ANCA ilişkili vaskülit

ANCA ilişkili vaskülitler:
Sınıflandırma ve tedaviye güncel
bakış
Dr Hayriye Sayarlıoğlu
Ondokuz Mayıs Üniversitesi
Tanım
• Damar duvar yapılarına karşı lökositlerin
inflamatuar cevabı
– Damar duvar bütünlüğü bozulur
kanama
– Lümende kan akımı bozulur
iskemi ve nekroz
Sınıflama
• ‘Nekrotizan angiitis’
– Hipersensitivite angiitis,
– Granulomatoz allerjik angiitis,
– Romatoid artrit,
– Poliarteritis (periarteritis) nodosa,
– Temporal arteritis.
Zeek PM (1952) Periarteritis nodosa: a critical review. Am J Clin Pathol 22:777–790
Sınıflama
•
•
•
•
•
•
•
Dev hücreli arterit
Takayasu arteriti
Poliarteritis nodosa
Wegener granulomatosis
Churg Strauss sendromu
Henoch Schönlein purpurası
Hipersensitivite vasküliti
Hunder GG et al (1990) The American college of Rheumatology 1990 criteria for the classification of vasculitis.
Introduction. Arthritis Rheum 33:1065–1067
Sınıflama
• Büyük damar vaskülitleri
– Dev hücreli arteritis
– Takayasu's arteritis
• Orta çaplı damar vaskülitleri
– Klasik poliarteritis nodoza
– Kawasaki hastalığı
• Küçük damar vaskülitleri
–
–
–
–
–
–
Wegener granulomatosisi
Churg-Strauss sendromu
Mikroskopik polianjitis
Henoch-Schönlein purpurası
Esansiyel kriyoglobulinemik vaskülitis
Kütanöz lökositoklatik anjitis
Jennette JC, Falk RJ, Andrassy K, Bacon PA, Churg J, Gross WL, et al. Nomenclature of systemic vasculitides: the proposal of
an international consensus conference. Arthritis Rheum 1994;37: 187–92.
Friedrich Wegener
Jacob Churg
Lotte Strauss
2012 vaskülit sınıflaması (Chapel Hill Consensus
Conference)
•
Büyük damar vaskülitleri
•
– Dev hücreli arterit
– Temporal arterit
•
•
–
–
–
–
–
Orta damar vaskülitleri
– Poliarteritis nodoza
– Kawasaki arteriti
Küçük damar vaskülitleri
•
– ANCA ilişkili vaskülitleri (AAV)
•
•
•
•
•
•
•
•
Anti GBM hastalığı
Kriyoglobülinemik vaskülit
IgA vasküliti
Hipokomplemanemik ürtikeriyal vaskülit
Değişken damar vaskülitleri
– Behçet hastalığı
– Cogan sendromu
•
Kutanöz lökositoklastik anjitis
Kutanöz arterit
Primer SSS vasküliti
İzole aortit
Diğerleri
Sistemik hastalıklar ile ilişkili
vaskülitler
–
–
–
–
Granülomatoz polianjitis (GPA)
Mikroskopik polianjitis (MPA)
Eozşnofilik granulomatoz polianjitis
(EGPA)
– İmmunkompleks vasküliti
Tek organ vasküliti
SLE
RA
Sarkoidoz
Diğerleri
Muhtemel etiyoloji ile ilişkili vaskülit
–
–
–
–
–
Hepatit B, C, sifiliz
İlaç ilişkilil immun komplekz vasküliti
İlaçlara bağlı ANCA ilişkili vaskülit
Kanser ilişkili vaskülit
Diğerleri
ANCA ilişkili vaskülitler
•
•
•
•
Nekrotizan vaskülit
İmmun depozitler yok
Küçük çaplı damar tutulumu
ANCA pozitif
Diagnostic and Classification Criteria for
Primary Systemic Vasculitis
DCVAS
NCT01066208
• ANCA
– 1982 tanımlandı
– 1985 granulomatoz polianjitis ile ilişkili
– mikroskopik polianjitis (MPA),
– "renal-limited" vaskülitis
http://www.nature.com/ki/journal/v79/n6/fig_tab/ki2010472f2.html#figure-title
http://openi.nlm.nih.gov/detailedresult.php?img=2875655_ar2928-1&req=4
Jennette, J. C. & Falk, R. J. (2014) Pathogenesis of antineutrophil cytoplasmic autoantibodymediated disease Nat. Rev. Rheumatol. doi:10.1038/nrrheum.2014.103
http://www.nature.com/ki/journal/v79/n6/fig_tab/ki2010472f2.html#figure-title
ANCA ve diğer antikorlar
•
•
•
•
•
Anti PR3
Anti MPO
Anti LAMP2
Anti moesin
Antiplasminogen
GPA
MPA
EGPA
EGPA
ANCA pozitif EGPA
• Klinik
–
–
–
–
Nekrotizan glomerulonefrit
Purpura
Pulmoner hemoraji
Mononöritis multipleks
• Histopatoloji
– Küçük damar vasküliti
• Patogenez
– ANCA ilişkili
ANCA negatif EGPA
• Klinik
–
–
–
–
–
Nazal polip
Pulmoner infiltratlar
Kardiyomyopati
Mononöropati, polinöropati
Eozinofilik gastrit ve enterit
• Histopatoloji
– Eozinofilik doku infiltrasyonu
• Patogenez
– Eozinofillerden salınan toksik
ürünler
http://img.medscape.com/pi/emed/ckb/rheumatology/329097-333492-310.jpg
http://img.medscape.com/pi/emed/ckb/rheumatology/329097-334024-176.jpg
http://emedicine.medscape.com/article/362474-overview
http://img.medscape.com/pi/emed/ckb/rheumatology/329097-333492-5142.jpg
http://img.medscape.com/pi/emed/ckb/rheumatology/329097-334024-554.jpg
Tedavi
• Tedavisiz hastalarda 2 yıldaki mortalite oranı
%90
• Hafif hastalık
– Aktif GN—yok
– Hayatı tehtid eden tutulumlar----yok
• Orta ve ağır hastalık
– Organ kaybına yol açan tutulumlar
– Hayatı tehtid eden tutulumlar
Tedavi
Hastalığın ağırlığının değerlendirilmesi
Lokalize
Alt ve/veya üst solunum yolları tutulumu
Sistemik tutulum ve yapısal semptomlar yok
Erken sistemik
Hayatı tehtid eden veya organ kaybına
yolaçabilecek tutulum yok
Yaygın
Böbrek veya diğer organ tutulumları
Kreatinin < 5.6 mgdl
Ağır
Böbrek veya diğer hayati organ yetmezlikleri
Kreatinin ˃ 5.6 mg/dl
Dirençli
Kortikosteroidlere ve siklofosfamide cevapsız
ilerleyici hastalık
Tam remisyon
•
•
•
•
Sistemik inflamatuar hastalığın düzelmesi
Akciğer infltrasyonlarının düzelmesi
İnaktif idrar sedimenti
Böbrek fonksiyonlarının düzelmesi
• İnatçı proteinüri hastalık aktivitesi olarak
değerlendirilmez
Kısmi remisyon
• Organ tutulumlarının ilerlemesinin durması
• Kreatinin ilerlemesinin durması
Dirençli hastalık
• İnatçı aktif idrar sedimenti veya böbrek
fonksyonlarında ilerleyici kötüleşme
• İmmunsupresif tedaviye rağmen böbrek dışı
bulguların düzelmemesi
Erken sistemik hastalık
Başlangıç
Metotreksat
kortikosteroid
Sistemik hastalık
Ağır hastalık
Siklofosfamid +
kortikosteroid
Veya
Rituksimab +
kortikosteroid
Siklofosfamid +
Kortikosteroid ve
plazmaferez
Cevap yok
İdame
Metotreksat
Kortikosteroid
kotrimaksazol
Kortikosteroid +
Azatiopurin veya
Metotreksat/
Leflunomid/
MMF
Rituksiimab
Her 4-6 ayda bir
Dirençli hastalık
• Rituksimab
• Diğer ilaçlar
IVIG
İnfliksimab
Alemtuzumab
Deoksispergualin
Relaps
İndüksiyon tedavisi tekrarı
rituksimab
KDIGO Başlangıç tedavisi
• Siklofosfamid, Kortikosteroid
• Ciddi hastalığı olmayanlarda
• Siklofosfamid kontrendike
Rituksimab
Kortikosteroid
KDIGO Özel hasta grupları
• Plazmaferez
– Diyaliz ihtiyacı olan veya serum kreatinini hızla
yükselen hastalar
– Diffüz pulmoner hemorajisi olanlar
– ANCA pozitifliği ve Anti‐GBM pozitifliği
• Ekstrarenal bulgu yok
• Kronik diyaliz
Siklofosfamid 3 ay
sonra kesilir
KDIGO İdame tedavisi
• İdame tedavi için ilaç seçimi
– Azatioprin: 1‐2 mg/kg/gün
– Azatioprin intoleransı olanlarda MMF 2x1 g/gün
– TMP‐SMX: Üst solunum yolu hastalığı olanlarda ek
olarak verilmeli
– Metotreksat: Azatioprin ve MMF intoleransı
olanlarda, eğer GFR>60 ml/dk ise 0.3
mg/kg/hafta, maksimum 25 mg/hafta)
– Etanercept kullanılmamalı
KDIGO dirençli hastalık
• Steroid ve siklofosfamid direnci varsa
– Rituksimab
– IVIG
– Plazmaferez
Tedavi cevabı yok
•
•
•
•
Kronik hasar--- aktif hastalık
Başka bir hastalığın eşlik etmesi
Yetersiz hasta uyumu
Yetersiz doz
Siklofosfamid direnci
• Bir ay siklofosfamid tedavisi sonrası
– Böbrek fonksiyonlarında progresif azalma, İnatçı
aktif idrar sedimenti
– Aktif vaskülitin devam eden veya yeni ortaya çıkan
böbrek dışı bulgular
• Siklofosfamide cevapsız bulgular
– Orbital psödotümör
– Subglottik stenoz
Diğer tedaviler
• Muhtemelen etkili tedaviler
– Rituximab
– Mikofenolat mofetil
• Etkinliği kanıtlanmamış tedaviler
–
–
–
–
–
–
–
Anti TNF alfa
Anti T hücre antikorları
IVIG
Gusperimus (15 Deoksispergualin)
Yüksek doz iv azatioprin
Radyasyon tedavisi
Kök hücre nakli
AAV’de randomize kontrollu çalışmalar
Çalışmalar
MYCYC
MMF
Başlangıç
NCT00414128
SPARROW
Gusperismus
Dirençli hastalık
NCT01446211
PEXIVAS
plazmaferez
Ağır hastalık
NCT00987389
MAINRITSAN
Rituximab
Başlangıç
NCT00748644
RITAZAREM
Rituximab
idame
NCT01697267
BREVAS
Belimumab
Relaps
NCT01663623
Abatacept
Relaps
NCT00468208
Alemtuzumab
Dirençli hastalık
Walsh et al
B hücre deplesyonu
T hücre deplesyonu
Kompleman hedefli tedaviler
CLEAR
C5a inhibitörü
NCT01363388
Antisitokin tedaviler
TNF ɑ blokerleri
etanercept
infliksimab
Adalimumab
IL-6 inhibisyonu
Tocilizumab
WGET çalışması
vaka bildirimi
TH 17 hücre inhibisyonu
IL-23 inhibitörü
(Ustekinumab)
Diğer potansiyel tedaviler
Bortezomid
Rat çalışması
Natalizumab
fostamatinib
Tofacitinib
Rat çalışması
EGPA beş faktör skorlaması
Beş faktör skoru (1996)
Kardiyak tutulum
Revize beş faktör skoru (2011)
Yaş ˃ 65
Gastrointestinal hastalık
(kanama, delinme, infarkt veya
pankreatit)
Böbrek yetmezliği (kreatinin ˃
1.6 mg/dl)
Proteinüri (1˃ gr/gün)
Santral sinir sistemi tutulumu
Kardiyak yetmezlik
Böbrek yetmezliği (kreatinin
1.7 mg/dl)
Gastrointestinal tutulum
KBB tutulumu yok
Eozinofilik granulomatoz polianjitis
Tedavi
• FFS ≥ 2, organ yetmezliği, FFS= 1 önemli organ
tutulumu
– Kortikosteroid
• Pulse
• 0.5-1.5 mg/kg/gün
– Siklofosfamid
• FFS ≤ 1
– Kortikosteroid
– Metotreksat veya azatioprin
– Leflunamid
Takip
• Rutin kan testlerinin yapılması (hemogram,
kreatinin, elektrolitler, ALT, AST
• Düzenli idrar tetkiki
• RTX tedavisi öncesi Ig düzeylerinin ölçülmesi
• Pneumocystis jiroveci için
Trimetoprim/sulfametoksazol profilaksisi
• Antifungal profilaksi
• Stafilokokus aureus tedavisi için uzun süreli nazal
mupirosin
Takip
• Servikal intraepiteliyal neoplazi taraması
• Siklofosfamid tedavisi sonrasında infertilite
gelişme ihtimali değerlendirilmesi
• Osteoporoz profilaksisi
• Tüberküloz taraması
• Aşılama; pnömokok, influenza, Hepatit B
• Kardiyovasküler ve tromboembolik risk
değerlendirilmesi
Sonuç
• AAV az görülmekle beraber ayırıcı tanıda
düşünülmesi gereken hastalıklardır
• Akut böbrek hasarı ve aktif idrar sedimenti ile
başvuran hastalarda düşünülmelidir
• Hızlı tanı ve hızlı tedavi sonuçları iyileştirir
• Tedavide siklofosfamid en etkili ilaçtır
• Rituksimab’ın da siklofosfamid kadar etkili
olduğu gösterilmiştir