Bağışıklık Sistemi dersi-1 Bağışıklık sisteminin (immün sistemin) çalışma prensibi 2016-2017, Bahar, Trakya Üniv Tıp Fak 3. Kurul, 10.04.2017 Neşe Akış, PhD, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı [email protected] http://personel.trakya.edu.tr/akisn/#.WKr6DyjC7WU 1 NEDEN BAĞIŞIKLIK SİSTEMİ? ORGANİZMAYA ZARAR VEREN MOLEKÜL ve HÜCRELERİ TAHRİP EDER ● TEHLİKELİ HÜCRELER ● TEHLİKELİ MOLEKÜLLER ● ÇÖP PARTİKÜLLERİ ZARAR BİTTİĞİNDE DOKU TAMİRİNİ HIZLANDIRIR ORGANİZMAYA ZARAR veya Tehlikeli Olma KRİTERİ 1. Dokuda yırtılma veya hücrede hasar sonucu stres yanıtının başlaması 2. Bağışıklık sisteminin tanıma reseptörünün bir zararlı tanıması ve alarm vermesi ZARARLI HÜCRELER: Mikroplar, içi mikrop dolu vücut hücreleri, tümör hücreleri ZARARLI MOLEKÜLLER: Toksinler, mikrop döküntüleri, hasarlanan vücut hücrelerinden dökülen sitoplazma içeriği, kimyasal/ ilaç/ besin maddesinin vücut molekülleriyle birleşmesiyle ortaya çıkan yeni moleküller, şekli bozularak yığınlaşmış vücut molekülleri ÇÖP PARTİKÜLLERİ: Ölü mikroplar, ölü veya eskimiş vücut hücreleri, kümeleşmiş doku artıkları 2 NEDEN BAĞIŞIKLIK SİSTEMİ EĞİTİMİ? Bağışıklık Sistemi Eğitimi Neden Gereklidir? • Çevremiz kimyasal, fiziksel, mikrobiyolojik ve psikolojik faktörlerle donatılmış durumdadır. Vücudu bunlarla olumsuz etkileyecek streslere karşı direnç, stres genleri şeklinde genomumuza evrimle kazanılmıştır. • Direnç düzeneği şöyle işler: Bir faktör stres oluşturduğunda ilgili hücre şikayeti gelişir. Çözüm sağlayan gen veya ürünü algaçıyla şikayeti algılar ve giderir veya strese yanıt mekanizmasını alarma geçirir. • Bağışıklık sistemi birçok biyoaktif ve ayrıca bazı ksenobiyotik ve zehir kaynaklı stresi tanımak ve karşı direnci sağlamaktan sorumlu mekanizmaları içerir. • Bağışıklık sisteminin yanlış eğitilmesi, söz konusu çevre faktörlerinin etkisi ve bireyin genetik ardalanı bazen sistemin işlevlerini engellemekte ve hastalıklara yol açmaktadır. Bağışıklık Sistemi Eğitimi Neden Gereklidir? –devam1 • Bağışıklık sistemini ilgilendiren hastalıklar özellikle iç hastalıklarının (biyokimyasal süregen) geniş bir yelpazesini oluşturmaktadır. Ayrıca kanser, bazı psişik sendromlar, enfeksiyon hastalıklarının gelişimi ve transplantasyon reddi bağışıklık sistemi bilgisiyle anlaşılabilmektedir. • Günümüzde birçok ilacın hastada etkin kılınması, birçok testten hastanelerde ve birçok deneyden araştırma laboratuvarlarında sonuç elde edilmesi bağışıklık sisteminin suni taklidiyle gerçekleştirilmektedir. • Söz konusu hastalıkların fizyopatolojisini (moleküler ve hücresel gelişim sürecini) kavramak, lisans eğitiminde iyi bir immünoloji bilgisi edinmek ve çok hızlı değişen bilgileri mezuniyet sonrasında sürekli takip etmekle mümkündür. Bağışıklık Sistemi Eğitimi Neden Gereklidir? –devam2 Bağışıklık sistemi dersleri 5 yıl boyunca 6 aşamada verilmektedir: • Temel immünoloji eğitiminde sistemin normal işleyişi, nasıl eğitilmesi gerektiği ve hangi stres faktörlerinden sakınılması gerektiği öğrenilmektedir. • İmmünopatoloji eğitiminde sistemin normalden sapma durumlarının nasıl geliştiği ve anomalinin laboratuvarda nasıl saptanacağı öğrenilmektedir. • Klinik immünoloji eğitiminde immün sistemle ilgili hastalıkların klinik formları, teşhis ve tedavi yöntemleri öğrenilmektedir. • İmmün fizyopatoloji derslerinde ilgili hastalıkların etyogenezi, hastada gelişim reaksiyonları, sebep olacağı sekonder problemler ve koruyucu tıp önlemleri öğrenilmektedir. • İmmünoloji tıbbi laboratuvarı ve immünokimya teknolojisi eğitiminde bağışıklık sistemini taklit ederek tanı sağlayan tıbbi tetkikler öğrenilmektedir. • İmmün farmakoterapötikler derslerinde bağışıklık sistemini taklit ederek bağışıklık sisteminin problemleriyle tedavide nasıl başa çıkılabileceği öğrenilmektedir. 9 İmmünoloji Derslerinin Diğer Derslerden Farkları Özgün terminolojisi nedeniyle bilginin salt ve basit okumayla kazanılmasını zorlaşır. Ders kitabı takibi, resmli-videolu açıklamalar ve arakadaşlararası tartışma işi kolaylaştırır. Moleküler ve hücresel düzeyde en derin bilinen fizyolojik sistem olması nedeniyle konular girişik-çapraşıktır. Anlaşılması için iyi hücre biyolojisi ve gen biyolojisi ardalan bilgisi gerekir. Mekanizma açıklayan derslere katılım, ardalan kitaplara başvuru ve öğretim üyeleriyle tartışma işi kolaylaştırır. Bağışıklık sistemi vücudun jandarması gibi davrandığından fazlalığı veya azlığı birçok patolojide sebep veya sonuçtur. İzini sürmek ve bunun için hastaya hangi doğru soruların sorulmasının gerektiği bulmak hekimlikte kazanılması gereken bir reflekstir. Benzer şekilde, stres yanıtı veya yanıtsızlığı içeren bir sorunla karşılaşıldığında sürecin neresinde bağışıklık sisteminin olduğunu düşünme nosyonu kazanılmalıdır. İmmünoloji Derslerinin Mezunlara Hangi Becerileri Kazandırması Beklenir? Hastadan gelen verilerle sorunun bağışıklık sisteminin gizli veya açık aşırı veya yetersiz yanıtından mı kaynaklandığını öngörebilmek Uygun laboratuvar testi isteyebilmek İmmünopatolojilerde uygun ilaç ve/veya diğer tedavi tekniklerini seçmek, ancak, ilerleyişi mutlaka takip etmek ve gereken aşamada tedavi değişikliğini yapabilmek; yeni immün farmakoterapötikleri tedaviye sokabilmek Hastada sorun immünopatoloji değilse bunun bağışıklık sistemini nasıl etkileyeceğini öngörmek ve önlem almak Toplumda hastalığı önleyici önlemleri alabilmek 3 ZARARLILARA KARŞI SAVUNMA Zararlılara Karşı Savunma Yapanlar 1- Cilt ve mukoza bariyerleri 2- Her bir vücut hücresi (prokaryot ve protistlerden miras) 3- BAĞIŞIKLIK SİSTEMi Bağışıklık Sisteminin Eylemcileri İki Çeşittir 1- Bağışıklık sisteminin MOLEKÜLLERi (bağışıklık sistem hücreleri veya diğer vücut hücreleri tarafından üretilirler) 2- Bağışıklık sisteminin HÜCRELERi ve onlara destek veren vücut HÜCRELERi Mikroplara Karşı Bağışıklık Sağlayan Genlerimiz Evrimle Kazanılmıştır ve Aşılamada Bu Genleri Kullanmaktayız 4 BAĞIŞIKLIK SİSTEMİNİN ZAMAN BAĞLI SAVUNMA PLANI VÜCUTDA İLK DEFA RASTLANAN ZARARLIYA KARŞI SAVUNMA DÖRT AŞAMALIDIR Bariyerlerle engelleme 0- 4 saat SAVUNMASI 4- 96 saat SAVUNMASI 4- ≈15 gün SAVUNMASI (BAĞIŞIKLIK KAZANMA) ≈15 gün sonrası Savaş bitmedi ama hasar kontrol altında tutulabiliyorsa kronik faz Savaş bitmedi ve kontrol yoksa ağır hastalık ve ölüm EDİNSEL BAĞIŞIKLIK YANITI DOĞAL BAĞIŞIKLIK YANITI İlk engel ZARARLIYA KARŞI BAĞIŞIKLIK KAZANILMIŞ OLDUĞUNDAN VÜCUTDA TEKRAR RASTLANILDIĞINDA SAVUNMA İKİ AŞAMALIDIR Bariyerlerle engelleme EDİNSEL BAĞIŞIKLIK YANITI DOĞAL BAĞIŞIKLIK YANITI İlk engel 0-7 gün ≈7 gün sonrası Savaş bitince tamir DİNLENME HALİ plazmada SAVUNMA MOLEKÜLLERİ doğal bağışıklığın HÜCRELERi LENFOİD DOKU, LENFATİK DOLAŞIM edinsel bağışıklığın LENFOSİTLERİ 0-4 saat GENEL SAVUNMA PLANI 4-96 saat 4-15 gün zaman İlk kez rastlanan zararlı (ANTİJEN) plazmada SAVUNMA MOLEKÜLLERİ doğal bağışıklığın HÜCRELERi LENFOİD DOKU, LENFATİK DOLAŞIM edinsel bağışıklığın LENFOSİTLERİ 0-4 saat GENEL SAVUNMA PLANI 4-96 saat 4-15 gün zaman plazmada SAVUNMA MOLEKÜLLERİ doğal bağışıklığın HÜCRELERi LENFOİD DOKU, LENFATİK DOLAŞIM edinsel bağışıklığın LENFOSİTLERİ 0-4 saat GENEL SAVUNMA PLANI 4-96 saat 4-15 gün zaman plazmada SAVUNMA MOLEKÜLLERİ doğal bağışıklığın HÜCRELERi HAFIZA... LENFOİD DOKU, LENFATİK DOLAŞIM edinsel bağışıklığın LENFOSİTLERİ 0-4 saat 4-96 saat GENEL SAVUNMA PLANI .....YANGI… 4-15 gün zaman plazmada SAVUNMA MOLEKÜLLERİ doğal bağışıklığın HÜCRELERi HAFIZA... LENFOİD DOKU, LENFATİK DOLAŞIM edinsel bağışıklığın LENFOSİTLERİ 0-4 saat 4-96 saat 4-15 gün GENEL SAVUNMA PLANIYANGI..YANGI…YANGI... zaman plazmada SAVUNMA MOLEKÜLLERİ doğal bağışıklığın HÜCRELERi HAFIZA... LENFOİD DOKU, LENFATİK DOLAŞIM edinsel bağışıklığın LENFOSİTLERİ HAFIZA ile bağışıklığın kazanılması... 0-4 saat 4-96 saat 4-15 gün GENEL SAVUNMA PLANIYANGI..YANGI…YANGI.. zaman plazmada SAVUNMA MOLEKÜLLERİ doğal bağışıklığın HÜCRELERi SÖNME..TAMİR HAFIZA... LENFOİD DOKU, LENFATİK DOLAŞIM edinsel bağışıklığın LENFOSİTLERİ HAFIZA.. 0-4 saat GENEL SAVUNMA PLANI 4-96 saat 4-15 gün zaman DİNLENME HALİ plazmada SAVUNMA MOLEKÜLLERİ doğal bağışıklığın HÜCRELERi HAFIZA... LENFOİD DOKU, LENFATİK DOLAŞIM edinsel bağışıklığın LENFOSİTLERİ HAFIZA.. 0-4 saat GENEL SAVUNMA PLANI 4-96 saat 4-15 gün zaman Aynı ANTİJENe tekrar rastlanıyor plazmada SAVUNMA MOLEKÜLLERİ doğal bağışıklığın HÜCRELERi SÖNME..TAMİR HAFIZA... LENFOİD DOKU, LENFATİK DOLAŞIM edinsel bağışıklığın LENFOSİTLERİ HAFIZA... 0-4 saat GENEL SAVUNMA PLANI 4-96 saat 4-15 gün zaman İlk engel Bariyerlerle engelleme 0- 4 saat a) Vücut hücreleri ile savunma b) Plazmada çözünmüş moleküller ile savunma c) Zaman geçtikçe doğal bağışıklıkta rol alan hücreler ve destekleyen hücreler 4- 96 saat 4- ≈15 gün ≈15 gün sonrası a) 0-4 saatlerdekilerin savunmasına devam b) Yangı (enflamasyon) başlaması, savaş biterse sönmeli ve tamir başlamalı c) Doğal bağışıklık hücrelerinin hafıza kazanması c) Edinsel bağışıklığa yardım a) 4-96 saatlerdekilerin savunmasına devam b) Edinsel yanıt sınıfı yönetiminin başlaması c) Edinsel sitotoksik hücrelerin ortaya çıkışı d) Antikor üretimi e) Edinsel lenfositlerin hafıza kazanması Savaş bitmedi ama hasar kontrol altında tutulabiliyorsa kronik faz Savaş bitmedi ve kontrol yoksa ağır hastalık ve ölüm EDİNSEL BAĞIŞIKLIK YANITI DOĞAL BAĞIŞIKLIK YANITI VÜCUTDA İLK DEFA RASTLANAN ZARARLIYA KARŞI SAVUNMA DÖRT AŞAMALIDIR İlk engel Bariyerler 0-7 gün a) Vücut hücreleri ile savunma b) Plazmada çözünmüş moleküller ile savunma c) Doğal bağışıklıkta rol alan hafızalı hücreler ve diğer hücreler d) Biraz yangı e) Hafızalı lenfositlerin eylemci üretmesi ≈7 gün sonrası Savaş bitince tamir EDİNSEL BAĞIŞIKLIK YANITI DOĞAL BAĞIŞIKLIK YANITI ZARARLIYA KARŞI BAĞIŞIKLIK KAZANILMIŞ OLDUĞUNDAN VÜCUTDA TEKRAR RASTLANILDIĞINDA SAVUNMA İKİ AŞAMALIDIR BİRİNCİL ve İKİNCİL İMMÜN YANIT BAĞIŞIKLANMA, AYNI ANTİJENE 1000 KAT FAZLA EYLEMCİYLE SALDIRILMASINI SAĞLAR İmmün Kudret İmmün kudret ve hafızalı eylemci sayısı İlk 2- 3 2 yaş gün 6 yaş 12 yaş püberte yıllar erişkin yaşlılık 5 BAĞIŞIKLIK SİSTEMİNDE YANIT ALGORİTMASI BAĞIŞIKLIK SİSTEMİNİN YANIT SINIFINI YÖNETME ALGORİTMASI Antijen zararlı mı zararsız mı ? zararlı zararsız Hücrenin içinde mi, serbest mi ? hücreiçi Yanıtsızlık hücredışı hayır Doku savunma için izin veriyor mu ? Antikor izotip kararı evet evet Sıvısal yanıt Hücresel yanıt doğal edinsel • Doğal öldürücü • Doğal sitotoksikler •Edinsel sitotoksik edinsel doğal • Bağ.Sist. molekülleri • Kompleman • Fagositler Bağışıklık Sistemi dersi-2 Antijen tanıma ve tahribat kimyası 2016-2017, Bahar, Trakya Üniv Tıp Fak 3. Kurul, 10.04.2017 Neşe Akış, PhD, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı [email protected] http://personel.trakya.edu.tr/akisn/#.WKr6DyjC7WU 1 İMMÜNOJEN ve ANTİJEN Zararlının yüzeyindeki moleküllerin motiflerinden onun bir tehlikeliye ait olduğu anlaşılır. Bu bilgi evrimle kazanılmıştır Tümör yüzeyi Bakteri yüzeyi Mantar yüzeyi Çöp yüzeyi Virüs genomu Virüs yüzeyi Bazı mikrop parçalarının moleküllerine örnekler 1. Lipopolisakkaridler (LPS, Gr- bakteri duvarında) 2. Mannozlar (bakteri ve mantar duvarında), polisakkaridler 3. Çift zincir RNA (virüsler) 4. G-fosfor-C metilsiz DNA (bakteriler) 5. Kütikül (parazitler), proteinler 6. Glikoprotein ve lipoproteinler Denatüre olmuş bazı konak parçalarının moleküllerine örnekler 1. Parçalanmış hücre zarı 2. Hücre dışına çıkmış DNA, RNA 3. Hücredışında sitoplazmik protein, glikoprotein, glikolipoprotein İmmünojen Tanım: Bağışıklık sisteminin yanıt verdiği, sonunda konağın bağışıklık kazandığı, zararlıya ait motif taşıyan molekül parçaları. Parçalar orijinalde bir partiküle bağlı olabilir. Antijen Tanım: Bağışıklık sisteminin tanıma reseptörlerince bağlanılan/ tanınan molekül parçaları veya onların partiküle bağlı hali. Epitop Tanım: Edinsel bağışıklık sisteminin tanıma reseptörlerince bağlanılan/ tanınan 10-20 amino asit veya eşdeğer uzunlukta molekül parçaları veya onların partiküle bağlı hali. Bir mikrobun antijenik motifleri ve EPİTOPları EPİTOP MOTİFLER 2 EPİTOP veya MOTİF ile TANIMA RESEPTÖRÜ ARASINDAKİ İLGİ 1) Afinite 10-3 M'dan düşük ise BİRBİRLERİNE KENDİLİĞİNDEN YAPIŞMA ve AYRILMA süreklidir, bağlanma sayılmaz 2) Afinite 10-4-10-5 M arasında ise bağlanma kapasitesi vardır ama sinyal gönderemez 3) Afinite 10-6 civarında ise çok zayıf sinyalli bir bağlanma söz konusudur 4) EĞER bağlanma 10-7-10-12 M arasında ise ReseptörLigand ilişkisi kurulur, sinyal vardır 5) Eğer bağlanma 10-12 M'dan yüksek ise bağlanmanın ayrılması çok zordur, istenmeyen bağlanmadır AFİNİTE'nin Molar hesabı: 1 mol İmmün Kompleks kaç Litre suyla seyreltildiği birbirlerinden ayrılıyor 1 L suda (1 M = 100 M) 1 mol reseptör-ligand Su 10 L suda (0,1 M = 10-1 M) + 100 L suda (0,01 M = 10-2 M) 10.000 L suda (0,00001 M = 10-5 M) 1.000.000.000.000 L suda (10-12 M) 1 trilyon Litre suyla seyreltildiği halde hala birbirinden ayrılmayan İmmün Kompleks birbirine çok güçlü bağlanmış demektir 3 BAĞIŞIKLIK SİSTEMinin PLAZMADA ÇÖZÜNMÜŞ EYLEMCİ MOLEKÜLLERİ Hücrelerin içindeki sıvı 28L İntersitial sıvı 11L Plazma KAN • ANTİ-MİKROBİYALLER, • ENZİMLER ve ENZİM SİSTEMİ KOMPLEMAN • YAPIŞKANLAR (LEKTİNLER ve ANTİKORLAR) • DETERJANLAR Plazma 3L Hücrelerin içindeki sıvı 28L • ANTİ-MİKROBİYALLER mikrobu zehirler • ENZİMLER ve KOMPLEMAN zararlıyı eritir • LEKTİNLER ve ANTİKORLAR: İntersitial sıvı 11L (1) zararlıya yapışarak onu paketlerler, böylece başka bir yere yapışmasını engellerler (NÖTRALİZASYON); (2) hem de yüzeyde oluşturdukları işaretleme ile onun immün hücreler tarafından tanınıp tahrip edilmesine yardımcı olurlar (OPSONİZASYON) • DETERJANLAR zararlıyı paketler ve yüzeyini eritir, zararlının bulunduğu yüzeyi kayganlaştırır Plazma 3L 4 BAĞIŞIKLIK SİSTEMinin EYLEMCİ HÜCRELERİ DOĞAL İMMÜNİTEde yer alan lökositler Mast hücre Folüküler Dendritik H MZ B PlazmaSistoid ϒδ T B1 Not: ϒδ T hücresinin antijen tanıma reseptörü biyokimyasal olarak ϒδ yapısındadır DESTEK HÜCRELERİ • EPİTEL HÜCRELER; (1) stres bildirirler, (2) antijeni kabaca fagosite eder ve sunarlar, (3) mukozalarda kayganlaştırıcı mukus salgılayarak mikrobun paketlenmesine yardımcı olurlar, (4) mukozalardaki epitel hücreler lümende nötralize edilmiş antijenleri steril alanına nakledebilir • ENDOTEL HÜCRELER; (1) stres bildirirler, (2) antijeni kabaca fagosite eder ve sunarlar, (3) endotelyumun lümen yüzeyini şekerli tabaka ile örterler • DİĞER TÜM HÜCRELER STRES BİLDİRİRLER EDİNSEL İMMÜNİTEde yer alan lökositler CD4+ Ty CD8+ T CD4+ T düz CD4+Ty17 B2 NOT: CD8+ T lenfositleri sitotoksik olduğundan CTL veya STL olarak da isimlendirilirler Vücutda stres geliştiğinde bağışıklık sisteminin farklı eylemcileri zararlı çeşidine göre ve mekanizmalar farklı zamanlarda devreye girer STOKLAR ve KALKANLAR LÖKOSİTLER VENLERDE YAPIŞARAK STOKLANIR BAZI ANTİKORLAR LENFOSİT İÇİNDE DEPOLANIR HAFIZALI HÜCRELER TELOMERAZ AKTİVİTESİYLE UZUN SÜRE SAĞ KALIR MUKOZAL EPİTELDEN MUKUS ve ANTİBİYOTİK SALINIMI SÜREKLİDİR PLAZMA ve HÜCREİÇİ ENZİM KONSANTRASYONU BELİRLİ SEVİYEDEDİR PLAZMA NÖTRALİZAN SEVİYESİ SABİTTİR 5 BAĞIŞIKLIK SİSTEMinde KULLANILAN GEN TİPLERİ Normal gen DOĞAL İMMÜNİTEdeki tanıma reseptörlerinin yapısında kullanılır Genom Kromozomda gen lokusu Lokusda genler Gende bölgeler Promotor Ekzon1 2 3 Gen pre mRNA’sı Gen mRNA’sı Ilk ekzon PAMP tanıyan bölge 4 Sonlanma Olağan Gen mRNA başlama pozisyonu Promotor dizisi mRNA'dan translasyon başlama pozisyonu Sonlanma dizisi Çift sarmal DNA Yükseltici dizi 1. Ekzon bölgesi Üzerine transkripsiyon faktörleri bağlanır 2. Ekzon bölgesi İntron bölgesi Mini gen segmentleri içeren gen EDİNSEL İMMÜNİTEdeki tanıma reseptörlerinin yapısında kullanılır Sonlanma dizisi Çift sarmal DNA Yükseltici dizi Mini gen segmentleri bölgesi 2. Ekzon bölgesi İntron bölgesi İlk Ekzonu Somatik Üretilecek Gen 6 TAHRİBAT KİMYASI BAĞIŞIKLIK SİSTEMİNDE TAHRİBAT BENZER KİMYASALLARLA GERÇEKLEŞTİRİLİR Asitler ve reaktiflerle parçalama Enzim ve yüzey aktiflerle eritme Zehirlerle sinyalizasyonu bozma Nötralizanla paketleme/bloklama