32.
105. Fonkalsrud EW, Ament ME. Gastroesophageal reflux in childhood. Curr Probl
Surg 1996;33:3-71.
106. Lee WS, Beattie RM, Meadows N, Walker-Smith JA. Gastro-oesophageal
reflux: clinical profiles and outcome. J Paed Child Health 1999;35:568-571.
107. Louis E, Jorissen P, Bastens B, D’Haens G, Schoofs N, Burette A, Christiaens
P, Tack J; Belgian study group of atypical GORD. Atypical symptoms of GORH
in Belgium: epidemiological features, current management and open label
treatment with 40 mg esomeprazole for one month. Acta Gastroenterol Belg
2006;69:203-208.
108. Salvatore S, Vandenplas Y. Gastroesophageal reflux and cow’s milk allergy: is
there a link? Pediatrics 2002;110:972-984.
109. Iacono G, Carroccio A, Cavataio F, Montalto G, Kazmierska I, Lorello D.
Gastroesophageal reflux and cow’s milk allergy in infants. The Journal of allergy
and clinical immunology 1996;97:822- 827.
110. Suskind DL, Zeringus GY, Kluka EA, Udall J, Liu DC. Gastroesophageal reflux
and pediatric otolaryngologic disease. Arch Otolaryngol Head Neck Surg
2001;127:511-514.
70
111. Belmont JR, Grundfast K. Congenital laryngeal stridor (laringomalacia):
Etiologic factors and associated disorders. Ann Otol Rhinol Larynngol
1984;93:430-437.
112. Vandenplas Y. Astma and gastroesophageal reflux. J Pediatr Gastroenterol
Nutr 1997;24:89-99.
113. Andze GO, Brandt ML, Vil D, Bensoussan AL, Blanchard H. Diagnosis and
treatment of GER in 500 children with respiratory symptoms. The value of Ph
monitoring. J Pediatric Surg. 1991;26:295-300.
114. El-Serag HB, Gilger M, Kuebeler M, Rabeneck L. Extraesophageal associations
of gastroesophageal reflux disease in children without neurologic defects.
Gastroenterolgy 2001;121:1294-1299.
115. Ruhani K, Raisanen S, Simonsen GS, Stenfors LE. Bacterial behaviour in
middle ear effusion material: an in vitro study. Acta Otolaryngol(Stockh)
1996;116:64-68.
116. Velepic M, Rozmanic V, Velepic M, Bonifacic M. Gastroesophageal reflux,
allergy and chronic tubotympanal disorders in children. Int J Pediatr
Otorhinolayngol 2000;55:187-190.
117. Bray PF, Herbst JJ, Johnson DG, Book LS, Ziter FA, Condon VR. Childhood
gastroesophageal reflux. Neurologic and psychiatric syndromes mimicked.
JAMA 1997;237:1342-1345
118. Shahnawaz M, Van Der Westhuizen LR, Gledhill RF. Episodic cervical dystonia
associated with gastro-oesophageal reflux. A case of adults-onset Sandifer
syndrome . Clin Neurol Neurosurg 2001;103:212-215.
119. Jung AD. Gastroesophageal reflux in infants and children. Am Fam Physician
2001;64:1853-1860.
120. Olguner M, Akgur FM, Hakguder G, Aktug T. Gastroesophageal reflux
associated with dystonic movements: sandifer’s syndrome. Pediatrics
International 1999;41:321-322.
121. Frankel EA, Shalaby TM, Orenstein SR. Sandifer syndrome posturing: relation
to abdominal wall contractions, gastroseophageal reflux, and fundoplication.
Digestive Diseases and Sciences 2006;51:635-640.
122. Kotagal P, Costa M, Wyllie E, Wolgamuth B. Paroxysmal nonepileptic events in
children adolescents. Pediatrics 2002;110:46.
123. Vandenplas Y, Loeb H. Alkaline gastroesophageal reflux in infancy J pediatr
Gastroenterol Nutr 1991;12:448-452.
124. Weilin W, Eizaguirre I, Tapia I, Tovar JA. Reflujo gastroesofagico alcalino.
Diagnostico por ph metria de doble canal. Cir Pediatr 1993;6:19-22.
125. Vandenplas Y, Hegar B. Diagnosis and treatment of gastroesophageal reflux
disease in infants and children. J Gastroenterol Hepatol 2000;15:593-603.
126. Boix-Ochoa J, Lafuente JM, Gil-Vernet JM. Twenty-four hour esophageal ph
monitoring in gastroesophageal reflux. J Pediatr Surg. 1980;15:74-78.
71
127. Schindlbeck NE, Heinrich C, Konig A, Dendorfer A, Pace F, Muller-Lissner SA.
Optimal thresholds, sensitivity and specificity of long-term ph-metry fort he
detection of gastroesophageal reflux disease. Gastroenterology 1987;93:85-90.
128. Chen PH, Chang MH, Hsu SC. Gastroesophageal reflux in children with chronic
recurrent bronchopulmonary infection. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1991;13:16-22.
129. Aydoğdu S, Kasırga E, Yağcı RV. Asemptomatik çocuklarda özefagusun 24
saatlik pH monitorizasyonu. Ege Pediatri Bülteni 2002;9:111-116.
130. Contencin P, Maurage C, Ployet MJ, Seid AB, Sinaasapel M. Gastroesophageal
reflux and ENT disorders in childhood. Int J Pediatr Otolaryngol 1995;32:135-144.
131. Colletti RB, Christie DL, Orenstein SR. Indications for pediatric esophageal pH
monitoring. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1995;21:253-262.
132. Gunasekaran TS, Hassall EG. Efficacy and safety omeprazole for severe
gastroesophageal reflux in children. J Pediatr 1993;123:148-154.
133. Wenzl TG, Schenke S, Peschgens T, Silny J, Heimann G, Skopnik H.
Association of apnea and nonacid gastroesophageal reflux in infants:
investigations with the intraluminal impedance technique. Pediatr Pulmonol
2001;31:144-149.
134. W F Meyers, CC Roberts, D G Johnson, J J Herbst. Value of tests for
evaluation of gastroesophageal reflux in children J Ped Surg 1985;20:515-520.
135. Aydoğdu S, Köse T, Tunçyürek M, Taneli B, Yağcı RV. Asemptomatik ve
özofajitli çocuklarda özofagusun 24 saatlik pH monitorizasyonu. Çocuk Sağlığı
ve Hastalıkları Dergisi 1998:41;179-189.
136. Karkos P, Leong SC, Apostolidou MT, Apostolidis T. Laryngeal manifestations
and pediatric laryngopharyngeal reflux. American Journal of Otolaryngology
2006;27:200-203.
137. Richter JE. Ambulatory esophageal pH monitoring. Am J Med 1997;103:130-134.
138. A standardized protocol fort he methodology of esophageal ph monitoring and
interpretation of the data fort he diagnosis of gastroesophageal reflux. Working
Group of the European Society of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. J
Pediatr Gastroenterol Nutr 1992;14:467-471.
139. Vandenplas Y, Salvatore S, Hauser B. The diagnosis and management of
gastro-oesophageal reflux in infants. Early Hum Dev 2005;81:1011-1024.
140. Aydoğdu S, Kasırga E, Tunçyürek M, Özacar T, Taneli B, Yağcı RV. Çocukluk
çağı üst gastrointestinal sistem yakınmaları ve ösefajit. Çocuk Sağlığı ve
Hastalıkları Dergisi 1998:41;39-45.
141. Black DD, Haggitt RC, Orenstein SR, et al. Esophagitis in infants. Morphometric
histological diagnosis and correlation with measure of gastroesophageal reflux.
Gastroenterology 1990;98:1408-1414.
142. Tytgat G, Tytgat S. Esophageal biopsy. In: Scarpignato C, Galmiche J-P,
editors. Functional investigation in esophageal disease. Basel: Karger 1994;1326.
72
143. Cucchiara S, Staiano A, Gobio Casali L, et al. Value of the 24 hour
intraoesophageal pH monitoring in children. Gut 1990;31:129-133.
144. C Ferreira, M Lohoues, A Bensoussan, S Yazbeck, P Brochu, C C Roy.
Prolonged pH monitoring is of limited usefulness for gastroesophageal reflux
AJDC 1993;147:662-664.
145. Tolia V, Lin CH, Kuhns L. Evaluation of gastric emptying with 3 different
formulas in infants with gastroesophageal reflux. J Pediatr Gastroenterol Nutr
1992;15:297-391.
146. Tolia V, Calhoun J, Kuhns L, Kauffmann RE. Lack of correlation between
extended ph monitoring and scitigraphy in the evaluation of ingants with
gastroesophageal reflux. J Lab Clin Investi 1990;115:559-563.
147. Heyman S. Gastroesophageal reflux, esophageal transit, gastric emptying and
pulmonary aspiration. In: Treves ST, ed. Pediatric Nuclear Medicine. Newyork:
Springer-Verlag 1995;430-452.
148. Argon M, Duygun U, Gaglioz G, Omur O, Demir E, Aydogdu S. Relation
between gastric emptying and gastroesophageal reflux in infants and children.
Clin Nucl Med 2006; 31: 262-265.
149. Al- Khawari HA, Sinan TS, Seymour H. Diagnosis of gastro-oesophageal reflux
in children. Comparison between oesophageal pH and barium examinations.
Pediatr Radiol 2002;32:765-770.
150. Al-Khawari HA, Sinan TS, Seymour H. Diagnosis of gastroesophageal reflux in
children. Comparison between oesophageal ph and barium examinations.
Pediatr Radiol 2002;32:765-770.
151. Silny J. Intraluminal multiple electrical impedance procedure for measurement
of gastrointestinal motility. J Gastrointest Mot 1991;3:151-162.
152. TG Wenzl, C Moroder, M Trachterna, M Thomson, J Silny, G Heimann, et al.
Esophageal ph monitoring and impedance measurement: a comparison of two
diagnostic tests for gastroesophageal reflux. J Pediatr Gastroenterol Nutr
2002;34:519-523.
153. Vandenplas Y, Salvatore S, Vieira MC, Hause B. Will esophageal impedance
replace pH monitoring ? Pediatrics 2007;119:118-122.
154. Vandenplas Y, Salvatore S, Devreker T, Hauser B. Gastro-oesophageal reflux
disease: oesophageal impedance versus pH monitoring. Acta Paediatr
2007;96:956-962.
155. Hila A, Agrawal A, Castello DO. Combined multıchannel intraluminal impedance
and ph esophageal testing compared to ph alone for diagnosing both acid and
weakly acidic gastroesophageal reflux. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:172-177.
156. Lindquist Bo. Gastro-oesophageal reflux disease: a clinical dilemma. Acta
Paediatrica 2007;96:947-948.
157. Carr MM, Nguyen A, Poje C, Pizzuto M, Nagy M, Brodsky L. Correlation of
findings on direct laryngoscopy and bronchoscopy with presence of
extraesophageal reflux disease. Laryngoscope 2000;110:1560-1562.
73
158. Orel R, Brecelj J, Homan M, Heuschkel R. Treatment of oesophageal bile reflux
in children: the results of a prospective study with omeprazol. J Pediatr
Gastroenterol Nutr 2006;42:376-383.
159. Hassall E. Decisions in diagnosing and managing chronic gastroesophagaial
reflux disease in children. J. Pediatr. 2005;146:3-12.
160. Vandenplas Y, Belli D, Cadranel S, Cucchiara S, Dupont C, Heyman SH, et al.
Dictary treatment for regurgitation-recommendations from a working party. Acta
Paediatr 1998;87:462-468.
161. Vandenplas Y. The diagnosis and treatment of gastro-esophageal reflux
disease in infants and children. Ann Med 1993;25:323-328.
162. Vandenplas Y. Gastroesophageal reflux: medical treatment. J Pediatr
Gastroenterol Nutr 2005;41:41-42.
163. Bailey DJ, Andres JM, Danek GD et al. Lack of efficacy of thickened feding as
treatment for gastroesophageal reflux. J. Pediatr 1987;110:187-189.
164. Tolia V. Evaluation and management of pediatric gastroesophageal reflux. Fam
Pract Recert 1997;19:35-57.
165. Baldi F, Malfertheiner P. Lansoprozole fast disintegrating tablet: a new
formulation for an established proton pump inhibitor. Digestion 2003;67:1-5.
166. Osatakul S, Sriplung H, Puetpaiboon A, lunjana C, Charn-nongpakdi S.
Prevalence and natural course of gastroesophageal reflux symptoms: A 1-year
cohort study in Thai infants. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002;34:63-67.
167. Hill DJ, Heine RG, Cameron DJS, Francis DEM, Bines JE. The natural history of
intolerance to soy and extensively hydrolyzed Formula in infants with multiple
food protein intolerance. J Pediatr 1999;135:118-121.
168. Forget P, Arends JW. Cow’s milk protein allergy and gastroosephageal reflux.
Eur J Pediatr 1985;144:298-300.
169. Ravelli AM, Tobanelli P, Volphi S, Ugazio AG. Vomiting and gastric motility in
infants with cow’s milk allergy. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2001;32:59-64.
74
170. Iacono G, Merolla R, D’Amico D, Bonci E, Cavataio F, Di Prima L, et al.
Paediatric Study Group on Gastrointestinal Symptoms in Infancy.
Gastrointestinal symptoms in infancy: a population-based prospective study. Dig
Liver Dis 2005;37:432-438.
171. Guimaraes EV, Marguet C, Augusto P, Camargos M.Treatment
gastroesophageal reflux disease. J Pediatr(Rio J) 2006;82:133-145.
172. Meyers WF, Herbst JJ. Effectiveness of positioning
gastroesophageal reflux. Pediatrics 1982;69:768-772.
therapy
of
for
173. Vandenplas Y, Smits LS. Seventeen-hour continuous esophageal ph monitoring
in the newborn: Evaluation of the influence of position in asymptomatic and
symptomatic babies. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1985;4:356-361.
174. Changing concepts sudden infant death syndrome: implications for infant
sleeping environment and sleep position. American Academy of Pediatrics.
Task force on infant Sleep Position and Sudden Infant Death Syndrome.
Pediatrics 2000; 105:650-656.
175. Omari T, Rommel N, Staunton E, et al. Paradoxical impact of body positioning
on gastroesophageal reflux and gastric emptying in the premature neonate:
newinsightrevealed by combined intraluminal impedance and micromanometry.
J Pediatr 2004;145:194-200.
176. Kapila YV, Dodds WJ, Helm JF, Hogan WJ. Relationship between swallow rate
and salivary flow. Dig Dis Sci 1984;29:528-533.
177. Orenstein S, Lofton S, Orenstein D. Betanechol for pediatric gastroesophageal
reflux: a prospective blind controlled study. J Pediatr Gastroenterol Nutr
1986;5:549-550.
178. Wenzi TG, Schneider S, Scheele F, Silny J, Heimann G, Skopnik H. Effects of
thickened feding on gastroesophageal reflux in infants: a placebo-controlled
crossover study using intraluminal impedance. Pediatrics 2003;111:355-359.
179. Hassall E, Israel DM, Shepherd R and the International Pediatric Omeprazole
Study Group. Omeprazol for treatment of chronic erosive esophagitis in
children: A multicenter study of efficicacy, safety, tolerability and dose
requirements J Pediatr. 2000;137:800-807.
180. Colletti RB, Hassall E, Heyman MB, et al. Use of proton pump inhibitors (PPIs)
by pediatric gastroenterologists. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2001;33:414.
181. Scaillon M, Cadranel S. Safety data required for proton pump inhibitor use in
children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002;35:113-118.
182. Vasundhara Tolia, Phyllis R. Bishop, V. Marc Tsou, David Gremse, Elaine F.
Soffer, Gail M. Comer. Multicenter, randomized, double-blind study comparing
10,20 and 40 mg Pantoprazole in children (5-11 years) with symptomatic
gastroesophageal reflux disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2006;42:384391.
183. Tolia V, Ferry G, Gunasekaran T, Huang B, Keith R, Book L. Efficacy of
lansoprazole in the treatment of gastroesophageal reflux disease in children. J
Paediatr Gastroenterol Nutr 2002;35:308-318.
75
184. Hassall E. Step-up and step down approaches to treatment of
gastroesophageal reflux disease in children. Curr Gastroenterol Rep
2008;10:324-331.
185. Stuphen JL, Dillard VL. Effect of ranitidine on twenty-four hour gastric acidity in
infants. J Pediatr. 1989;114: 472-474.
186. Orenstein SR, Blummer JL, Faessel HM, McGuire JA, Fung K, Li BU, et al.
Ranitidine,
75
mg,
over-the-counter
dose:
pharmacokinetic
and
pharmacodynamic effects in children with symptoms of gastro-oesophageal
reflux. Aliment Pharmacol Ther 2002;16:899-907.
187. Cucchiana S, Gobio- Cosalin, Balli F. Et al. Cimetidine treatment of reflux
oseophigitis in children: An Italian multicentric study. J Pediatr Gastroenterol
Nutr. 1989;8:150-156.
188. Sagraves R. Gastroesophageal reflux disease in infants and childeren . J.
Pediatr Health Care 2003;17:198-203.
189. Sedman A. Aluminum toxicity in childhood. Pediatr Nephrol. 1996;6:383-393.
190. Fonkalsrud EW, Asshcraft KW, Coran AG, Ellis DG, Grosfeld JL, Tunell WP, et
al. Surgical treatment of gastroesophageal reflux in children: A combnined
hospital study of 7467 patients. Pediatrics. 1998;101:419-422.
191. Subramaniam R, Dickson AP. Long-Term outcome of Boix-Ochoa and Nissen
fundoplication in normal and neurologically impaired children. J Pediatr Surg
2000; 35:1212-1216.
192. Ahrens P, Heller K, Beyer P, Zielen S, Kuhn C, Hoffmann D, et al. Antireflux
surgery in children suffering from reflux associated respiratory disease. Pediatr
Pulmonol. 1999;28:89-93.
193. Cohen Z, Fishman S, Yulevich A, Kurtzbart E, Mares AJ. Nissen fundoplication
and Boix-Ochoa antireflux procedure: Comparison between two surgical
techniques in treatment of gastroesophageal reflux in children. Eur J Pediatr
Surg 1999;9:289-293.
194. Bensoussan AL, Yazbeck S, Carceller- Blanchard. Results and complications of
Toupet partial posterior wrap: 10 years’ experience. J Pediatr Surg
1994;29:1215-1217.
195. Bustorff- Silva J, Fonkalsrud EW, Perez CA, Quintero R, Martin L, Villasenor E,
et al. Gastric emptying procedures decrease the risk of postoperative reccurrent
reflux in children with delayed gastric emptying. J Pediatr Surg 1999;34:79-82.
196. Di Lorenzo C, Orenstein S. Fundoplication friend or foe? J pediatr Gastroenterol
Nutr 2002;34:117-124.
197. Hassall E. Co-morbidities in childhood Barrett’s esophagus. J Pediatr
Gastroenterol Nutr 1997;25:255-260.
198. Hancox RJ, Poulton R, Taylor DR, Greene JM, McLachlan CR, Cowan JO, et al.
Associations between respiratory symptoms, lung fuction and gastrooesophageal reflux symptoms in a population-based birth cohort. Respiratory
Research 2006;7:142-149.
76
199. Lagergren J, Bergstrom R, Lindgren A, Nyren O. Symptomatic
gastroesophageal reflux as a risk factor for esophageal adenocarcinoma. N
Engl J Med 1999;340:825-831.
200. Drent LV, Pinto EA. Feeding disorders in children with gastro-esophageal reflux
disease. Pro Fono 2007;19:59-66.
201. Mendolson C.L. Te aspiration of stomach contents into the lungs during
obstetric anesthesia. Am J Obstet gynecol. 1946;52:191-205.
202. Brodsky L, Carr MM. Extraesophageal reflux in children. Curr Opin Otolaryngol
Head Neck Surg 2006;14:387-392.
203. Tümgör G. Adenoidektomi/Tonsillektomi endikasyonu konulmuş 3 yaş üzeri
çocuklarda gastroözofageal reflü sıklığı. Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk
Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Gastroenteroloji, Hepatoloji ve Beslenme
Bilim Dalı yandal uzmanlık tezi, İzmir 2006.
204. Karaman Ö, Uzuner N, Değirmenci B, Uğuz A, Durak H. Results of the
gastroesophageal reflux assessment in wheezy children. Indian J Pediatr
1999;66:433-477.
205. Durmuş G, Üstün F, Vatansever Ü, Kaya M, Karasalihoğlu S, Berkarda Ş.
Tekrarlayan solunum sistemi enfeksiyonlarında gastroözofageal reflünün
sintigrafik olarak değerlendirilmesi. Türk Pediatrik Arşivi 2002;37:44-47.
206. Block B, Brodsky L. Hoarness in children: the role of laryngophangeal reflux Int
J Pediatr Otorhinolaryngol 2007;71:1361-1369.
207. Rudolph CD. Supraesophageal complications of gastroesophageal reflux in
children: challenges in diagnosis and treatment. Am J Med 200318;115:150-156.
208. Megale SR, Scanavini AB, Andrade EC, Fernandes MI, Anselmo-Lima WT.
Gastroesophageal reflux disease: ıts importance in ear, nose, and throat
practice. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2006;70:81-88.
209. Contencin P, Narcy P. Nasopharyngeal pH monitoring in infants and children
with chronic rhinopharyngitis. Int J Pediatr Otorhinolarngol 1991; 22:249-256.
210. A. Tasker, P.W. Dettmar, M. Panetti, J.A. Koufman, J.P. Birchall, J.P. Pearson.
Is gastric reflux a cause of otitis media with effusion in children? Laryngoscope
2002;112:1930-1934.
211. Phipps CD, Wood WE, Gibson WS, Cochran WJ. Gastroesophageal reflux
contributing to chronic sinus disease in children. Arch Otolaryngol Head Neck
Surg. 2000;126:831-836.
212. M R Bothwell, D S Parson, A Talbot, G J Barbero, B Wilder. Outcome of relux
therapy on pediatric chronic sinusitis. Otolaryngol. Head Neck Surg
1999;121:255-262.
213. Phipps CD, Wood WE, Gibson WS, Cochran WJ. Gastroesophageal reflux
contributing to chronic sinus disease in children: a prospective analysis. Arch
Otolaryngol Head Neck Surg 2000;126:831-836.
214. Bothwell MR, Parsons DS, Talbot A, Barbero GJ, Wilder B. Outcome of reflux
therapy on pediatric chronic sinusitis. Otolaryngol Head Neck Surg
1999;121:255-262.
77
215. M Krishnamoorthy, A Mintz, T Liem, H Applebaum. Diagnosisi and treatment of
respiratory symptoms of initially unsuspected gastroesophageal reflux in infants.
Am Surg 1994;60:783-785.
216. R D Colin. Are proton punp inhibitors indicated fort he treatment of
gastroesophageal reflux in infants and children? J Pediatr Gastroenterol Nutr
2003;37:60-64.
217. Gorrotategi P, Eizaguirre I, Saenz de Ugarte A et al. Characteristics of
continuous esophageal ph metering in infants with gastroesophageal reflux and
apparent life threate ning events. Eur J Pediatr Surg 1995;5:136-138.
218. Yellon RF, J. Coticcha, S. Dixit. Esophageal biopsy fort he diagnosis of GER
associated otolaryngologic problems in children. Am J Med 2000;108:131-138.
219. Rosen CL, Frost JD, Harrison GM, Infant apne: Polygraphic studies and followup monitoring. Pediatrics 1983;71:731-736.
220. Waki EY, Madgy DN, Belenky Wm, Gower VC. The incidence of
gastroesophageal reflux in recurrent croup. Int J Pediatr Otorhinolaryngol
1995;32: 223-232.
221. Bouchard S, Lallier M, Yazbeck S, Bensoussan A. The otolaryngologic
manifestations of gastroesophageal reflux: When is a ph study indicated? J
Pediatr Surg 1999;34:1053-1056.
222. Polonovski JM, Contensin P, Francois M et al. Aryepiglottic fold excision for the
treatment of severe laryngomalacia. Ann Otol Rhinol Laryngol 1990; 99:625-627.
223. Roger G, Denoyelle F, Triglia JM, Garabedian EN. Severe laryngomalacia: surgical
indications and results in 115 patients. Laryngoscope 1995;105:1111-1117.
224. Halstead LA. Gastroesophageal reflux: A critical factor in pediatric subglottic
stenosis. Otolaryngol Head Neck Surg 1999;120:683-688.
225. Jarmuz T, Roser S, Rivera H, et al. Transforming growth factor-beta 1,
myofibroblasts, and tissue remodelling in the pathogenesis of tracheal injury:
potential role of gastroesophageal reflux. Ann Otol Rhinol Laryngol
2004;113:488-497.
226. Yellon RF, Goldberg H. Update on gastroesophageal disease in pediatric airway
disorders. Am J Med 2001;111:78-84.
227. Harding SM, Richter JE. The role of gastroesophageal reflux in chronic cough
and asthma. Chest 1997;111:1389-1402.
228. Holinger LD, Sanders AD. Chronic Cough in infants and children: an update.
Laryngoscope 1991;101:596-605.
229. Chang AB, Lasserson TJ, Gaffney J, Connor FL, Garske LA. Gastrooesophageal reflux treatment for prolonged nonspecific cough in children and
adults. Cochrane Database Syst Rev 2006;18:4823.
230. Irwin RS, Boulet LP,Cloutier MM, Fuller R, Gold PM, Hoffstein V, et al. Managing
cough as a defense mechanism and as a symptom. A consensus panel report of
the American College of Chest Physicians. Chest 1998;114:133-181.
78
231. Morice AH, Fontana GA, Sovijarvi AR, Pistolesi M, Chung KF, Widdicombe J, et al.
The diagnosis and management of chronic cough. Eur Respir J 2004;24:481-492.
232. Gastall OL, Castell JA, Castell DO. Frequency and site of gastroesophageal
reflux in patients with chest symptoms. Study using proximal and distal pH
monitoring. Chest 1994;106:1793-796.
233. Putnam PE, Orenstein SR. Hoarseness in a child with gastroesophageal reflux.
Acta Paediatr. 1992;81:635-636.
234. Kuhn J, Toohill RJ, Ulualp SO et al. Pharngeal acid reflux events in patients with
vocal cord nodules. Laryngoscope 1998;108:1146-1149.
235. B.D Gold. Asthma and gastroesophageal reflux disease in children: exploring
the relationship. J. Pediatr 2005;146:13-20.
236. Holmes PW, Campbell AM, Barter CE. Acute changes of lung volumes and lung
mechanics in asthma and normal subjets. Thorax 1978;33:394-400.
237. Moote EW, Lloyd DA, McCourtie DR, Wells GA. Increase in gastroesophageal
reflux durıng methacholine-induced bronchospasm. J Allergy Clin Immonol
1986;78: 619-623.
238. Andze G, Brandt M, St-Vil D, et al. Diagnosis and treatment of
gastroesophageal reflux in 500 children with respiratory symptoms: value of pH
monitoring. J Pediatr Surg 1991;26:295-299.
239. Yuksel H, Yilmaz O, Kirmaz C, Aydogdu S, Kasirga E. Frequency of
gastroesophageal reflux disease in nonatopic children with asthma-like airway
disease. Respir Med. 2005;100:393-398.
240. Theodoropoulos DS, Lockey RF, Boyce HW, Bukantz SC. Gastroesophageal
reflux and asthma: a review of pathogenesis, diagnosis, and therapy. Allergy
1999;54:651-661.
241. Harding SM. Gastroesophageal reflux, asthma, and mechanisms of interaction.
Am J Med 2001;111:8-12.
242. Moote DW, Lyold DA, McCourtie DR, Wells GA. İncrease in gastroesophageal
reflux during methacholine-induced broncospasm. J Allergy Clin Immunol
1998;78: 619-623.
243. Richter JE.Gastroesophageal reflux disease and asthma: the two are directly
related. Am J Med 2000;108:153-158.
244. Colombo JL, Hallberg TK. Recurrent aspiration in children: Lipid laden alveolar
macrophage quantitation. Pediatr Pulmonol 1987;3:86-89.
245. Bauner ML, Lyrene RK. Chronic aspiration in children: Evaluation of the lipid
laden macrophage index. Pediatr Pulmono 1999;28:94-100.
246. Foglia RP, Fonklasrud EW, Ament ME et al. Gastroesophageal fundoplikasyon
fort he management of chronic pulmonary disease in children. Am J Surg
1980;140: 72-79.
247. Ersin NK, Onçağ O, Tümgör G, Aydoğdu S, Hilmioğlu S. Oral and dental
manifestations of gastroesophageal reflux disease in children: a preliminary
study.
79
248. Aydoğdu S. Bebeklerde ve çocuklarda gastroözofageal reflü ve hastalığı. Klinik
Aktüel Tıp 2006;11:1-10.
249. Aydoğdu S. Bebeklerde ve çocuklarda gastroözofageal reflü ve hastalığı. Aile
Hekimliği Forumu 2009;1:36-61.
250. Rosemary J. Young, Elizabeth Lyden, Brian Ward, Jon A. Vanderhoof, John K.
DiBaise. A retrospective, case-control pilot study of the natural history of
pediatric gastroesophageal reflux. Dig Dis Sci 2007;52:457-462.
251. Malaty HM, O’Malley KJ, Abudayyeh S, Graham DY, Gilger MA.
Multidimensonal measure for gastroesophageal reflux disease (MM-GERD)
symptoms in children: a population-based study. Acta Paediatrica
2008;97:1292-1297.
252. Ashorn M, Ruuska T, Karikoski R, Laippala P. The natural course of
gastroesophageal reflux disease in children. Scand J Gastroenterol
2002;37:638-641.
253. Kikendall JW, Evaul J, Johnson LF. Effect of cigarette smoking on
gastrointestinal physiology and non-neoplastic digestive disease. J Clin
Gastroenterol 1984;6:65-78.
254. Shabib SM, Cutz E, Sherman PM. Passive smoking is a risk factor for
esophagitis in children. J Pediatr 1995;127:435-437.
255. Bor S, Mandiracioglu A, Kitapcioglu G, Bor C, Gilbert R J. Gastroesophageal
reflux disease in a low-ıncome region in Turkey. Am J Gastroenterol
2005;100:759-765.
256. Gibbsons TE, Stockwell J, Kreh RP, et al. Population-based epidemiology of
gastroesophageal reflux disease in hospitalized U.S. children, abstracted
Gastroenterology 2001;120:419.
257. Wyllie R, Hyams J, eds. Pediatric Gastrointestinal Disease. Philadelphia, Pa:
WB Saunders Co; 1999:681-684.
258. Tanrıverdi S. Çocuklarda gastroözofageal reflü semptom skorlaması ve
Menderes Bölgesi 0-6 yaş grubu çocuklarda Gastroözofageal reflü sıklığının
belirlenmesi. Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları
Anabilim Dalı uzmanlık tezi, İzmir 2010.
80