Hepatit C ile enfekte diyaliz hastalarında kür mümkün mü?

Hepatit C ile enfekte diyaliz
hastalarında kür mümkün mü?
Ulus Salih Akarca
Genel Bilgiler
Hepatit C’nin önemi
● Dünyada 170 milyon hepatit C hastası vardır.
● Her yıl 1 milyon kişi hepatit C’ye bağlı karaciğer
komplikasyonlarından ölmektedir.
● Dünyada hepatit C prevalansı %3 civarındadır.
● Ülkemizde %0.5-0.9
● Hepatit C infeksiyonuna sahip hastaların %1015’inde siroz gelişmektedir
● Siroz hastalarının yılda %2-4’ünde HCC gelişir.
● Siroz hastalarının %30’u 5-10 yılda dekompanse
olur
HCV İnfeksiyonu
Akut infeksiyon
(%20-30 semptomatik)
%15-25 iyileşme
Fulminan hepatit çok nadir
%75-85 kronik infeksiyon
Ekstrahepatik belirtiler
(%1-2)
Aslında en az %60
Kronik aktif hepatit
Siroz
(20 yılda %10-20)
Dekompansasyon
(Yılda %5)
HCC
(Yılda %1-4)
HCV ekstrahepatik bozukluklara neden olabilir
● İnsülin direnci ve diyabetes mellitus
● Kriyoglobulinemi
● Glomerülonefritler
● Vaskülitler
● Otoimmün bazı hastalıklar
 Tiroidit
gibi
● Lenfoproliferatif hastalıklar
Hepatit C ile ilgili temel bilgiler
● Hepatit C bir RNA virusudur.
● Sadece insanlarda ve yüksek primatlarda
infeksiyon yapabilir.
● Hepatositlerin çekirdeğine ve genomuna girmez.
● Bu nedenle insan vücudundan tam olarak
temizlenebilir.
Hepatit C ile ilgili temel bilgiler
● Hepatit C bir RNA virusudur.
● Sadece insanlarda ve yüksek primatlarda
infeksiyon yapabilir.
● Hepatositlerin çekirdeğine ve genomuna girmez.
● Bu nedenle insan vücudundan tam olarak
temizlenebilir.
● Tedavi bittikten 3-6 ay sonra HCV negatif ise
hastalık kür olmuş demektir (KVY).
● Anti-HCV her zaman pozitif olarak kalır.
Hepatit C ile ilgili temel bilgiler
● Parenteral yolla bulaşır.
● Eşten eşe bulaşma riski, ömür boyu %1-2
● Ülkemizdeki en önemli bulaşma yolları
 Cerrahi
ve tıbbi müdahalelerdir
● Batı ülkelerinde iv ilaç alışkanlığı ve ortak
enjektör kullanımıdır.
● Akut hepatit çok sessiz seyreder.
● %80’e varan oranda kronikleşir.
Türkiye’de hepatit C’nin durumu
Yaşa göre prevelans
%0.5-0.9
Bruggmann P et al. Historical epidemiology of hepatitis C virus (HCV) in selected countries. J Viral Hepat. 2014 May;21 Suppl 1:5-33.
00
00
6,000
15,000
4,000
10,000
2,000
5,000
4,000
3,000
Total Viremic Infectio
20,000
Viremic Infections (by
8,000
450
400
350
HCV’ye bağlı komplikasyonların yıllara göre
değişimi
300
250
200
150
100
-
50
-
F0
F3
HCC
F1
F2
Cirrhosis
Decomp Cirrhosis
HCC
Total Infected
Decomp Cirrhosis
Decomp Cirrhosis
Switzerland
Turkey
2,000
350,000
700,000
300,000
600,000
1,400 250,000
500,000
1,800
1,600
1,200
200,000
400,000
150,000
300,000
600 100,000
200,000
400
100,000
1,000
800
HCC
Turkey
50,000
200
Viremic Infections (by Stage)
00
25,000
Total Viremic Infections
00
5,000 10,000
Viremic Infections (by Stage)
00
30,000
-
Total Viremic Infections
00
6,000 12,000
1,000
000
00
35,000
2,000
00
00
40,000
14,000
Viremic Infections (by Sta
000
Viremic Infections (by Sta
000
Viremic Infections (by Stage)
000
Total Viremic Infectio
000
16,000
7,000
10,000
9,000
8,000
7,000
6,000
5,000
4,000
3,000
2,000
1,000
-
-
-
-
F0
F1
Decomp Cirrhosis
HCC
F3
Cirrhosis
HCC
Total Infected
F2
Decomp Cirrhosis
Decomp Cirrhosis
HCC
HCV RNA pozitif her hasta tedavi adayıdır
● Tam kür sağlanabildiği için, karaciğer
hastalığının derecesi ne olursa olsun, HCV
ile infekte her hasta tedavi adayıdır.
Hepatit C tedavisinde gelişmeler
İnterferon çağı (Karanlık çağ)
Kalıcı virolojik yanıt oranı (%)
100
80
60
40
20
0
IFN 24 hafta IFN 48 hafta
1995
IFN+RBV
24 hafta
IFN+RBV
48 hafta
IFN+RBV 48 PegIFN+RBV Proteaz inh+ İnterferonsuz
hafta
48 hafta
PegIFN+RBV
rejimler
optimum
kullanım
2001
2011
>2014
Hepatit C tedavisinde mutlu son
%96
KVY (%)
%100
Hayalovir
Hayalmisin
Hepatit C hemodiyaliz hastaları
için önemli bir risk oluşturur
Böbrek hastalığında hepatit C prevalansı artar
70
HCV prevalansı, %
58,3%
Avrupa’dan 308 merkez, 8615 hasta
60
51.0%
50
38,9%
40
29,4%
30
22,5%
20
10
7,3%
9,4%
<0.25
<3
13,3% 14,2%
0
3-5
6-8
9-11
Hemodiyaliz yılı
12-14
15-17
18-20
>23
Böbrek hastalığında hepatit C prevalansı artar
Akpolat T; Turkish Multicentre CAPD Study Group (TULIP). CAPD: a control strategy to prevent
spread of HCV infection in end-stage renal disease. PeritDial Int. 2001 Jan-Feb;21(1):77-9
Hemodiyaliz hastalarında anti-HCV pozitifliği oranı
100
Anti-HCV seroprevalansı (%)
80
60
46,6
38,7
40
26,7
19,3
20
13,2
8,5
6,94
2010
2013
0
1995
1998
2001
2004
Yıllar
2007
Hepatit C böbreği olumsuz
etkiler mi?
HCV ekstrahepatik bozukluklara neden olabilir
● İnsülin direnci ve diyabetes mellitus
● Kriyoglobulinemi
● Glomerülonefritler
● Vaskülitler
● Otoimmün bazı hastalıklar
 Tiroidit
gibi
● Lenfoproliferatif hastalıklar
Hepatit C  Kronik böbrek hastalığı
● HCV infeksiyonu immün aracılıklı hasar yapabilir

Membranoproliferatif glomerulonefrit
■



TLR3 aracılıklı, diğer immün mekanizmalar
Kriyoglobulinemi  Vaskülit
HCV-Ab immün kompleks nefriti
Amiloidozis
● İmmün aracılık olmadan hasar yapabilir


HCV, CD81, SR-B1 reseptörleri aracılığıyla renal parankim
hücrelerine girip mesangial hücre harabiyeti yapabilir.
İnsülin direnci üzerinden
336 227 hepatit C hastası
2 665 631 HCV ile infekte olmayan karşılaştırılabilir kişi
HCV infeksiyonu KBY riskini %23 artırmaktadır
100 518 HCV+
920 531 HCV– kişi karşılaştırılıyor:



2.2 kat fazla ölüm riski
%15 fazla böbrek fonksiyon bozukluğu
%98 fazla son dönem böbrek yetmezliği
Hepatit C, karaciğer dışı mortalitelerde de artışa neden olmaktadır
Hepatit C hemodiyaliz hastalarının
prognozunu olumsuz etkiler mi?
2014 yılında ölen hastaların ölüm nedenleri
Hemodiyaliz hastasında hepatit C
● Hepatit C, hemodiyaliz hastalarında daha selim
seyreder.
Yeterli immün atak olmaması
 Diyalizin bazı antiviral sitokin sistemlerini uyarması

● Beklenen ALT yüksekliği çoğunlukla olmaz
Vit B6 eksikliği
 Üremik toksinler
 Kanda UV absorbe eden maddeler

● ALT düzeyi ile karaciğer hasarı korele olmaz
Diyaliz hastalarında HCV’ye bağlı karaciğer
bozukluğu
HCV (+)
HCV (-)
p
AST
23.8 (9.3-60.8)
17.1 (5.8-50.4)
0.009
ALT
14.4 (4.3-48.9)
9.8 (2.5-37.2)
0.008
422+423
338+356
0.0001
GGT
85.1+184.1
25.8+23.9
0.0001
Alb
3.68 ± 0.45
3.76 ± 0.41
0.0001
Alk fosf
RR
%95 CI
Bütün sebeplere bağlı ölümler
1.35
1.25 – 1.47
Karaciğer hastalığına bağlı ölümler
3.82
1.92 – 7.61
Kardiyovasküler ölümler
1.26
1.10 – 1.45
Bu durumda hepatit C ile ilgili
bişeyler yapmak gerekir
Hemodiyaliz hastalarında hepatit C tedavisi
● Her hasta tedavi açısından
değerlendirilmelidir.
● Yakın gelecekte nakil olasılığı görünmüyorsa
tedavi mutlaka verilmelidir.
 Mortaliteyi
azaltmak
 Bulaşı engellemek
● Nakil olacaklarda tedavi, nakil sonrasına
ertelenebilir.
İnterferon çağındaki tedaviden uzak durma
stratejisi değiştirilmelidir
● Neden öyleydi?
 Yüksek yan etki
 Düşük etki (%20-30)
 Hemodiyaliz hastalarının yaşam beklentisinin
hepatit C hastalığının yaşam beklentisinden kısa
olması
● Böbrek naklinden sonra tedavi imkansız ve
hastalık daha hızlı seyirli olduğu için ancak nakil
olacaklarda tedavi denenirdi.
Şimdi niçin tedaviye sıcak bakılmaktadır
● Yan etki olmaması
● Yüksek etki oranı (%100)
● Bulaş kaynağının kolayca temizleniyor
olması
● Hepatit C’nin hemodiyaliz hastalarında
mortaliteyi artırması
Nedir bu yeni doğrudan etkili
antiviraller?
Scheel TK and Rice CM. Nat Med 2013;19:837-49
Glecaprevir
Dasabuvir
Ombitasvir
Ledipasvir
Beclabuvir
Paritaprevir
Grazoprevir
Pibrentasvir
Voxilaprevir
Elbasvir
Radalbuvir
Türkiye Kılavuzunda KBY
●
●
●
GFR ≥ 30 ml/dk/1.73m2 olan hastalar diğer hastalar gibi tedavi edilirler.
GFR <30 ml/dk/1.73 m2 olan veya hemodiyalize giren hastalarda zamanı belirlenebilen
böbrek nakli planlanıyorsa, tedavi nakil sonrasına ertelenebilir. Bu tedaviler tecrübeli
merkezlerde yapılmalıdır.
G1a ile infekte olan hastalar


Paritaprevir+Ritonavir+Ombitasvir+Dasabuvir+Ribavirin (200 mg/gün) 12 hafta
Grazoprevir+Elbasvir 12 hafta
Hb <10 g/dl veya tedavi sırasında <8.5 g/dl olursa ribavirin kullanılmamalı, tedavi 24 haftaya uzatılmalıdır.
●
Genotip 1b ile infekte hastalar



●
Paritaprevir+Ritonavir+Ombitasvir+Dasabuvir 12 hafta
Grazoprevir+Elbasvir 12 hafta
Daclatasvir+Asunaprevir 24 hafta
Genotip 4 ile infekte hastalar

Paritaprevir+Ritonavir+Ombitasvir+Ribavirin (200 mg/gün) 12 hafta
Hb <10 g/dl veya tedavi sırasında <8.5 g/dl olursa ribavirin kullanılmamalı, tedavi 24 haftaya uzatılmalıdır.

Grazoprevir+Elbasvir 12 hafta
Türkiye Kılavuzunda KBY
●
●
Genotip 2 ile infekte hastalar

Peginterferon+Ribavirin (200 mg/gün) 24 hafta
Ribavirin çok ihtiyatla kullanılmalı. Hb <8.5 olmasına müsaade edilmemeli. Hastalar eritropoetin ile desteklenmelidir.
Hb uygun oldukça doz artırılması denenmelidir.
ALTERNATİF

Sofosbuvir+Daclatasvir 12 hafta

Sofosbuvir+Velpatasvir 12 hafta
Sofosbuvirin ileri dönem böbrek yetmezliklerinde kullanımının emniyeti hakkında yeterli veri olmadığı için bu
hastalar böbrek fonksiyonları açısından çok yakından takip edilmelidirler. Hastanın genel durumunda bozulma olursa
tedavi sonlandırılır.
Genotip 3 ile infekte hastalar

Peginterferon+Ribavirin (200 mg/gün) 24-48 hafta
Ribavirin çok ihtiyatla kullanılmalı. Hb <8.5 olmasına müsaade edilmemeli. Hastalar eritropoetin ile desteklenmelidir.
Hb uygun oldukça doz artırılması denenmelidir.
ALTERNATİF

Sofosbuvir+Daclatasvir+Ribavirin (200 mg/gün) 12 hafta

Sofosbuvir+Velpatasvir+Ribavirin (200 mg/gün) 12 hafta
Hb <10 g/dl veya tedavi sırasında <8.5 g/dl olursa ribavirin kullanılmamalı, tedavi 24 haftaya uzatılmalıdır.
Sofosbuvirin ileri dönem böbrek yetmezliklerinde kullanımının emniyeti hakkında yeterli veri olmadığı için bu
hastalar böbrek fonksiyonları açısından çok yakından takip edilmelidirler. Hastanın genel durumunda bozulma olursa
tedavi sonlandırılır.
Çalışmalarda KVY oranları
0
12hf
111
Grazoprevir 100 mg
Elbasvir 50 mg
113
Plasebo
24hf
KVY12
Grazoprevir 100 mg
Elbasvir 50 mg
KVY12
KVY12
100
94,3
99,1
KVY 12
80
60
40
20
115
122
115
116
ITT
mITT
0
Yan etkiler
Kılavuzlara
Paritaprevir+Ritonavir+Ombitasvir
+Dasabuvir tedavisini yerleştiren çalışma
RUBY-I
Açık etiketli
GT1a
13
PrOD + RBV*
GT1b
7
PrOD
Gün 1
KVY12
Hafta 12
Hafta 24
4 (eGFR 15-30 mL/dk/1.73m2)
6 (30)
5 (eGFR <15 mL/dk/1.73m2 veya diyaliz)
14 (70)
RUBY-I: Renal Yetmezliği Olan Hastalarda
PrOD Etkililik Sonuçları
Hasta
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
GT*
1a
1a
1a
1a
1b
1a
1a
1a
1a
1a
1b
1a
1a
1a
1b
1b
1b
1b
1b
1a
KRY evresi
4
4
5
5
5
5
5
4
5
5
5
5
4
4
5
4
5
5
5
5
H1
H2
H4
H8
H12
TSH4
*
TSH12
TSH24
HCV RNA:
≥25 IU/mL
<25 IU/mL
Tespit edilemeyen
H: Hafta, TSH: Tedavi sonrasında hafta, KRY: Kronik renal yetmezlik
* İlaca bağlı olmayan ölüm
Pockros P., et al. #1039 AASLD 2015
RUBY-I: Renal Yetmezliği Olan Hastalarda
PrOD Etkililik Sonuçları
100
90
100
95
85
80
60
40
20
13 hasta
7 hasta
G1a
G1b
0
ITT
mITT
●
Pockros P., et
al. #1039 AASLD 2015
Ruby-1 Güvenlilik verileri
Advers olay, n (%)
Anemi
Halsizlik
Diyare
Bulantı
Baş ağrısı
Periferal ödem
İlacı bırakan hasta
olmadı
GT1b
PrOD
(N=7)
GT1a
PrOD+ RBV
(N=13)
0
2 (29)
1 (14)
0
0
2 (29)
9 (69)
5 (58)
4 (31)
5 (38)
3 (23)
1 (8)
•
AO’lar hafif ya da orta derecede
•
Hiçbir hasta AO nedeniyle çalışmayı bırakmadı
•
Dört hastadan dokuzunda ciddi AO bildirildi (biri ölüm) hiçbiri ilaçlara veya RBV’ne bağlı bulunmadı
•
Dört hasta anemi için eritropoetin ihtiyacı duydu; hiçbirine kan transfüsyonu yapılmadı
•
4. derecede laboratuvar anomalisi olmadı. Bir hasta 3. derece laboratuvar anomalisi yaşadı (hemoglobin < 8g/dL)
•
Karaciğer ve böbrek fonksiyonlarında klinik olarak anlamlı değişiklik yaşanmadı
*Türkiye ürün bilgisine göre V/E kreatinin klirensi 15ml/dk altında olan
hastalarda kullanılmamalıdır.
●
Pockros P, et al. Hepatology 2015; 62(suppl):716–
717A.
RUBY-1 - Farmakokinetik veri
Çalışma ilaçlarının
konsantrasyonu KBY
olmayan faz III
çalışmalarındaki hastalarla
karşılaştırılabilir
düzeydedir
●
CV= coefficient of variance; DSV M1 = dasabuvir
metabolit.
*Türkiye ürün bilgisine göre V/E kreatinin klirensi 15ml/dk altında olan
hastalarda kullanılmamalıdır.
●
Pockros P, et al. Hepatology 2015; 62(suppl):716–
717A.
RUBY-1 Kohort 2
0
G1a
F0-F3
28
G1a
F4
9
G1b
F0-F4
11
12
24
PTV-r/OBV/DSV+RBV
PTV-r/OBV/DSV+RBV
PTV-r/OBV/DSV
Kohort 1’den farkı
G1a’da 9 F4 hastası ve 24 haftalık takip
G1b’de 6 siroz hastası 12 haftalık takip
Vierling JM. AASLD 2016, Abs. 886
Bazal özellikler
Genotip 1a
F0-F3
N = 28
Genotip 1a
F4
N=9
Genotip 1b
F0-F4
n = 11
Ortalama yaş
59
56
58
Kadın, %
18
0
27
43 / 57
33 / 44
36 / 55
27.9
27.3
25.0
50 / 32 / 18 / 0
0 / 0 / 0 / 100
27 / 9 / 9 / 55
14
44
27
6.2 (5.0-7.7)
6.0 (5.3-7.4)
5.8 (3.3- 7.3)
IFN-RBV deneyimli, %
Tam cevapsız, %
Nüks, %
Diğer, %
14
75
0
25
33
33
33
33
27
67
33
0
CKD stage 4 , N
KD stage 5 veya diyaliz, N
4
24
2
7
2
9
Irk: beyaz/ zenci, %
Vücut kitle indeksi (kg/m2)
Fibrosis stage F0-F1 / F2 / F3, F4, %
IL28B CC genotip, %
HCV RNA log10 IU/ml, median (range)
Vierling JM. AASLD 2016, Abs. 886
100
100
96
89
SVR 12
80
60
40
20
28
9
11
Genotip 1a
F0-F3
12 hafta
Genotip 1a
F4
24 hafta
Genotip 1b
F0-F4
12 hafta
0
Vierling JM. AASLD 2016, Abs. 886
Yan etkiler
Genotype 1a
F0-F3
N = 28
Genotype 1a
F4
N=9
Genotype 1b
F0-F4
N = 11
96
89
55
1 (4)
1 (11)
0
Ciddi yan etki, %
29
44
9
Hastaların >%10’unda olan yan etkiler, %
Anemi
Halsizlik
İshal
Hemoglobin azalması
Bulantı
Kusma
Kaşıntı
Baş ağrısı
57
32
25
25
18
25
14
11
33
33
22
22
33
11
0
11
0
9
0
0
0
0
18
9
Hemoglogin grade ≥ 2 / grade ≥ 3, %
71 / 4
75 / 25
27 / 0
ALT grade ≥ 2 / grade ≥ 3
4/4
0/0
0/0
AST grade ≥ 2 / grade ≥ 3
4/4
0/0
0/0
Total bilirubin grade ≥ 2 / grade ≥ 3
4/0
38 / 13
0/0
Herhangi yan etki, %
Yan etkiye bağlı ilaç kesilmesi, n (%)
Vierling JM. AASLD 2016, Abs. 886
RUBY-II
Ribavirinsiz tedavi denemesi
Gane E. AASLD 2016, Abs. 935
Bazal karakteristikleri
Gane E. AASLD 2016, Abs. 935
Etkinlik
Gane E. AASLD 2016, Abs. 935
Yan etkiler
Gane E. AASLD 2016, Abs. 935
F4=35 (%36)
SVR 12 = 101/103 (%98)
Yan etkiler
17 hastada kreatinin >%25 artmış
11’i (%65) siroz
Kreatinin yükselmeyen 86 hastanın 25’i (%29) siroz
Ege Üniversitesi Deneyimi
Başlangıç
Başlangıç
HCV-RNA 1. hafta
1. ay
Cinsiyet
ALT
Genotip
IU/ml HCV-RNA HCV-RNA
1. ay
ALT
Yan etki
Ek
HCV RNA
hastalık
3. Ay
Hasta No
Yaş
1
62
Kadın
22
1B
993231
54
Negatif
20
Yok
Hemofil
Negatif
iB
2
60
Kadın
6
1B
47000
51
Negatif
5
Yok
Negatif
3
48
Erkek
20
1B
19400
Negatif Negatif
21
Kaşıntı
Negatif
4
53
Erkek
20
1B
914
Negatif Negatif
20
Yok
Negatif
5
64
Kadın
16
1B
297000
641
Negatif
22
Yok
Negatif
6
42
Erkek
40
1B
250634
-
Negatif
19
Kaşıntı
Negatif
7
37
Erkek
12
1B
10415
-
Negatif
16
Yok
KC-S
Negatif
Child A
8
58
Kadın
37
1A
88493
-
16
6
Yok
Negatif
9
56
Kadın
72
1B
307592
-
Negatif
11
Yok
Tip2DM Negatif
Ege Üniversitesi Deneyimi
Hasta No Yaş
Cinsiyet
Başlangıç Genotip
ALT
Başlangıç 1.
HCV-RNA hafta
IU/ml
HCVRNA
1. ay
1. ay
HCV-RNA ALT
Yan
etki
Ek hastalık HCV RNA 3. Ay
10
37
Kadın
28
1A
810385
-
<12
yok
Böbrek
nakilli +
KBY
11
60
Kadın
23
1B
66036
-
yok
12
37
Kadın
34
1
110686
-
yok
Böbrek
nakilli +
KBY
13
43
Erkek
15
1A
529800
104
9
yok
Child A KCS Negatif
14
46
Erkek
50
1A
3106349 -
13
19
yok
Negatif
15
42
Kadın
23
1A
672162
-
Negatif
7
Anemi
+RBV
Sonuçlanmadı
16
46
Erkek
17
1B
208879
-
Negatif
10
yok
Böbrek
nakilli +
KBY
Sonuçlanmadı
17
35
Erkek
11
1A+1B
292759
-
Negatif
34
yok
KBY
Sonuçlanmadı
18
70
Erkek
36
1B
614923
-
7
yok
KAH +
Sonuçlanmadı
KOAH + HT
15
Sonuçlanmadı
Sonuçlanmadı
Sonuçlanmadı
SONUÇ
● Hemodiyaliz hastalarında hepatit C sıklığı giderek
azalmaktadır.
● Buna rağmen toplumdan 10 kat daha sık
görülmektedir.
● Mevcut ilaçlar yan etki yapmadıkları ve %100’e yakın
oranda virusu tamamen temizledikleri için, HCV RNA
pozitif her hemodiyaliz hastası tedavi adayıdır.
● Bulaş kaynağını kolayca temizlemek için ve
● Hepatit C, hemodiyaliz hastalarında mortaliteyi
artırdığı için, yaşam beklentisi çok kısa olmayan her
hasta tedavi edilmelidir.