Antifosfolipid Sendromu - TJOD

Antifosfolipid Sendromu:
Obstetrik Açıdan Yaklaşım
Dr. Gökhan Keser
E.Ü.T.F İç Hastalıkları
Romatoloji
25.02.2011
Obstetrik sorunlara neden olabilecek
belli başlı romatolojik hastalıklar
• Sistemik Lupus Eritematozus
• Primer Sjögren Sendromu
• Primer Antifosfolipid Sendromu
• Sistemik Skleroz
SLE Gebeliğinde Gelişebilecek Sorunlar
• Hastalık aktive olabilir
• aFL antikor aracılı sorunlar gelişebilir.
• Anti-Ro ve anti-La aracılı sorunlar gelişebilir.
• Klasik obstetrik komplikasyonlar daha sık görülür.
aFL antikorlarla ilgili gelişmelerin tarihçesi (1)
• SLE gibi otoimun hast.larda, BYPST’lerinin tanımlanması
(non-treponemal Sy testleri pozitif; Özgül treponema testleri negatif)
(Moore, Mohr, 1952)
• Dolaşan antikoagulan fenomeni (Conley, Hartman, 1952)
• Bu antikoagulan’ın in-vivo tromboz yapması (Bowie, 1963)
• LAK terminolojisi (Feinstain, Rapaport, 1972)
• BYPST, LA, tromboz, trombositopeni ilişkisi (Lehner,1974 )
• LA-fetal kayıp ilişkisi (Nilson, 1975)
aFL antikorlarla ilgili gelişmelerin tarihçesi (2)
• LA aktiviteli IgM monoklonal antikorların, anyonik
FL’lerle reaksiyon vermesi
(Thigarajan, 1980)
• AKA’ların solid-faz RIA ile gösterilmesi (Harris, 1983)
• SLE’da; AKA pozitifliğinin, tromboz, fetal kayıp ve MSS
patolojisi ile ilişkisi (Hughes, 1983)
• AKA ELISA’sı (Loizou, 1985)
• Antikardiyolipin sendromu (Hughes, 1985)
• Antifosfolipid sendromu (Harris, 1987)
• Primer antifosfolipid sendromu (Asherson, 1988)
aFL antikorlar
SLE gibi otoimmun hst.larda, enf ve malignite seyrinde ve
bazı ilaçlara bağlı ortaya çıkabilen heterojen antikorlardır.
Normal kişilerde de bulunabilirler.
– Anti-kardiyolipin
– Anti-fosfotidilserin
– Anti-fosfotidil inozitol
– Antifosfatidil kolin
– Anti-fosfatidil etanolamin
– LAK pozitifliği yapanlar
Ruiz-Irastorza G, et al: LANCET, 2010
aFL antikorlar niçin önemli?
• Tekrarlayan arteriyel & venöz trombozlar
– Genç strok
– Genç MI
• Tekrarlayan fetal kayıplar
Ruiz-Irastorza G, et al: LANCET, 2010
aFL antikor pozitifliği,
aFL sendromu ile aynı değildir
• Enfeksiyöz orijinli veya ilaca bağlı aFL antikor
pozitifliğinde, aFL sendromu beklenmez.
• aFL antikor pozitifliğine eşlik eden tekrarlayıcı
arteriyel/venöz trombozlar veya fetal kayıplar varsa
Antifosfolipid Sendromu
• Bu sendrom, primer veya sekonder olabilir.
Ruiz-Irastorza G, et al: LANCET, 2010
Antifosfolipid Sendromu Kriterleri (Harris, 1987)
Klinik Bulgular
Laboratuvar
Venöz tromboz
Arteriyel tromboz
Tekrarlayan fetal kayıp
Trombositopeni
IgG AKA (orta-kuvvetli pozitif)
IgM AKA (orta-kuvvetli pozitif)
LAK pozitifliği
En az bir klinik ve bir laboratuvar bulgusu varsa ve serolojik testler
8-12 hafta arayla iki kez pozitif bulunursa, tanı konulabilir.
Bir kez fetal kaybı olanlara veya klinik bulgu olarak yalnızca
trombositopenisi olanlara, tanı konulamaz.
Sapporo tanı kriterleri (1999)
Klinik Kriterler
Vasküler tromboz:
• Herhangi bir doku ya da organda 1
arteriyel, venöz, veya küçük damar
trombozu
Gebelik komplikasyonları
• Gebeliğin 10. haftasından sonra
oluşmuş 1 açıklanamayan
morfolojik olarak normal fetüs ölümü
VEYA
•
gestasyonel 34. hafta öncesi
morfolojik olarak normal prematüre
neonatal varlığı
VEYA
• Gebeliğin 10. haftasından önce 3
açıklanamayan spontan abortus
Lab Kriterleri
Antikardiyolipin antikorlar
(AKA)
•
Altı haftalık sürelerde 2 kanda
orta veya yüksek titrelerde AKA
IgG veya IgM antikorları varlığı
Lupus antikoagulan antikorları
•
Altı haftalık sürelerde 2
kanda orta veya yüksek
titrelerde LA antikorları varlığı
1 klinik + 1 lab. kriteri
varlığı kesin AFL send.
tanısı için yeterli
Wilson WA, et al. Arthritis Rheum 1999; 42: 1309–11
Revize Sapporo Kriterleri (2006)
Miyakis S, et al. J Thromb Haemost 2006; 4: 295–306.
1) Vasküler tromboz
• Herhangi bir organ veya dokuda bir veya daha
fazla arteriyel, venöz veya küçük damar
tromboz kliniği, objektif ve geçerliliği
kanıtlanmış kriterlerle (uygun görüntüleme
yöntemiyle veya histopatolojik olarak)
desteklenmelidir. Histopatolojik doğrulama
için, damar duvarında belirgin inflamasyon
kanıtı olmaksızın tromboz olmalıdır.
2) Gebelikte morbidite (en az bir kriter)
• En az bir kere, morfolojik olarak normal bir
fetüsün, 10. veya daha ileri gebelik haftasında
açıklanamayan ölümü. Normal fetal morfoloji
USG veya muayene ile gösterilmelidir.
• En az bir kere, morfolojik olarak normal bir
neonatalin gestasyonun 34. hf veya öncesinde
preeklampsi, eklampsi veya ciddi plasental
yetmezlik nedeniyle erken (prematür) doğumu
• Maternal anatomik veya hormonal
anormalliklerin, ve hem maternal, hem de
paternal kromozomal nedenlerin nedenlerin
dışlanması koşulula, gestasyonun 10. haftası
öncesinde gelilen, en az üç veya daha fazla
açıklanamayan ardışık düşük
Arası en az 12 hafta olan en
az iki farklı ölçümde:
• Uygun teknikle plazmada
LAK pozitifliği
• Standardize bir ELISA ile,
serumda veya plazmada
orta veya yüksek titrede
IgG ve/veya IgM izotipinde
(yani >40 GPL veya MPL,
veya 99 persantil üstü
değerlerde) AKA pozitifliği
• Standardize bir ELISA ile,
serumda veya plazmada
IgG ve/veya IgM izotipinde
anti- 2-glikoprotein I
pozitifliği (99 persantil üstü
değerlerde)
AFS: Klinik Bulgular
Sık (%20’den fazla olguda)
• Venöz tromboembolizm
• Trombositopeni
• Düşük veya fetal kayıp
• Strok veya GİA
• Migren
• Livedo retikülaris
Daha az sık (%10–20 olguda)
• Kalp kapak hastalığı
• Pre-eklampsi veya eklampsi
• Prematür doğum
• Hemolitik anemi
• Koroner arter hastalığı
Olağan değil (%10’dan az olguda)
• Epilepsi
• Vasküler demans
• Korea
• Retinal arter veya ven trombozu
• Amaurosis fugax
• Pulmoner Hipertansiyon
• Bacak ülserleri
• Parmak gangreni
• Osteonekroz
• Nefropati
• Mezenter iskemisi
Nadir (%1’den az olguda)
• Adrenal kanama
• Transvers miyelit
• Budd-Chiari Sendromu
Ruiz-Irastorza G, et al: LANCET, 2010
Nörolojik tutulum
İnme, TIA
Demans
Migren
Serebral sinüs trombozu
diğer
Pulmoner tromboemboli
Pulmoner hipertansiyon
Pitüiter yetmezlik
Nazal septum perforasyonu
Pankreas/ dalak infarktüsü
Addison hastalığı
Kardiyak tutulum
verrüköz endokardit
kapak yetmezliği
miyokart infarktüsü
intrakardiyak trombus
Renal tutulum
Hipertansiyon
Proteinüri- nefrotik sendrom
Hematüra
Renal yetmezlik
Thrombositopeni
Hemolitik anemi
Budd-Chiari sendromu
Artralji veya artrit
Avasküler kemik nekrozu
Obstetrik komplikasyonlar
Cilt lezyonları
Livedo retikülaris
Nekrotizan vaskülit
Tromboflebit
Kutanöz ülserasyon
Derin ven trombozu
aFL sendromunda gebelik kayıpları
• Genellikle, fetal büyümenin yavaşladığı ve amniyotik
sıvının azaldığı ikinci trimestire kadar pek sorun yok.
• Fetal kayıplar, gebeliğin her döneminde olabilirse de ikinci
ve üçüncü trimestirde daha sıktır.
• Normal gebelerde rutin aFL taraması önerilmez (%1-4)
• aFL (+) kadınlarda normal doğum da olabilir.
• Özellikle, IgG AKA düzeyi
, LAK pozitif ve/veya eski
fetal kayıp öyküsü veren gebeler risk altındadır.
Ruiz-Irastorza G, et al: LANCET, 2010
Tekrarlayan gebelik kayıpları dışında,
aFL antikorlar başka obstetrik patolojiler de yapabilir:
• Utero-plasenter yetmezlik,
– İntrauterin fetal büyüme geriliği
– Fetal distres
– 34. hf öncesi erken doğum
• HELLP sendromu
• Preeklampsi, eklampsi
• Ablasio plasentae
• İnfertilite
(Carp HJ, Shoenfeld Y: Clin Rev Allergy Immunol. 2007;32(2):159-61)
• Genel toplumda tekrarlayan düşük sıklığı ~%1 ve bu
olguların %10–15’inde AFS tanısı konuluyor.
• aFL antikor pozitifliği
– Pre-eklampsi riskini ; OR 2·93 (95% CI 1·51–5·61)
– Plasental yetmezlik riskini ; OR 4·58 (95% CI 2·00–10·51)
• aFL antikor sıklığı
– pre-eklampsi olgularında %11–29; kontrol grubunda %7
•
titrede aFL antikor pozitif olguların %10-50’sinde pre-
eklampsi ve %10’dan fazlasında düşük kilolu bebek
Ruiz-Irastorza G, et al: LANCET, 2010
aFL antikor pozitifliğinden kuşkulanıldığında
hangi tetkikler istenebilir?
• Antikardiyolipin IgG, IgM & IgA
• Lupus AntiKoagulan Testi
• Anti- 2-GPI antikorlar IgG, IgM & IgA
• Diğerleri (APhL ELISA)
Ruiz-Irastorza G, et al: LANCET, 2010
Lupus Antikoagulan (LAK)
1) Öncelikle, FL’e bağımlı in-vivo koagulasyon
testlerinde uzama olmalı…..
2) Bu uzamanın, faktör eksikliğine değil, FL
blokajına bağlı olduğu gösterilmeli……
• Normal plazmayla eşit oranda karıştırma
sonrasında, uzama düzelmemeli
3) Ortama egzojen FL eklendiğinde uzama
düzelmeli
Ruiz-Irastorza G, et al: LANCET, 2010
• AFS olgularının;
– %80’inde AKA’lar pozitif
– %60’ında hem AKA’lar, hem de LAK pozitif
– %20’sinde sadece LAK pozitif
• AKA’lar ve LAK negatif, fakat ısrarla AFS
düşünüyorsak, anti- 2-GPI antikorlar istenmelidir.
• Trombozu önceden belirlemede en kıymetlisi LAK
Ruiz-Irastorza G, et al: LANCET, 2010
AFS: Tromboz Patogenezi
• Endotel hücrelerinin, monositlerin ve trombositlerin aktivasyonu
sonrasında gelişen prokoagulan süreçte artmış doku faktörü ve
TxA2 sentezinin önemli olduğu ve kompleman aktivasyonunun
kaskadı tamamladığı ve trombozu tetiklediği düşünülüyor.
• Bu arada sigara, inflamasyon, estrojenler gibi klasik faktörleri
devreye girebiliyor (second hit)
– Bu risk faktörleri AFS olgularının %50’den fazlasında var.
• aFL antikorlar protrombin, faktör X, protein C, ve plasmin ile
etkileşerek prokoagulan faktörlerin inaktivasyonunu engelleyebilir ve
fibrinolizi bozabilir.
Ruiz-Irastorza G, et al: LANCET, 2010
Ruiz-Irastorza G, et al: LANCET, 2010
Fetal Kayıp Mekanizmaları
(Trombotik sürecin plasentayı etkilemesi)
•
prostosiklin düzeyi ve plasental yetmezlik; ancak
tüm hastalarda plasental tromboz yok
• anti-trofoblast ak.lara bağlı trofoblast disfonksiyonu
– trofoblastlarda hCG salınımı
– adezyon molekül ekspresyonunda değişiklik
– artmış trofoblast apoptozu
Di Simone ve ark. Arthritis Rheum 2000; 43: 140.
Di Simone ve ark. Fertil Steril 2002; 77: 805.
Di Simone ve ark. Biol Reprod 2001; 65: 1766.
Fetal Kayıp Mekanizmaları
(plasental anneksin V miktarında azalma patogenezde önemli)
– Annexinler, Ca bağımlı, FL bağlayabilen ve egzositoz gibi
membran fonksiyonlarında önemli hücre-içi proteinlerdir.
– Annexin-V (Plasental antikoagulan protein-I) bu ailenin
en yaygın üyesidir ve plasentada, hc. membran dış yüzüne
çıkan FS’i bağlayarak prokoagulan etkiyi önler.
– Anti-annexin-V ak varlığında, annexin V, membranda
lateral kayarak FS’i bağlayamaz
Rand, Circ Res 1998
Hanly ve Smith, Circ Res 2000
Rand, Circ Res 2002
Anti-Fosfolipid Sendromu: Özet
• Venöz, arteriyel, küçük damar trombozu; gebelik kayıpları,
ciddi preeklampsi veya plasental yetmezlik ve erken
doğumlara neden olabilir.
• Diğer klinik bulgular kalp kapak hastalığı, renal trombotik
mikroanjiyopati, trombositopeni, hemolitik anemi ve kognitif
bozukluklardır.
• aFL antikorlar end. hücrelerinde, monosit ve trombositlerde
aktivasyon; doku faktörü ve Tx-A2 üretiminde yapar.
Kompleman aktivasyonu da patogenezde önemlidir.
• Farklı aFL antikorlar arasında, bu sendromun bulgularıyla
en kuvvetli ilişkiyi gösteren
LAK
• Tedavinin temeli
antiagregan ve antikoagulan
İlginiz için
teşekkür
ederim