sitomegalovirus tanı ve tedavisi 2011

SİTOMEGALOVİRUS TANI VE TEDAVİSİ 2011
Murat Tombuloğlu
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Hematoloji Bilim Dalı, İzmir
llojeneik kök hücre nakli yapılan hastalarda sitomegalovirus (CMV) infeksiyonları önemini korumaktadır. Özellikle akraba dışı ve kordon kanı transplantasyonu gibi ağır
immunsupresif durumda olan hastalarda CMV
pozitifliği prognozu olumsuz etkilemekte ve relaps
dışı mortalite oranları artmaktadır. En ciddi tablo
CMV pnömonisi şeklindedir. Neyse ki tanı ve tedavideki gelişmeler sonunda pnömoni giderek daha
az görülmektedir. Günümüzde en yaygın sorun
gastrointestinal hastalık ve özellikle de CMV kolitidir. Bunun yanında daha az olarak özefajit, hepatit, retinit, ensefalit gibi tablolar görülebilir. İnfeksiyon organ tutuluşu olmadan ateş ve sitopeni tablosu oluşturabilir (1-7). CMV infeksiyonu bu direkt
etkileri yanında graft versus host hastalığı sıklığında artma, akut lösemili hastalarda yapılan transplantasyonlardan sonra relaps olasılığını azaltma
gibi dolaylı etkiler de gösterebilmektedir (8).
A
Transplant sonrası CMV infeksiyonu genellikle verici kaynaklı yeni bir suş ile oluşmakta
ise de, alıcıdaki sessiz virusun yeniden aktivasyonu sonucu da gelişebilir. Herhangi bir önlem
alınmayan CMV pozitif alıcılarda infeksiyon sıklığı %60-70 CMV organ tutulumu ise %30 civarındadur. Tüm allojeneik kök hücre alıcı ve vericilerinde transplant öncesi CMV serolojisi bakılmalıdır. Alıcı negatif ise seronegatif donör seçilmelidir. Bu hastalara CMV negatif veya lökosit azaltılması yapılmış kan ürünleri kullanılmalıdır (lökosit
<5 X106). Seronegatif hematolojik maligniteli veya
otolog transplant yapılan hastalara da seronegatif veya lökosit deplesyonu yapılmış kan ürünleri
kullanılmalıdır. Profilaktik olarak İVİG veya CMV
spesfik immunglobulin önerilmemektedir. Alıcı ve
vericinin seronegatif olması durumunda transplant
08 - 10 Mart 2012, ANTALYA
sonrası CMV hastalığı %3’den az iken her ikisinin de seropozitif olması halinde % 30 lara varan
CMV hastalığı ortaya çıkabilir. Akraba dışı vericilerde HLA- A,B,C,DR uyumu CMV negatifliğine tercih edilmelidir. HLA-C, DQ, DP uyumsuzluklarda
ise CMV negatif alıcıya CMV negatif donör tercih
edilebilir. CMV negatif alıcıya donör CMV negatifliği diğer donör faktörlerine tercih edilmelidir. Kordon kanı pratik olarak CMV negatif değerlendirilir.
CMV pozitif alıcılara donör seçilirken CMV durumunun gözönüne alınması tartışmalıdır (1-7).
Tanı
CMV virus tespitinde geleneksel yöntemler viral
kültür ve serolojik yöntemlerdir. Standart kültür 2
-3 hafta sonra sonuç verdiğinden hızlı kültür yöntemleri daha çok uygulanmaktadır. Bunlar genellikle latent ve aktif infeksiyonu ayırdemez. Kan
veya vücut sıvılarında virus ilişkili antijen (pp65)
veya nükleik asit dizilerinin tespiti infeksiyon göstergesi olarak yaygın olarak kullanılmaktadır. Antijenemi yöntemi viral pp65”e karşı bir antikor kokteyli ile yapılmaktadır. Bu antijeni erken viral replikasyonda ortaya çıkmakta ve virusla infekte lökositlerde saptanabilmektedir. İndirekt immunfloresans yöntemi ile pozitif hücreler sayılır. Her 50000
hücredeki pozitiflik bildirilir. CMV infeksiyonunu
öngörmede oldukça yararlıdır. Zaman alıcı bir test
olup hastada belirli sayıda lökosit olması gereklidir. Optimal sonuç için örnekler 6 saat içinde çalışılmalıdır (2,7,10).
Gerçek zamanlı PCR ile laboratuvarın standartlarına bağlı olarak CMV DNA varlığı oldukça duyarlı bir şekilde gösterilebilir. Ölçüm için
canlı hücre varlığı gerekmez. PCRda kullanılan
oligonükleotid primerler belli bir bölgeye göre-
89
Tablo 1. Transplant hastalarında CMV tedavisinde kullanılan ilaçlar
İLAÇ
PROFİLAKSİ
PREMPTİF
TEDAVİ
500 mg/ m2 X3 İV
800 mg X 5 PO
-
-
Valasiklovir
1000 mg X 4
-
-
Gansiklovir
5mg/kg İV X 2 (5 gün)
Sonra 5 mg / kg /gün
İndüksiyon
5 mg/kg İV X 2 / gün
İndüksiyon
5 mg/kg İV X 2 / gün
Foskarnet
90 mg/kg İV X 2 (5gün)
Sonra 90 mg/ kg X3 / hf
60 mg / kg İV X 3 / gün
İdame 6 mg/kg/gün
60 mg / kg İV X 3 /gün
İdame 6 mg/kg/gün
-
90 mg /kg İV /gün
3 mg/kg/ hafta
3 mg/kg/ 2 haftada
90 mg /kg İV /gün
3 –5 mg/kg/ hafta
3 - 5 mg/kg/ 2 haftada
900 X 2 / gün
?
Asiklovir
Cidofovir
Valgansiklovir
900 X 1/ gün ?
450 X 1/ gün ?
dir. Primerlerin bağladığı bölgelerde mutasyon
varlığında yanlış negatif sonuçlar alınabilir. TagMAN probun bağlandığı bölgelerde mutasyon
varsa yine PCR negatif çıkacaktır. Virus genomunda başka bir bölgeye uygun primer kullanılması ile durum aydınlanabilir. Böyle durumlarda pp65 antijen pozitif iken PCR negatif çıkabilmektedir. Mutasyonu belirlemede en kesin yöntem dizi analizidir.
ECİL-3 klavuzu dokuda PCR ile CMV gösterilmesini tanı için yeterli bulmamaktadır (10). CMV
hastalığı tanısı için ise CMV hastalığı ile uyumlu semptom ve bulguların varlığı ile birlikte tutulmuş dokudan elde edilen örnek üzerinde CMV
nin uygun bir yöntemle (viroloji, sitoloji, floresan antikor) gösterilmesini zorunlu tutmaktadır
(10). Organ tutuluşu ile birlikte kanda veya dokuda CMV DNA gösterilmesi de kesin tanı için yeterli değildir. En azından 2 nci bir yöntemle virusun
gösterilmesi gerekir. Moleküler yöntemler ile CMV
hastalığı arasında korelasyonu gösteren ayrıntılı çalışmalar henüz yoktur. PCR ve pp65 taramaları CMV ilişkili GİS patolojilerinin %25 kadarında
negatif sonuç verebilmektedir Yüksek duyarlılık ve
negatif prediktif değeri nedeni ile PCR CMV pnömonisini ekarte etmekte yararlıdır. Klinik tablo varlığında BAL veya akciğer dokusunda yüksek viral
yük hastalıkla ilişkilendirilebilir. Düşük veya orta
düzey değerlerin yorumlanması ise hataya açıktır. Hangi düzeyin ve varsa hastalıkla ilişkili olduğu henüz bilinmemektedir Ensefalit için ise genel
kanı viral DNA gösterilmesinin yeterli olduğudur.
Doku örneklerinde PCR pozitif olgularda immunhistokimya negatif olabilir (1-9).
90
Korunma ve tedavi
Antiviral ajanlar profilaktik veya premptif olarak kullanılmaktadır. Genelde premptif tedavi seçilirken bazı merkezler, akraba dışı, HLA-uyumsuz,
kordon kanı transplantasyonu veya diğer yüksek riskli hastalarda profilaktik uygulamayı tercih
etmektedirler. Lojistik nedenlerle tarama düzenli
yapılamıyorsa profilaktik yaklaşım uygulanabilir.
Transplanttan hemen önce CMV infeksiyonu geçiren hastalar yüksek riskli kabul edilmeli ve sekonder CMV profilaksisi yapılmalıdır. Transplant sonrası tüm allotransplant hastalarına en az 100 gün,
yüksek risk durumunda daha uzun süre haftada
bir CMV tarama testi (antijen veya DNA) yapılmalıdır. Yüksek riskli (T-hücre deplesyonu yapılmış
hastalar, purin analoğu kullananlar, alemtuzumab
tedavisi alan hastalar) hastalar dışında otolog kök
hücre nakli sonrası CMV izlemi önerilmemektedir.
Yüksek riskil otolog transplant sonrası 60 gün süre
ile izlem gereklidir.
Tedavi için antijenemi testinde önerilen eşik
değer hastaya göre farklı olabilir. Solid organ
transplantasyonunda 10, hematopoetik kök hücre
transplantasyonunda ise 2 pozitif hücre varlığı tedavi başlaması için yeterli kabul edilmektedir. Kantitatif PCR yöntemi daha duyarlı olması ve
kantitasyon sağlaması nedeniyle giderek daha çok
tercih edilmektedir (11) DNA taraması yapılanlarda tedavi için eşik değer PCR yöntemine ve uygulanan transplant türüne göre önceden belirlenmelidir. Genellikle 1000 kopya/ml” nin üzerindeki değerlerde tedavi önerilmektedir (2,3,11). CMV
virusunun ikilenme zamanının 1-2 gün gibi kısa
olduğu, ağır immun baskılanmış hastalarda çok
hızlı çoğalabileceği daima akılda tutulmalıdır. Baş-
7. ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ
langıç viral yükü veya doruk viral yük değeri yüksek hastalarda CMV organ tutuluşu gelişme olasılığı daha yüksektir.
Premptif tedavi amacıyla en sık kullanılan ilaç
gansiklovirdir. CMV infeksiyonu gelişmesini önemli ölçüde azaltmakta ancak genel sağkalıma etkisi olmamaktadır. Nötropeni ve sekonder infeksiyon sorun olabilir. Nötropeni için G-CSF le birlikte
kullanılabilir. Gansiklovir kullanılamıyorsa foskarnet tercih edilmelidir. Foskarnet böbrek toksisitesi
ve elektrolit anomalilerine neden olabilir. Valgansiklovir için allojeneik kök hücre naklinde veriler
henüz yeterli olmasa da solid organ transplantasyonu sonrasında etkili olduğu gösterilmiştir. Tedavi süresi en az 2 hafta olup viral yük iki kez negatif olana kadar devam edilmelidir. Tedavi bittikten
sonra 3 hafta içinde %30 infeksiyon tekrarı görülmektedir. Bu nedenle riskli hastalarda 4 haftaya
kadar idame verilebilir (1-3,12-14).
CMV infeksiyonu için kullanılan ajanlar ve önerilen dozlar tablo 1. de gösterilmiştir. Tedavi başladıktan sonra ilk 2 hafta içinde viral yükün artışı başarısızlık olarak kabul edilmemelidir. İki
hafta sonra viral yükün azalmaması veya klinik
semptomlarda düzelme olmaması dirençli hastalık
düşündürmelidir. Bu durumda olanak varsa genotipik direnç testi yapılmalı ve uygun tedavi değişikliği gerçekleştirilmelidir. Tedavi başarısızlığın-
Kaynaklar
1. Ljungman Per, Hakki M, Boeckh M. Cytomegalovirus in Hmatopoietic Stem Cell Transplant Recipients.
Hematol Oncol Clin N Am 25 (2011) 151-169.
2. Boeckh M. Complications, Diagnosis, Management,
and Prevention of CMV infections: Current and Future. Hematology, 2011.
3. Boeckh M and Ljungman P. How we treat cytomegalovirus in hematopoietic cell transplant recipients.
Blood (2009) 113: 5711 –5719.
4. Kakehiko M, Kato J. Cytomegalovirus infection/ disease after hematopoietic stem cell transplantation. Int
J Hematol (2010) 91:588-595.
5. Gratwohl A, Brand R, Frassoni F et al. Cause of death
after allogeneic haematopoietic stem cell transplantation (HSCT) in early leukaemias: an EBMT analysis of lethal infectious complications and changs over
calendar time. Bone Marrow Transplant (2005) 36,
757-769.
6. Pietersma FL, Dorp van S, Minnema MC et al. Influence of Donor Cytomegalovirus (CMV) Status on
Severiy of Viral Reactivation after Allogeneic Stem
Cell Transplantation in CMV- Seropositive Recipients. Clin Infect Dis (2011) 52; e144-e148.
08 - 10 Mart 2012, ANTALYA
da alternatif ilaç, cidofovir 3-5 mg/ kg veya gansiklovir ile foskarnet kombinasyonu yapılabilir.
Pilot çalışmalarda etkili bulunan Maribavir faz III
çalışmada istenilen sonucu vermemiştir. Maribavirin yüksek dozu etkili olabilir. İmmunsupresyonun
azaltılması, sirolimusa geçilmesi (viral replikasyon
üzerine etkisi var), İVİG eklenmesi, Leflunomide ve
deneysel ilaçlar (lipid sidofovir –CMX-001, AIC246)
kullanılabilir.
Profilaksi veya premptif yöntemlerin rutin
uygulanmasından sonra geç (100 günden sonra)
CMV hastalığı daha fazla görülmeye başlanmıştır. %4-15 geç CMV infeksiyonu oluşabilir ve bunlarda prognoz kötüdür. Çoğu 4-12 aylarda ortaya çıkmaktadır. Geç CMV infeksiyonu gelişmesinde risk faktörleri ilk 3 ayda CMV infeksiyonu, düşük CD4 sayısı, belirlenebilir CMV spesifik T hücre immun yanıt olmayışı, GVHD; ürüne
T hücre deplesyonu yapılmış olması, kordon kanı
transplantasyonu ve anti-T tedavi yapılmış olmasıdır. Geç CMV infeksiyonu yönünden riskli hastalara 1 yıl kadar tarama ve premptif tedavi yapılması önerilmektedir.
CMV spesifik CD8 ve CD4 hücre takibi ve donörden adoptif hücre tedavileri ile ilgili çalışmalar
devam etmekte ve başarılı sonuçlar bildirilmektedir.
CMVye yönelik aşı uygulamaları henüz denenmekte
olup sonuçlar ümit vermektedir (15-19).
7. Boeckh M and Geballe Adam P. Cytomegalovirus:
pathogen, paradigm, and puzzle. J Clin Invest ( 2011)
121 (5): 1673 –1680.
8. Elmaağaçlı Ahmet H, Steckel Nina K, Koldehoff M et al.
Early human cytomegalovirus replication after transplantation is associated with a decreased relapse risk: evidence for a putative virus-versus-leukemia effect in acute
myeloid leukemia patients. Blood (2011)118:1402- 1412.
9. Albano Maria S, Taylor P, Pass RF et al. Umbilical cord blood transplantation and cytomegalovirus:
posttransplantation infection and donor screening.
Blood (2006) 108: 4275.
10. Ljungman P, Camara R de la, Cordonnier C et al.
Management of CMV, HHV-6, HHV-7 and Kaposi –
sarcoma herpesvirus (HHV-8) infections in patients
with hematological malignancies and after SCT. Bone
Marrow Transplant (2008) 42: 227-240.
11. Halfo P, Berger P, Khiri H et al. Algorithm Based on
CMV Kinetics DNA Viral Load for Preemptive Therapy
Initiation After Hematopoietic Cell Transplantation .
J Med Virol (2011) 83: 490-495.
12. Reusser P, Einsele H, lee J et al. Randomized multicenter trial of foscarnet versus ganciclovir for preemptive therapy of cytomegalovirus infection after allogeneic
stem cell transplantation. Blood (2002) 99: 1159-1164.
91
13. Einsele H, Reusser P, Brnhauser M et al. Oral valganciclovir leads to higher exposure to ganciclovir than
intravenous ganciclovir in patients following allogeneic stem cell transplantation. Blood (2006) 107:
3002-3008.
14. Winston D J, Young Jo-Anne H, Pullarkat V. Maribavir prophylaxis for prevention of cytomegalovirus infection in allogeneic stem cell transplant recipients: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled,
dose-ranging study. Blood (2008) 111: 5403 -5410.
15. Micklethwaite KP ClancyL, Sandher U et al. Prophylactic infusion of cytomegalovirus- specific cytotoxic T lymphocytes stimulated with Ad5f35pp65
gene-modified dendritic cells after allogeneic hemopoietic stem cell transplantation. Blood (2008) 112:
3974-3981.
92
16. Mui Tan S, Kapp M,Einsele H and Grigoleit Götz U.
T- cell therapy for cytomegalovirus infection. Curr
Opin Organ Transplant (2010) 15: 744-750.
17. Akkpek G, Mikulski M, Kleinberg M et al. Cellular therapy with sequential unmanipulated donor
lympocyte infusions in drug-resistant cytomegalovirus (CMV) encephalitis. Blood (2011) 117: 5772 5774.
18. Griffths PD, Stanton A, McCarrell E. Cytomegalovirus glycoprotein-B vaccine with MF59 adjuvant in
transplant recipients: a phase 2 randomised placebo- controlled trial. Lancet (2011) 377: 1256-63
19. Pass R F, Zhang C, Evans A et al. Vaccine Prevention
of Maternal cytomeglalovirus Infection. N Engl J Med
(2009): 360: 1191-9.
7. ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ