SİNDİRİM SİSTEMİNİ ETKİLEYEN İLAÇLAR

SİNDİRİM SİSTEMİNİ ETKİLEYEN İLAÇLAR
Doç. Dr. Pelin KELİCEN
http://yunus.hacettepe.edu.tr/~pkelicen
Mide Ekzokrin Fonksiyonu
 Mukus
 Paryetal (oksintik) H+, Cl(Asit)
 Esas h. (Pepsinojen)
 G hücreleri (Gastrin)
Pepsinojen Pepsin (aktif)
Asit
Gastrik sekresyonların fizyolojik
ve farmakolojik regülasyonu
Paryetal Hücreler
 H20 + C02  H+ (proton) + HC03 –
KAH
(Karbonik anhidraz)
Apikal yüz; H+K+a bağımlı ATPaz
Bazolateral yüz; interstisyel sıvıdan ve kapillerlerden
Cl- alıp HCO3- veren mekanizma
Kana HC03- verildigi için postprandial geçici
alkaloz, kan pH sında artış
Mide Salgısının Düzenlenmesi
 Sefalik (Vagus)
 Gastrik (Mideye giriş)
 İntestinal
kaynaklı sinirsel
ve hormonal uyaranlarla
MİDE ASİD SALGISININ
NÖROHUMORAL KONTROLÜ
 Nöral Faktörler:




Sempatik,
Parasempatik
Bombezinerjik ve peptiderjik nöronlar
Enterik ss nöronları-intrinsik nöronlar-mide çeperinde
Mukozada mukozal pleksus (Meissner pleksusu)
GIS salgılama ve absorbsiyon
Düz kaslarda Myenterik pleksus (Auerbach pleksusu)
Motor fonksiyon
 Hormonal Faktörler:
GASTRİN
Asit salgılanmasına yol açan önemli hormon
Mide antrum mukozası G hücreler
Besin yenilmesi,
Midenin gerilmesi,
Beyin, mide dışı stim.,
Amino asitler (fa, tr).
Gastrin CCK2 (kolesistokinin) res lerini
etkileyerek paryetal h lerden H+,
histaminositlerden histamin,
Parakrin (SS) h.lerini etkileyerek
parakrin faktörler salgılatır.
 Parakrin Faktörler:
Histamin ve Somatostatin
Mide Salgısı Üzerine İnhibitör Etki Yapan
Hormonlar
 Sekretin
 Somatostatin
 Nörotensin
 Gastrin
 Ach
 Fosfoinozitid hidrolizi
 IP3 ve DAG
 Asit salgısı artar
 Histamin
 Adenilil siklaz
 sAMP
 Asit salgısı artar
 Somatostatin
 Gi
 Adenilil siklaz inhibisyonu
 Asit salgısi azalır
Mide Asit Salgısının Miktarı
 150 mmol/lt
 H+ kons. Diğer vücut sıvılarından 3.000.000 kat
 2500ml asitli sıvı/gün
 Bazal asit salgılama hızı 3mmol/saat
 Maksimum uyarıda 20-40 mmol/saat
Mide Asit Salgısının Fonksiyonları
 Pepsin’in aktive edilmesi,
(Proteinlerin parsiyel sindirimi)
 Barsak hormonları aracılığıyla pankreas dış salgısı
ve safra akışının artışı,
 Bakteri ve mikroorganizmaların öldürülmesi.
PEPTİK ÜLSER
 Mide Ülseri
 Duodenum ülseri
 Patogenez, klinik seyir ve tedaviye cevap farklıdır
 Asit ve pepsin ile temas eden yerlerde
 Muscularıs mucosa’ya kadar inmeyen yüzeyel doku
kaybı-Mukoza Erozyonu
 Ortak yönleri
 Spontan nedbeleşme
 Sık nüks
 Herzaman ağrı vb belirti vermez
Ülserin belirtileri
 Epigastrik bölgede (karnın üst kısmı) kemirme ve
yanma şeklinde ağrı,
 Öğün aralarında ağrı, yemek yenince ve
antasitlerle ve kusunca geçebilir,
 Gece uykudan uyandırabilir,
 İstahsızlık, kilo kaybı.
PEPTİK ÜLSER OLUŞUMUNDA ROL
OYNAYAN MEKANİZMALAR
Helicobacter Pylori infeksiyonu,
Artmış HCl sekresyonu,
Aside karşı yetersiz kalan mukozal
defans mekanizmaları,
 Zedeleyici etkenlere karşı direnç/
Zedeleyici etkenler arasındaki denge bozulursa
Zedeleyici Etkenler
 HCl
 Pepsin ve peptik etkinlik
 Refluks (Duodenumdan geri peristaltizm sonucu
mideye safra girmesi)
 Stazis
 NSAİİ, glukokortikoidler (PG sentezinin
inhibisyonu)
 Kahve, çay, kafein, kolalı içecekler, sigara,
 Nikotin; PG sentez inh., vazokonstriktor TBX
sentezi
Mukoza direncini oluşturan faktörler
 Mukus tabakası
 Gastroduodenal h.’lerden HCO3 –Nötralize edici
 PG (Asit salgısını frenleyici, sitoprotektif)
 Mukus+PG Elektronegatif permeabilite bariyeri
 Mukoza kan akımının yeterli olması
 Rejenerasyon yeteneği
Duodenum Ülseri
 Duodenum bulbusunda
 Mukozada ülser, çevresinde inflamatuvar
değişiklikler
 HP, NSAİİ, Zollinger-Ellison sendromu
 Stres ülseri; kronik hastalıklar, akut ağır stres,
glukokortikoid ilaç kullanımı
 Sigara, alkol
 HP, DÜ’nde en sık görülen etkendir
 Kronik gastrite, mide kanserine ve MALT
(mukozayla ilişkili lenfoid tümöre) neden olur
Tedavide neler yapmalıyız?
Ne tür ilaçlar kullanabiliriz?
PEPTİK ÜLSER TEDAVİSİNDE KULLANILAN
İLAÇLAR
1. Asid salgısını azaltan ilaçlar
2. Antasid ilaçlar
3. Mukozada koruyucu tabaka
oluşturan ilaçlar
4. Sitoprotektif ilaçlar
(Prostoglandin analogları)
5. H. Pylori eradikasyonunda
kullanılan antibiyotikler
ASİD SALGISINI AZALTAN
İLAÇLAR
 Proton pompası inhibitörleri
 H2 reseptör antagonistleri
 Antimuskarinik ilaçlar
 Somatostatin analogları (Oktreotid)
 Gastrin reseptör antagonistleri (Proglumid)
PROTON (H+, K+-ATPaz) POMPASI
İNHİBİTÖRLERİ
 Gastrik asid sekresyonunun en efektif
inhibitörleridir.
 Pridin veya benzimidazol analoglarıdır.
 Zayıf baz özellikte ve “Ön-ilaç”
yapısındadırlar.
 Asid ortamda tiofilik sulfenamid veya
sulfenik asid bileşiklerine dönüştürülürler
 Aktive edilen form proton pompasının
sistein-sulfidril grupları ile kovalent bağ
oluşturur.
 Sonuç olarak pompa molekülü irreversibl
olarak inhibe edilir.
PROTON (H+, K+-ATPaz) POMPASI
İNHİBİTÖRLERİ
Klinik kullanımda olan proton pompa inhibitörleri:
 Omeprazol
 Lansoprazol
 Pantoprazol
 Rabeprazol
 Esomeprazol
PPİ FARMAKOKİNETİK ÖZELLİKLERİ
 Düşük pH’da stabil değillerdir.
 Barsakta-açılan kaplamalı (enteric-coated) kapsül
veya tablet şeklinde formüle edilmişlerdir.
 Genel olarak karaciğerde metabolize edilir.
 Plazma yarılanma ömrü 1-2 saat olmakla birlikte
etki süresi uzundur.
 İlaçlar yemek öncesi veya yemek arasında
alınmalıdır.
 Asid-supresyonu yapan ilaçlarla birlikte
kullanılmaz.
YAN ETKİLERİ VE İLAÇ
ETKİLEŞİMLERİ
 Yan etkileri genel olarak sık değildir.
 Bulantı, kusma, karın ağrısı
 Diyare veya konstipasyon
 Myopati, artralji, baş ağrısı, ciltte döküntü,atopik gastrit




Kronik tedavi vit. B12 eksikliği yapabilir.
Hipergastrinemi hastaların %5-10’da görülebilir.
GİS’deki bakteri sayısını artırabilirler.
Sitokrom P450 enzimlerini inhibe eder ve birlikte
kullanılan bazı ilaçların yıkımını azaltabilir.
 Benzodiazepinler
 Varfarin
 Fenitoin
TERAPÖTİK KULLANIMLARI
 Gastrik ve duodenal ülserler (HP, selim)
 Gastro-özofageal refluks (refluks özofajiti)
 Zollinger-Ellison sendromu
 NSAI ilaç ilişkili ülserlerin önlenmesinde
 Aşırı asit salgılanması ile ilişkili
dispepsilerde
HİSTAMİN H2 RESEPTÖR
ANTAGONİSTLERİ
 H2 reseptörler üzerinde histaminin
kompetitif antagonistleridir.
 Histaminin midedeki asid salgılatıcı
etkisini bloke ederler.
 Yapıca histamine benzerler.
HİSTAMİNERJİK H2 RESEPTÖR
BLOKÖRLERİNİN KİMYASAL YAPISI
Bu grupta yer alan ilaçlar:
Simetidin
Ranitidin
Famotidin
Nizatidin
H2 RESEPTÖR ANTAGONİSTLERİNİN
FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ
 Stimüle edilmiş asid
sekresyonu ile birlikte
bazal ve nokturnal asid
sekresyonunu da efektif
şekilde bloke ederler.
 Nokturnal asid
sekresyonunu (bazal
parietal hücre aktivitesini
gösterir) efektif olarak
bloke edebilmeleri klinik
olarak çok önemlidir.
H2 RESEPTÖR ANTAGONİSTLERİNİN
FARMAKOKİNETİK ÖZELLİKLERİ
 Oral yoldan absorbsiyonu
iyidir.
 Serum konsantrasyonu 1-3
saat içinde pik düzeye ulaşır.
 %10-35 oranında karaciğerde
metabolize edilir.
 Böbrekler yoluyla itrah edilir.
 Kreatinin klerensi azalmış
hastalarda doz azaltılmalıdır.
 Oral, i.v. veya i.m. yoldan
kullanılabilir.
H2 RESEPTÖR ANTAGONİSTLERİNİN
TERAPÖTİK KULLANIMLARI
 Peptik ülser
 Zollinger-Ellison sendromu ve diğer aşırı salgılanma
durumları (Sistemik mastoidoz, bazofilik lösemi).
 Asid-aspirasyon sendromu (Mendelson sendromu)
 Gastroözofageal refluks hastalığı
 Stres ülseri ve kanama
 Karsinoid sendrom
 Simetidin’in “antiandrojenik” etkisi nedeniyle over
veya adrenal korteks kaynaklı androjenlerin aşırı
salgılanmasına bağlı hirsutizmin tedavisinde.
H2 RESEPTÖR ANTAGONİSTLERİNİN
YAN ETKİLERİ
 Diyare veya konstipasyon
 Baş ağrısı, uyuşukluk, yorgunluk, kas ağrısı
 Konfüzyon, deliryum, halüsinasyon
 Erkekde jinekomasti
 Kadında galaktore
 Trombositopeni
İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ
 Daha çok simetidin kullanımında ortaya çıkan
etkileşimlerdir.
Simetidin











-
Sitokrom
p450
Varfarin
Fenitoin
Benzodiazepinler (diazepam ve klordiazepoksid)
Trisiklik antidepresanlar
Teofilin
Karbamazepin
Metronidazol
Kalsiyum kanal blokörleri
Morfin
Kafein
Propranolol
Etkinlikleri
artar
H2 reseptör antagonistlerinin farmakolojik
özelliklerinin kıyaslanması
SİMETİDİN
RANİTİDİN
FAMOTİDİN
NİZATİDİN
Biyoyararlanım %
80
50
40
> 90
Rölatif potensi
1
5-10
32
5-10
1.6-2.4
2.5-4
1.1-1.6
Plazma yarılanma ömrü(s) 1.5-2.3
Etki süresi (s)
6
8
12
8
Sitokrom P450 aktivitesi
1
0.1
0
0
üzerine rölatif etkisi
ANTİMUSKARİNİK İLAÇLAR
 Parietal hücreler üzerindeki muskarinik M3 ve
histaminositler ve G hücreleri üzerindeki muskarinik M1
reseptörlerini bloke eden ilaçlardır.
 Asid ve pepsin salgısını azaltırlar.
 Midenin boşalma süresini uzatırlar ve
antispazmolitik etkileri (ağrıyı azaltır) bulunur.
 Pirenzepin ve telenzepin gibi M1 reseptörlerini spesifik
olarak bloke eden “gastroselektif” ilaçlar klinik üstünlükleri
bulunmadığı için günümüzde çok fazla kullanılmazlar.
SOMATOSTATİN ANALOGLARI
(Oktreotid)
G hücresi
ST (-)
SS
hücresi
ST (-)
Histaminosit
ST (-)
Gastrik asid
salgılanmasını
azaltırlar
Mukus
salgılanmasını
artırır
Paryetal
hücre
ANTASİD İLAÇLAR
 Mide asidini nötralize eden, lokal etkili ilaçlardır.
 “Rebound asid salgılanmasına” neden olurlar.
Önlemek için mide pH’ı 3-5 arasında tutulmalıdır.
 Astrenjan (protein çöktürücü etki) ve Demulsent
(ülser yüzeyine yapışma) etkileri vardır.
 Ülser nedbeleşmesini hızlandırmak, ağrısını
gidermek ve nüksü önlemek amacıyla kullanılırlar
 Kullanılan metalin türüne ve sistemik etkilerinin
varlığına göre sınıflandırılırlar.
ANTASİD İLAÇLARIN SINIFLANDIRILMASI
 Lokal Etkili Antasidler
Aluminyum Bileşikleri
Magnezyum Bileşikleri
Kalsiyum Bileşikleri
 Sitemik Etkili Antasidler
Sodyum Bikarbonat
ALUMİNYUM BİLEŞİKLERİ
 Asid bağlama kapasiteleri ve hızları en düşük olan
zayıf antasidlerdir.
 Al(OH)3 + 3 HCl
AlCl3 + 3 H2O
AlCl3 , besinlerdeki fosfatı bağlayarak
absorbsiyonunu engeller (Hipofosfatemi).
 Böbrek yetmezliğinde gelişebilen “Hiperfosfatemi”
ve “nefrolitiyazis” tedavisinde kullanılırlar.
 Konstipasyon yapabilirler.
MAGNEZYUM BİLEŞİKLERİ
 Asid bağlama kapasiteleri ve hızları daha fazladır.
 Şiddetli diyare yapıcı etkileri bulunur.
 Böbrek yetmezliği olan hastalarda hipermagnezemi ve buna
bağlı SSS’de yan etkiler (çizgili kas felci, depresyon, koma).
 Çeşitli Magnezyum Bileşikleri:
 Magnezyum oksid ve hidroksid
 Magnezyum karbonat
 Magnezyum fosfat
 Magnezyum trisilikat
 Magaldrat
 Hidrotalsit
KALSİYUM BİLEŞİKLERİ
Antasid olarak sadece “kalsiyum karbonat” kullanılır.
En ucuz antasid ilaçtır.
Etkisi çabuk başlar ve uzun sürer.
Konstipasyon yapar.
En fazla “rebound asid salgılanmasına” yol açan
antasidtir.
 Lokal etkili antasidler içinde en fazla absorbe edilen.
 Hiperkalsemi, hiperkalsiüri yapabilir.





SODYUM BİKARBONAT
 Etkisi en çabuk başlayan, çabuk gelişen fakat kısa
süren bir antasiddir.
 Sistemik etkilerinin bulunması en önemli
sakıncasıdır (metabolik alkaloz ve Na+ yüklenmesi)
 Halen diğer antasidlere ufak dozlarda eklenerek
kombine şekilde kullanılır.
 Sodyum bikarbonat yerine Sodyum sitrat da
kullanılabilir.
ANTİASİTLERİN
TERAPÖTİK KULLANIMLARI
Peptik ülser
Gastro-özofageal refluks
Zollinger – Ellison sendromu
Stres ülser (akut erozyonlu gastrit)
Ülser kaynaklı mide-duedonum kanamalarında
Asid-aspirasyon (Mendelson) sendromunun
proflaksisi
 Kronik böbrek yetmezliğinde gelişen
hiperfosfateminin tedavisinde






ANTASİDLERİN YAN ETKİLERİ (1)
 En sık görülen konstipasyon (Al, Ca) veya diyaredir
(Mg)
 Rebound asid salgılanması
 Sistemik yan etkiler
Alkaloz,
Sodyum yüklenmesi,
Hipofosfatemiye bağlı osteomalazi
 Diyaliz hastalarında görülen diyaliz demansı
 Böbrek yetmezliği olanlarda SSS’de depresyon ve
kas felci
ANTASİDLERİN YAN ETKİLERİ (2)
Süt-alkali (Burnett sendromu) sendromu
Teratojenik etki potansiyeli (Al ve Mg bileşikleri)
Birlikte kullanıldıklarında bazı ilaçların mideden
absorbsiyonunu azaltırlar:
Tetrasiklinler
Fluorokinolonlar
Varfarin
Demir bileşikleri
Kinidin
Digoksin
Klorpromazin
İzoniazid
P.Ülser Tedavisinde Amaç
 Asit salgılanmasını bloke etmek
 Ortamdaki asidi nötralize etmek
 Koruyucu tabaka oluşturmak
 H.Pylori’yi ortadan kaldırmak
ST
Antikolin.
ST
Antikolin.
H2 res.
blok.
PPİ
ST
Antasid
MUKOZADA KORUYUCU TABAKA
OLUŞTURAN İLAÇLAR
Sukralfat
Kolloidal Bizmut Bileşikleri
Karbenoksolon Sodyum
SUKRALFAT
(Aluminyum Sukroz Sulfat)
 Nekrotik ülser tabakasına bağlanarak asid, pepsin ve
safraya karşı koruyucu bir tabaka oluşturur.
 Safra asitlerini absorbe eder
 Endojen prostoglandin sentezini stimüle eder
 Daha çok dudenal ülser tedavisinde efektif
 Aktif hale geçebilmesi için düşük pH gerekir
 Yemeklerden 1 saat önce ve gece yatarken
KOLLOİDAL BİZMUT BİLEŞİKLERİ
 Peptik ülser yüzeyindeki proteinli eksuda ile birleşerek
koruyucu tabaka oluşturur.
 Remisyon daha uzun sürer.
 Bakterisid etkisi bulunur.
 Yan etkisi:
 Nörotoksik bir maddedir, ensefalopati yapabilir
 Feçesi ve dili siyaha boyar.
 Böbrek yetmezliğinde ve gebelerde kullanılmaz
KARBENOKSOLON SODYUM
 P.ülser tedavisinde kullanılabilir
 İntestinal mukusun sekresyon ve viskositesini
 Mineralokortikoid benzeri yan etkiler
 HT
 Sıvı retansiyonu
 Hipokalemi
PROSTAGLANDİN ANALOGLARI:
PROSTAGLANDİN ANALOGLARI:
MİSOPROSTOL
 Parietal hücreler üzerindeki EP3 reseptörlerine
bağlanır
 “Sitoprotektif” etkisi mevcuttur
 Bazal, nokturnal ve uyarılmış asid salgılanmasını
inhibe ederler.
 NSAI ilaçların neden olduğu gastrik-mukozal hasarı
önlemek için kullanılırlar.
MİSOPROSTOL
 PGE1 analoğudur.
 NSAI ilaç kullanan hastalarda kullanılır.
 Günde 4x200 mg dozunda kullanılır.
 En önemli yan etkisi diyaredir.
 Gebelikte kontrendikedir.
Helicobacter Pylorii
ENFEKSİYONUNUN TEDAVİSİ
 Gram negatif bir basildir.
 Gastrit
Mide ve duedonum ülserleri
Gastrik adenokarsinoma
Gastrik B-hücreli lenfoma
Helicobacter Pylorii
ENFEKSİYONUNUN TEDAVİSİ
 Çabuk rezistans kazandığı için tek antibiyotikle
tedavi önerilmez.
 Genel olarak uygulanan 14 günlük üçlü tedavidir.
 H. Pylorii enfeksiyonunun tedavisinden sonra
ülser nüksleri çok azalmıştır.
H. Pylorii eradikasyonu için tedavi alternatifleri
Üçlü tedavi alternatifleri:
Aşağıda verilen antibiyotiklerden ikisi
Amoksisilin
günde 2 kez 1 g
Klaritromisin günde 2 kez 500 mg
Metronidazol günde 2 kez 400 mg
PPI :
Omeprazol
2 x 20 mg/gün
veya
Lansoprazol
2 x 30 mg/gün
veya
Pantoprazol
2 x 40 mg/gün
H. Pylorii eradikasyonu için tedavi alternatifleri
Dörtlü tedavi alternatifleri:
Bir PPI (günde 2 kez)
Tetrasiklin HCl 2x 500mg/gün
Metronidazol 3 x 500 mg/gün
Bismut subsalisilat veya subsitrat günde
4 defa
 HPnin saptanmasından sonra 2 hafta süre ile
1- Proton pompa inhibitörü (Lansoprazol, Omeprazol)
(Sabah, akşam)
2- Amoksisilin 1 gr tablet (Sabah-Akşam)
3- Klaritromisin 500mg Tablet (Sabah-Akşam)
 Daha sonra genellikle tekdoz (günde 1 defa) sadece
Lansoprozol ( yada Omeprazol ) ile 1 yada 2 ay
tedaviye devam edilir.
 Bu tedaviden sonra çoğunlukla 6 ay kadar H2 reseptör
Blokerleri ( Famotidin,Ranitidin v.s.) ile idame tedavisi
verilebilir.
 Kaynaklar:
Prof. Dr. S. Oğuz Kayaalp, Rasyonel
Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji, 10.
Baskı, Hacettepe Taş, 2002.
 Bertram G. Katzung, Basic&Clinical
Pharmacology, 7th edition,
Appleton&Lange, 1998.
