OTOİMMÜNİTE

OTOİMMÜNİTE
DR. ALİ AKÇAY
Sağlık Slaytları İndir
http://hastaneciyiz.blogspot.com
OTOİMMÜNİTE
 Genetik faktörlerin açık olarak rol
oynadığı, sonradan kazanılmış
hastalıkların oluşturduğu bir grup
bozukluktur.
 Tek bir neden ya da mekanizma ile
açıklanamaz.
 Otoantikorların küçük miktarları
normalde de üretilebilir ve hücresel
ilişkilerde fizyolojik rolü olabilir.
MAJÖR TEORİLER
 Normalde izole edilmiş antijenlerin ortaya
çıkması
 Anormal otoreaktiv hücresel klon oluşumuna
neden olan anerji ya da defektif
apopitosisden kaçış
 Konakçı ile mikroorganizmalar arasındaki
antijenlerin benzerliği
 Helper ya da supresör T hücre
fonksiyonlarında defekt
GENEL ÖZELLİKLER - I
 Otoimmün hastalıkların ortaya çıkmasında
genetik bir hassasiyet de olasılıkla söz
konusudur.
 Otoimmün hastalıkların hemen tamamında
çok sayıda mekanizma bir arada işlev görür.
 Çoğu hastalık bağ dokusundaki (kollajen
doku hastalıkları) immünolojik ve inflamatuar
değişikliklerden köken alır.
 Klinik özellikleri sıklıkla benzerdir. Bu nedenle
ayırıcı tanı yapmak zordur.
GENEL ÖZELLİKLER - II
 Sık görülen bulgular sinovit, plörit, myokardit,
endokardit, perikardit, peritonit, vaskülit,
myozit, deri döküntüleri ve nefrittir.
 Laboratuar testlerinde Coombs-pozitif
hemolitik anemi, trombositopeni, lökopeni,
immünoglobülin azlığı ya da fazlalığı,
antinükleer antikorlar, romatoid faktör,
kiryoglobülin, yanlış-negatif sifiliz testleri,
yüksek kas enzimleri ve serum kompleman
düzeylerinde değişiklikler görülebilir.
GENEL ÖZELLİKLER - III
 Laboratuar değişiklerinin bazıları hastalıksız ya
da asemtomatik kişilerde de görülebilir.
 Yaşlı kişiler, kronik enfeksiyonu olanlar ve çeşitli
ilaçları kullanan hastalarda da bu testler yanıltıcı
olarak pozitifleşebilir.
 Bazen oluşan otonantikorlar patojenik
olmayabilirler, bunlar zedelenmenin bir son ürünü
ya da markeri olarak kabul edilirler (otoimmün
tiroiditte antitiroglobülin antikorlar gibi)
OLUŞUM MEKANİZMALARI
Hücre-aracılıklı otoimmünite
Antikor-aracılıklı otoimmünite
İmmün kompleks hastalığı
HÜCRE-ARACILIKLI OTOİMMÜNİTE
 Spesifik olarak immünize edilmiş otolog
dokulara karşı T hücreleri aracılığı ile
reaksiyon gelişmesidir.
 Sitotoksik ya da killer T hücreler serum
otoantikorları olmadan spesifik organda
hasar oluştururlar.
 Supresör T hücre aktivitesinde azalma
ya da klonal anerji kaybına bağlı olarak
ortaya çıkar.
 Prototip hastalık SLE dir.
İMMÜN KOMPLEKS HASTALIĞI
 Oluşan otoantikorlar direkt olarak hedef organa
hasar vermek yerine serumda otolog ya da
heterolog antijene karşı reaksiyon vererek
antijen-antikor kompleksleri oluştururlar.
 Bu kompleksler otolog membranlara (glomerül
bazal membranı gibi) nonspesifik olarak çökerler.
Kompleman aktivasyonu olur.
 Böylece o dokuda lokal inflamatuar yanıt ve hasar
oluşur.
 Prototip hastalıklar olarak SLE, RA, ilaçla olan
hemolitik anemiler, trombositopeniler ve
glomerulonefritler sayılabilir.
ANTİKOR ARACILIKLI OTOİMMÜNİTE
antikor
Self antijenleri ile reaksiyon
& hastalık ortaya çıkışı
Otoantikor
Otoantikor Yapımının Tetiklenmesi
• Çevresel Antijenler
• Antijenik cross-reactivity
• İdiopatik cross-reactivity
• Toleransı bozan costimulatory sinyaller
• Yabancı-self protein komplekslerinden epitop
yayılımı
• Otoantijenler
• Yabancı gibi tanınan otoantijenlerin salınımı
• Otoantijen yapımı ve prezentasyonunda bozulma
• Otoreaktif hücrelerin eliminasyonunda yetersizlik
Otoantijenlerin Yapısı ve Fonksiyonu
Antijen
Hücre İçi
•DNA
•Histonlar
•Ro (SS-A)
•La (SS-B)
•Sm
•RNP
•U1 RNA
•P
•28S RNA
•Ku/Ki
Hücre Membranı
•Lenfosit
•Eritrosit
•Trombosit
•Stres Proteini
Serum
•Fosfolipid
•RF
Yapı
Fonksiyon
•Double Heliks
•H1,H2A,H2B,H3,H4
•52,60kDa protein
•48kDa fosfoprotein
•B,B’,D ve E proteinleri
•68kDa A ve C proteinleri
•Nükleer RNA
•P0,P1,P2 ribozomal prot.
•Ribozomal RNA
•70 ve 80kDa proteinler
•Transkripsiyon-replikasyon
•Kromatin komponentleri
•?
•Transkripsiyon bitirici faktör
•Spliseosom komponenti
•Spliseosom komponenti
•Spliseosom komponenti
•Protein sentezi bağlayıcı fak
•GTPase bağlanma yeri
•? DNA tamiri
•CD45 ve diğerleri
•?
•?
•HSP 73, 90
•Fosfotirozin fosfotaz
•Protein transportu
•Asidik fosfolipidler
•IgG Fc
•Koagülasyon
•Antikor
Anti-ssDNA Anti-Jo1
Anti-La
ANA Anti-GAD Anti-Scl70Anti-lenfosit
Anti-Mi Anti-Sm Anti-Sentromer
Anti Jo-1ANCA Anti-PM/Scl
Anti-ds DNA
Anti-Ku
AMA
ACA Anti-Z DNA
Anti-Eritrosit
Anti-Parietal Hücre
Anti-U1RNP Anti-Ro
Anti-PCNA AHA
Anti-KJ
Anti-Düz kas Anti-TiroglobilinAnti-SRP
Anti-Mikrozomal AECA
Anti-LKM1,2,3
Anti-Trombosit
Klinik kullanımda
otoantikorlar
ANA
AFA
ANCA
Anti-nükleer Antikorlar
(ANA)
Nükleer
ANA
Nükleolar
Sitoplazmik
Hücre nükleer elemanlarına karşı gelişen çeşitli otoantikorlar
Anti-Nükleer Antikorlar
Nükleer
Nükleolar
Sitoplazmik
•Kromatin
Anti-DNA:ds,ss,z
Histonlar
Ku
PCNA/Ga/LE-4
•Splisesomal
Sm
U1,2,4/6,5,7,11 snRNP
•Diğer RNP
Ro (SS-A)/
La (SS-B/Ha)
•Mi-2
•P80-Koilin,MA-I
•RNA polimeraz I-II-III
•Ribozomal RNP
•Topoizomeraz- I (Scl-70)
•U3 sno RNP (Fibrillarin)
•Th sno RNP (Rnase MRP)
•NOR 90 (hUBF)
•PM-Scl (PM-1)
•tRNA Sentetaz
-Jo-1(His)
-Pl-7(Tir)
-PL-12(Ala)
-EJ(Gli)
-OJ((isol)
-Mas(Ser)
•SRP
•KJ
•Fer(Elon F 1a)
FANA ile ANA(+)
ELISA ile spesifik Antikor
ELISA ile yalancı (+) sonuç sık
Ticari kit (+)
ANA Pozitif Durumlar
•Sağlıklı birey
•Romatolojik
-SLE
-PM/DM
-SS
-Scl
-Vaskülitler
-RA
•İlaca bağlı
•KC Hastalıkları
-KAH,PBS
-Alkolik KC
•Hematolojik Hastalıklar
-ITP
-AHA
•Kronik İnfeksiyonlar
•Malignansiler
-Lenfoma
-Lösemi
-Melanom
•Solid Tm:Over,Meme,AC,Bb
•AC Hastalıkları
-İdiopatik PF
-Asbestozis
-Primer Pul.HT
•Diğer
•Endokrin H.
•Nörolojik H.
•KBY
•Organ Transplantasyonu
Normal & ANA Prevalansı
%
•ANA
-65 y>
-SLE çocuğu yakını
-SLE erişkin yakını
•Anti-Ro
-SLE çocuğu yakını
-SLE erişkin yakını
-Gebe
•Anti-La
•Anti-DNA
-SLE çocuğu yakını
-SLE erişkin yakını
1-5
20-36
30
21
0.44
5
3
0.5
3?
0.5-1
30
35
ANA Pozitifliği
•Sağlıklı bireylerde %1-5(1/40-320)
•ANA (+) 2000 hasta incelenir ise
-SLE:1
-SLE olmayan: 20-100
-ANA +’lerde SLE:1/20-100
-ANA + & Kas-iskelet semp: SLE 1/3
En sık romatoloji konsültasyonu nedeni
ANA & Romatolojik Hastalıklar
Hastalık
•SLE
•Sistemik Skleroz
•MCTD
•PM/DM
•Sjögren Sendromu
ANA (+)’liği
99
97
93
78
96
Anti-ds DNA Titresi Ölçümü &
Klinik Kullanımı
Yüksek Titre
•%90 SLE
•Aktif Hastalık
Düşük Titre
•Anti-ss DNA
•RA
•SS
•MCTD
•Kr.İnfeksiyonlar
•Kr. KC Hastalığı
•Yaşlılık
ANA & KDH
Antikor
•ds DNA
•ss DNA
•Histon
•Sm
•U1 RNP
•Ro
•La
•Scl-70
•Sentromer
•Nükleoler
•PM-1
•Jo-1
•Ku
SLE MCTD
5
65-80
60-70 10-20
5
70
5
30-40
35-45 95-100
5
30-40
5
15
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
10
SS
5
10-20
5
5
5
60-70
45-60
5
5
5-10
5
5
5
Scl PM/DM
5
5
10-20 10-20
5
5
5
5
20
5
5
5
5
5
20-30
5
25-30
5
50-60
5-10
5
50
5
30
5
55
Anti-Nötrofil Sitoplazmik
Antikorlar
(ANCA)
ANCA Tipi & Klinik İlişki
Tip
Antijen
İlişkili Hastalık
•cANCA
•Proteinaz 3
•pANCA
•Myeloperoksidaz
•Atipik ANCA
•Catepsin G
•Azurocidin
•Lactoferrin
•Lysozyme
•BPI
•Elastase
•Catepsin G
•Azurocidin
•Lactoferrin
•Lysozyme
•BPI
•WG
•MPA
•CSS
•Renal vaskülitler
•RPGN
•MPA
•KDH
•ÜC
•CH
•Otoimmun hepatitler
•Anti-Nötrofil Sitoplazmik Ab.
(ANCA)
•1982-Davies ve ark.
•Küçük ve orta boy vaskülit patogenezi
•Üç ayrı tip ANCA
•perinükleer : pANCA
•sitoplazmik : cANCA
•atipik
ANCA (+) Hastalıklar
•Vaskülitler
•Romatolojik Hastalıklar
•İBH(CH:10-40, UC:40-80)
•Otoimmun KC hastalıkları
•Primer Sklerozan Kolanjit
•İnfeksiyonlar: G(-) m.o.
•Malignansiler
•Myelodisplastik sendromlar
•Diabetes mellitus
•İlaçlar: (Hidralazin,minosiklin)
•Diğer
ANCA & Vaskülitler
•Wegener Granülomatozu
•Mikroskopik polianjiit
•Churg-Straus Sendromu
•Poliarteritis Nodoza
•Kawasaki Hastalığı
•Behçet Hastalığı
•Henöch-Schönlein Purpurası
•Takayasu Arteriti
•Dev Hücreli Arterit
cANCA
%
80-95
20-40
5-20
0-10
?
-
pANCA
%
5-20
60-80
5-20
20-40
?
-
ANCA & Otoimmun Romatizmal Hastalıklar
Romatoid Artrit
SLE
JRA
Sjögren Sendromu
PM/Dermatomyozit
Reaktif Artrit
Relapsing Polikondrit
AFS
Skleroderma
Atipik ANCA
ANCA + Romatolojik Hastalık & Vaskülitik Seyir ?
Anti-Fosfolipid Antikorları
(AFA)
Anti-Fosfolipid Antikorlar
Negatif yüklü fosfolipidlere, fosfolipid
bağlayan proteinlere ve fosfolipid-prot
komplekslerine bağlanabilen
Ig G, M, A yapısında olabilen
heterojen bir grup otoantikor
Antifosfolipid Antikorlar
•Reagin
•Lupus Antikoagulanı (LAC)
•Antikardiolipin Antikorlar (ACA)
•Spesifik Anyonik Fosfolipd Antikorları
•Antifosfaditil Serin
•Antifosfatidik Asit
•Antifosfatidil İnozitol
•Spesifik Nötral Fosfalipid Antikorları
•Antifosfaditil Etonolamin
AFS Tanı Kriterleri
•Klinik
•Serolojik
•Venöz Tromboz
•Arterial Tromboz
•Tekrarlayan Fetal Kayıp
•Trombositopeni
•LA Pozitifliği
•IgG ACA Pozitifliği
•IgM ACA Pozitifliği
Tanı için en az bir klinik ve bir serolojik bulgu gereklidir
Serolojik test 2 ay ara ile iki kez orta veya yüksek
titrede pozitif olmalıdır
Sağlık Slaytları İndir
http://hastaneciyiz.blogspot.com