tüberküloz hastalarında ürik asit seviyelerinin değerlendirilmesi dr
advertisement
TC Sosyal Sigortalar Kurumu Süreyyapaşa Göğüs Kalp ve Damar Hastalıkları Eğitim Hastanesi Şef Doç. Dr. Reha Baran TÜBERKÜLOZ HASTALARINDA ÜRİK ASİT SEVİYELERİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ ( Uzmanlık Tezi ) DR. EFSUN GONCA UĞUR-CHOUSEIN 1 İSTANBUL 2005 ÖNSÖZ Uzmanlık eğitimim boyunca destek ve yardımını gördüğüm başhekimimiz Sayın Doç. Dr. Semih HALEZEROĞLU’na , Asistanı olmaktan ve birlikte çalışmaktan onur duyduğum , Göğüs Hastalıkları’nı bana sevdiren , kişiliğini, yüreğini , etik anlayışını ve mesleğine olan hakimiyetini kendime örnek aldığım ; bilgi ve deneyimlerini paylaştığım, sevgisini ve desteğini her zaman yanında hissettiğim Sayın Klinik Şefimiz Doç. Dr. Reha BARAN’a , Tezimin hazırlanmasında ve her konuda yardım ve desteğini gördüğüm Sayın Şef Doç. Dr. Kemal TAHAOĞLU’na , Tez konumun seçiminde, tezimin her aşamasında yardım ve desteğini gördüğüm, beraber çalışmaktan büyük keyif ve onur duyduğum, bilimsellik yanında sabır ve şefkati de öğreten Sayın Dr. Mustafa Kürşat ÖZVARAN’a , Asistanlığımın 3 yıllık bölümünde SSK Bezm-i Alem Valide Sultan Vakıf Gureba Eğitim Hastanesi Göğüs Hastalıkları Kliniği’nde tanımaktan ve birlikte çalışmaktan mutluluk duyduğum Sayın Dr. Esin ÇELİKER-OĞUL, Sayın Dr. Fatmanur KARAKÖSE, Sayın Dr. Berrin SANİSOĞLU, Sayın Dr. Melike ŞENER-YÜCEEGE, Sayın Dr. Sacit İÇTEN, Sayın Dr. Fatih KEBANLI, asistan arkadaşlarım Dr. Yeşim ERSOY, Dr. Dilay DEMİRYONTAR, Dr.Özlem UZMAN, servis hemşire ve personellerine, 2 Tezimin hazırlanmasında emekleri geçen ; başta biyokimya uzmanımız Sayın Dr. Mithat ÖZGEL, klinik mikrobiyoloji ve bakteriyoloji uzmanımız Sayın Dr. Cengiz GÜNEY, tüm biyokimya ve mikrobioloji çalışanlarına, iş yüklerini arttırmasına rağmen tezime sabırla yardım eden 5. ve 2. Göğüs Hastalıkları Tüberküloz servis hemşire ve personellerine, sekreterlerimiz Ufuk MÜRTEZA ve Sultan KÖKLÜ’ye, Asistanlığım boyunca her zaman yardım ve sevgilerini gördüğüm 5. ve 2. Göğüs Hastalıkları Klinikleri uzman doktor, asistan, servis hemşire ve personellerine, Maddi manevi tüm desteklerini her zaman yanımda hissettiğim sevgili annem, babam ve kardeşlerime, Sevgisi ve her konudaki desteği için sevgili eşim İrfan CHOUSEIN’e ve dünya tatlısı kızım Deniz’e, SONSUZ TEŞEKKÜRLER... Dr. Efsun Gonca UĞUR- CHOUSEIN 3 BÖLÜM 1: GİRİŞ VE AMAÇ BÖLÜM 2: GENEL BİLGİLER A) Tüberkülozun Tanımı G) Laboratuvar Bulguları ve Tanı B) Epidemiyoloji Tüberkülin Deri Testi C) Mikobakterilerin Genel Özellikleri Bakteriyel Tanı D) Bulaşma Sitopatolojik İnceleme E) İmmünopatogenez Kan Testleri F) Klinik Formlar ve Hasta Grupları 1-Akciğer Tüberkülozu H) Tedavi ve DOTS I) Ürik Asit Metabolizması a)Primer Tüberküloz b)Post Primer Tüberküloz 2-Akciğer Dışı Tüberküloz BÖLÜM 3: METOD VE YÖNTEMLER BÖLÜM 4: BULGULAR BÖLÜM 5: TARTIŞMA BÖLÜM 6: ÖZET BÖLÜM 7:KAYNAKLAR 4 GİRİŞ VE AMAÇ: Tüberküloz geçmişten günümüze kadar toplum üzerindeki yaygınlığını pek kaybetmeden gelmiş ve son yıllarda HIV insidansındaki artış nedeniyle tekrar dikkatleri üzerine çekmiştir. Bu kadar yaygın bir hastalık olmasına rağmen son yıllarda tüberküloz üzerine yapılan çalışmaların sayısı artmamıştır. Tüberkülozun tedavisi uzun sürelidir. Kombine ilaç kullanımı direnç gelişmesini önlemek için şart olduğundan bu çok sayıda ilaçtan kaynaklanan pek çok yan etki ortaya çıkmaktadır. Bunlar içinde en sık rastlananları; hepatit, cilt döküntüleri,gastrointestinal semptomlar, nörotoksisite ve artraji gibi yakınmalardır. Pirazinamid (PZA) , tüberküloz tedavisi içindeki yerini yıllar önce almış olmasına rağmen yan etkileri , özellikle de hiperürisemi geliştiği zaman yapılacaklar konusunda dünyada netleşmiş bir konsensus yoktur. PZA’ ya bağlı ortaya çıkan hiperürisemi ilacı kesmeyi gerektirecek kadar önemli bir yan etki midir, yoksa takip dahi edilmeksizin olaylar kendi akışına mı bırakılmalıdır? Etambütol (ETB), tüberküloz tedavisinde direnç gelişim riskini azaltması nedeniyle tartışılmaz bir öneme sahiptir. ETB , PZA kadar sık olmamakla birlikte hiperürisemi ve buna bağlı artralji gelişimine neden olmaktadır. Literatürdeki PZA ve ETB kullanımında ortaya çıkan çok sayıdaki ciddi hiperürisemi , hatta akut gut atağı bizleri bu çalışmayı yapmaya teşvik etti. 5 GENEL BİLGİLER A) TÜBERKÜLOZUN TANIMI Tüberküloz , 1882’de Robert Koch tarafından izole edilen, günümüzde “mycobacterium complex” olarak adlandırılan , mycobacterium tuberculosis, mycobacterium africanum ve mycobacterium bovis tarafından oluşturulan , kronik nekrotizan bir bakteriyel infeksiyondur (1,2 ). Bulaşma şekilleri ve halk sağlığı uygulamaları bakımından farklı olduğu için sadece mycobacterium tuberculosis tarafından oluşturulan hastalık için “TÜBERKÜLOZ” tanımını kullanmak önerilmekte olup; diğer mycobacterium hastalıklarını “mycobacterium x’e bağlı mikobakteriozis” diye adlandırmak daha doğrudur ( 3 ). B) EPİDEMİYOLOJİ Tüberküloz yeryüzündeki en yaygın ve en eski infeksiyondur (5,21).Tarih boyunca büyük bir sağlık problemi olarak süregelmiş, insidansı 1900’lerin başında düşmeye başlamış, 1950’lerde antitüberküloz ilaçların kullanıma girmesiyle bu düşüş hızlanmış ancak HIV infeksiyonu ve çok ilaca dirençli basille infekte bireylerin artışıyla 1985’ten itibaren tekrar insidansı artmaya başlamıştır ( 4 ). Bugün dünya nüfusunun 1/3 ‘ünün mycobacterium tuberculosis ile infekte olduğu düşünülmektedir ( 5 ). Dünyada 1999’da 8,4 milyon yeni tüberküloz olgusu olduğu ; halen 16,2 milyon insanın hasta olduğu ve yılda 1,87 milyon kişinin bu hastalıktan hayatını kaybettiği bildirilmiştir ( 5,6 ).En sık ; Hindistan, Çin, Bangladeş, Filipinler ve Güney Afrika’da rastlanır ( 7 ). Ülkemizdeki duruma bakacak olursak; ilk “Veremle Savaş Derneği” 1918’de kurulmuş, 1951’de yaygın BCG uygulanmasına başlanmış, 1960-76 arasında tüm yerleşim alanları mikrofilm taramasından geçirilmiştir. 1980’lerde hastalığın ülkemizde de artış gösterdiği 6 anlaşılmıştır ( 8 ).Ülkemizdeki insidansla ilgili veriler Sağlık Bakanlığı’nın istatistiklerinden elde edilmektedir. Buna göre Türkiye’de 1999 yılındaki tüberküloz insidansı yüzbinde 29,3 tür , tüberküloza bağlı mortalite oranı 1997 verilerine göre yüzbinde 1,8 olarak bildirilmiştir ( 9 ). C) MİKOBAKTERİLERİN GENEL ÖZELLİKLERİ Tüberküloz basilleri 0,3-0,6 ila 1,4 mikron boyutlarında, düz veye hafif eğri çomaklardır.Tek tek veya birkaçı birarada bulunurlar (1,10). Non-motil , spor oluşturmayan çomaklardır Aerobiktirler, ortamın okijen konsantrasyonunda azalma çoğalmalarında yavaşlamaya neden olur ( 11 ).Optimal üreme ısısı 37 o C’dır.Karbol fuchsin ile parlak kırmızıya boyanırlar ve kuvvetli asit solüsyonlarla bile bunu bırakmazlar ( 12 ). Uzun bir doubling time(12-18 saat)’ı vardır,büyüme hızı 3-8 hafta gibi oldukça uzundur. Bu süreyi kısaltmak amacıyla sıvı kültür ortamları ve radiometrik sistemler (BACTEC) geliştirilmiştir ( 12 ). En sık kullanılan besi yerleri , Löwenstein-Jensen ve Middlebrook-Chan 7H10 ‘dur ( 13 ). Koloniler birbirine yakın iplikler şeklindedir, beyaz-sarımsı renkte , kabarık, düzensiz kenarlıdır .Nitrat redüksiyonu ile %99 niasin meydana getirdikleri gösterilmiştir (1,13 ). Karbol fuchsin ile parlak kırmızı renge boyanırlar ve kuvvetli asit solüsyonlarla bile bunu bırakmazlar( 12 ) . Uzun bir doubling time(12-18 saat)’ları vardır; büyüme hızı 3-8 hafta gibi uzundur. Bu süreyi kısaltmak amacıyla sıvı kültür ortamları ve radiometrik sistemler (örn:BACTEC) geliştirilmiştir( 12 ) . En sık kullanılan besiyerleri, Löwenstein-Jensen ve Middlebrook-Chan 7H10 besiyerleridir ( 13 ) . Koloniler; birbirine yakın iplikler şeklindedir ,beyaz-sarımsı renkte ,kabarık, düzensiz kenarlıdır. Nitrat Redüksiyonu ile %99 niasin meydana getirdikleri gösterilmiştir (1,13). Mikobakterilerin sitoplazması , bunu saran sitoplazma zarı ve daha dışında da , diğer bakterilerle karşılaştırılınca oldukça yüksek lipid içeriği olan kalın bir hücre duvarları vardır. 7 Bu da alkole, asitlere, alkaliye, kurumaya ve germisidlere olan direncini açıklar( 10,12 ). Hücre duvarının iç kısmını peptidoglikanlar, dış kısmı ise arabinoglikanlar oluşturur. Bunun yan zincirlerine mikolik asitler bağlanır. Aside dirençten, duvarın kalınlığından ve hücre içine antibiyotiklerin girememesinden bu sorumludur. Trehaloz gibi şekerlere bağlanarak ; virulans tan sorumlu “KORD FAKTÖR” ü oluştururlar, granülom oluşumundan bu sorumludur.Lipid tabakanın elemanlarından olan fosfatidler ise tüberkül gelişiminden sorumludurlar( 1,13 ). Hücre duvarıdaki protein bölümü ise tüberkülin reaksiyonundan ve antikor oluşumundan sorumludur. 4 tip polisakkarid vardır ve nötrofiller üzerinde kemotaktik etkileri vardır . Anaflaksiden sorumlu oldukları düşünülmektedir( 1,13 ). Sitoplazmada bir nükleer cisim ve bunun içinde katlanmış durumda bir kromozom mevcuttur,bazı mikobakterilerde de plazmid adı verilen DNA halkaları bulunur( 10 ). D) BULAŞMA Tüberküloz,hava yoluyla insandan insana bulaşır . Hasta bireyin konuşma, öksürük,hapşırma gibi solunumsal hareketleriyle 1-3 basille yüklü 1-5 mikron çapındaki damlacıklar ortam havasına dağılır ve bunların solunmasıyla basiller terminal hava yollarına kadar ulaşır( 4 ). Kaviteli akciğer lezyonu olan hastalar ve larinks tutulumu olanlarda bulaştırıcılık daha yüksektir. Bunun nedeni bakterinin büyümesi ve replikasyonu için kavite içinde oksijenin daha bol olması, asid yapıdaki kazeöz materyalin kaybı ve kavite ile yaşam ortamı arasındaki daha direkt çıkış rotasıdır. Daha çok öksürük olması, daha çok basil olması da bunun sebeplerindendir. Bununla beraber hastalığın oluşabilmesi için hasta ile uzun süreli temas gerekmektedir. Yayma pozitif bireylerin ,yayma negatif bireylere oranla daha bulaştırıcı olduğu bilinmektedir( 12 ). Hastane, hapishane, bakım evleri, büyük şehirler, fabrikalar gibi kalabalık ortamların bulaştırıcılık açısından daha yüksek risk altında olduğu da bir gerçektir( 12 ). E) İMMÜNOPATOGENEZ 8 Tüberküloz basili ;infekte ettiği organizmada hem hücresel immünitenin hem de geç tipte aşırı duyarlılık olayının gelişmesine neden olur. Hücresel immünite koruyucu nitelikteyken, aşırı duyarlılık hastalık yapıcı niteliktedir. Tüberküloz basilinin ne ekzotoksini ne endotoksini vardır. Hem yüksek oksijen içerikli (hücre içinde) hem de likeifiye kazeöz ortam içerisinde (hücre dışında) yaşayabilir( 9 ). Daha önce tüberküloz basiliyle karşılaşmamış bireyin alveolar makrofajları tüberküloz basiliyle karşılaşınca basilleri öldüremez, aksine basilin gelişimi için iyi bir hücre içi ortam hazırlar.Basil gelişip ,sayısı arttıkça,fagozom parçalanır ve çok sayıda basil ortama dökülür. Basilin duvarındaki sülfolipidler fagolizozom oluşumunu, serbestleştirdiği reaktif oksijen ürünleri ise fagozom-lizozom füzyonunu önleyerek , basil kendi imhasını yine kendisi engeller. İşte bu döneme “primer infeksiyon” denir. Her ne kadar bu döneme infeksiyon diyorsak da bu temelde hücresel immünitenin geliştiği, klinik belirtilerin olmadığı bir dönemdir.Akciğerlerde bir yandan inflamasyon gelişmekteyken ,bir yandan da immün sistem duyarlılık kazanmaktadır. Bundan sora olaylar şöyle seyreder. Kandaki mononükleer hücreler,eritrositler,nötrofiiler,lenfosit ve makrofajlar olay yerine ulaşınca makrofajlar basilleri fagosite ederler. IL 1, IL 6 , IL 10 ,TNF alfa ,TGF beta serbestleştirirler. Basillerin bir kısmı bronştan ekspektore edilip yutularak gastrointestinal sisteme geçer.Bir kısmı alveolden intersistyuma geçerek lenfatikler yoluyla hiler, subkarinal lenf nodlarına iki üç haftada geçerler. Kalan kısmı da kanda serbest şekilde tüm vücuda yayılmaya devam eder.Bu döneme “sessiz hematolenfojen yayılım” denir ve klinik belirti yoktur( 9 ). Lenf bezi ve lenf dokusunda makrofajlardaki MHC2 ile antijen sunan hücreler etkileşerek kendi yüzeylerinde epitop oluştururlar , bu da T lenfositleri aktifler. Bu olay yaklaşık 6-8 haftada sonlanır. Sonra B lenfositler ve Tm ( hafıza) hücrelerine aktarılır. İmmun globulinler olaya katılır , IgA hematolojik formlarda , IgG ve IgM ise diğer formlarda yüksektir. Ancak bilinen kesin bir bilgi yoktur. Edinsel hücresel direncin oluştuğu bu dönem vakaların %90 nında hiç bulgusuz geçerken , % 6-10 unda geceleri ortaya çıkan ateş , öksürük, balgam 9 yakınmalarına neden olur.Bu dönemde PA akciğer grafisinde primer akciğer odağı ve eşlik eden tek/çift taraflı lenf büyümesi gözlenir. Akciğerdeki alveolitli odağa Gohn odağı, lenf beziyle birlikte ikisine beraber Gohn kompleksi denir. Bu dönemde cilt duyarlılığı da gelişir ve deri testi pozitifleşir ( 9 ). Lenfositle yüklü makrofajların rahatça karşılaşılabildiği vücut bölgelerinde basille yüklü tüm makrofajlar yok edilebilirken karşılaşılamadığı bölgelerde basiller dormant (uyuyan form) olarak yaşamlarını sürdürürler. (Örneğin alt lop süperior ve üst lop apikoposterior segmenteki , uzun kemiklerin epifizindeki ,böbrek korteksindeki ,böbrek üstü bezindeki, vertebralardaki simon odakları). Bunlar ileride reaktivasyon tüberkülozunun ortaya çıkabileceği bölgelerdir ( 9 ). Aktive olan makrofajlardan büyüme faktörleri ve değişim faktörleri serbestleşir, fibroblastları uyarır , kollajen yapımını başlatarak granülasyon dokusu oluşturarak olayı sınırlandırmaya başlar. Artık organizma da gecikmiş tipte aşırı duyarlılık gelişmiştir ve Tüberkülin Deri Testi ( PPD) pozitiftir. Birey tüberküloz basiline aşırı duyarlı haldedir. Tüberküloz immünitesini zayıflatan durumlarda , akciğerdeki alt lop süperior ve üst lop apikoposterior segmentteki dormant basiller hücre duvarlarını tekrar oluşturarak hızla çoğalırlar , fagosite edilemezler ve oluşan alveolit Kohn porları ya da Lambert kanaları ile diğer alanlara yayılarak pnömonitiste dönüşür. Buna “Erken Infıltrasyon” denir . Üç tiptir ; Round Pnömoni ( Assman infitrasyonu ) , Nebulöz İnfitrasyon ve Pnömonik İnfiltrat . Bu alandaki ozmoloritesi yüksek materyal çevre dokudan su çeker ve likeifiye olur. Bronş ve bronşiollere açılarak kaviteleşir. Aynı zamanda fibrozis de olur. Böylelikle tüberküloza karakteristik “kazeöz nekrotizan granülomatöz iltihab”. mmünitesi sağlam kişilerde lezyon sınırlanabilir “tüberkül ” denilen içerisinde kazeifiye nekrozun bulunduğu nodüller oluşur( 9 ). F) KLİNİK FORMLAR ve HASTA GRUPLARI AKCİĞER TÜBERKÜLOZU : 10 Primer Tüberküloz : Daha önce mycobacterium tuberculosis ile hiç karşılaşmamış , BCG ile aşılanmamış , PPD negatif kişide inhalasyonla alınan basil akciğerde ve lenfo-hematojen yayılım odaklarında hızla çoğalarak granülomlar oluşturur. İmmünitesi sağlam bireylerde hiçbir klinik bulgu olmaksızın skar veya kalsifikasyonla iyileşme olur. Bazı olgularda ise organizma mücadelede yetersiz kalarak semptomatik( iştahsızlık , kilo alamamak , lenf bezinin bronşa basısına bağlı wheezing, orta lob sendromu oluştuysa inspiratuar raller ) hale gelmektedir. Buna “Primer Tüberküloz” denir. Çoçukluk çağında çok görüldüğünden (çocukluk çağı tüberkülozu) da denir( 3 ). Tanısı radyolojide Gohn kompleksinin görülmesiyle ve PPD‘nin pozitifleşmesiyle konur( 9 ). Post Primer Tüberküloz ( Reaktivasyon , Sekonder ): Primer enfeksiyon sırasında lenfohematojen yolla akciğerin üst lop posterior ve alt lop süperior segmentine yerleşen basillerden kaynaklanır . Seyri primer tüberküloza benzer ancak aşırı duyarlılık nedeni ile daha hızlı nekroz olur. İnflamasyon ve nekroz akciğer parankiminde çok daha büyük boyutlarda olur. Bu lezyonların nekrotik materyalinin bronşlara açılarak boşalması ile kavite , subplevral yerleşmesi ile de ampiyem oluşur. Kronikleşen vakalarda fibrozis , plevral kalınlaşma, bronşektazi , trakea ,bronş ve mediastende yer değişimleri olabilir( 12,15 ). Hastalarda halsizlik , kilo kaybı , terleme , subfebril ateş , başlangıçta kuru olan sonra prodüktif hale gelen öksürük gibi nonspesifik semptomlardan ; hemoptizi, göğüs ağrısı , nefes darlığı ve ses kısıklığına varan daha ağır semptomlara kadar oldukça geniş bir semptom yelpazesi vardır. Akciğerlerin fizik muayenesi genelde normaldir.Bazen lezyon olan bölgede ral, ronküs, kavernöz üfürüm olabilir( 3,12,15 ). Hastalık radyolojik olarak başlangıçta , lober pnömoni şeklinde olup sonra bronkopnömoniye gidebilir.Tedavi edilsin ya da edilmesin genelde skar nadiren tamamen düzelir( 12 ). 11 ve opasiteler oluşturarak iyileşir, AKCİĞER DIŞI TÜBERKÜLOZ : HIV enfeksiyonu insidansının artmasıyla bu formlar da artmaktadır. Bunlardan millier tüberküloz , lenfatiklerle ve pulmoner kan dolaşımıyla dissemine hale gelen organizmanın , bir milimetreden küçük boyutta infeksiyon odakları oluştırmasıdır. Tüm organları tutabilir (dalak,karaciğer,kemik ve diğerleri). Hücresel cevabın yokluğunda , altta yatan bir hemopoietik hastalık varlığında, HIV enfeksiyonunda ya da kortikosteroid tedavide ortaya çıkar. Akciğer dışı tüberküloz ayrıca ;lenf nodları ,mediastinum , genitoüriner traktus , kemik ve eklemler , santral sinir sistemi , deri , kardivasküler sistem , gastrointestinal sistem , periton , dalak , karaciğer , pankreas , ve larinksi tutabilir: G) TANI ve LABORATUVAR BULGULARI Tüberkülin Deri Testi( TDT, PPD ) 1890’da Koch tarafından tedavi amacıyla geliştirilen protein karışımından oluşan bu maddenin tedavi amacıyla kullanımı başarısız olmuş ancak test amacıyla kullanılmaya başlanmıştır.Günümüze gelene kadar pek çok aşama ve değişimlerden geçerek son halini alan human tipi; RT23-Tween80 oluşturuldu. 5 tüberkülin ünitesi (TU) 0,0001 mg PPD içerir (17 ). Tüberkülin cilt içine (Mantoux Testi) ;0-1 ml’lik 27 numaralı ince iğne ile 5 TU olarak ,sol ön kol dış yüzüne 5 mm2’lik papül oluşturacak şekilde verilir. Ciltteki reaksiyon 72 saat sonra değerlendirilir. Eritemin değil, endürasyonun yatay çapının önemi vardır. BCG’si olmayanda 10 mm’nin, BCG’si olanda 15 mm’nin üzeri pozitif olarak kabul edilir, enfeksiyonun, yani organizmada tüberküloz basilinin bulunduğunu gösterir ( 16,17 ). BCG aşılamasının ve insidansının yüksek olduğu toplumlarda test değerini yitirmiştir ( 9 ). Enfekte olduğu halde TDT negatif olan olgular da olabilir; ağır tüberküloz menenjit ve millier tüberküloz gibi ( 17). Bazı viral enfeksiyonlar (influenza, kızamık, suçiçeği), mantar enfeksiyonları, bakteriyel enfeksiyonlar (lepra, tifüs, tifo), metabolik hastalıklar (kronik böbrek yetersizliği), lenfomalar, 12 HIV, malnütrisyon, sarkoidoz, immünsüpresif ilaç kullanımı, ileri yaş, ağır ameliyat, yenidoğanlar, yanık gibi durumlarda da negatif olabilir (17). PPD reaktivitesindeki kayıp, tüberküloza duyarlılıkla paralellik göstermektedir (16). Tüberkülozun kesin tanısı bakteriyolojik olarak basilin, histopatolojik olarak da basilin neden olduğu kazeöz nekrotizan granülomatöz iltihabın gösterilmesi ile olur ( 9 ). Bakteriyolojik İnceleme: Tutulan organa göre çok çeşitli materyaller, örneğin balgam bronşiyal lavaj, gastrik, plevral, peritoneal veya serebrospinal sıvı ve doku örneklerinden elde edilebilir. Balgam en kolay elde edilebilen ve en değerli organizma kaynağıdır. Üç gün üst üste sabah alınan ilk balgam örneği tercih edilir. Spontan olarak balgam çıkaramayan hastalara kolaylaştırıcı olarak ılık hipertonik salin (%3’lük) nebülizasyonu yapılabilir. Bronkoskopi ile biyopsi (mukozal inflamasyon, polip, ülserasyon veya stenoz olan bölgeden) ya da sekresyon örneği (nötrofil ve lenfosit sayısı yüksek, CD4/CD8 oranı normal, ADA değeri yüksek) alınması gerekebilir. Postbronkoskopik balgam da inceleme için değerlidir (12). Trakebronşiyal mükosilier hareket tarafından mideye yönlendirilen basillerin yutulması sonucu mide suyunda basil görülebilir. Aerosol inhalasyonuna rağmen balgam çıkaramayan çocuk ve yaşlılarda işe yarayabilir. Yatağında yatmakta olan hastadan 8-10 saatlik açlık sonrası sabah alınan 50 ml’lik gastrik içerikte bakılır. İdrar örneği (sabah alınan orta akım idrarı), plevral (%15), perikardiyal (%20-30), serebrospinal (%50-80) ve peritoneal sıvı örneği yaymaya, kültüre, biyokimya ve sitolojik incelemeye gönderilir. Tüberküloz şüphesi olan hastanın biyopsi örnekleri hem patolojik hem bakteriyolojik olarak incelenmelidir ve nekrotizan granülomatöz iltihap araştırılmalıdır. Plevral biyopside granülom görülmesi tüberkülozu destekler. Tranbronşiyal biyopsi (millier tüberkülozda), karaciğer ve kemik iliği biyopsileri yapılabilir. Örneklerde yayma: Tüberkülozun direkt gösterilmesinde materyal lam üzerinde Ziehl13 Nielsen veya Kinyoun tekniği ile veya Rodamin, Auramin gibi asit-fast metodlarla boyanır (9,12). Rutin kültür : Tüm materyaller, yayma pozitif olsun veya olmasın antibiyotik duyarlılıkı ve mycobacterium tür tayini için kültüre ekilir . Kültür için en sık kullanılan katı besi yerleri Löwenstein-Jensen ve Middlebrook H7 10 – 11’dir. Yüzde 60-80 sensitivitesi vardır ( 12 ). Radyometrik teknikler : Dekontamine, konsantre örnek karbon ile işaretlenmiş, palmitik asit eklenmiş sıvı kültür ortamına ekilir. Mycobacterium bu maddeyi metabolize eder ve ortama CO2 verir; CO2 BACTEC aleti tarfından saptanır ve büyüme göstergesi olarak algılanır. Bu yöntemle yayma pozitif olgularda 7-8 günde, negatif olgularda 16-20 günde organizma elde edilir . %70-95 sensitivitesi vardır ( 12 ) . Seroloji : Mycobacterium tuberculosis’e ait antijenlerin substrat olarak kullanılması yoluyla tanıya yardımcı olan bir metoddur. %70 spesifisite, %90 sensitivitesi vardır ( 12 ). Spesifik mikobakteryel kimyasalların saptanması : Mycobacterium’a has yağ asitlerinin gaz kromatografisi HPLC (high performance liquid chromatography) ve kapiller kromatografi çalışmalarıdır ( 12 ). Moleküler biyolojik teknikler : PCR-DNA hibridizasyon, RFLP (restriction fragment length polymorphism) gibi yöntemler hızlı ve güvenilir sonuçlar vermektedir ( 12 ). Sitopatolojik İnceleme Transtorasik ince iğne aspirasyonu ile elde edilen örnekler, sitolojik tüberküloz tanısı açısından balgam ve bronşiyal lavaj sıvısından daha değerlidir ( 12,17 ) .Hematolojik ve Biokimyasal İnceleme Bunlar ancak yardımcı tanı yöntemleri olarak kullanılabilir.Eritrosit sedimentasyon hızında artış,anemi(normokrom normositer),lökositoz,trombositoz en sık rastlanan hematolojik değişikliklerdir. 14 Hipoalbuminemi,hiperglobulinemi,hiperkalsemi,hiponatremi gibi biokimyasal değişiklikler komplikasyonlar açısından önemlidirler ( 19 ). H) TEDAVİ ve DOTS Yirminci yüzyıl tıbbının tarihindeki belki de en anlamlı gelişme tüberküloz için kür sağlayıcı kemoterapinin geliştirilmesidir ( 3 ). Tedavinin amaçları; 1-Çok sayıda basili hızla öldürmek.:Burada amaç hastanın dokusunu kurtarmak,tedavi süresini kısaltmak,bulaştırıcı olmaktan çıkararak hastaları evlerine ve üretken yaşamlarına döndürmektir. 2-İlaca dirençlimutant suşların ortaya çıkmasını önlemek: Edinsel ilaç direncini önlemek amaçtır.yetersiz tedavi durumunda ilaca dirençli mutant suşlar ortaya çıkarlar.Bu da artmış tedavi başarısızlıkları ve nükslere neden olur.Bu hem hastayı hem de infeksiyonu bulaştırdığı kişiler açısından önemlidir. 3-Hastalık bölgesini etkin şekilde sterilze etmek: Bunun amacı,konakçının mikrobu yenmesi için tüberkül içi basillerin canlılığını yeterince azaltmasıdır.Bununla nüksler önlenir ( 3 ). İdeal bir tüberküloz ilacının özellikleri şunlar olmalıdır: 1-Toksisitesi az olmalıdır. 2-Oral olarak alınabilmelidir. 3-Gerek çoğalan ,gerekse dormant durumdaki basillere etkili olmalıdır yani tüberkülostatik değil tüberkülosid olmalıdır. 4-Gerek hücre içi gerek hücre dışı ortamda mikobakteriler üzerinde etkili olabilmelidir. Bu özelliklerin tümünü birden içeren ilaç henüz yoktur.Bu yüzden de tüberkülozun tedavisi kombinasyon şeklinde olmak zorundadır( 20 ). 15 Tüberküloz tedavisinde kullanılan antibiotikler 2 grupta incelenebilir. 1nci seçenek ilaçlar (Majör İlaçlar): İzoniazid(INH), rifampisin(RIF), pirazinamid(PZA), etambütol (ETB), streptomisin(STR)’dir. Toksisitesi az olup, kolay ulaşılabilir olmaları ve düzenli kullanıldıklarında tedavi başarılarının yüksek olmalarıyla bilinirler. 2nci seçenek ilaçlar (Minörİlaçlar): Sikloserin, etionamid, kanamisin, kapreomisin, tiasetazon, para-aminosalisilik asid (PAS), kinolonlardır. 1nci gruba göre daha pahalı ve toksik ilaçlardır.Çok ilaca dirençli olguların tedavisi için saklanırlar. Halen deneme aşamasında olan antitüberküloz ilaçlar arasında amikasin, rifabutin, klofazimin sayılabilir Majör İlaçlar: Major ilaçlardan INH ve RIF ; tüberküloz tedavisinde en önemli 2 ilaçtır , yüksek etkili ,kısa süreli tedavide anahtar ilaçlardır.İki ilaca da alabilen hastalarda 6 ayda oral , tamamen küratif tedavi sağlanabilir. Eğer direnç nedeniyle INH kaybedilirse 6 aylık kısa süreli tedavi mümkünken , RIF kaybedilir ise de 9 aylık tedavi gerekir.İkisine de direnç varsa kür şansı azdır. PZA , SM ve ETB tamamlayıcı etkili majör ilaçlardır.Edinsel ilaç direncini azaltmak ve tedaviye yanıtı hızlandırmak gibi etkileri vardır ( 3 ). Tüberküloz Tedavisinde Ürik Asit Metabolizmasına Etkili İki Ajan: Pirazinamid ve Etambütol PİRAZİNAMİD: PZA gerekli tedavi süresini kısaltma yeteneği nedeniyle modern tüberküloz tedavisinde , INH ve RIF ‘ ten sonra en önemli 3ncü majör ilaçtır ( 3,4 ). “Pirazin-2-karboksi asit” in amid türevi ve nikotinamidin sentetik analoğudur ( 3 ). İzoniazid derecesinde olmasa da , oldukça güçlü tüberkülosid etkisi vardır. Bu etkisini hem çoğalma dönemindeki hem dormant durumdaki mikobakteriler üzerinde gösterir. Monosit ve makrofajlar içindeki asit ortamdaki yavaş çoğalan formlara da tüberkülosid etkilidir. Kazeöz 16 lezyonlardaki basillere , RIF kadar ancak , INH ‘dan daha fazla etkilidir. Tüberkülosid etkisinin mekanizması tam açıklanamamıştır ( 3, 21 ). İlginç olarak in vitro etkinliği in vivodan daha düşüktür ( 21 ). Yakın zamana kadar ciddi hepatit yapma eğilimi nedeniyle kullanımı, ilaca dirençli ve tedavi başarısızlığı olmuş olgularla sınırlandırılmıştır ve minör ilaçlar arasında kabul edilmiştir( 3 ). Fare deneyine dayanarak İngiliz bilim adamları PZA ‘yı kısa süreli tedavi çalışmalarına tekrar soktular ( 3 ). Kısa süreli tedavilerde lezyonların sterilizasyon olasılığını arttırmak , tedavi kesildikten sonra da nüksleri azaltmak için kombinasyona PZA ilave edilir ( 21,22 ). Kısa süreli tedavilere PZA’nın etkisinin küçük ama dikkati çeken bir yönü de ilaca duyarlı tüberkülozda ilk 2 aydan daha fazla verilmesinin ek bir yararının olmayışıdır ( 3 ). Çünkü 2. ayda kesilen rejimlerle , 4 ve 6 ncı ayda kesilen rejimlerde, PZA’nın tedaviye etkisi aynı bulunmuştur ( 25 ). PZA;sadece mycobacterim tuberculosis’e etkili bir ilaçtır. Rezistans gelişiminin nasıl olduğu tam olarak bilinememektedir ancak tahminen PZA’nın bir ön ilaç olması nedeniyle aktivasyonu için gereken bir mikobakteriyel “amidaz” olması gerektiği ve bu enzimin aktivitesinin mutasyonla kaybolmuş olabileceği söylenebilir. Tek başına kullanıldığında çok hızlı rezistans gelişir (23 ). Tam olarak etki mekanizması bilinmemekle beraber bir ön ilaç (prodrug) olması ve aktif bileşiği olan pirazinoik asidi serbestleştirmek için amid grubunun ayrılması gerektiği düşünüldüğünde, mikroorganizmadaki pirazinamidaz tarafından aktiflendiği sonucuna varılabilir. Ancak sonrası bilinmiyor ( 3,23 ). Bu belki de aktive makrofajlarda 1,25 hidroksi 2 vitamin D 3 ‘ ün daha çok sentezlenmesi ve PZA’ nın da bununla aktivitesinin artmasıyla ya da hastalıklı bölgedeki ve makrofajlar içindeki lizozomal enzimlerin daha asidik bir ortam yaratmasıyla gerçekleşmektedir ( 3 ). 17 Mide-barsak kanalından iyi emilir. Tüm vücut sıvı ve dokularına kolayca dağılır. Tüberküloz menenjitte , BOS düzeyleri serum düzeylerine yakındır. Esas olarak böbreklerden glomeruler filtrasyon yoluyla elimine edilir. Kısmen de hidrolize edilerek metabolize olur(23). PZA’ nın aktif metaboliti olan pirazinoik asid glomerüler filtrasyona uğrar, ürat/pirazinoat değişim sistemi ve Na+ /pirazinoat kotransport sistemi arasında kooperasyon kurulmasıyla anyon gradiyentinde ürik asidin reabsorbsiyonunun artmasına neden olarak hiperürisemiye neden olur ( 24 ). Günlük tedavi protokolünde dozu erişkinde 20-25 mg/kg’dan çocuklarda 15 mg/kg’dan maksimum 2 gr/gündür. 2-3 kez/hafta rejimlerinde 50 mg/kg dan maksimum 2 gr/gündür. Bu dozlarda 2 saat sonra serum konsantrasyonu 30-50 mikrogram/ ml, MIC değeri de PH 5,5 ‘ te 20 mikrogram/ml’ dir ( 9 ). Bu inhibisyon etkisi PH 7,4 ‘ te “0” iken PH düştükçe artar ( 3 ). Ortam PH’ sını 4,8 ‘e düşürerek Lindholm’ün yaptığı bir çalışmada PZA ‘ nın tüm basilleri semi-dormant hale dönüştürdüğü, ve basil topluluğunda 1000 kat azalmaya neden olduğu görüldü, bu %99,9 öldürme anlamına gelmekteydi. Ancak böyle bir ortam nadiren varolabileceğinden bu etki bakterisidalden çok sterilizan etki olarak nitelendirildi.( 3 ). Piyasada 500 mg’lık tabletler şeklinde kullanıma sunulmaktadır ( 9 ). Yan Etkiler: Hepatotoksisite: En ciddi yan etkisi budur. Bu nedenle bazal SGOT ve SGPT (KCFT) değerleri bilinmeli ve hepatotoksisiteyle ilgili yakınma olduğu zaman takip edilmeli, gerekirse kesilmelidir ( 9 ). Çünkü PZA’ yla ilgili hepatotoksisitenin bir özelliği de, izole transaminaz yüksekliği yapması yanında sarılığa varabilecek tablolar oluşturması ve ilaç kesildikten sonra da KCFT ‘lerinin normale dönmesinin diğer ilaçlarla oluşan hepatotoksisiteden daha uzun almasıdır ( 3 ). Değerlerin 10-14 günde normale indiği, RIF ya da INH’la ilişkili hepatitlerden farklı olarak PZA’ ya bağlı hepatit ilaç kesildikten sonra 4-6 hafta kadar sürebilir( National Jewish Hastanesi,Colorado ,Denver Hastanesi ,yayınlanmamış veri). PZA ilk kullanıma girdiği dönemlerde 40-70 mg/ kg dozunda kullanılmaktayken 18 % 15’ lere varan hepatotoksisite bildirilmiş ancak diğer ilaçlarla kombine edilip dozu da 25 mg/kg ‘ da tutulduğu zaman nadiren rastlanır olmuştur. Bir çalışmada PZA ile ilişkili hepatotoksisite % 1 olarak bildirilmiştir ( 23 ). Gastrointestinal Semptomlar: Standart dozlarda hafif bulantı ve anoreksiye inisiyal fazda sık rastlanır. Genellikle kendiliğinden kaybolur. Çok yüksek standart dışı dozlar olmadıkça kusma ve ciddi bulantı nadirdir (23 ). Asemptomatik Hiperürisemi: Bu ilacın beklenen bir yan etkisidir. Hiçbir kötü tabloya yol açmaz. Tedavi gerektirmez ( 23 ). Non-Gut Poliartralji: Günlük tedavi alan % 40 hastada poliartralji görülür, ancak nadiren doz ayarlaması ve ilaç kesilmesi gerekebilir.Tedaviye bağlı artralji sıklıkla omuzları, dizleri, parmakları, ayakları ve ayakbileklerini etkiler. En çok günlük ilaç uygulaması altındaki hastalarda görülür. Hastaların çoğunda ilk 3 ayda başlar. İlaç kesildikten bir müddet sonra da kaybolur ( 3 ). Akut Gut Artriti: Geçmişinde gut öyküsü olanlar dışında çok nadiren beklenen, ilaç kesilmesini gerektirebilecek bir yan etkidir ( 3 ). Geçici Morbiliform Döküntü: Kendi kendini sınırlayan , tedavide değişikliğe gerek duyulmayan bir durumdur ( 23 ). Dermatitis: Fotodermatitise yol açabilir., tipik olarak zayıf bir döküntü ve hafif kaşınma görülür. Nadiren ilaç kesilmesi gerekir. Antihistaminik ve topikal losyon tedavisi ile düzelir (23 ). Özel Durumlarda Kullanımı: Gebelerde: Gebelikte kullanımıyla ilgili elimizde çok az bilgi vardır. Ancak ; WHO tarafından gebelikte kullanımı önerilmektedir ( 23 ). Tedavi edilmemiş tüberkülozun bebeğe vereceği zarar tedavinin vereceği zarardan çok daha fazla olabilir. ABD’ de başlangıç tedavisi olarak INH, RIF ve ETB verilmekteyken SM ve PZA rejimlere eklenmemektedir. PZA’ nın 19 bu rejimlere eklenmeme nedeni güvenli olduğuyla ilgili yeterli datanın olmayışıdır ( 23 ). PZA eklenmeyen rejimlerde gebelerde de tedavi 9 aya uzar ( 23 ). Renal Hastalıkta: PZA primer olarak karaciğerde metabolize olur ancak metabolitleri idrar yoluyla atılır ve böbrek yetersizliği olan hastalarda metabolitlerin birikimi problem yaratabilir ( 23 ). Bu nedenle böbrek yetmezliğinde ve ESRD’ de dozların düşürülmesi ya da intermittan tedaviye geçilmesi gerekebilir ( 25 mg/kg dozunda 2 kez/hafta şeklinde) . Böbrek yetmezliği olanlarda hiperürisemi riski artmıştır( 23 ). Karaciğer Hastalığında: PZA ile indüklenmiş hepatit , INH ve RIF’ e göre daha az olduğu halde karaciğer hasarı daha uzun ve ciddi olabilir. Hele ki altta yatan bir karaciğer hastalığı da varsa yakın klinik ve laboratuvar takip gerektirir. PZA’ ya bağlı olduğundan emin olunan hepatit tablosunda 2 ay INH, RIF ve ETB ve sonrasında 7 ay INH ve RIF ile tedavi 9 aya tamamlanabilir(23). Geçirilmiş karaciğer hastalığı olan ya da bozuk KCFT’ leri olan hastalarda uzman konsültasyonu gerekebilir. Ayrıca bizzat karaciğerde mycobacterium tuberculosis tutulumu olması KCFT’ lerinde yükselmeye neden olmuş olabilir; bu durumda doğru tedavi ile KCFT’ leri normale iner ( 23 ). Monitörizasyon: Serum ürik asit seviyelerini ölçmek önerilmemekle beraber özellikle de geçişinde gut öyküsü bulunan kişilerde , bazal değerini bilmek kompliyans için yol gösterici bir marker olarak kullanılabilir. Latent tüberkülozda , RIF ile beraber PZA alanlarda , altta yatan bir karaciğer hastalığı olanlarda KCFT’ leri monitörize edilmelidir( 23 ). Morfazinamid (morinamid) Pirazinamid’ in N- formolinometil türevidir. Kendiliğinden ve vücut tarafından pirazinamide dönüşmek suretiyle antitüberküloz etki yapar. Mide-barsak kanalından emilimi iyidir. Farmakolojik özellikleri , yan etkileri PZA’ ya benzer . Oral olarak ; 2-3 gr/gün dozunda alınır. Çocuklarda kullanımı önerilmez.( 21). ETAMBÜTOL (ETB) 20 Bir araştırma esnasında tesadüfen sentezlenmiş , majör tüberküloz ilaçlarından biridir. Hızlı çoğalan A grubu bakterilere standart dozda bakteriostatik , yüksek dozlarda bakterisid etkilidir. Dormant formdakilere etkisizdir ( 3,21,23 ) Tüm tüberküloz formlarında inisial fazda kullanılır. Özellikle olabilecek vakalarda RIF’ e direnç gelişimini önlemek STR ve INH’ a dirençli amacıyla kullanılır. Çünkü etambütole karşı rezistans daha yavaş gelişir. Daha önce aynı amaçla kullanılan PAS’in yerini almıştır. Arabinozil transferazı inhibe ederek hücre duvarını oluşturan arabinogalakton ve lipoarabinomannan oluşumunu engeller. Bu enzimdeki mutasyon , enzimin aşırı kopyalanmasını sağlayarak ETB’ ün etkisini azaltır( 3,21,23 ). ETB, d-etilen diimino-di-1- butanol dihidroklorürün dekstro şeklidir. Mikolik asidin sentezini bozmaz, fakat onun mikobakterinin hücre duvarına katılmasını inhibe eder. Hücre içinde çinko ve bakır ile şelasyon yaparak bağlar ; bu da antitüberküloz ve toksik etkinliğine katkıda bulunur. MIC değeri 5 mikrogram/ml dir. Bu dozun altında bakteriostatik , üzerinde bakterisid etkilidir ( 3,21,23 ). Oral olarak kullanıldığında mide-barsak kanalından % 70-80 oranında ve hızla emilir. Vücutta pek biyotransformasyona uğramaz. Büyük ölçüde böbreklerden temizlenir ve böbrek fonksiyonu bozuk kişilerde doz ayarlanması gereklidir. Plazmada proteinlere az bağlandığı halde , eritrositler içine kolayca girerek depolanır ve kan düzeylerini böylelikle sürdürür. Santral sinir sistemine(SSS)’ e ancak meninkslerde inflamasyon varlığında geçer ( 21 ). Günlük tedavi rejiminde , erişkinde 15-20 mikrogram / kg dozunda kullanılır . 5 yaşından küçük çocuklarda görme alanı muayenesi yapılamayacağından kullanımı rutine girmemiştir. Ancak çocuk 5 yaşından büyükse, erişkin tipi tüberküloz tespit edilmişse , hem INH hem RIF’ e direnç tespit edilirse kullanılır ve dozu yine erişkinde olduğu gibi 15-20 mg/kg’dır ( 23 ). Piyasada 100 veya 500 mg’lık tabletler halinde bulunur. Yan Etkileri 21 Retrobulber Nöritis: En sık optik sinirin santral liflerinin etkilenmesiyle ; görme alanında azalma , görmede bulanıklaşma, görme keskinliğinde azalma, santral skotom ve kırmızı – yeşil ayırım güçlüğü(diskromotopsi) şeklinde tek / her iki gözü doza bağımlı olarak etkiler. Günlük tek doz alınan rejimlerde risk düşüktür. Gün içinde bölünmüş dozlar halinde yüksek dozlarda alındığında ve böbrek yetmezliği varlığında risk yükselir(%18). Günde 25 mg/kg şeklinde alındığında ETB’ süz rejimlerle arasında görme alanı açısından fark bulunmamıştır. Çoğu zaman reversibledir ( 3,9,21,23). Daha az rastalanan formda optik sinirin periferik lifleri etkilenir, periferik görme alanı daralır, ama keskinlik normaldir. Genelde aşırı doz ETB alanlarda 2. aydan sonra ortaya çıkar. 2 tipte de göz dibi muayenesi normaldir bu yüzden görmeyle ilgili problem ortaya çıktığında ilaç kesilir. En güzeli tedavi başlangıcında görme keskinliğinin ve kırmızı-yeşil görme durumunun bazal durumunu tespit etmektir. Tedavi sırasında da ayda 1 kez göz muayenesi önerilir . Periferik Nöritis: Çok nadirdir. Baş Ağrısı: Çok nadirdir. Cilt Döküntüsü: İlacı kesmeyi gerektirecek kadar döküntü çok nadirdir( % 0,2-0,7). Artralji ve hiperürisemi: Çeşitli kaynaklar farklı oranlar bildirmektedir ( 3,21,23 ). Özel Durumlarda Kullanımı Gebelikte: Gebelikte kullanımı güvenlidir. Renal Hastalıkta: Primer olarak böbreklerden atıldığından , kreatin klerensi 70 ml/dk nın altına inince doz ve doz aralıkları düzenlenmeli , dialize giren hastalarda ETB 15-20 mg/kg dozunda 2-3 kez/hafta olarak verilmelidir. Karaciğer Hastalığında: Güvenle kullanılabilir. Monitörizasyon: Hastaların görme alanı testi (Snellen Chart) ve renk ayırım testi (İshihara Testi) yapılmalıdır. Her ay skotoma ve görme bulanıklığı açısından hasta sorgulanmalı , 15-20 mg/kg üzerinde ETB alanlarda, böbrek yetmezliği olanlarda ve 2 aydan uzun süredir 22 kullananlarda testler tekrarlanmalıdır. Toksisite bulguları ortaya çıktığı anda ilaç stoplanmalıdır ( 23 ). MİNÖR İLAÇLAR Minör ilaçlar , majör ilaçlara karşı direnç gelişince kullanıma sokulan ilaçlardır. Bunlar; Sikloserin, kapreomisin, amikasin, kanamisin, viomisin, tiasetazon, etionamid, para amino salisilik asit (PAS) ve fluorokinolonlardır. YENİ ÇIKAN İLAÇLAR Halen deneme aşamasındadırlar. Bunlar; rifabutin (RBU), rifapentin (RPT, priftin), tiasetazonlar , fluorokinolonlar, penemler ve immunoterapidir. DOT ( Directly Observed Therapy ) ve DOTS ( D O T-Short Course) - Kontrol programlarının en önemli unsuru; bulaştırıcı akciğer tüberkülozu olan olgulara kemoterapinin güvenli bir şekilde verilmesini sağlamasıdır. - Bir enfeksiyon hastalığının toplumda devam edebilmesi için; o dönemde, ölümlere veya kürlere eşit ya da daha fazla oranda, hastalığın kendisini çoğaltması gerekir. - Bunu tüberküloz açısından düşünecek olursak; solunum yolu salgılarında bulaşıcı partiküller taşıyan kişilerin erken saptanması, tedavi edilmesi; toplumdaki tüberküloz hastalığını önemli ölçüde azaltacaktır; çünkü “bir kişide kür sağlanması, birkaç kişinin korunması” anlamına gelmektedir. - Etkili bir tedavi sağlamak için; toplumun yararı için; hastane dışında da aktif ilaç uygulama programları sağlanmalıdır. -Dünya Sağlık Örgütü(WHO) 1993’te tüberkülozu “küresel bir acil durum” olarak ilan etti, bugüne kadar bir böyle adlandırılan tek hastalıktır. DOT; DOTS’un unsurları arasındadır, ve şu özellik şartı vardır: a) Balgam mikroskopisi ile pasif olguları saptama, yayma (+) olguların %70’ini saptayabilme b) İlaç verimini garantileme 23 c) Tedavi başarısının %85 ya da daha fazla olmasını hedefleyerek , bu amaçla tüm olguların sonuçlarının izlenmesi d) Hükümetin etkili bir kontrol programı yaratmaya yönelik planlar yapması, bunu sahiplenmesi ve üstlenmesi. Her ülke ya da bölge kendine uygun bir programı saptamalı, tüm 6 aylık tedaviyi hastanede sağlayabilecek sağlık kadrosu yok ise; en azından ilk 2 aylık tedaviyi hastanede uygulayıp, sonrasını dışarıda tamamlamalıdır ( 3 ). I) ÜRİK ASİT METABOLİZMASI Ürik asit, nükleer materyalin katabolizması sonucu açığa çıkan adenozin ve guanozin bazlı pürinlerin metabolizmasının son ürünüdür. Vücuttaki ürik asit endojen (özellikle kas hücrelerinin nükleik asitlerinin dönüşümü ile oluşan) ve eksojen (gıdalar) kaynaklı olabilir ( 26 ). Pürin nükleotidleri; nükleotidi oluşturan bileşenlerin sırayla ayrılması sonucu yıkılır. İnsan organizması ürikaz enzimi içermediğinden bu yıkımın son ürünü ürik asittir. Primatlar dışındaki memelilerde ürik asit; allantoine, üre ve hatta amonyağa kadar parçalanabilir( 27). Ürik asit sentezinde yer alan reaksiyonlar şematik olarak ŞEKİL 1 ‘de gösterilmiştir. Ürik asidin canlı dokuda kuvvetli bir radikal çöpçü ve antioksidan olarak görev yaptığı bildirilmektedir. Ürik asidin insan vücudundan başlıca atılım (2/3) yolu idrarladır ( 28 ). Geri kalan 1/3 gastrointestinal sistemden elimine edilir. Plazmada %98’i sodyum-ürat şeklinde serbest olarak dolaşır ve glomerüler filtrasyona tabidir; %5’ten azı da proteine bağlıdır ( 24 ). Plazma seviyeleri hayat boyunca farklılıklar gösterir, full-term doğan bir bebekte 310 mikrom. İken birkaç gün üçerisinde 140 seviyesine iner. İlerleyen yıllarda seviye cinsiyet ayırımı gözetmeksizin artar ve pubertede erkeklerde daha yüksek bulunur. Postmenopozal dönemdeki kadında erkeklerle eşit düzeylere çıkar. Plazma ürat seviyelerindeki bu farklılık renal fraksiyonel ekskresyon farklılığına dayanır, çünkü sağlıklı insanda üratın renal 24 fraksiyonel ekskresyonu (U R F E) kadınlarda (12%) erkeklerden(8%) daha fazladır. Özellikle çocuklarda daha yüksektir( 15-30 %). Östrojenlerin ürat renal ekskresyonu üzerine etkisi ters yöndedir. Renal ürat klirensinde genetik farklılıkların da rolünün olduğu bilinmektedir. Sağlıklı insanda renal transport mekanizması özellikle glomeruler tübüllerde lokalizedir. Filtrasyon ile tübüllere ulaşan total ürik asidin yaklaşık %10’u fraksiyonel ekskresyonla idrarla atılır (en etkili ürikozürik ilaçlarla bile bu oran ancak 30-50% ‘e çıkarılabilir.), geri kalan %90’ı buradan reabsorbe olur. Ürat aynı zamanda az da olsa sekrete de edilir(24) Reabsorbsiyonun belirgin şekilde baskın olduğu bu mekanizmada tubuler transportun çift yönlü olduğu uzun zamandır bildirilmektedir. Gutman ve Berger, azalmış GFR’i olan az sayıdaki hastada ürat yükü, osmotik diürez ve sülfinpirazon alımıyla reabsorbsiyonun yerini sekresyonun aldığını göstermişlerdir. Normal renal fonksiyonu olan bazı sağlıklı insanda da 25 ŞEKİL 1 sadece sekresyonun olduğu gösterilmiştir. Ekstrasellüler sıvı hacmi (ECFV) ekskresyonunu etkileyen en önemli faktördür, diüretiklerin kullanımında URFE azalır. Bunun mekanizması bilinmemekte, ancak artmış ürat reabsorbsiyonundan kaynaklandığı düşünülmektedir. Böyle bir tabloda HCO3 , fosfat ve glukoz gibi pek çok eriyiğin de reabsorbsiyonu artar. Her ne kadar ürat reabsorbsiyonuyla sodyum direkt olarak ilişkili olmasa da, ürat reabsorbsiyonundan sorumlu ürat –anyon değişim sistemine affinitesi olan diğer anyonlarla sodyumindirekt olarak etkilenebilir. Diabetes insipidus , hipertansiyon, anjiyotensin 26 infüzyonu, hiperinsülinemi gibi Na+ reabsorbsiyonunun arttığı durumlarda URFE ‘de azalma saptanmıştır. Buna ters olarak da ECFV’ nün arttığı izotonik veya hipertonik salin uygulamalarında URFE’ nun arttığı ama bunun artan idrar akımıyla alakalı olmadığı görülmüştür. Uygunsuz ADH sendromundaki hipoürisemi tablosunda olduğu gibi effektif arteriyel dolaşımda artış belki daha önemli bir role sahiptir ( 24, 29 ). URFE, idrar PH’sındaki değişimlerden çok az etkilenir(solunumsal ve metabolik asidozda PH düşer). PH daki bu düşüş ürik asitle etkileşebilen laktik asit , B-hidroksi bütirat ve asetoasetik asit gibi maddelerde artışa neden olur. Laktik asit ve keton cisimlerinin artışına neden olabilecek herhangi bir durum (diabetik ketoasidoz, açlık, obeslerde kilo kaybı, fiziksel egzersiz, doğumsal fruktoz intoleransı) ürik asid retansiyonunu indükleyebilir. Unilateral nefrektomiden sonra kısa sürede kalan tek böbrekte URFE 2’ye katlanarak normal ürat dengesini ve ürisemiyi kurar. Sonraları geç dönemde , URFE preoperatif seviyelerine geri döner ve kompensatuvar hipertrofiye ve GFR adaptasyonuna uğrar. Kronik böbrek yetmezliğinde GFR %10’ lara düştüğünde bile URFE ‘da %85’ lere varan artış gözlenmiştir,bunun mekanizması bilinmemekle beraber böbrek yetmezliği durumunda ortaya çıkabilecek ürikozürik etkili bazı metabolitlerin bundan sorumlu olduğu düşünülmüştür ( 29 ). Vücuttaki bu ürik asit mekanizması pek çok ürikozürik ve antiürikozürik etki gösteren ajan tarafından etkilenir ( 24 ). Probenesid, sulfinpirazon, benzbromaron, hiperürisemi tedavisinde en sık kullanılan ilaçlardır. Genellikle URFE’yi yaklaşık %30 civarında arttırırlar. Salisilik asid ise yüksek dozlarda ürikozürik, düşük dozlarda ise antiürikozürik etki gösterir ; buna ürat atılımındaki paradoksal etki denir ve başka ürikozürik ajanlarda da buna rastlanır. Diüretiklerin çoğu ürat retansiyonunu indirekt olarak ECFV ‘de kontraksiyona yol açarak, tiazidler ise direkt olarak ürat transportu üzerine etki ederek indüklerler. Bu şekilde bir etki mekanizması pek istenmeyeceğinden ürikozürik etkili tienilik asid ve indakrtinon gibi yeni diüretikler bulunmuş ancak onların da hepatoksik oldukları anlaşılmıştır. Böyle bileşiklere olan ilgi tubuluslarda 27 ürat çökelmesine ve böbrek yetersizliğine yol açması nedeniyle azalmıştır. Losartan adlı Angiotensin 2 receptör antagonisti olan antihipertansif ilaçların da ürikozürik etkisi vardır. URFE ‘da artma Ürikozürik ilaçlar : Probenesid Sulfinpirazon URFE ‘da azalma Çeşitli İlaçlar: Aspirin ( düşük doz) Siklosporin PZA Etambütol Nikotinik asit Tiazidler Benzbromaron NSAID/ Analjezikler: Fenilbutazon Aspirin( yüksek doz) Diflunisal Antikoagülanlar: Dikumoral Etilbiskumasetat Antihipertansifler: Losartan Enapril Antikolinerjik: Diazepinler URFE : Urate’s Renal Fractional Excretion ( üratın renal fraksiyonel atılımı) TABLO 1 Tüberkülostatik etkili PZA ve ETB de üratın renal atılımını azaltarak hiperürisemiye neden olurlar. Geçmişte PZA’ nın aktif şekli olan pirazinoik asitin , ürik asitin böbrek tubuluslarından sekresyonunu engellediği ve serum ürat seviyelerinde yükselmeye sebep olduğu düşünülürdü . Çok sık kullanılan PZA Testi de bu hipotez üzerine kuruluydu.Ne var ki ürat transportundaki membran mekanizmaları üzerinde yapılan son çalışmalar ( 24 ) , PZA testi sırasında %1 ler kadar düşük ölçülen URFE’ nin pirazinoik asitin ürat reabsorbsiyonu üzerindeki stimulan etkisi nedeniyle olduğunu ortaya koydu. Sekresyonla ürik asit atılımı 28 yapan canlı türleri üzerinde PZA ile yapılan çalışmalar da bunu destekledi. Siklosporin ile yapılan immünsüpresif tedavi de hiperürisemiyi indükler, hem URFE ‘ de azalma hem GFR azalma saptanır. Kronik kurşun zehirlenmesinde de hiperüriseminin sebebi URFE’ de azalma olmasıdır (24). .İnsandaki Tubuler Transporttaki Membran Mekanizmaları: Hipernefroma nedeniyle nefrektomi uygulanan böbreklerin sağlam korteks fırçamsı kenarlı membran vezikül çalışmalarında ürat transportu incelenmiştir. Bu çalışmalar ; bir voltaj duyarlı yol ve 1 ya da 2 ürat anyon değişim sistemi bulunduğunu gösterdi ( 24, 29 ). a) Ürat-anyon değişim sistemi b) Na+- kotransport sistemi c) Voltaj duyarlı sistem Ürat her çeşit monovalent anyon ( laktat, keton cisimleri, klorid, aromatik bileşiklerden nikotinat, pirazinoat, orotat ) ile değişime uğrayabilir. Ürikozürik ilaçlar ve orotat ürat transportunu cis-inhibe ederler ( ürat-laktat veya ürat- klorid değişim sistemiyle incelenmiştir) . Potansiyelleri açısından şöyle sıralanırlar: Benzbromaron> losartan> orotat>probecid. Pirazinoat, ürat-klorid değişim sistemini inhibe eder. Fırçamsı kenarlı membrana orotat ve pirazinoat yüklendiğinde ürat uptake’i trans-stimüle olur. Uptake ortamında Na+ olduğu zamansa pirazinoat cis- stimulasyon orotat ise trans-stimulasyon yapar. Pirazinoat membran vesikülleri içine Na+- kotransportuyla girer ve sonra anyon değişim sistemiyle üratı membran vesikülleri içine çeker. PZA ve ürikozürik ilaçlar ürat transportunu ürat-anyon değişim sistemiyle, voltaj duyarlı sisteme nazaran daha kuvvetli bir şekilde inhibe ederler ( 29 ). İnsanda Ürat Membran Transport Sisteminin Fonksiyonel Rolü: Anyonların hücreden lümene elektrokimyasal gradiyenti devam ettiği müddetçe ürat reabsorbsiyonundan başlıca ürat-anyon değişim sistemi sorumlu olur(ŞEKİL 2). Buna değişik sistemler yardımcı olurlar( Örneğin; fırçamsı kenarlı membrandaki Na+-kotransportu, 29 bazolateral membrandaki transport ve hücre metabolizması) . Bazolateral membrandaki hücreden dışarı akım elektriksel potansiyele olan ilgisi nedeniyle voltaj duyarlı mekanizma ile sağlanır. (ŞEKİL 2: sağ panel). Ürat değişim sistemi için intrasellüler substrat olan maddelerin hücre içi konsantrasyonundaki artış reabsorbsiyonu stimüle eder. Hiperlaktikasidemi ve ve diabetik ketoasidozdaki proksimal hücrelerdeki asetoasetat ve B- hidroksiasit konsantrasyon artışına bağlı olarak ürikozüride azalma olabilir. PZA kullanımını takiben ortaya çıkan ürat atılımındaki aşırı azalmadan, Na+-pirazinoat kotransportundaki aktivitesinden kaynaklanan hücresel pirazinoik asit konsantrasyon artışı ve pirazinoatın ürat değişim sistemine olan affinitesi sorumludur, şeklinde açıklanmıştır. (ŞEKİL 2: sol panel). Ürikozürik ilaçlar lümen içinde aktivite gösterirler, ürat değişim sistemine bağlanırlar, turnover hızını azaltırlar ve değişim sistemlerine doğru hücreden lümene ürat akışını stimüle ederler. Bu mekanizma orotat için geçerli, Na+-kotransportuyla hücre içine alınan PZA içinse geçersizdir ( 29,30 ). Patolojik faktörler nedeniyle hipoürisemi ve hiperürisemiye yol açan pek çok genetik ya da edinsel hastalıkta ürik asitin anormal renal transportu söz konusudur. Familyal juvenil hiperürisemik nefropati, Polinezyalıların düşük renal ürat ekskresyonunda ürat atılımı azalmıştır, plazma seviyeleri artmıştır. Bunun aksine, genetik hipoürisemide renal ürat atılımında bozukluk söz konusudur. Bunlardan sorumlu membran mekanizmaları hakkında çok az bilgi mevcuttur ( 24,29 ). 30 ŞEKİL 2 Proksimal Tubuluslardaki Ürat Transport Modeli Sağ Panel: Normal şartlar altında , intraluminal ürat, apikal membranda, intrasellüler X- ‘ le karşılıklı yer değiştirir(1). Ürat, bazolateral membranı voltaj duyarlı yol ve elektrokimyasal gradient eşliğinde terk eder (reabsorbsiyon) (2). Üratın bir kısmı lümene , apikal voltaj duyarlı sistemle geri döner (3). Mekanizma 4 ; lümendeki Na+-anyon kotransportunu ( laktat, nikotinat) gösterir(4) . 31 Sol panel: PZA alımından sonra onun aktif metaboliti olan pirazinoik asit hücre içine Na+kotransportuyla alınır.( mekanizma 4). İntrasellüler PZA , üratın affinitesinin çok olduğu ürat değişim sistemine girişini stimüle eder (mekanizma 1). Sonuç ürat atılımında azalmadır; ürat hücreden bazolateral voltaja duyarlı yol ile ayrılır(mekanizma 2). PZA apikal voltaj duyarlı yolu inhibe ettiğinden ( mekanizma 3), sadece küçük bir kısım ürat lümene geri döner, çıkış idrarında çok az ürat bulunur. Bazolateral voltaj bağımlı yola PZA’nın etkisi halen bilinmemektedir. Ürikozürik ilaçlardan benzbromaron ve probenesidin etki mekanizmaları bilinmemektedir. Lümende ürikozürik ilaçlar, üratın değişim sistemine ulaşmasını engellerler (mekanizma 1) , bu da reabsorbsiyonu azaltır. Ayrıca kısmen apikal voltaj duyarlı yolu da inhibe ederler ancak buna olan afiniteleri değişim sistemine olan ilgilerinden 20 kat daha azdır. Burada tek tip ürat değişim sistemi sunulmuştur. Hiperüriseminin Tedavisi: Hiperürisemi serum ürik asit seviyesinin artması demektir. Yüksek ölçümlerden emin olmak için bazen birkaç ölçüm gerekebilir. Erişkin erkeklerin yaklaşık % 10 ‘ unda hiperürisemi görülür. Serumda ürik asit düzeyi > 10 mg/dl olan kişilerde böbrek yetersizliği ekarte edildikten sonra altta yatan bir malignensi olabileceği düşünülerek araştırılmalıdır. Hiperürisemi primer olabildiği gibi sekonder de olabilmektedir. Sekonder hiperüriseminin nedenleri, antiürikozürik ilaç kullanımı, kurşun intoksikasyonu, psöriazis, lösemi, polisitemia vera, sekonder polisitemi, malign lenfomalardır. Hipertansiyon, diabetes mellitus, miksödem, obesite, alkol kullanımı ve bazı kardiovasküler hastalıklar hiperürisemiye sıklıkla eşlik eden hastalıklardır( 31). Hiperüriseminin tedavisi için literatür araştırıldığında tedavide belli bir prokol olmadığı görülür. Hiperürisemi ile direkt ilişkili tabloları başlıca 4 grupta toplayabiliriz: 1-Asemptomatik Hiperürisemi: Tedavi gerekmez. Ancak 24 saatlik idrarda >1100 mg/ 24 saat tedavi indikasyonudur. 32 2-Hiperürisemik Non- Gut Artralji: Eklem içinde ürat kristalleri birikmiş ve eklem ağrısına yol açmıştır. Tedavide ağrıyı kesmek ilk uygulamadır. Hidrasyonu arttırmak , 3-5 gün pürinden fakir diet vermek , ağrıyı azaltmak ve hiperürisemik etkisinden faydalanmak amacıyla NSAİD vermektir(yüksek doz aspirin , tiaprofenik asit ). Böbrek ve GİS hastalığı yoksa probenesid varsa xantin oksidaz inhibitörü olan allopürinolden de faydalanılabilinir.Allopürinol yüksek çözünürlüklü hipoksantin ve xantinin ürata dönüşümünü azaltır. 300 mg ile başlanır, dozu gereğinde arttırılır (32). 3-Akut Gut Artriti: Akut Atak Tedavisi:Öncelikle artrit tedavi edilir. Hiperürisemi tedavisi sonra gelir. İlk seçenek; NSAİD’ lerdir. En sık kullanılageleni indometasin’dir. Her 8 saate 25-50 mg olarak başlanır, semptomlar gerileyene kadar devam edilir, bu genelde 5-10 günü alır. Kontrendike olduğu durumlarda COX-2 inhibitörleri kullanılabilir. İkinci seçenek; kolşisindir. Ancak ilk saatlerde kullanılırsa , kemotaksisi engelleyerek inflamasyonu daha iyi engeller. Oral olarak 0,5- 0,6 mg / saat olarak başlanır. Bulantı, kusma gibi yan etkiler görülene kadar devam edilir. Üçüncü seçenek, kortikosteroidlerdir. Oral NSAİD alamayan hastalara uygulanır. Tek eklemi tutan bir gut tablosu durumunda intraartikular injeksiyon ( 1040 mg) yapılabilir. Poliartikular tutulumda iv olarak uygulanabilir. Dördüncü seçenek , analjeziklerdir. Opioidler kullanılabilir. Düşük doz aspirinden ağrıyı agreve edebileceğinden kaçınılmalıdır. Sonuncusu da yatak istirahatidir.İlk 24 saatte çok önemlidir, erken mobilizasyon tekrarını kolaylaştırabilir (31,32). Ataklar Arası Dönemde Tedavi: Pürinden fakir diet uygulaması, hiperürisemiyi arttırabilecek ilaçlardan kaçınmak ve kolşisin kullanımı, serum ürik asit seviyelerini düşürmek( Probenesid, sulfinpirazon , allopürinol). 4-Akut Gut Nefropatisi: Ani ürat yüksekliği durumunda distal tubuluslarda , toplayıcı kanallarda ve renal parankimde ürat kristallerinin birikimiyle ortaya çıkar.İlk basamakta hidrasyon, ikincideyse alkalin diürez sağlamak amacıyla 6-8 gr Na- bikarbonatla idrarı alkali 33 hale getirmek gelir. Üçüncü basamakta yüksek doz allopürinolün (900-1200 mg) ,oral veya parenteral uygulanımı vardır. Çok acil durumlarda acil hemodializ uygulanabilir. ( 32) MATERYAL VE METOD Bu çalışma ; Şubat 2004- Ocak 2005 tarihleri arasında , SSK Süreyyapaşa Göğüs Kalp Damar Hastalıkları Eğitim Hastanesi’nde prospektif olarak yapıldı. 34 Olgu Seçimi veÇalışma Planı Merkezimiz 5. ve 2. Göğüs Hastalıkları Klinikleri’nin tüberküloz servislerinde yatan 127 tüberküloz tanılı hasta çalışmaya alındı. Hastaların 4 tanesi eksitus nedeniyle, 21 tanesi de çeşitli nedenlerle takipten çıktıklarından , çalışma, 91 yeni ve 11 nüks tüberküloz ; toplam 102 hasta ile tamamlandı. Olgular nüksler ve yeni vakalar olmak üzere 2 gruba ayrıldılar. Nüks hastalarının 10 ‘u erkek, 1‘i bayan olup , yaş ortalaması 48,9 ( +/- 11,5) idi.Taze vak’aların ise 72’si erkek, 20’si bayan, yaş ortalaması da 37,33 (+/- 15,35) idi.Hastalar,yaş, cinsiyet, meslek, şikayetleri ( öksürük, balgam çıkarma, iştahsızlık, halsizlik, kilo kaybı, hemoptizi, gece terlemesi ), hikayeleri ( şikayetlerinin başlangıç süresi) , öz ve soy geçmişleri, alışkanlıkları, ek hastalıkları, sürekli kullandıkları ilaçları ( özellikle ürik asit metabolizmasını etkileyecek tiazid türevi diüretik, herhangi bir antihipertansif ajan, NSAİD kullanımı dikkatli bir şekilde sorgulandı) öğrenildikten, ayrıntılı fizik muayeneleri yapıldıktan sonra PA akciğer grafileri değerlendirildi. PA akciğer grafileri tüberküloza uygunluk yönünden değerlendirildi; özellikle üst lob apikal ve posterior , alt lob süperior segmentlerin tutulumu dikkat çekmekteydi. Gerekli görülen vakalarda toraks bilisayarlı tomografisi istendi. Hastalardan rutin olarak hemogram, periferik yayma, biokimya,hepatit ve HIV markerları, elektrokardiografileri, tam idrar tahlili, bakteriyolojik değerlendirme için sabahki ilk balgamları istendi. Ayrıca kreatinin klirensi ve ürik asit seviye tespiti için sabahki ilk idrarı atarak , ertesi günkü ilk idrar dahil edilerek 24 saat boyunca idrarlarını biriktirmeleri istendi Verilen idrar biriktirme kaplarına ürik asitin asit PH’ da çökmesini önlemek amacıyla NaOH ilavesi yapıldı. Balgam çıkarmakta zorlanan vakalara bol su içmeleri önerildi,ılık salin inhalasyonu yapıldı, bunlarla da başarısız oldularsa gerekli vakalarda fiber optik bronkoskopi ile hem endobronşial sistem değerlendirildi hem de bakteriyolojik inceleme için lavaj örneği alındı. Tüberküloz lenfadenit düşünülen olgular gerektikçe ;sırasıyla ince iğne aspirasyonu, insizyonel biopsi, eksizyonel biopsi ve mediastinoskopiye tabi tutuldular. Tüberküloz plörezi vakalarında torasentezle alınan sıvı sitopatolojik incelemeye, biokimya, hücre sayımı , 35 adenozin deaminaz tayini, direkt gram boyama, kültür –antibiyograma gönderildi, gereken olgularda plevra biopsisi uygulandı.Tüm bunlarla tanı konulamayan tüberküloz olasılığı yüksek hastalar “klinik – radyolojik “ uyum göz önüne alınarak “klinik- radyolojik akciğer tüberkülozu” kabul edildi . Hastaların tümünden gece boyu açlık sonrası 15 ml venöz kan steril bir şekilde alındı. 5 ml’si hemogram ve periferik yayma için EDTA’lı tüpe ayrıldı.Hemogram değerleri Beckman Coulter T serisi hematolojik analizör ile incelendi. Hemoglobin değeri olarak erkeklerde 1418 g/dl , kadınlarda 12-16 g/dl ; hematokrit değeri olarak erkeklerde 42-52 , kadınlarda 37-47 arası değerler normal kabul edildi.Periferik yaymalar için lama çok ince yayma yapıldı. Açık havada kendi halinde kurutuldu. Ateşle tespit edildikten sonra alkolle fiske edilip Giemsa boyası ile boyandı. İmmersiyon objektifinde 100’lük büyütmede eozinofil, bazofil, monosit, lenfosit sayımları yapıldı. Biokimya için ayrılan 10 ml kan ise 5000 rpm’de 10 dakika santrifüj edilerek serumu ayrıldı. Kreatinin klirens ve 24 saatlik idrarda ürik asit tayini için toplama kabına 75ml, 2 mol/L NaOH üzerine 24 saatlik idrar toplandı. İdrar miktarları ml cinsinden ölçüldü. İdrarda kreatinin ve ürik asit tayini için idrar örneği ayrıldı. Bu örneğin PH’sı ölçüldü. Eğer PH< 8 ise NaOH ilavesiyle PH, ürik asitin çökmesini önlemek amacıyla yükseltildi. İdrar 1/10 dilüe edilerek idrarda kreatinin ve ürik asit tayini yapıldı. Serum idrarda kreatinin tayin “Kinetik Jaffe Metodu” ile , ürik asit tayini ise “Ürikaz PAP Enzimatik Kolorimetrik Metodu “ ile “ lineer “ kitleri kullanılarak Kone Delta marka oto analizörde yapıldı. Kreatinin klirensini hesaplamak için aşağıdaki formül kullanıldı. İdrar kreatinini 24 saatlik idrar miktarı Kreatinin Klirensi: ------------------- x ------------------------------- ( ml/dak) Kan kreatinini 60*24 36 Biokimya değerlerinde normal kabul ettiğimiz değerler şöyleydi: Glukoz: 60-110 mg/dl T. Bilirubin: 0,1 - 1,5 mg/dl Üre: 15 - 50 mg/dl D. Bilirubin: 0 - 0,4 mg/dl Kreatinin: 0,7-1,6 mg/dl Na+: 136 - 146 mmol/L Ürik asit: K + : 3,5 - 5,1 mmol/L 3- 5,8 mg/dl SGOT: 5 - 40 U/L Cl -: SGPT: 5 - 40 U/L Kreatinin Klirensi: 90 – 130 ( ml/dk/1,73 m2 ) T. Protein: 6 - 8,4 g/dl 96 - 110 mmol/L 24 Saatlik İdrarda Ürik Asit : < 600 mg/ 24 saat Albumin: 3,5- 5,5 g/dl Taze vakalara INH 5 mg/ kg / gün ( maksimum 300 mg/ gün) , RIF 10 mg / kg / gün ( maksimum 600 mg /kg /gün) ,PZA 20-25 mg /kg /gün ( maksimum 2000 mg/gün) , ETB 15 -20 mg /kg /gün ( maksimum 1500 mg/ gün ) ve nükslere bunlara ek olarak STR 15 mg /kg / gün ( maksimum 1 gr/gün) ile tedaviye başlandı. Tüm vakaların başlangıç kreatinin klirensleri, elektrolitleri normaldi.Hastalar ilaçlarını ilk iki ay boyunca hastanede yatarak öğünleriyle etkileşmeyecek şekilde tarif edildiği şekilde ve zamanda özel eğitimli hemşirelerin gözetimi altında aldılar. Tedavinin geri kalan dört ve altı aylık dönemini ise ayaktan kontrollere gelerek tamamladılar. Hastalardan tedavi başlangıcından önce alınan tahliller tedavinin 15. , 30. , 60. , 120. ,180. ve nükslerde 240. günlerde tekrarlanarak aradaki farklılıklar araştırıldı. Hastanede yatış süresi içerisinde ve ayaktan tedavi aldıkları 4- 6 aylık dönemleri boyunca daha önceden var olmayan, tüberküloz tedavisi başlandıktan sonra ortaya çıkan eklem ağrısı açısından düzenli olarak sorgulandılar. Eklem ağrısı varsa tedavinin kaçıncı günü ortaya çıktığı,nereyi tuttuğu, tek / çift taraflı olduğu, ağrının özelliği, hastayı ne kadar rahatsız ettiği, günlük yaşantısını etkileyip etkilemediği sorgulandı. Bunlara dayanarak bazı hastalara ağrıya yönelik tedavi indikasyonu görülmezken, bazılarına kliniklerimiz içinde oluşturulmuş 37 protokollere göre gerekli tedaviler başlandı. Ağrısı olmayan, ağrısı olup tedavi alan ve almayan tüm hastalar çalışma süresince rutin biokimya, hemogram ve periferik yaymalarla takip edildiler. Sonuçların değerlendirilmesinde tanımsal istatistik ve student’s t testi kullanıldı. p< 0.05 değerleri pozitif (anlamlı) kabul edildi. BULGULAR Yeni tüberküloz olgularının( yeni olgu) 83 tanesi akciğer tüberkülozu, 2’si endobronşial tüberküloz, 3’ü tüberküloz plörezi, 2’si millier tüberküloz, 1’ i de tüberküloz lenfadenit tanısı almışlardı. Nükslerin ise 10’u akciğer tüberkülozu , 1 tanesi tüberküloz lenf adenit idi. Yeni olgularının 68’i ARB pozitif bulunarak, 4’ü biopsi sonucu “ kazeifiye nekrozlu granülomatöz iltihap” olduğundan,2’si minör kriterlerle, 17’si de klinik –radyolojik tüberküloz tanısı, nüks 38 grubunda ise 8’i ARB pozitif bulunarak, 2’sine klinik- radyolojik olarak,1’ine de servikal lenf nodu biopsisi ile nüks tüberküloz tanısı konuldu. Çalışmaya alınan 102 olgunun 27’sinde eklem şikayetleri ortaya çıktı. Ağrıyan bölgelerin hiçbirinin muayenesinde kızarıklık, ısı artışı, şişkinlik,hareket kısıtlılığı yoktu. Ağrı kişinin günlük hayatını etkileyecek boyutlara hiçbir zaman ulaşmamıştı. Bu 27 olgunun 15 tanesine asetil salisilik asit, tiaprofenik asit, ksantin oksidaz inhibitörü başlanmıştı. Tedavi alan 15 hastanın sadece 5 tanesi tedaviden yarar gördüğünü, kısa sürede ağrısının geçtiğini ifade etti. Diğer, tedavi alan 10 olgu ve tedavi almayan 12 olguda ancak PZA ve ETB stoplandıktan sonra ağrılar kayboldu. Tedavi alanlarda ürik asit düzeyleri çok düşmedi ancak, tedavi sonundaki ürik asit düzeyleri başlangıç düzeylerinden daha düşük bulundu. Tedavi şekli İzleme Hidrasyon Aspirin Tiaprofenik Asit(TA) Ksantin Oksidaz İnhibitörü(KOİ) KOİ+ Aspirin KOİ+ TA 39 n : 27 10 2 6 4 0 2 2 % 37,06 7,4 22,22 14,82 0 7,4 7,4 Diğer non-steroid antiinflamatuar ilaçlar 1 3,7 TABLO 2 Hastaların kan ürik asit düzeylerinin yüksekliği ile ağrılarının arasında ilişki yoktu. Eklem ağrısı en sıklıkla omuz ve dizleri, sonra da ayak bileğini tutuyordu. Erkek hastalarda omuz ve diz tutulumu yaklaşık aynı oranda iken , kadınlarda daha ağırlıklı olarak diz eklemi tutulumu gözleniyordu. Ağrı başlangıç süresi yeni olgularda 27,5 ± 9 gün, nükslerde 25 ± 7,07 gün yaklaşık aynı iken ,ağrının sona eriş süresi yeni olgularda 77±22,34 gün , nükslerde ise 98-+ 6,23 gündü. Tedavi alan yeni olguları ayrıca değerlendirecek olursak; ağrı sona eriş süresi 67 +/- 28,91, tedavi almayanlarda ise 70± 31,79 gündü. Nükslerde ise tedavi alanlarda 97± 9 gün , tedavi almayanlarda ise 115± 0 gündü . Ürik asit seviyeleri yeni olguların % 94,5 inde başlangıç düzeylerine göre yükseldi. En hızlı yükseliş ilk iki haftada olmuş ancak en yüksek seviyeye ulaşma 1. ayda ortaya çıkmıştı. Ölçülen en yüksek değer 21,4 mg/dl idi. Bu olgunun başlangıç ürik asit kan ve idrar düzeyleri 5,2 mg/dl ve 56 mmol idi. Tedavi boyunca sadece 5 hastada ( % 5,4 ) normal sınırlar içinde devam etti. Tedavinin 4. ayında PZA stoplandıktan sonra 80 (%87 ) hastada ürik asit seviyeleri başlangıçtaki dozlarına döndü. Bu değerlerin tedavi süresince değişimi ŞEKİL 3’te 40 gösterildi. YENİ OLGULARIN ÜRİK ASİT DEĞERLERİNİN TEDAVİ SÜRESİNE GÖRE DEĞİŞİMİ 12 ürik asit mg/dl 10 8 6 4 2 0 ÜA-0 ÜA-15 ÜA-30 ÜA-60 ÜA-120 ÜA-180 gün ŞEKİL 4 Nükslerde ise hastaların % 100ünde başlangıç düzeylerine göre ürik asit seviyesi yüksek bulundu.En hızlı yükselme ilk 2. haftada olmuş ancak en yüksek ölçüm 1. ayda 9,56 mg/dl olarak bulunmuştu. Normal sınırlar içinde seviyeleri devam eden hasta hiç olmadı. PZA 3. ayda stoplandıktan sonra 4. ay ölçümlerimde 8 ( % 73 ) hastada ürik asit seviyeleri başlangıç 41 düzeylerine yakın düzeylere daha net bir deyimle normal sınırlar içerisine döndü. Nüks olgularındaki tedavi süresince ürik asit seviyelerinin seyri ŞEKİL 4’ te gösterilmiştir. Tedavinin başlangıcıyla kıyaslandığında ( 0. gün ortalaması:Yeni Olgu (YO): 4,57 ± 1,84 Nüks: 4,75± 2,17 ) ; 15. günde en hızlı ürik asit konsantrasyon değişimi yaşandı ( 15. gün ortalaması: YO: 8,26± 2,77 Nüks: 9,1±7 2,99 ) , en yüksek değerlere YO’da 1. ayda ( 30 . gün ortalaması: 8,54±2,59 ) , nükslerde ise 2. ayda (60. gün ortalaması9,56±2,11 ) ulaşıldı ve bu yükseklik 1. ay kadar olmasa da 2. aya kadar devam etti ( 60. gün ortalaması: YO: 8,29± 2,77. PZA 2. ayda stoplanınca ,tedavi öncesi , 4. ( 120 . gün ortalaması YO: 4,94 ± 1,71 Nüks: 7,1±7 2,92 ) ,6. ( 180. gün ortalaması: YO: 4,89 ±2,64 Nüks: 5,80 ±2,03 )ve nükslerde 8. aylarda ( 240. gün ortalaması: 5,37 ±1,47 ) ürik asit kan düzeylerinde önemli bir farklılık saptanmadı. 42 NÜKS HASTALARINDA ÜRİK ASİT DEĞERLERİNİN TEDAVİ SÜRESİNE GÖRE DEĞİŞİMİ ÜRİK ASİT DEĞERLERİ (MG/DL) 14 12 10 8 6 4 2 0 ÜA-0 ÜA-15 ÜA-30 ÜA-60 ÜA-120 ÜA-180 ÜA-240 GÜNLER ŞEKİL 5 Çalışmamızda PZA almayan bir kontrol grubu oluşturmamız hastanemizin etik kurulunca uygun bulunmayacağından oluşturamadık. Ancak, tez vakası olarak alıp daha sonra PZA’ya bağlı hepatit gelişimi nedeniyle tez dışı bıraktığımız yayma (+) akciğer tüberkülozlu bir 43 olgumuzu, INH 5mg/kg/gün , RIF 10 mg/ kg/ gün , ETB 20 mg/kg/gün tedavisine aldık. Bu hastamızı izlemeye devam ettiğimizde ürik asit seviyelerinde hiç yükselme olmadığına şahit olduk. TARTIŞMA Tüberküloz hiç şüphe yok ki geçmişte olduğu gibi günümüzde de varolmaya devam eden, halen tedavisi için çalışmaların devam ettiği, bulaşıcı olması ve dirençli vakaların günümüzde artmasıyla tedavisi her geçen gün zorlaşan toplum sağlığı problemleri içinde en önemli olan hastalıktır. Tüberkülozun günümüzdeki kısa süreli ( short-course therapy) tedavisi bile, 6 ay gibi uzun dönemi kapsayan , hasta uyumunun güçlükle sağlanabildiği zorlu bir süreçtir. Bunu aynı anda çok çeşitli ilaç kullanımının zorunlu olması , buna bağlı pek çok yan etkilerin ortaya çıkması daha da zor bir durum haline getirmektedir. INH ve RIF tüm mikobakteri popülasyonu üzerine bakterisidal etkili ajanlardır. PZA makrofajlar içindeki organizmaları öldürmede yardımcıdır. ETB de standart dozlarda sterilizan yüksek dozlarda bakterisid etkili bir ajandır. PZA tüberküloz tedavisinde 6 aylık kısa tedaviye olanak sağlamasıyla tanınan en önemli 3. antitüberküloz ajandır. ETB de direnç gelişimini engellemek amacıyla tedaviye katkıda bulunan tüberküloz tedavisindeki majör 4. ilaçtır. PZA ve ETB’ün tolerans ve yan etkileriyle ilgili yayınlar INH ve RIF’e nispetle daha azdır. PZA alan hastalarda hiperürisemi sık rastlanan bir durumdur.Bu konuda ilk çalışmayı,Yeager ve arkadaşları ( 33 )ilk kez PZA’ yı tüberküloz tedavisinde kullanarak ¼ hastada eklem ağrısı ve hareket kısıtlılığı olduğunu belirterek başlattılar.Bizim elimize geçirebildiğimiz en eski literatürlerden biri , Shapiro ve Hyde ( 34) tarafından yapılmıştı. Tüm PZA alan grupta hiperürisemi tespit edilmişti. Cullen ve arkadaşlarınca bildirilen( 35 ) PZA’nın çeşitli ilaç rejimlerine eklenmesiyle gözlenen hiperürisemi periodları da aynı bulguyu desteklemektedir 44 Koumbaniou ve arkadaşları da 20 olguyu izlemişler ve PZA alan tüm vakalarda ürik asitin başlangıç değerine göre yükseldiğini gözlemlemişlerdir. (36 ). Sanchez- Albisua ve arkadaşlarının çocuk tuberküloz olgularında yaptıkları yayında da %92 ,2 oranında tedavi öncesi değerlere göre artış saptanmıştır(37). Biz de çalışmamızda nükslerde %100, taze vakalarda % 94,5 oranında ürik asitte yükselme saptadık. Sadece 5 hastada ( % 5,5 ) değerler normoürisemik seyretti. Khanna ve Gupta’nın 1976’ da , Narang ve arkadaşlarının 1983’te yaptıkları, ETB’ e bağlı hiperüriseminin, akut gut tablosu yaratabilecek kadar önemli olduğunun belirtildiği çalışmaların ( 38,39 ) yanında ; bunun serum ürik asit seviyelerinde sadece hafif düzeylerde oluğunu ortaya koyan çalışmalar da mevcuttur(40). Çalışmamızda hiperürisemi tedavinin ikinci haftasında görülmeye başladı. Khanna ve Kumar (42) tarafından yapılan çalışmada PZA alan grupta hiperürisemi tıp ki bizim çalışmamızda olduğu gibi ikinci haftada ortaya çıkmaya başlamıştır. Ancak hastaları sadece 2 aylık dönemde takip etmişler PZA kesildikten sonraki ürik asit düzeyleriyle ilgili bilgi vermemişlerdir. Sanchez- Albisua’nın (37) ; Jenner ve ekibinin çalışmalarında (41 ), en yüksek ürik asit seviyelerine tedavinin 1. ayında ulaşılıyordu. Tedavi stoplandıktan 1 ay sonra da tedavi öncesi düzeylerine dönüyordu. Çalışmamızda da bunu destekleyen veriler elde ettik. Tedavinin ilk 15 günündeki ürik asit yüksekliğinden ilk planda PZA sorumludur, çünkü Khanna ve Kumar sadece ETB alan gruba göre tek başına PZA alan ve PZA ve ETB’ü beraber alan gruplarda ürik asit seviyelerinin 2. haftada yükselmeye başladığını oysa sadece ETB alan grupta bunun 3. haftadan sonra olduğunu göstermişlerdir (42 ). Hindistanlı çalışmacılar Sharma ve arkadaşları , çalışmalarında ETB alan grupta her ne kadar istatistiksel olarak anlamlı düzeyde hiperürisemi saptamışlarsa da bunun PZA ‘nın neden olduğu hiperürisemiyle kıyaslanamayacağını belirtmişlerdir( 43). Khanna ve Kumar’ın sonuçlarına bakacak olursak PZA ve ETB ‘ ün beraber verildiği grupta % 91,34 gibi yüksek oranlarda hiperürisemiye rastlanmıştır. Bu oran ETB alan gruptaki % 45 51,61 ‘ lik değere ve PZA alan gruptaki % 73,40 ‘lık değere oranlandığında aradaki fark oldukça anlamlıdır. PZA ve ETB’ü beraber alan grupta ölçülen en yüksek ortalama ürik asit değeri 9,07 olup , bizim çalışmamızdaki 9,56±2,11 ve 9,36±2,56 ‘lık sonuca benzerlik göstermektedir ( 42 ). Sharma ve arkadaşlarının verileri de bunu desteklemektedir ( 43 ). Inoue ve arkadaşlarının ( 44 ) çalışmasında da tüm hastalarda ürik asit seviyeleri başlangıca kıyaslandığında artmıştı.Artalji oranı %17 idi. Sadece bir hastada akut gut meydana gelmişti , o hastanın da zaten gut predispozisyonu düşündüren tedavi öncesi ürik asit yüksekliği vardı.Sharma ve arkadaşlarının sonuçlarında da PZA alan grupta artralji oranı % 19’ du. Biz de artralji oran %28 bulundu. Bu aradaki % 9 luk fark belli ki ETB’ün katkısındandır . Tedavi alan artraljili olgu oranımız ise %21 idi. Inoue’nin çalışmasını destekler şekilde en sık tutulan eklemler omuzlar ve dizlerdi. Artralji ile ürik asit seviyesi arasında çok sıkı bir ilişki yoktu ve tedavi stoplandıktan sonra ağrılar kayboluyordu. Artraljisi olan hastaların değerleriyle olmayan hastaların bazılarının değerleri birbirine çok yakın bulundu. Yüksek ürik asit seviyeleri izlenen bazı olgular ise şaşırtıcı şekilde artraljiden yakınmıyorlardı ( 42 ). Tedavi alan artraljili hasta grubunun takiplerinde ürik asit seviyelerinde tahmin edilen kadar düşük değerlere rastlanmadı ancak bu vakalarda ilgi çeken nokta tedavi sonlandıktan sonra bu olguların ürik asit düzeylerinin başlangıçtaki seviyelerinin daha altında olmasıydı. Bizim çalışmamızın da desteklediği gibi, tüberküloz hastalarında ortaya çıkan hiperürisemi ve artralji; PZA ve ETB ‘ün tedaviden çıkarılmasını gerektirecek kadar ciddi tablolara, altta yatan bir predispozisyon olmadıkça, yol açmamaktadır. Eklem şişliği, kızarıklık, hareket kısıtlılığı gibi günlük hayatı etkileyebilecek problemlere çok rastlanmamaktadır. Yine de tüberküloz tedavisi başlanması planlanan hastaların tedavi öncesi bazal ürik asit seviyelerinin bilinmesi , özellikle ürik asit ile ilişkili hastalık anamnezi olan olgularda ortaya çıkabilecek komplikasyonları gözden kaçırmamızı engelleyecektir ( 44 ). 46 ÖZET Tüberküloz yeryüzünde ve ülkemizde en sık rastlanan infeksiyondur. Bulaşıcı olması nedeniyle toplum sağlığını en yakından ilgilendiren problemlerin başında gelmektedir. Tedavisi uzun zaman almakta ve günümüzde tek ilaçla tedavisi mümkün olmamaktadır , bu da pek çok yan etkiyi beraberinde getirmektedir. Tedavi süresinde ortaya çıkan en sık yan etkilerden biri de hiperürisemi ve buna bağlı tablolardır. Öyle ki bu tablolar asemptomatik hiperürisemiden , akut gut ataklarına kadar çeşitlilik göstermektedir. Tüberküloz hastalarında ortaya çıkan hiperürisemiye hem pirazinamid ( PZA ) hem de etambütol ( ETB ) yol açmaktadır. Bu iki ilacın tedavi rejimlerine tek tek veya özellikle de beraber eklenmesi durumunda ürik asit değerleri başlangıca göre % 90’ları aşan sıklıkta artmaktadır. Artralji ise % 20 ‘yi geçen oranda görülmektedir. 2 aylık inisiyal dönem tamamlanıp, PZA ve ETB tedaviden çıkarılınca hastaların ağrıları bir müddet sonra spontan olarak kaybolmakta ve ürik asit seviyeleri başlangıçtaki normal değerlerine tekrar dönmektedir. Tüberküloz hastalarında hiperürisemi ve artralji ortaya çıkması ; PZA ve ETB ‘ün tedaviden çıkarılmasını gerektirecek kadar ciddi tablolara nadiren yol açmakta , bu hastalarda eklem şişliği, kızarıklık, hareket kısıtlılığı gibi problemlere çok sık rastlanmamaktadır. Akut gut atağı tarzındaki ağır tablolar ancak anamnezinde gut hikayesi olan hastalarda ortaya çıkmaktadır. Yine de tüberküloz tedavisi başlanması planlanan hastaların tedavi öncesi bazal ürik asit seviyelerini öğrenip tedaviye başlamak , özellikle ürik asit ile ilişkili hastalık anamnezi olan olgularda ortaya çıkabilecek komplikasyonları gözden kaçırmamamızı ve gerekli önlemleri erken almamızı sağlayacaktır. 47 SUMMARY Tuberculosis is the most widespread infectious disease seen worldwide and in our country. Being also highly contagious, it is the top public health problem. Cure from tuberculosis takes a long time and as monotherapy is unsuccesful, many side-effects of polytherapy result. One of the most frequently seen side-effects of therapy is hyperuricemia and related conditions. These may range from asymptomatic hyperuricemia to acute gout attacks. Hyperuricemia during tuberculosis therapy may be caused by either pyrazinamide (PZA) or ethambutol (ETB). Treatment regimens incorporating one or both of these drugs cause an increase in uric acid levels in more than 90% of patients, while arthralgias are seen in more than 20%. With discontinuation of PZA and ETB at the end of the initial 2-month therapy, arthralgias gradually subside and uric acid levels return to pretreatment values. The hyperuricemia and arthralgias seen with PZA and ETB therapy are rarely severe enough to necessitate discontinuation of these drugs; physical findings of swelling, erythema and decreased range of joint motion are rarely observed. Acute gout attacks are only seen in patients with a history of gout. Baseline uric acid levels should be obtained in all patients before treatment so that complications can be recognised early and timely interventions be done, especially in patients with a history of hyperuricemic disease states. 48 KAYNAKLAR 1-Murray JF , Nadel JA, Textbook of Respiratory Medicine. Second edition. W. B. Saunders Company ; Philadelphia . 1994 ;Vol 2. :1094-1101 2-Schlossberg D Tüberküloz. 3. Baskı . Bilimsel ve Teknik Yayınlar Çeviri Vakfı. 1995 Bölüm 3: 31-38 3-Iseman MD. Klinisyenler İçin Tüberküloz Kılavuzu. Nobel Tıp Kitabevleri Ltd. Şti. İstanbul . 2002 4-Barış Yİ . Solunum Hastalıkları Temel Yaklaşım. 2. Baskı . Türkiye Akciğer Hastalıkları Vakfı Yayınları , 1995; Bölüm 6:147-234 5-Nunn P . The Global Control of Tuberculosis: What Are The Prospects? Scand J . Infect. Dis. 2001; 33: 329-332 6-World Health Organisation: What Is DOTS, A Guide To Understanding The WHO Recommended TB Control Strategy Known As DOTS: WHO/ CDS/ CPS/ TB/ 99.270 Geneva; Switzerland : WHO; 1999 7-WHO: Global DOTS Expansion Plan . Progress in TB Control in High-Burden Countries; 2001.WHO : WHO/ CDS/ STB/ 2001; 11 8-Özkara Ş . Toraks Derneği 2. Yıllık Kongresi Tüberküloz Kurs Notları. Antalya . Türkiye’de Tüberkülozun Durumu . 1998; 50-57 9-Erk M . Göğüs Hastalıkları . 1.Cilt. İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi yayınları. Bölüm 7 . 2001 ; 485-547 10-Kocabaş A . Tüberküloz Kliniği ve Kontrolü . 1. Basım . Emel Matbaası. Adana . 1991 11-Goodwin RA,Des Prez RM . Apical Localisation of Pulmonary Tuberculosis, Chronic Pulmonary Histoplasmosis and Proressive Massive Fibrosis of The Lung. Chest . 1983; 83: 801 49 12-Fraser R. S. , Müller N. L., Colman N. Pare’ P. D. . Diagnosis of the Diseases of The Chest . Fourth edition, Philadelphia: Saunders Company; 1999;798-848 13-Öger O . Tüberküloz ve Tedavisi. Arkadaş Tıp Kitapları; 1983 14-Left A, Geppert EF . Public Health and Preventive Aspects of Tuberculosis. Arch Intern. Med. 1979; 139: 1405-1410 15-Gazioğlu K . Erişkin Tüberkülozu ( Reinfeksiyon Tüberkülozu). Klimik Derg. 1989¸1 : 3232 16-Dunlap NE, Briles DE . Immunology of Tuberculosis. Med. Clin. North Am. 1993; 77: 1235-1251 17-Alper D . Klinik Solunum Sistemi ve Hastalıkları. Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi ANTIP A.Ş. Yayınları: 2. Baskı. 2001; 306-332 18-Shinnick TM, Good RC . Diagnostic Mycobacterilogy Laboratory Practices. Clin Infect. Dis. 1995; 21: 291 19-Haas WD, Des Prez RM . Mycobacterial Diseases . In : Mandell GL ,Bennet JE, Dolin R . Princeples and Practice of Infectious Diseases . Fourth Edition. New York. Churchill Livingstone . 1995; 2213-2243 20-Mitchison D. Mechanisms of the actions of drugs in the short course chemotherapy. Bull Int. Union Tuberc. 1985; 60: 36-40 21-Kayaalp SO . Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji. Güneş Yayınevi Ltd Şti, Ankara , 7. Baskı; 1994; 869-891 22-Çalışır H . Toraks Derneği 2. Yıllık Kongresi, Tüberküloz Kursu. 1998; 28-34 23-American Thorasic Society, CDC, Infectious Diseases Society of America . Treatment of Tuberculosis . MMWR . 2003, Vol. 52 24-Roch-Ramel F, Guisan B. Renal transport of urate in humans . News Physiol. Sci. 1999;14 : 80-84 50 25-Hong Hong Chest Service / BMC. Controlled trial of 2,4 and 6 months of pyrazinamide in 6 month, three times weekly regimens for smear positive pulmonary tuberculosis, including an assesment of a combined preparation of isoniasid, rifampin and pyrazinamide: results at 30 months . , Am. Rev. Respir. Dis. 1991 ;143 : 700-706 26-Champe PC, Harvey RA . Nucleotid Metabolism In: Biochemistry . Lippincott’s Illustrated Reviews , Lippincott Company . 1994; 343-356 27-Dantzler WH . Comparative Aspects of Renal Urate Transport , 1996; 49 (6) : 1549-1551 28-Wright PA . Nitrogen excretion: Three end products, many physiological roles. TheJournal of Experimental Bio. 1995;198 : 273-281 29-Rober W, Schrier P . Uric Acid .In:Diseases of The Kidney and Urinary Tract ., Lippincott Wilkins, 7th Edition, 2000;Volume I,Section 1 , Chapter 8 30- Colussi G, Rombola G, De Ferrari ME, Rolando P, Surian M, Malberti F, Minetti L, . Pharmacological Evaluation of Urate Handling In Humans: Pyrazinamide Test vs Combined Pyrazinamide and Probenecid , Nephrol. Dial. Transplant. 1987; 2 : 10-16 31- Wallach J . Teşhiste Laboratuvar Testleri , Yüce Yayınları A.Ş. 4. Baskı. 1992 ; 320-321 32- Tierney LM, Mcphee SJ, Papadakis M A . Current Medical Diagnosis & Treatment.International Edition.Lange Medical Books/ Mc. Graw Hill. Chapter 20, 2004 ; 778-832 33- Yeager RL, Munroe WGC ,Dessau FI . tuberculosis Pyrazinamide in the treatment of pulmonary Am. Rev. Tuberc. 1952;65 : 523 34- Shapiro M , Hyde L . Hyperuricemia Due to Pyrazinamide . Am. J. Med. 1957 ;23: 596599 35- Cullen JH, LeVine M, Fiore JM . Studies of hiperuricemia produced by pyrazinamide . Am. J. Med. 1957;23: 587-595 36- Koumbaniou C , Nicopoulos C, Vassiliou M, Manda-Stachouli C, Sakellariou K, Demou GS, Constantopoulos SH . Is pyrazinamide really the third drug of choice 51 in the treatment of tuberculosis? Int. J. Tuberc. Lung Dis. 1998; 2(8) : 675-678 37- Sanchez- Albisua I, Vidal ML, Joya-Verde G, del Castillo F, de Jose MI, GarciaHortelano J . Tolerance of pyrazinamide in short course chemotherapy for pulmonary tuberculosis in children . Pediatr. Infect. Dis. J. 1997;16(8):760-763 38-Khanna BK, Gupta VP,Singh MP . Ethambutol– induced hyperuricemia , Tubercle . 1984;65(3):195-199 39-Narang RK, Agarwal MC, Rania AK, Singh SN, Bihari K, Sharma SN .Hyperuricemia induced by ethambutol . Br. J. Dis Chest 1983;77 ( 4) : 403-406 40- Matthiesen W, Wundschock M, Radenbach KL, Gobel D, Jungbluth H, Kropp R . A pilot and a controlled study of the influence of ethambutol on serum urate concetration and uric acid clearence . Prax Klin Pneumol 1979;33 (11) : 1109-1114 41- Jenner PJ, Ellard GA, Allan WG, Singh D, Girling DJ, Nunn AJ . Serum uric acid concentrations and artralgia among patients treated with pyrazinamide-containing regimens in Hong Kong and Singapore ,Tubercle . 1981; 62 (3) : 175-179 42-Khanna BK, Kumar J . Hyperuricemic Effect of Ethambutol and Pyrazinamide Administered Concomitantly . Ind. J. Tub. 1991; 38 : 21-24 43-Sharma TN, Jain NK, Mathur BB, Nanawati V, Sharma VK . Hyperuricemia and artralgia during pyrazinamide therapy , Indian Journal of Tuberculosis 1981;28 (2): 92-97 44-Inoue T, Ikeda N, Kurasawa T, Sato A, Nakatani K, Ikeda T, Yoshimatsu H . Hyperuricemia and artralgia during pyrazinamide treatment Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi . 1999; 37 (2) : 115-118 52
