Kök Hücre ve GeneRk Hastalıklar
advertisement
KökHücreveGene-kHastalıklar KökHücreveGene-kHastalıklar • Genetik hastalıkların çoğusunda semptomlar ilerleyen karakterdedir ve şu anda genetik hastalıklar için etkili bir tedavi yöntemi mevcut değildir. • Bu hastalıklar için öne çıkan ümit GEN TERAPİSİ yaklaşımlarıdır. KonvansiyonelYöntemlerleGene-k HastalıklarınTedavisi • Genetik hastalıkların çoğusu mevcut konvansiyonel tedavi yöntemleri ile tedavi edilememektedir. • 1960’lı yıllarda, kalıtsal hastalıklardaki genetik defektlerin metabolik sonuçlarını düzeltmeye yönelik girişimler vardır. • Günümüzde, tarama ve prenatal tanı testleri (kalıtsal hastalıklar yönünden riskli ve eğilimli kişileri belirler) • Güncel tedavi metotları KonvansiyonelYöntemlerleGene-k HastalıklarınTedavisi • Genetik hastalıkların tedavisinde kullanılan mevcut tedavi yöntemlerine örnekler; - Protein/enzim replasman tedavileri - İlaç/beslenme tedavileri - Transplantasyon ü Doku transplantasyonu ü Kök hücre transplantasyonu Protein/enzimreplasmantedavileri • Genetik hastalık spesifik bir enzim ya da proteinde görülen bir hata sonucu oluşmuşsa, hatalı enzim/proteinin fonksiyonel olanı ile değiştirilmesi gerçekleştirilir. • Kalıtsal hastalıkların büyük bir kısmında mutant gen loküsü bilinmemekte, biyokimyasal anormallik tanınmamaktadır. • Tek gen defekti ile kalıtılan ve temel biyokimyasal defektin tanımlandığı kalıtsal hastalıklarda tedavi ile iyileşmeler sağlanabilmekte ve yaşam süresi uzatılabilmektedir. Protein/enzimreplasmantedavileri • Hemofili tedavisinde ‘Faktör VIII’ replasman tedavisi Protein/enzimreplasmantedavileri • Tip I D.mellitus’da insulin replasman tedavisi Protein/enzimreplasmantedavileri • Hiperlipoproteinemiler • Crigler Najar hastalığı • Gilbert hastalığı • Anjiyonörotik ödem • a1 antitripsin eksikliği • Konjenital adrenal hiperplazi • Kistik fibrozis Protein/enzimreplasmantedavileri HastalıkŞimdikiDurum • GaucherHastalığı 1991’deonaylandı • FabryHastalığı 2001/03’teonaylandı • MucopolysaccharidosisI 2003’teonaylandı • MucopolysaccharidosisVI 2005’teonaylandı • MucopolysaccharidosisII 2006’daonaylandı • PompeHastalığı 2006’daonaylandı • Niemann-PickBHastalığı Faz1Deneme İlaç/beslenmetedavileri • Bazı genetik hastalıklarda ilaç tedavisi etkili sonuçlar verebilir; - Ailesel hiperkolesterolemide kolesterol seviyesini düşürecek ilaçların kullanımı • Bazı hastalıklarda da bir kısım semptomlar tedavi edilebilir; - Talasemi tedavisinde biriken demirin desferoksamin ile uzaklaştırılması - Wilson hastalığında biriken bakırın BAL veya Penisilamin gibi ilaçlar ile uzaklaştırılması İlaç/beslenmetedavileri • Bazı genetik hastalıklarda beslenme tedavisi etkili sonuçlar verebilir. Besin kısıtlaması yapılarak tedavi edilebilen kalıtsal hastalıklar; - - - - - - Fenil ketonüri Histidinemi Lizinemi Metilmalonik asidemi Tirozinemi Üre siklusu defektleri Transplantasyon • Doku Transplantasyonu • Kemik iliği transplantasyonu; - SCID, Talasemi, orak hücre anemisi, Gaucher hastalığı, ADA yetersizliği, X’e bağlı agammaglobulinemi, Fankoni anemisi, mukopolisakkaridoz, kistik fibrozis, hemofili • Karaciğer transplantasyonu; - a1 antitripsin eksikliği, Wilson hastalığı, glikojen depo hastalıkları, familyal hiperkolesterolemi Transplantasyon • Doku Transplantasyonu • Böbrek transplantasyonu; - Polikistik böbrek hastalığı - Alport sendromu • Akciğer transplantasyonu; - Kistik fibrozis Gene-kHastalıklarınTedavileri • Genetik hastalığı öyküsü olan ailelerde takip • Aile öyküsü (+) olan kişilerde kolesterol düzeyi ölçümü • Pıhtılaşma eğilimi olan kişilerde Faktör V düzeyi ölçümü • Ailesel otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı (+) ise US ve moleküler genetik tetkikler • Meme, over ve kolon kanseri yönünden aile öyküsü (+) olan kişilerde radyolojik ve moleküler genetik tetkikler KökHücreTransplantasyonuveGen Tedavisi • RekombinantDNAteknolojisindekigelişmelergeneQk hastalıklarıngendüzeyindedüzelQlmesidüşüncesini doğurmuştur. • Gentedavisinintemelamacıhastalığayolaçankusurlugenlerin yerinesağlıklıkopyalarınınyerleşQrilmesidir. • Birçokgüçlüğerağmenbukonuda1990yılındanberi1000’den fazlaklinikçalışmayapılmışWr. - Ciddikombineimmünyetersizliği(SCID)olanikihastadaiyileşme - HemofiliB’liüçhastadaklinikdüzelmesağlanmışWr. • İnsangenomprojesiilegenomundizisininbelirlenmesibuyolla tedaviedilenhastalıklarınsayısınıar^racakWr KökHücreTransplantasyonuveGen Tedavisi • Başarılıbirgentedavisiiçin; • Hastalığanedenolangeninbelirlenmesi,klonlanması • Geninhedefhücrelerespesifikolaraktransferi, • Geninhedefhücrelerdeekspresyonu, • Buşekildeolmayangeninifadeedilmesi,yadaanormalgenin fonksiyonelolanıiledeğişQrilmesi KökHücreTransplantasyonuveGen Tedavisi • Başarılıbirgentedavisiiçinviralvektörler; ü Genomayüksekorandaentegreolabilmeli ü Gentranskripsiyonukontroledilebilmeli ü İmmünolojikyanetkileriolmamalıdır. KökHücreTransplantasyonuveGen Tedavisi • Gentedavisiikişekildeyapılabilir; Exvivo • HastadanalınanhücrelerlaboratuvarortamındaçoğalWlır, vektörleraracılığıileistenengenlerbuhücrelerenakledilir. • Genleriiçinealmışhücrelerseçilir,çoğalWlır,tekrarhastayaverilir. Invivo • Genleritaşıyanviruslardoğrudandoğruyakanaveyadokulara verilir. • Hücrezarı,endozom,çekirdekzarı,bağdokusu,vücudun savunmasistemleri,anQkorüreQmigibiengellervardır. KökHücreTransplantasyonuveGen Tedavisi • Gentedavisinde kullanılacakhücreçeşidi; • Gennakledilecekhücreinvivo uzunyaşamasüresineve çoğalmapotansiyelinesahip olmalıdır. • Kökhücrelerveyaprogenitor hücreleridealhücrelerdir KökHücreTransplantasyonuveGen Tedavisi • Antisense therapy (suppress gene expression) • Gene augmentation (supplement defective gene) KökHücreTransplantasyonuveGen Tedavisi • İlkklinikgentedavisiyaklaşımı1989yılındaonaylanmışOr. • Ciddikombineimmünyetersizliği(SCID) • OtozomalresesifolarakkalıWlanbirhastalıkWr. • Adenosinedeamineaseyetersizliğisonucudeoksiadenosinden deoksiQrozinveürikasitdönüşümüsağlanamaz, • DeoksiadenozinThücrelerinitahripederveBhücreleriakQve olamaz,enfeksiyonhatalıklarıvekansereeğilimoluşur. KökHücreTransplantasyonuveGen Tedavisi • 1990yılındaexvivogen tedaviyöntemi uygulanmışOr. • Tedavideadenosinedeaminease enziminikodlayangendizisiCiddi kombineimmünyetersizliği hastalarındaviralyöntemlerin kullanıldığıgenterapisi uygulandı. Genterapisininuygulandığıilkhasta AshanthiDeSilva KökHücreTransplantasyonuveGen Tedavisi • Buhastalıkta1986yılındaPEG ADAproteinitedavide denenmişvekısmenbaşarılı olunmuştur • 1990yılındahastadanelde edilenTlenfositlerine retrovirüsleraracılığıileADA geninakledilmişvegen yüklenmişhücrelerhastaya geriverilmişQr. KökHücreTransplantasyonuveGen Tedavisi • 2005senesindeADAeksikliğiolan14hastadaretrovirüslerle başarılıbirdenemedahagerçekleşQrilmişQr. • 2hastadaonkogenikyerleşimolduğundankanserleşme görülmüştür. • 8hastadatedavibaşarılıbirşekildegerçekleşQrilmişQr. KökHücreTransplantasyonuveGen Tedavisi • Embriyonik ya da erişkin kök hücreler kültüre edilerek olmayan ya da hatalı olan genler düzeltilerek elde edilen hücreler tedavi amaçlı kullanılabilir; ü Kemik iliği kaynaklı hastalıklar ü Sinir sistemi tutulumu olan hastalıklar ü Kalp damar tutulumu olan hastalıklar ü Şeker hastalığı GenTedavisininRiskleri • Gen tedavisi gösterilmiş veya teorik olarak gelişebilecek risklere sahiptir; ü Gen etkisiz kalabilir, mutasyona uğrayabilir ü Onkogenleri aktive ederek veya tümör süpresör genleri etkisizleştirerek kansere neden olabilir. ü İmmün reaksiyonlara neden olarak hastanın ölümüne neden olabilir. ü Embriyonik kök hücrelerin kullanımının oluşturacağı etik ve hukuki sorunlar
