amino asitlerin karbon iskeletlerinin katabolizması
advertisement
AMİNO ASİTLERİN KARBON İSKELETLERİNİN KATABOLİZMASI OLAĞAN L-α AMİNO ASİTLERİN KARBON AMFİBOLİK ARA-MADDELERE ÇEVRİLİŞİ İSKELETLERİN Tekil amino asitler, katabolizmalarının son ürünleri olarak oluşan ilk amfibolik ara ürünlere dayanılarak gruplandırılıp incelenmişlerdir. Başlangıçtaki (sıklıkla amino asid katabolizmasında ilk reaksiyon olan) bir basamak α- azotun ortadan kaldırılmasını kapsar. Bu genellikle (ama her zaman değil, örneğin prolin,hidroksiprolin,lizin dışında) transaminasyon gerektirir. Geride kalan azotsuz karbon iskeleti çoğu zaman sadece okside edilmiş bir hidrokarbondur ve artık özel olarak amino asid türevi şeklinde nitelenemez. Dallı zincirli amino asidler olan lösin,izolösin ve valinden türeyen karbon iskeletleri dallı- zincirli lipidlerin katabolizmasına analog reaksiyonlarla yıkılırlar. Asparajin ve aspartatın 4karbon atomunun hepsi asparajinaz ve transaminaz yolu ile okzaloasetata çevrilir. Glutamin ve glutamatın katabolizması asparajin ve aspartatın kine benzer bir şekilde ilerler; yalnız okzaloasetatın metilen homologu ile α-ketoglutarat oluşur. 1 Aspartat ve glutamat aynı transaminazın substratları iken, asparajin ve glutamin farklı enzimler tarafından katalizlenir. L-prolin’in 5karbonunun hepsi α-ketoglutarat oluşturur. Her ne kadar arjinin ve histidin de α-ketoglutarat oluştururlarsa da,bu 6-karbonlu amino asitlerden önce bir karbon veya 2(histidin) veya 3(arjinin) azot atomlarının mutlaka çıkarılması gerekir. 2 Arjininde bu, sadece tek bir basamağa ihtiyaç gösterir: guanido grubunun arjinaz tarafından katalize olunan hidrolitik olarak ortadan kaldırılışı. Ürün, ornitin, ondan sonra, δ-amino grubunda transaminasyon geçirir; Prolin için anlatıldığı üzere, α-ketoglutarata çevrilen glutamat γ-semialdehid teşkil eder. Histidin söz konusu olunca, fazla karbon ve azotların ortadan kaldırılması, 4 reaksiyona ihtiyaç gösterir. Histidin’in deaminasyonu ürokanat oluşturur. Ürokanatın ürokanaz tarafından katalize olunan 4-imidazolon -5-propiyanata çevrilişi, hem H2O eklenmesi ve hem de bir iç oksidasyon –redüksiyonu ilgilendirir. Her ne kadar 4-imidazolon -5- propyonat daha başka sonlara uğrayabilirse de α-ketoglutarata çevriliş, N-formiminoglutamata hidrolizi ilgilendirir; bunu, αkarbon üzerindeki formimino grubunun tetrahidrofolata transferi ve böylece N5 –formiminotetrahidrofolatın oluşması izler. Folik asit eksikliği bulunan hastalarda, bu son reaksiyon kısmen veya tamamen engellenir ve N-formiminoglutamat (Figlu) idrar içinde dışa atılır. Bu, folik asit eksikliğine ait bir testin temelini teşkil eder. Bu testte, büyük bir doz histidin verildikten sonra idrarda N-formiminoglutamat tespit edilir. 3 4 Alanin,sistein, sistin, glisin, treonin ve serinin karbon iskeletlerinin piruvata çevrilişi şematik olarak aşağıda özetlenmiştir. Glisinin karbon atomunun her ikisi ve alanin, sistein ve serinin 3 karbon atomunun hepsi (treonin karbon atomlarından sadece 2’si ) piruvat oluşturur. Piruvat bundan sonra asetil-KoA ‘a çevrilebilir. Glisinden oluşan ara ürünler arasında piruvat,CO2, 5,10 metilen tetrahidrofolat vardır. Glisinden piruvat oluşumu, serin hidroksimetil transferaz tarafından katalize edilerek serine dönüşümü ile olabilir. Bunu serinde hidrataz reaksiyonu izler. Omurgalılarda glisin metabolizmasının ana yolu, glisin sentaz kompleksinin katalizörlüğünde, 5,10-metilen tetrahidrofolata, CO2 ve NH4 +’ a çevrilmeyi kapsar. 5 Bu reverzibl reaksiyon piruvat dehidrogenaz kompleksinin enzimleri tarafından, piruvat’ın asetil KoA’a çevrilmesini andırır. Her iki komplekste karaciğer mitokondrionlarında makro moleküller agregatları kapsarlar. Glisin parçalanmasının reaksiyonları, insanlar, diğer memeliler, kuşlar ve sürüngenler dâhil omurgalıların çoğunda karaciğer dokusunda oluşur. Glisin parçalanma sisteminin reaksiyonları, serin katabolizması için de muhtemelen anayoldur. l-Alanin transaminasyonunundan piruvat oluşur. Bu da daha sonra asetil-KoA’a dekarboksile edilir. Serinin, bir pridoksal-fosfat protein olan serin dehidrataz tarafından piruvata çevrilmesinde hem su kaybı, hem de imino asit ara ürününden hidrolitik amonyak kaybı vardır İnsanlarda ve birçok başka omurgalılarda serin temel olarak glisine ve 5,10-metilen tetrahidrofolata yıkılır. Sistin, bir NADH’ bağımlı oksidoredüktaz tarafından sistein’e dönüştürülür. Ondan sonra sisteinin piruvata çevrilişi aşağıdaki 3 yoldan herhangi birisi ile olabilir. 6 1) Serin dehidrataz tarafından katalize olunan reaksiyona benzeyen pridoksal fosfata bağımlı bir reaksiyon olan Sistein desülfhidraz yolu ile 2) Transaminasyon ve H2S kaybı ile 3) Sülfhidril grubunun Sistein sülfinik asid teşkil eden oksidasyonu, transaminasyon ve terminal karbonunun okside olunmuş kükürt atomunun kaybı ile 7 Treonin, tarafından asetaldehite ve glisine parçalanır. Asetaldehid, ondan sonra, asetilKoA teşkil eder. Glisin’in katabolizması yukarda tartışılmıştır. 4-Hidroksi-L- prolinin 5 karbonunun 3’ü piruvata çevrilir. Geriye kalan 2’si glioksilat teşkil eder. 1- Piruvat oluşturan, tüm amino asidler (alanin, sistein, sistin, glisin,serin ve treonin) , asetil- KoA’a çevrilebilir. 2- Ek olarak,5amino asid önce piruvat teşkil etmeksizin, doğrudan doğruya asetil – KoA oluştururlar, Aromatik amino asidler olan fenilalanin, tirozin ve triptofanı; bazik amino asid lizini ve nötral, dallı zincirli amino asid lösini kapsarlar. 8 Tirozini, fumarat ve asetotasetata,ardıardına 5enzimatik reaksiyon çevirir. 1) p-hidroksi piruvata transaminasyon; 2) 3- karbonlu yan zincirin oluşturan dekarboksilasyonu ve göçü ve homogentisat oluşturan dekarboksilasyonu; 3) Homogentisat’ın maleilasetoasetata oksidasyonu; 4) Maleilasetoasetatın fumarilasetoasetata izomerizasyonu 5) (5)fumarilasetoasetatın fumarat ve asetoasetata hidrolizi. Asetoasetat, ondan sonra, asetat artı asetil- KoA ‘a tiolitik parçalanma geçirebilir. Alkaptonürili hastalar, idrarları içinde homogentisat ön- maddeleri olduklarından şüphelenilen maddelerin yedirilmesi ile faydalı çok bilgi elde olunmuş oldu. 9 Tirozinin p- hidroksifenilpiruvata transaminasyonu, memeli karaciğerinde oluşturan bir enzim olan tirozin tarafından katalize olunur. Bu reaksiyon gerçekte, yan zincirin göçünü ilgilendirir. özellikleri bulunan bir bakır metalloproteini olduğu anlaşılıyor. Homogentisat’ın benzen halkası, memeli karaciğerinde bulunan bir demir metalloproteini olan tarafından katalize olunan bir oksidatif reaksiyon sırasında parçalanarak maleilasetoasetat oluşturur. Bu reaksiyon, demiri kuvvetle bağlayan şelatlayıcı bir madde olan α-,̀ά - dipiridil tarafından inhibe olunur. α-,ά- dipiridil ile reaksiyon deney hayvanlarında alkaptnüri meydana getirmek amacı ile kullanılmıştır. Maleilasetoasetat’ın, çift bağ çevresinde sis’ten trans izomerizasyona çevrilişi ilgilendiren, fumarilasetoasetata çevrilişi, memeli karaciğerinde bulunan bir – SH enzim olan izomeraz tarafından katalize olunur. Fumarilasetoasetat’ın tarafından katalize olunan hidrolizi, fumarat ve asetoasetat oluşturur. Asetoasetat ondan sonra, β-ketotiolaz reaksiyonu tarafından asetil-KoA artı asetat’a çevrilebilir. Fenilalanin önce fenilalanin hidroksilaz tarafından tirozine çevrilir. Amfibolik ürünler olan fumarat ve asetoasetat işaretleme şekli böylelikle tirozinin kine idantiktir. 10 Memeli dokularda, L-lizinin ne α- , ne de azot atomları transaminasyona uğramaz. Memeliler, L-lizinin karbon iskeletlerini αaminoadipat ve α-ketoadipata çevirir. Şimdi her ne kadar, karaciğer D-lizini pipekolat yolu ile parçalarsa da; L-lizin, mantarlar tarafından yapılan, lizin biosentezinde bir ara madde olan sakkaropin yolu ile parçalanır L-lizin, önce su ayırıp dışa atarak ve bir Schiff bazı teşkil ederek, α-ketoglutarat ile kondanse olur. Bununla beraber net oksidasyon veya redüksiyon meydana gelmese bile NAD+ ve NADH, kofaktörler olarak spesifik şekilde gereklidirler. Lizin hem glikojenik hem de ketojenik olmakla beraber, memeli sistemlerinde, glutaril –KoA’nın bundan sonraki katabolitlerinin gerçek doğası kesin şekilde bilinmiyor. 11 Hem yan zincirin hem de aromatik halkanın karbon atomları, amfibolik ara maddelerine tamamen parçalanabilirler. Bu, diye bilinen yoldan ilerler bu yol hem triptofanın parçalanması için, hem de triptofanın çevrilişi için önemlidir. moleküler oksijenin 2 atomunun inkorporasyonu ile birlikte indol halkasının parçalanışını katalize eder; N- formilkinürenin oluşturur. Memelilerin, kurbağagillerin, kuşların karaciğerinde bulunan demirli bir porfirin metalloproteindir.Triptofan,aynı zamanda oksijenazı proteolitik yıkıma karşı stabilize eder.Triptofan oksijenaz NADPH dahil nitotinikasid türevleri tarafından geriye-beslenme ile inhibe olur. N-formilkinürenin’in formil grubunun hidrolitik olarak ortadan kaldırılışı, memeli karaciğerinin 12 tarafından katalize olunur. Kinürenin formilaz tarafından katalize olunan reaksiyonla oluşur. Kinürenin’in daha ileri metabolizması kendisinin çevrilişini ilgilendirir, bu da dönüştürülür. Kinürenin ve hidroksikinürenin, bir piridoksal enzim olan tarafından hidroksiantranilata çevrilir. Bir B6vitamin noksanlığında, bu kinürenin türevlerini katabolize etmede bir dereceye kadar başarısızlık oluşturur. Ekstrahepatik dokulara erişirler ve oralarda dönüştürülürler. 13 Bu anormal metabolit, diyetle alınan vitamin B6 miktarı yetersiz olduğu zaman, insanların, maymunların ve sıçanların idrarında tespit olunmuştur. Vitamin B6 noksanlığında, NAD+ ve NADP+ sentezi azalabilir; bu pürin nükleotid sentezi için, triptofanın nikotinik aside yetersiz miktarda çevrilişinin bir sonucudur. Eğer yeterli miktarda ek bir nikonitik asid sağlanırsa, vitamin B6 bulunmasa bile, piridin nükleotid sentezi normal şekilde yürür. Her ne kadar süksinil –KoA, metionin,izolösin ve valin’in katabolizmasına ait amfibolik son ürün ise de bunların karbon iskeletlerinin sadece bir kısmı çevrilmiştir. Valinin karbonlarının 5/4 ü, metionin 5/3ü ve izolösinin karbonlarının yarısı süksinil-KoA oluşturur. Bu 3 amino asidin hepsinin karboksil karbonları CO2 oluşturur. İzolösinin 2terminal karbonu asetil-KoA oluşturur ve metioninin Smetil grubu olduğu gibi ortadan kaldırılır. Ondan sonra oluşan reaksiyonlar, sadece metioninin ve izolösinin propiyonilKoA’a ve valin’in metilmalonil-KoA’a çevrilişi ile ilişkilidir. 14 L-Metionin ATP ile kondanse olur; S-adenozilmetionin veya <aktif metionin> oluşur. Aktive olunmuş S-metil grubu çok çeşitli akseptör birleşiklerinden herhangi birine transfer olunur. Metil grubu ortadan kaldırıldıktan sonra S-adenozil homosistein oluşur. S-C arasındaki bağın hidrolizi, L-homosistein ve adenozin verir. Ondan sonra homosistein bir molekül serinle kondanse olarak sistationini oluşur. Sistationinin hidrolitik parçalanışı ile L-homoserin ve sistein oluşur;bu nedenle net etki, homosisteinin homoserine ve serin’in sisteine çevrilişidir. Bu 2 reaksiyon, bu nedenle, serinden sisteinin biosenteziyle de ilgilidirler. Homoserin homoserin deaminaz tarafından α-ketobütirat’a dönüştürülür. 15 Ondan sonra α-ketobütirat’ın propyonil –KoA’a çevrilişi, açil-KoA türevleri oluşmak üzere α-keto asidlerin oksidatif dekarboksilasyonuna ait, mutad biçimde meydana gelir. Kendilerinin yapısal benzerliklerine bakılarak şüphenilebileceği gibi L- lösin Lvalin ve L-izolösin’in katabolizması, başlangıçta aynı reaksiyonları ilgilendirir. Sonra bu ortak yol ayrılır ve her bir amino asit iskeleti amfibolik ara maddelere giden kendisine ait tek yolu izler. 16 17 Bu amfibolik son ürünlerin (β-hidroksi-β-metil-glutaril-KoA, süksinil-KoA ve asetil-KoA) doğası her bir amino asidin glikojenik (valin)mi, ketojenik (lösin) mi yoksa her ikisi birden (izolösin) mi olduğunu tayin eder. Memeli dokularında bulunan dallı 3-L-α- amino asidlerin reverzibl transaminasyonu (reaksiyon 1) muhtemelen tek bir transaminazla ilgilidir. Bu reaksiyonun reverzbl oluşu, kendisine uyan α-keto asidlerin diyette L-α amino asidlere karşı duyulan ihtiyacın yerini alma yeteneğini açıklar. Bu reaksiyon (reaksiyon 2) piruvatın CO2 ve asetil KoA’a ve α-ketoglutaratın CO2ve süksinil – KoA’a analog oksidasyonlarına çok benzerler. Memelilerde, sadece 1 veya 2 α-keto aside spesifik olan en az, 2 oksidatif dekarboksilazın varlığınıdüşündürür. Bir memeli dekarboksilazı, α-ketoizokaproat’ın (lösin’den) ve α-keto-β-metil valeratın (izolösin’den) oksidatif dekarboksilazyonunu katalize eder. İnsanda, elde bulunan deliller, bütün bu α-ketoasidlerin hepsine ait tek bir oksidatif dekarboksilazın varlığını gösterir. Süt çocuklarında görülen nadir bir genetik bozukluk olan fonksiyon yapmayan bir oksidatif dekarboksilaza bağlı metabolik bir engel bu 3 α-keto asidin daha ileri katabolizmasını önler. Bu asitler kanda ve idrarda bu bozukluğa adını vermiş olan karakteristik kokuyu verirler.3 α-keto asidin hepsinin birikmesi, tek bir oksidatif dekarboksilazın varlığını düşündürür. Bu hastalık santral sinir sisteminde, ağır fonksiyonel bozuklukla birlikte bulunur. Akut epizodlar sırasında, dallı zincirli amino asitlerin idrarla dışa atılışı çok artar ve idrar, Akçaağaç şurubunun kokusuna veya yanmış şeker kokusuna benzeyen karakteristik bir kokuya sahiptir. Bu reaksiyon (reaksiyon 3), yağ asidi katabolizmasındaki düz zincirli açilKoA tioesterlerin dehidrojenasyonuna benzer. Dolaylı deliller, en az 2 enzime ihtiyaç duyulduğunu açıklar. Bu deliller 18 ’den türer ki bu halde, proteinden zengin yiyecekler yendikten sonra kanda izovalerat birikir. Kendisinden teşekkülü, muhtemelen bozuk bir izovaleril – KoA’nın birikmesini açıklar. Eğer, dallı 3 açil-KoA tioesterin hepsini dehidrojene etmeye tek bir hidrojenaz hizmet ediyorsa proteinden zengin diyet yendikten sonra izobütirat (valinden) ve α- metilbütirat(izolösin’den) ‘ın birikmesi önceden beklenebilir. Lösinin ketojenik etkisinin açıklamasına yol açan kilit değerinde bir gözlem, 1mol CO2 ‘in asetoasetata çevrilen izoproril gruplarının (lösinin terminal izopropil grubundan gelen) her bir mol’ü için <fiske olunduğundan> (yani, kovalan şekilde bağladığının) keşfi idi. Hem bakterilerde hem de memeli karaciğerinde bu reaksiyon serbest bir ara- ürün olarak β- metilglutakonil-KoA oluşturur. Bu reaksiyon ürünü β-metilglutaril-KoA (HMG-KoA)’dır.Keton cisimlerinin (reaksiyon6L, değil fakat aynı zamanda mevalonat’ın ve dolayısı ile kolesterolün ve diğer poliizoprenoidlerin de bir ön maddesidir. 19 β-hidroksi-β-metil glutaril KoA’nın asetil KoAveasetoasetat’a yarılması, memelilerin karaciğer, böbrek ve kalp mitokondrionlarında meydana gelir. Bu lösinin kuvvetli ketojenik etkisini açıklar. Her ne kadar bu reaksiyon nonenzimatik olarak nispeten hızlı bir oranda meydana gelebilirse de, kristalize krotanaz tarafından katalize olunur. KoA tioesteri arkadan gelen reaksiyon (reaksiyon 6V), için bir substrat olmadığından, kendisinin önce β- hidroksiizobütirat’a deaçile olunması zorunludur.(reaksiyon 5V ) 20 21 Memeli dokularının ekstraktları,β-hidroksiizobütiratın primer alkol grubunun bir aldehid’e NAD+’e bağımlı oksidasyonunu katalize ederler. Ve metilmalonat semilaldehit oluştururlar.(reaksiyon 6V ) Memeli dokularındaki metilmalonat semilaldehit için iki türlü sonuçlanış mümkündür. β-aminoizobütira’ta transaminasyon (reaksiyon 7V), ve süksinil KoA’a çevriliş (reaksiyon 8V ile 10V,) Normal olarak idrarda bulunan bir amino asid olan α-aminoizobütirata transaminasyon böbrek dâhil çeşitli memeli dokuları tarafından katalize olunur. Metilmalonil- KoA mutaz tarafından katalize olunur. Bu reaksiyon sadece valin katabolizması için değil, fakat izolösinin bir kataboliti olan propyonil –KoA’nın katabolizması için de önemlidir. Kobalamin (B12) noksanlığında, söz konusu mutaz aktivitesi azalır. Bu, bir enerji kaynağı olarak, büyük miktarlarda propyonat (Lumen içindeki fermantasyondan ileri gelir.) kullanılan geviş getiricilerde bir <diyete bağlı metabolik bozukluk> oluşur. İzolösinin glikojenik ve zayıfça ketojenik olduğunu meydana çıkardılar. Bu reaksiyonda memeli krotonazı tarafından katalize olunur Α-Metilasetoasetil-KoA’nın 2 ve 3 no’lu karbonlarını birbirine bağlayan kovalan bağın tiolitik parçalanışı, asetoasetil-KoA’nın, β-ketotiolaz tarafından katalize olunan, 2 mol asetil-KoA’a tolizine benzer. Meydana gelen ürünler olan asetil-KoA (ketojenik) ve propyonil-KoA (glikojenik)’tir; izolösinin ketojenik ve glikojenik özelliklerini açıklar. Bu hastalıkların en büyük kısmı nadir ve bazı hallerde 6 kişiden az kimsede yayınlanmışlardır. Bu hastalıkların görünüşte düşük insidensleri, kısmen oldukça yakın zamanlara gelinceye kadar bireysel amino asidlerin, kanda, idrarda ve omurilik sıvısında kimliklerinin ve miktarlarının tayinlerine ait otomatik hale getirilmiş tekniklerin bulunmayışını yansıtır. En sık olarak bebeklik çağında tespit olunurlar; çok kez erken bir yaşta ölümle sonlanırlar ve çok kez eğer tedavi edilmemiş olarak bırakılırlarsa, beyinde irreverzibl hasar meydana gelir. Erken tespit ve eğer varsa uygun tedaviye hızla başlanış esastır. Amniyosentez aracılığı ile bu bozukluklara doğumdan önce tanı koyma halen belirgin bir olanaktır. Her ne kadar bugün geçerli tedavi başlıca, içinde katabolizması bozulmuş bulunan amino asitlerin az olduğu diyetlerle hastayı beslemekten ibaret ise de, bir gün daha etkili tedavi bulunabilir. Genetik mutasyonlar sonucu olan bu metabolik bozukluklar, primer yapıları değişmiş proteinlerin oluşmasına sebep olurlar. Primer değişikliğin doğasına bağımlı olarak, protein yapısının diğer basamakları da etkilenmiş olabilir. 22 Modifiye olunmuş veya mutant(mutasyona uğramış) enzim, değişikliğe uğramış katalitik yeteneklilik derecesine (düşük V veya yüksek K ) veya kendisinin katalitik aktivitesinin bir allosterik düzenleyicisini bağlama yeteneğinde değişikliğe sahip bulunabilirler. Temelde (prensip olarak) çok çeşitli mutasyonlardan herhangi birisi, aynı hastalığa neden olabilir. Örneğin arjininosüksinazın katalitik aktivitesinde tüm veya elle tutulur derecede önemli bir kayba neden olan herhangi bir mutasyon, diye bilinen metabolik bozukluğa neden olacaktır. Bununla beraber, arjininosüksinik asidemi vakalarının hepsinin, arjininosüksinazın primer yapısındaki aynı değişikliği temsil etmeleri olasılığı son derece azdır. 23 Glisinüri, şimdiye kadar sadece bir ailede tanımlanmış bulunan son derece nadir bir glisin metabolizması bozukluğudur. Bu bozukluk idrarla dışa atılan okzalat miktarı normal olduğu halde okzalattan yapılı böbrek taşları teşekkülüne karşı eğilimle birlikte, idrarla aşırı derecede fazla glisinin dışa atılması (glisinüri) ile karakterizedir. Glisinüri’nin bir dominant, X-bağlı özellik (triat) olarak kalıtıldığı anlaşılıyor. Plazmaları içinde bulunan glisin miktarı günde 600mg’dan 1000mg’a kadar değişir. Bunun bir sonucu olarak glisinüri,glisinin böbrek tübülüsleri tarafından taşınışında bir bozukluğa bağlanabilir; bu bozukluk nedeni ile böbrek tübülüsü tarafından glisin reabsorpsiyonunda 24 meydana gelen azalış, bu amino asidin büyük ölçüde artmış miktarda idrar içine kaçmasına olanak verir. Primer hiperokzalüri, biyokimyasal bakımdan, diyetle alınan okzalatla ilişkili olmaksızın, idrarla okzalatın devamlı şekilde fazla miktarlarda dışa atılışı ile karakterize olan bir metabolik hastalıktır. İki taraflı (bileteral) kalsiyum okzalat ürolityazı, nefrokalsinozisi ve nüks eden idrar yolları enfeksiyonu hikâyesinden ibarettir. Ölüm, çocukluk çağında veya yetişkin yaşamın başlangıcında böbrek yetersizliğinden yahut hipertansiyondan olur. Aşırı miktarlardaki okzalat, anlaşıldığına göre endojen kökenlidir. Bu okzalat, glioksilat oluşturmak üzere deamine olunabilen glisinden meydana gelebilir. Bu hastalıktaki metabolik bozukluğun, glioksilatı formata veya glioksilatı transaminasyon yolu ile tekrar glisine çevirememe ile birlikte bulunan bir glioksilat metabolizması bozukluğu olduğu kabul olunur. Bunun bir sonucu olarak, aşırı derecede fazla glioksilat, okzalata okside olunur. Glikosilat’ın formata oksidasyonunda bir miktar azalışla birlikte glisin transaminaz noksanlığı, bu kalıtımla geçen metabolik hastalığın, primer hiperokzalüri’nin biyokimyasal açıklaması olabilir. B6 vitamini noksanlığı bulunan hayvanlar idrarla apaçık bir şekilde artmış miktarlarda okzalatı dışa atarlar, glutamik – veya alanin- glioksilik transaminaz reaksiyonları, vitamin B6’a bağımlıdır. B6- vitamini uygulanması, kliniksel endojen hiperokzalüri vakalarında fayda sağlamamıştır. yaklaşık 10.000 doğumda bir sıklıkta olan, kalıtımla geçen bir fenilalanin metabolizması bozukluğudur. Bu bozukluk biyokimyasal olarak, fenilalanin hidroksilaz’ın fonksiyonel komponent no.1’inin aktivitesinin bulunmayışına bağlanabilir. Hasta, fenilalanini tirozine çevirme yeteneğine sahip değildir ve bunun bir sonucu olarak, fenilalaninin değişik katabolitleri oluşur. Fenilpirüvik asid’in indirgenmiş ürünü olan fenilaktik asid’i ve fenilpirüvik asid’in dekarboksilasyonu ve oksidasyonu tarafından meydana getirilen fenilasetik asid’i kapsarlar. Fenilasetatın çoğu, karaciğer içinde glutaminle birleşir ve idrarla fenil asetilglutamin konjugatı şeklinde dışa atılır. Ve, fenilketonürili bir hastanın kan ve idrarında bulunan kimyasal kalıbı gösterir. Mental gelişmede gerilik oluşur. Fenilketonürililerde, fenilpiruvat,fenillaktat, fenilasetat ve kendisinin glutamin ile yaptığı birleşik olan feniasetil glutamin oluşur ve kan ve idrarda bulunur. İdrarda meydana çıkan fenilpiruvat basit bir kimyasal leke (spot) testi aracılığı ile tespit olunabilir ise de, kesin bir tanı koymak için plazma, fenilalanin düzeylerinin yükselmiş bulunduğunun tespitine ihtiyaç vardır. 25 Bu hastalığın bebeklik çağının mümkün olduğu kadar erken döneminde tespiti, (eğer diyetle tedaviden mental gelişmede elverişli sonuçlar vermesi bekleniyorsa) önemlidir. Diyet 6 yaşında, fenilalanin ve türevlerinin yüksek konsantrasyonları artık beyin için zararlı olmaktan çıktığı zaman sona erdirilebilir. Plazma fenilalanini, her bir tayin için 20μL kadar az kana ihtiyaç gösteren, otomatik hale getirilmiş bir mikrometod la ölçülebilir. Faydalı, fakat daha az güvenilebilir bir tarama testi, idrarda p-hidroksifenilpürivat düzeylerindeki yükselişi ile tespit etmeye dayanır. Açıkçası, fenilketonüriden sorumlu bulunan ressesif gen, fenotipik olarak anababada, biyokimyasal olarak tespit edilebilir. Şimdiye kadar tirozinozis, sadece bir hastada yayınlanmıştır. Önemi, yalnızca, insan karaciğerinde tirozin katabolizmasının normal yolu hakkında sağladığı bilgiden ileri gelir. Karaciğer sirozu ve böbrek tübülüsünden reabsorbsiyonunda bozukluk ile bir arada bulunan tirozin katabolizmasına ait bir familyal bozukluklar yelpazesi; kalıtsal (herediter) , atipik tirozinoz, gerçek tirozilüri veya tirozinnemi tanımlanmaları başlığı altında bildirilmiştir. A. veya aktivitelerinin bulunmayışıdır. tirozinosize yakalanmış bulunduğu tanımlanan hasta idrarda büyük miktarlarda (1.5-3 g/gün) tirozin dışa attı. Tirozinden zengin bir diyete konunca 3,4-dihidroksifenilalanin (dopa) ve phidroksifenillaktik asid dahil, diğer p-hidroksifenil asidler de idrarla dışa atılmışlardı. Kalıtımla geçen bu metabolik bozukluk, tıp literatüründe 16.yy. varacak kadar eskiden kayıt olunmuş ise de 1859’da karakterize olunmuştur. Çarpıcı kliniksel belirtisi, havada bekletilince idrarın koyu renk almasıdır. Hastalığın son döneminde bağ dokusunda yaygın pigmentasyon (okronozis) ve bir çeşit artrit meydana çıkar. Söz konusu metabolik bozukluk 26 aktivitesinin bulunmayışına bağlanabilir. 600’den fazla vak’a yayınlanmıştır, alkaptonüri’nin tahmin olunan insidensi (sıklığı), canlı doğumların her milyon başına 2-5 tir. Histidinemi,histidin metabolizmasının kalıtımla geçen bir bozukluğudur. Kan ve idrarda histidin düzeylerindeki artışa ek olarak, (bu asid, ferrik klorürle yapılan renk verici bir testte yanlışlıkla fenilpirüvik asid sanılabilir ve bu nedenle yanlış bir fenilketonüri tanısı konulabilir) ‘in idrarla dışa atılışında artış vardır. Konuşma gelişmesi gecikmiş olabilir. Histidinemi’deki metabolik engelin, karaciğer histidinin ürokonik aside çevrilişini azaltan, yetersiz aktivitesi olduğu kabul olunur. Histidin metabolizmasının, teşkil etmek üzere, transaminasyonu ilgilendiren değişik yolu, o zaman tercih olunur ve aşırı derecede fazla imidazol pirüvik asid idrarla dışa atılır. İmidazol asetik asid ve imidazol pirüvik asid’in indirgenmiş ürünü olan imidazol laktik asid, histidinemili hastaların idrarlarında tespit olunmuştur. İçlerinde üç ailede (5 hasta) yaygın bir imidazol amino asidüri’nin var olduğu tespit edilmiştir. Büyük miktarlarda , ve idrarla dışa atarlar. Normal idrarda karnozin ve anserin sırası ile günde 2-3 mg. ve 5-7 mg. olarak dışa atılırlar; bu hastalarda günde 20-100 mg. İdrarla dışa atılmıştır. Bu hastalarda idrar içinde bulunan histidin’in ve 1-metilhistidin’in miktarında da büyük ölçüde bir artış vardır. Ana- baba ve hastalığa yakalanmamış bulunan kardeşlerin idrarında, hastalardakine benzer biyokimyasal anormallikler vardı; fakat nörolojik ve retina hastalığına ait semptomlar ( serebral dejenerasyon ve körlük) yoktur. İmidazolüri’nin genetik olarak dominant bir özellik (triat) halinde ve serebromaküler dejenerasyonun resesif bir özellik olarak kişiden kişiye geçtiği anlaşılıyor. Kalıtımla geçebilen bu bozukluk, plazma prolin düzeylerinde yükseliş ve idrarla büyük miktarlarda prolin hidroksiprolin ve serinin dışa atılışı ile karakterizedir. in aktivitesinde bir noksanlığı yansıttığı, nin Δ1-pirrolin-5- karboksilat’ın daha ileri katabolizması ile ilgili bir enzimin aktivitesinin yokluğunu yansıttığı anlaşılıyor. A. Sistinürili hastalarda kadar ve de 27 bulunması, bu 4 amino aside ait renal reabsorbe edici mekanizmalarda bir bozukluk bulunduğunu gösterir. Renal mekanizmalar bakımından, sistinüri, sadece sistin’i etkileyen bir bozukluk değildir; bu nedenle <sistinüri> terimi gerçekte yanlış bir adlandırılışdır. , Bu nedenle, halen , bu hastalık için tercih olunan tanımlayıcı terim olabilir. Sistin, oldukça güç çözünen bir amino asit olduğu için, sistinüri’li hastalarda böbrek tübülüslerinde çökebilir ve sistin taşlarını oluşturabilirler. Bu, bu hastalığın başlıca komplikasyonu olabilir. Metionin katabolizmasının kalıtımla geçebilen bu bozukluğunun sıklığı (insidensi), her 160.000 doğumda bir olduğu tahmin olunmuştur. Homosistin (günde 300 mg’a kadar)bazı vak’alarda S- adenozil-metionin ile bir arada, idrarla dışa atılır ve plazma metionin düzeyleri yükselmiştir. Birlikte bulunan kliniksel bulgular, trombozların meydana gelmesini, osteoporoz’u, gözlerde lenslerin yerinden çıkmış bulunmasını ve sık olarak mental geriliği kapsarlar. Bir vitamin B6’a karşı duyarlı olan şekil ve bir vitamin B6’a karşı duyarlı olmayan şekil. İçinde bulunan metioniniaz ve sistini fazla bir diyetle beslemeyi kapsayan tedavi, eğer hayatın erken döneminde başlanılmışsa, patolojik değişiklikleri etkili şekilde önler. Bu hastalık, bir piridoksal fosfata bağımlı enzim, aktivitesinin azalmış bulunmasını yansıtır. α-ketoasidlerin hem plazma ve hem de idrar düzeyleri büyük ölçüde yükselmiştir. Bu nedenle bu hastalığa denmiştir. Α-Keto asidlerin indirgenmesi ile oluşan daha küçük miktarlarda dallı-zincirli α-hidroksi asitlerde idrarda vardır. Her ne kadar bu hastalıklı yeni doğmuş bebekler başlangıçta normal olarak görünürlerse de, bu hastalığın karakteristik işaretleri, uterus-dışı yaşamın ilk haftası sonunda açıkça meydandadır. Biyokimyasal anormalliklere ek olarak, bebeğin beslenmesi güçtür ve bebek kusabilir. Hasta, önemli derecede letarji de gösterebilir. Bebeğin yaşı bir haftayı bulmadan önce tanı koymak, sadece enzim analizleri aracılığı ile mümkündür. Hayatta kalan çocuklarda yaygın beyin hasarı meydana gelir. Hastalık tedavi olunmazsa, ölüm mutad olarak hayatın ilk yılı sonunda meydana gelir. Biyokimyasal bozukluk, dallı-zincirli 3 αaktivitesinin hiç bulunmayışı veya büyük ölçüde azalmış olmasıdır. (reaksiyon 2), Bu, kendilerinde bu hastalık bulunan çocuklardan alınan lökositlerin ve deri fibroblastı kültürlerinin enzim yönünden analizi aracılığı ile tespit olunmuştur. Toksisitede rol oynaması olanağı bulunan faktörler, dallı- zincirli amino asidlerin transportunu azaltması, amino asid birikintisi büyüklüklerini ve böylece muhtemelen protein sentezini azaltması yeteneğini kapsarlar. Dallızincirli 3α- keto asidin hepsi, aynı zamanda, L-glutamat dehidrojenaz aktivitesinin kendisi ile yarışmaya giren (kompetitif) inhibitörlerdirler. 28 Akçaağaç şurubu idrar hastalığının değişik bir türü olan bu hastalık, muhtemelen αdaha hafif bir yapısal modifikasyonunu yansıtır. Bu kişilerin, lösin, valin ve izolösin katabolizması ile ilgili kapasiteye sahip bulundukları anlaşıldığı için, kendilerinde akça ağaç şurubu idrar hastalığının tipik semptomlarının hayatın geç döneminde ve sadece intermittent meydana gelmelerini beklide anlamak olanağı vardır. Bu kişilerde, diyetle tedavinin başarılı bir şekilde kullanılışına ait prognoz’un çok daha elverişli olduğu anlaşılıyor. Nefeste ve beden sıvılarında süre giden <peynirimsi>kokuyu, kusmayı, asidozu ve aşırı derecede protein yemenin yahut bir enfeksiyöz hastalık epizodunun çabuklaştırdığı komayı kapsarlar. Bilinen 3 vak’ada aynı zaman daha hafif zekâ geriliği vardır. Azalmış bulunan enzim, (reaksiyon no 3), dır. Bu nedenle , izovalerat’a hidrolize olunur ve idrarla ve terle vücut dışına atılır. İzotopik olarak işaretlenmiş amino asitler kullanılarak yapılan incelemelerin sonucunda yağ, karbonhidrat ve protein karbonlarının birbirine çevrilebilir oldukları kavramını destekledi ve her bir amino asidin karbonhidrata (13 amino asit),yağa (1amino asit) ve her ikisine (5 amino asit) çevrilebilir nitelikte olduğunu tespit etti. 29 OKZALOASETAT OLUŞTURAN AMİNO ASİDLER Asparajin ve Aspartat Α-KETOGLUTARAT OLUŞTURAN AMİNO ASİDLER Glutamin ve Glutamat ProlinArjinin HistidinPİRUVAT OLUŞTURAN AMİNO ASİTLER Glisin Alanin SerinSistein ve SistinTreonin treonin aldolaz Hidroksiprolin ASETİL – KOENZİM A OLUŞTURAN AMİNO ASİDLER Tirozin A.Tüm reaksiyon dizisi: B. Tirozin’in Transaminasyonu 30 – α- ketoglutarat transaminaz C. p-Hidroksifenilpiruvatın Homogentisata Oksidasyonu P – Hidroksifenilpiruvat hidroksilazın, tirozinaz’ın D. Homogentisatın Fumarat ve Asetoasetat’a Çevrilişi homogentisat oksidaz maleilasetoasetat sis, trans fumaril-asetoasetat hidrolaz Fenilalanin Lizin ε- Triptofan kinürenin –antranilat yoluniasine Triptofan oksijenaz (triptofan pirrolaz),kinürenin formilazıkinürenin hidroksikinürenine 3*hidroksiantranilat ‘akinüreninaz ksantüretik aside SÜKSİNİLKOENZİM A OLUŞTURAN AMİNO ASİDLER Tüm Reaksiyonlar Metionin Lösin, Valin ve İzolösin İşe karışan reaksiyonlardan birçoğu, düz ve dallı zincirli yağ asidi katabolizması reaksiyonlarına çok benzer. A.Transaminasyon B. Açil –KoA Tioesterlere Oksidatif Dekarboksilasyon akağaç şurubu idrar hastalığında C. α –β- Doymamış Açil-KoA Tioesterlerin Dehidrojenasyonu izovalarik asidemiLösin Katabolizmasına Spesifik Reaksiyonlar Reaksiyon 4L: β-Metilkrotonil KoA’nın Karboksilasyonu Reaksiyon 5 L β-metilglutakonil-KoA’nın Hidrasyonu Reaksiyon 6 L: β-hidroksi-β-metilglutaril-Koa’ın yarılması Valin Katabolizması için Spesifik Olan Reaksiyonlar: 31 Reaksiyon 4 V: Metakrilik-KoA’nın Hidrasyonu Reaksiyon 5 V: β-hidroksiizobütiril- KoA’nın Deaçilasyonu Reaksiyon 6 V: β-Hidroksibütirat’ın oksidasyonu Reaksiyon 7 V: Metilmalonat semilaldehidin sonu İzolösin Katabolizmasına Spesifik Reaksiyonlar Reaksiyon 4 I: Tiglil-KoA’nın Hidrasyonu . Reaksiyon 5 I: α-Metil-β-hidroksibütiril- KoA’nın Dehidratasyonu Reaksiyon 6 I: α-Metilasetoasetil-KoA’nın Tiolizi 32 AMİNO ASİD METABOLİZMASINDAKİ METABOLİK BOZUKLUKLAR maks marjininosüksinik asidemi Glisin A. Glisinüri B. Primer Hiperokzalüri Fenilalanin Fenilketonüri, ferrik klorürTirozin tirozinemi B. Tirozinozis Enzim bozukluğu, muhtemelen ya karaciğere ait 33 p-hidroksifenilpirüvat hidroksilaz tirozin transaminaz B.Tirozinemi Kendilerinde plazma tirozin düzeylerinin normalin çok üstüne yükselmiş bulunduğu 100’den fazla vaka yayınlanmıştı. Kliniksel bulgular, hepatosplenomegali’yi, nodüler bir karaciğer sirozunu, tirozin ve metionin metabolizması anormalliklerin, p-hidroksifenillaktik asidüri’yi, böbrek tübülüsünden reabsorbsiyonda birçok defektleri (bozuklukları) raşitizmi, hiperfosfatüri’yi ve proteinüri’yi ve amino asidüri’yi kapsarlar. Kalıtımla geçici (herediter) olduğu anlaşılıyor ise de, bunun tam doğru doğası bilinmiyor. Fenilalanin miktarı az bir diyetle tedavi, böbrek fonksiyonunu daha iyi hale getirir ve beklide dejeneratif karaciğer değişikliklerini de geciktirir. C.Alkaptonüri homogentisat oksidaz Histidin B. Histidinemi imidazol pirüvik asidhistidazının,imidazol pirüvik asid Histidinin idrarla dışa atılışında göze çarpan bir artış, normal gebelikte karakteristik bir bulgudur; gebelikle ilişkili hipertansif bozukluklarda meydana gelmez. Bu olay, büyük ölçüde, böbrek fonksiyonunda meydana gelen gebelik hipertansif bozukluklarında olduğu kadar normal gebeliğin de karakteristiği olan, değişikliklere dayanılarak açıklanabilir. B.İmidazol Aminoasidüri serebromaküler dejenerasyonlukarnozinanserin,histidin 1-metilhistidini Bu hastalık biyokimyasal bakımdan, triptofan metabolizmasına ait bir bozukluk olan Hartnup hastalığında rastlanan bulgulara benzer gibi görünüyor. Birisinde imidazollerin ve diğerinde (Hartnup hastalığı) indollerin taşınışında bozukluk vardır. Prolin ve Hidroksiprolin Sırasıyla sadece 2ve 3 hastada bildirilmişlerdir. Hepsinde şiddetli bir mental geri kalış vardı. Prolin ve hidroksiprolin bakımından kısıtlanmış diyetlerin, tedavi edici faydalarının şüpheli olduğu anlaşılıyor. A.Prolinemi 34 Tip I’prolin hidroksilaz Tip II’ C. Hidroksiprolinemi Muhtemelen, 4-hidroksi-L-prolin’in L-Δ1-pirolin-3-hidroksi-5-karboksilat’a çevrilişini katalize eden enzimin aktivitesinin bulunmayışını yansıtır. Kliniksel bulgular şiddetli mental geri kalışı, plazma hidroksiprolin düzeylerinde yükselişi ve idrarla anormal miktarlarda hidroksiprolin ve hidroksiprolil peptidlerinin dışa atılışını kapsarlar. Lizin İki nadir metabolik anormallik bilinmektedir. A. Hiperammonemi ile Birlikte Bulunan Hiperlizinemi Tek bir vak’a yayınlanmıştır. Hiperammonemi, üre sentezine ait enzimlerin herhangi birindeki bir bozukluğu yansıtmaz. B. Süregiden Hiperlizinemi 7 vak’a yayınlanmıştır. Plazma lizin düzeyleri önemli derecede (fakat büyük ölçüde değil) yükselmiştir. Bir test dozu lizin verildikten sonra bile hiperammonemi meydana gelmez. Bu hastalıkta herhangi bir tutarlı mental geri kalışın ilgisi yoktur. Kükürt-İçeren Amino Asidler A.Sistiniri (Sistin- Lizinüri) Kalıtımla geçen bu hastalıkta idrarla sistin dışa atılması normalin 20–30 katına varacak kadar artmıştır. Lizin, arjinin ve ornitin’in idrarla dışa atılışı da apaçık şekilde artmıştır. Sistinürinin böbreğe ait bir taşıma (transport) bozukluğuna bağlı olduğu kabul olunur. sistinlizin, arjininornitininidrarla dışaatılışının büyük ölçüde artmışsistinlizinüri Sistinürililerin idrarında içinde kükürt- taşıyan bir başka amino asid önemli 35 miktarda tespit olunmuştur. Bu L-sistein ve L-homosistein’den oluşmuş, karışık bir disülfid’dir. Bu amino asitlere ait, bir intestinal transport bozukluğuda var olabilir. Biyopsi sayesinde elde olunan jejunum mukozası hücreleri içinde, sistin ve lizin’in konsantrasyonlarında bir yetersizlik olduğu saptanmıştır. Sistinürili dokuda lizin ve arjinin transportunun kusurlu, fakat sistin transportunun normal olduğu tespit edilmiştir. Yukarıdaki deneylerin hepsi, sistinürinin etyolojisi ile ilgili bugünkü kavramların tekrar gözden geçirilerek bazı değişikliklerin yapılamasının gerekebileceğini gösteriyor. B.Sistinozis (Sistin Depo Hastalığı) Sistinüri, sistinozis’ten farklıdır. Yine kalıtımla geçen sonuncu hastalıkta, sistin kristalleri bütün vücut içinde birçok doku ve organlarda (özellikle retiküloendotelyal sistemde) yığılırlar. Kendisine mutad olarak, bütün amino asidlerin idrarda oldukça büyük miktarda artmış bulunduğu yaygın bir amino asidüri arkadaşlık eder. Çeşitli diğer böbrek fonksiyonları da ağır şekilde bozulmuştur ve bu hastalar, mutad olarak genç yaşta, akut böbrek yetmezliğinin bütün belirtilerini göstererek ölürler. Öte yandan, sistin taşlarının oluşum ihtimalinin dışında, sistinüri, normal bir hayatla bağdaşabilir. C. Homosistinüri sistationin sentataz Dallı Zincirli Amino Asidler (Lösin, Valin, izolösin) Dallızincirliamino asid katabolizmasında dört bozukluk bilinmektedir. Bunlardan, akağaç şurubu idrar hastalığı, en geniş şekilde incelenmiştir. Elli’den fazla vak’a yayınlanmıştır. Bu hastalığın insidensi, beher milyon canlı doğumda 5–10 olarak tahmin olunmuştur. Hipervalinemi, intermittent dallı zincir ketonürisi ve izovalerik asidemi, sırası ile sadece 1,3 ve 4 çocukta bildirilmiştir. A. Hipervalinemi Plazma valin düzeylerinde (fakat lösin veya izolösin değil) yükseliş ile karakterize olan bu hastalık, valin’i α-ketoizovalerat’a transamine etme 36 (reaksiyon no1), yeteneksizliğini yansıtır. Lösin ve izolösin’in transaminasyonu (reaksiyon 1), bozulmamıştır. Bilinen tek bir hipervalinemi örneğinde, içinde az valin bulunan bir diyetle beslenme kusmayı önler, kilo almayı daha iyi hale getirir ve hiperkineziyi azaltır. 37 38 B. Akağaç Şurubu İdrar Hastalığı Kalıtımla geçen bu hastalığın en dikkate değer özelliği, idrarın akağaç şurubunun veya yanmış şekerin kokusuna benzeyen karakteristik kokusudur. Dallı zincirli amino asidler olan lösin’in,izolösin’in , valin’in ve bunlara uyan dallı-zincir ketonürisi keto asid dekarboksilaz Hastanın, proteinin, sadece içinden lösin ve valin’in çıkarılmış bulunduğu saflaştırılmış bir amino asitler karışımı tarafından sağlandığı bir diyete konabilmesi için erken tanı çok önemlidir. Diyet kısıntılarının, eğer gevşetilecekse, ne zaman gevşetilebileceğini gösteren işaret yoktur. C. İntermittent Dallı –Zincirli Ketonüri keto asid dekarboksilazı’ın Akça ağaç şurubu idrar hastalığı ve intermittent dallı- zincirli ketonürisi, birlikte alınınca, bu bölümün giriş kısmında anlatılan durumu (aynı enzimin primer yapısında farklı değişiklikler meydana getiren mutasyonlar) gösterdikleri anlaşılıyor. D. İzovalarik Asidemiizovaleril- KoA dehidrojenaz izovareil- KoA birikir Triptofan Hartnup hastalığı Triptofan metabolizmasında, pellegra’ya-benzeyen deri döküntüsü, intermitent serebellar ataksi ve mental yıkım (deteriorrasyon) ile karakterize olan, kalıtımla geçen bir anormalliktir. Hartnup hastalıklı hastaların idrarının içinde, indol asetik asid (α-N [indol-3-asetil] glutamin) ve triptofan büyük ölçüde artmış miktarlarda bulunur. 39 Zekâca ağır şekilde geri kalmış hastaların idrarında ve akıl hastalığı bulunan hastalardan alınan idrarda tespit olunmuştur. Propiyonat, Metilmalonat ve Vitamin B12 Metabolizmasında Bozukluklar Propyonil-KoA, 1- izolösin’den 2- metionin’den olduğu kadar 3- kolesterolün yan zincirinden 4- tek sayılı karbon atomlu yağ asidlerinden de oluşur. Propiyonil-KoA nın amfibolik ara maddelerinden metilmalonil-KoA’ya çevrilişi, biotin’e – bağımlı karboksilasyonu ilgilendirir. Metilmalonil-KoA, daha önce propiyonil-KoA oluşturmaksızın, doğrudan doğruya valin’den de oluşabilir. (reaksiyon no. 9V). Bir vitamin B12-koenzimine – bağımlı izomerizasyon, malonil-KoA’ya çevirir; bu da CO2ve suya okside olunur. 5´-deoksiadenozilkobalamin’in metilmalonil-KoA’nın süksinil-KoA’ya izomerizasyonu için kofaktör olduğu keşf-olunduktan az sonra, kazanılmış (sonradan olma) B12 vitamini noksanlığı bulunan hastaların, idrarları içinde büyük miktarlarda metilmalonat dışa attıkları gözlenmişti. Bu metilmalonik asidüri, yeterli miktarda Vitamin B12 uygulanınca kayboldu. Son zamanlarda, ağır şekilde hasta çocukları ilgilendiren birçok vak’alar yayınlanmıştır. Bu vak’aların hepsinde, bu hastaların propiyonat veya metilmalonil _KoA metabolizmasında buna benzer bozukluklara yakalanmış bulundukları anlaşılıyor. A. Propyonik Asidemi Propyonik-KoA karboksilaz noksanlığı, yüksek serum propyonat düzeyleri ve lökositler tarafından propyonatın bozuk şekilde katabolizması ile karakterizedir. Tedavi, proteini az bir diyetle beslemeyi ve metabolik asidozu karşılayacak şekilde tedbirleri kapsar. B. Metilmalonik Asidüri Metilmalonik asidüri’nin iki şekli bilinmektedir. Bunlardan birisi B12’nin fizyolojik dozlarının parenteral uygulanmasına cevap verir, diğeri cevap vermez. Kendisinde bu son hastalık bulunan bir hasta masif (farmakolojik) dozlarda (1gr/günde) vitamin B12’ye iyi bir şekilde cevap verdi. Bu hastalardan alınıp içinde ml. başına 25pg. Vitamin B12 bulunan ortamlara kültürleri yapılmış fibroblastlar, C14 – propiyonat’ ı kötü şekilde okside ettiler. Kültürü yapılmış hücrelerin içlerinde, konrol hücreleri içinde bulunanın sadece yaklaşık olarak %10’u kadar 5`- deoksiadenozilkobalamin vardı. Ortam içinde 40 bulunan vitamin B12 konsantrayonu 10.000 kat arttırılınca, propiyonat oksidasyonu oranı ve 5´-deoksiadenozilkobalamin’in intrasellüler konsantrasyonunun her ikisi birden normale yaklaştı. Bu koenzimin, mutaz apoenzime bağlanışında bozukluk gözlenmemişti. Metilmalonik asidüri’nin B12’ye cevap veren şeklindeki bozukluğun, bu nedenle, bu vitaminin normal düzeylerinden 5´deoksiadenozilkobalamin oluşturma yeteneksizliği olduğu anlaşılıyor. Amino asit katabolizmasına ait kalıtımla geçen hastalıklar arasından seçilen yukarda anlatılan hastalıklar, genel olarak bugün için bilinen yeterli şekilde incelenmiş hastalıklarla kısıtlandırılmışlardır. Mayıs 2006 41
