053-062 Servet Arioglu

DERLEME/REVIEW
Akad Geriatri 2011; 3: 53-62
Gelifl Tarihi/Received: 12/04/2011 - Kabul Edilifl Tarihi/Accepted: 18/04/2011
Kök Hücre ve Geriatri
Stem Cell and Geriatrics
Servet Ar›o¤ul
Hacettepe Üniversitesi T›p Fakültesi, ‹ç Hastal›klar› Anabilim Dal›, Geriatri Ünitesi, Ankara, Türkiye
Geriatrics Unit, Department of Internal Medicine, Faculty of Medicine, Hacettepe University, Ankara, Turkey
ÖZET
Kök hücreler, dokular› ve organlar› oluflturan ana hücrelerdir. Henüz farkl›laflmam›fl olan bu hücreler, s›n›rs›z bölünebilme ve kendini yenileme, organ ve dokulara dönüflebilme yetene¤ine sahiptir. Bu özellikleri bak›m›ndan kök hücrelerin kanser, sinir sistemi
hasarlar›, Alzheimer hastal›¤› ve kalp hastal›klar› gibi birçok hastal›¤›n tedavisinde kullan›labilirli¤i üzerine çal›flmalar yap›lmaktad›r. Bu derlemede, kök hücreler ve kök hücrelerin geriatride s›k görülen hastal›klarda kullan›m› üzerine bilgiler verilecektir.
Anahtar Kelimeler: Kök hücre, geriatri, Alzheimer hastal›¤›, kanser.
ABSTRACT
Stem cells are pluripotent cells that form tissues and organs. These undifferentiated cells are capable of convertibility to organs
and tissues with their infinite divisibility and self-renewability. These features render them a potential treatment modality in many
diseases, such as cancer, nervous system damage, Alzheimer's disease, and heart diseases. Information about stem cells and their use in common diseases in the geriatric age group is given in this review.
Key Words: Stem cell, geriatrics, Alzheimer’s disease, cancer.
Kök hücreler, aralar›nda bulunduklar› doku-organlara göre fark eden fonksiyonellik farklar› gösterir:
a. Yüksek hücresel dönüfl (turnover) ve yüksek rejeneratif potansiyelli olanlar:
b. Düflük hücresel dönüfl (low cellular turnover) ve
yüksek rejeneratif potansiyelli olanlar:
• Karaci¤er,
• Ufak damarlar,
• Kan hücreleri,
• ‹skelet kas›,
• Meme epiteli,
• Pankreas,
• Ba¤›rsak epiteli,
• Adrenal korteks.
• Vasküler endotelyum,
• Epidermis.
c. Düflük hücresel dönüfl ve düflük rejeneratif potansiyelli olanlar:
Yaz›flma Adresi/Address for Correspondence
Prof. Dr. Servet Ar›o¤ul
Hacettepe Üniversitesi T›p Fakültesi, ‹ç Hastal›klar› Anabilim Dal›, Geriatri Ünitesi, Ankara/Türkiye
e-posta: [email protected]
53
Ar›o¤ul S.
Stem Cell and Geriatrics
• Akci¤er parankimi,
• Beyin,
• Kalp,
• Retina,
• Böbrek,
• Spinal kord.
Bu durumda düflük hücresel dönüfl ve düflük rejeneratif potansiyelli olanlar›n bulundu¤u doku veya organlarda bir hasar oldu¤unda, endojen yolla onar›m güç oldu¤u için kök hücrelerin bir alternatif olabilecekleri yorumu yap›l›r.
Kök hücrelerde yafllanman›n etkisiyle azalma oldu¤unu gösteren çal›flmalar oldu¤u gibi de¤iflmedi¤ini
saptayan çal›flmalar da vard›r. Ancak üzerinde karar
birli¤i olan konu, say›dan ziyade fonksiyonel yetersizlik
olmas›d›r. Kök hücrelerin yafllanma ile farkl›l›k gösterip göstermediklerinin en yo¤un incelendikleri kök hücre gruplar›; hematopoietik hücreler ve iskelet kas› kök
hücreleri (satellitler)’dir. Çünkü bu lokalizasyonlar in
vivo ve in vitro incelenebilmektedir. ‹skelet kas› kök
hücreleri hareketsizdir. Fakat bir zedelenme veya hastal›kta proliferasyon gösterir. Kaslardaki satellit hücrelerin say›s›n›n yafllanma ile azald›¤›, sabit kald›¤› veya
hafif artt›¤›n› gösteren çal›flmalar vard›r. Fakat üzerinde fikir birli¤i olunan konu, say›sal de¤ifliklikten ziyade
rejeneratif potansiyelinin bozuldu¤u gerçe¤idir (1).
Eriflkin kök hücrelerinin yafllanma sonucu olan de¤iflikliklerdeki rolüne ait çeflitli örnekler verilebilir:
Derimiz ölü hücreleri devaml› olarak d›flar› atarken,
kök hücreleri de buna karfl›l›k devaml› olarak deri hücrelerine dönerek kayb› gen ve orta yafllarda karfl›lar. Yafllanma ile kök hücreler azald›¤› için bu süreç aksar, deri
incelir, kurur, elastisitesini kaybeder, genç görünümü
kalmaz. Yine folliküllerin azalmas›yla saç incelir, azal›r,
melanositlere dönüflümün azalmas›yla birlikte ise saçlar
beyazlafl›r (www.lifecoderx.com/stem-cells.aging).
Kiflilerde zamanla kaybedilen hücrelerin yerine yenilerinin konulmas› gerekir. Yak›n zaman öncesine kadar postmitotik olarak bilinen beyin hücreleri ve pankreas hücrelerinin yerine yeni hücre oluflturma görevlerinin yine olamamas›na karfl›n o dokulardaki kök hücreleri arac›l›¤›yla yeni hücreye dönüflümün hayat boyu devam edebildi¤i anlafl›lm›flt›r. Buna karfl›n biraz yukar›da
de¤indi¤imiz üzere; ba¤›rsak iç yüzeyi neredeyse hafta-
54
da bir yenilenmekte, kemik ili¤inde ise günde trilyonlarca yeni hücre yap›lmaktad›r. Fakat bu bölünmelerin
adeta bir bedeli olarak kök hücrelerde önce hasar, sonra da somatik mutasyonlar oluflabilmekte olup, bunlar›n
bir k›sm› kanser ba¤lant›l› genlerdir. Umblikal kord hücrelerinin yaklafl›k %1’inde akut lösemi için onkojenik
füzyonlar (AML-ETO gibi), üç eriflkinin birinde ise folliküler lenfoma ile ba¤lant›l› IgH-BCL2 translokasyonlar›n›n varl›¤› bunlara örnektir. Bunlara karfl› insanda üç
mekanizma ile tümör bask›lanmas› sa¤lanmaktad›r:
1. P16,
2. P53,
3. Telomerlerin boylar›n›n k›salmas›.
Bu mekanizmalarla antikanseröz devrede olmakta
fakat bedel olarak hücre yafllanmaktad›r (2).
Yafllanma ile birlikte kan organlar›nda çeflitli etkiler görülmektedir. Bunlar aras›nda;
• Azalm›fl immünite,
• Kemik ili¤i yetmezli¤i insidans›n›n artmas›,
• Hematolojik neoplazmlar›n artmas›,
• Hafif anemi vard›r.
Yafll› bireyler sitotoksik kemoterapiye ba¤l› toksisiteye daha yatk›nd›r. Bu gözlemler, hematopoietik kök
hücrelerin normal insan yafllanmas›nda klinik olarak
belirgin azalma gösterdiklerine iflarettir. Ancak fare gibi kemiricilerde yafllanma ile birlikte hematopoietik
kök hücre fonksiyonunun azalmas›na karfl›n, say›ca
azalma olmad›¤›n› hatta artt›¤›n› göstermektedir.
Saçlar›n yafllanma ile beyazlaflmas›, melanositlerin
ana hücresi olan melanoblastlar›n kök hücrelerinin
azalmas›yla iliflkilidir.
Tip 2 diabetes mellitusta tek nedenin insülin direnci olmad›¤› fakat islet adac›k hücreleri oluflturan kök
hücrelerde azalma veya fonksiyon bozuklu¤u olmas›
muhtemeldir.
Farelerde yafllanma ile nöral kök hücrelerin yeni
nöron oluflturma yetene¤i azalmakta olup, muhtemel
neden telomer k›salmas› veya disfonksiyonudur.
Yafllanma ile oluflan kök hücre yetmezli¤inde ekstrensek yafllanma da denilen mikroçevre-nifl etkisi de vard›r. Genç farelerin kas rejenerasyonunun yafll› mikroçevre ile muamele edildiklerinde azald›¤› görülmektedir.
Akad Geriatri 2011; 3: 53-62
Ar›o¤ul S.
Kök Hücre ve Geriatri
Kök hücre dahil hücre yafllanmas›n›n temel nedenleri: Birkaç mekanizma belirtilmifl olsa da DNA hasar›n›n tümör süpresör mekanizma (p53)’y› aktive etti¤ini,
bunun da yafllanma ile kök hücre fonksiyonunu s›n›rland›rd›¤›n› söyleyebiliriz. Yafllanmada hedef molekül
olan DNA’n›n her gün spontane ve ekstrensek mutasyonel etkilere maruz kald›¤›n›, baz›lar›n›n onar›ld›¤›n› ancak baz› DNA k›s›mlar›n›n tamir edilmeyerek birikti¤ini
biliyoruz. Sonuçta bu DNA hasar› kök hücre fonksiyonunun da azalmas›na yol açmaktad›r. Buna bir kan›t
da; DNA tamir proteinlerinden FANCDI’dan eksik olan
farelerin hematopoietik kök hücrelerinin belirgin fonksiyonel yetersizlik göstermesidir.
sonra da hematopoietik kök hücre fonksiyonunu bozdu¤unu belirtelim.
Hasarl› kök hücrelerini bekleyen dört sonuç vard›r:
Telomer k›salmas›n›n hücre yafllanmas›na ve Hayflick fenomenine (yani hücrenin bölüne bölüne sonunda
bölünemez telomer uzunlu¤una indi¤i nokta) yol açt›¤›n› tekrar belirtelim. Telomer uzunlu¤u adeta mitotik bir
saat gibidir ve hücrenin proliferatif geçmiflini yans›t›r.
Telomer k›salmas› ve birlikte disfonksiyone hücrelerden sal›nan proteinler yafllanman›n ve yafllanmaya
ba¤l› dejeneratif hastal›klar›n bir iflareti olmaktad›r
(yafll› hücre içinde lipofusin birikmesi gibi). Telomer k›salmas› tüm dokularda uniform de¤ildir, örne¤in; beyin
ve kalp kök hücrelerinde bölünme dolay›s›yla telomer
k›salmas› daha yavaflt›r (4).
1. p53 kayb› sonucu kanseröz de¤iflim,
2. Telomer disfonksiyonu sonucu kök hücre yafllanmas› ve sonuçta rejeneratif yetmezlik,
3. Apopitoz,
4. Kök hücrelerde yafllanma ve kanser DNA hasar›n›n birleflik sonuçlar›.
Telomer disfonksiyonunun; DNA hasar›n›n özgül bir
formu oldu¤u ve insan kök hücrelerinin yafllanmas›na
katk›l› oldu¤u üzerinde çok durulmufltur. Yafllanma ile
telomer k›salarak telomer disfonksiyonu olmasa bile telomeraz aktivitesi oldu¤u takdirde kanserleflme olmaktad›r. Yani p53 gibi tümör bask›lay›c› unsurlar›n varl›¤›, oluflan DNA hasar›n› alg›lamakta, onarmaya çal›flmakta, onaram›yorsa apopitoza zorlayarak, kanserleflmeyi önlemektedir. Yine buna bir örnek olarak; telomer
disfonksiyonu olan hayvanlar›n hematopoietik kök hücre, intestinal kript ve testis gibi özgül yenilenme kompart›manlar›nda erken yafllanma ve apopitoz görülmektedir.
p16 gibi büyüme (growth) inhibitör moleküllerinin
ve p53 gibi tümör süpresörlerinin yaflland›r›c› etkilerinin kendini yenileyen hücrelerde görüldü¤ünü söyleyebiliriz. Buna karfl›n p16 eksikli¤i tam tersine yafllanmay› geciktirmektedir. Ek olarak kalori k›s›tlamas› da yafll›l›¤› geciktirmektedir. Sonuçta tümör süpresör mekanizmalar›n yafllanmaya katk›s› oldu¤unu söyleyebiliriz.
Reaktif oksijen türevlerinin artmas› p38 arac›l›¤›yla hematopoietik kök hücrelerin fonksiyonunu bozmaktad›r. Yine FOXO transkripsiyon faktörü eksik olanlarda kök hücre yenilenmesi azalmaktad›r. Bu arada reaktif oksijen türevlerinin önce DNA hasar› oluflturdu¤unu
Akad Geriatri 2011; 3: 53-62
Telomeraz aktivitesinin do¤umsal eksikli¤ine ba¤l›
telomer k›sal›¤› olan insanlarda kemik ili¤i yetmezli¤i
ve akci¤er yetmezli¤i görülmektedir. Dahas› telomer k›salmas› olan kronik hepatitli hastalarda sirozun daha
kolay olufltu¤u, yine k›salman›n ateroskleroz geliflmesi,
kanser geliflmesi ve mortaliteyi art›r›c› etkisi oldu¤u görülmektedir. Ayr›ca, telomer k›salmas› ilerleyen y›llarda düzenli olarak cereyan etmemekte, en çok genç eriflkinlik döneminde olmakta ve sonra yavafllamakta, fakat sonuçta iyice k›salarak, DNA hasar uyar›s› vermektedir (3).
Telomer boyunun organizman›n yafllanmas›na paralel olarak k›salmas› ve birlikte kök hücre disfonksiyonunun oluflmas›n›n fareler ve insanlarda yafllanman›n da bir nedeni olmas› üzerinde çok durulmaktad›r (5).
‹skelet kas›n›n rejenerasyonu “satellit hücreleri” de
denen endojen kök hücrelerinin yaflam boyu etkinli¤ine
mükemmel bir örnektir. Yafllanma ile birlikte kök hücrelerinin rejenerasyonu etkisizleflmekte ve sonuçta kas›n yerini ya¤ dokusu ve fibroz doku almaktad›r. ‹nsanda bu duruma sarkopeni diyoruz. Yafllanm›fl miyofibrillerde biriken DNA hasar›n›n sonunda oluflan apopitoz
hücrelerde irregüler ve fragmante nükleuslar görülür.
Sarkopeni denilen bu yafll›l›k kas atrofisinin fenotipi
konjenital miyopatidir.
Normalde bir kas hasar›nda endojen kök hücreler
rejenerasyonu sa¤lar. Uyuyan kök hücreler travmay›
takiben 24 saat içinde G1/S faz›na geçer, 2-3 gün sonra ço¤al›r. Kök hücreler önce Delta/Notch sinyali ile
aktive olur, sonra önce miyoblasta sonra miyosite dö-
55
Ar›o¤ul S.
Stem Cell and Geriatrics
nerek onar›m› yapacak hücreleri oluflturmufl olur. Yafll›da ise kök hücrelerin aktivasyonunda ve ço¤almas›nda yetersizlik görülür.
Kök hücrelerinin yafllanma ile oluflan fonksiyonel
yetersizli¤inde çevrenin (nifl) de etkisi vard›r. Buna bir
kan›t olarak; fonksiyonel yetersizlik gösteren yafll› kök
hücrelerinin ortam›na genç nifl konuldu¤unda kök hücrelerinin normal fonksiyon gösterdikleri görülür. Sonuç
olarak; yafll›da görülen rejenerasyon kusurunun hem
kök hücre fonksiyon bozuklu¤una hem de çevresel yetersizli¤e ba¤l› oldu¤unu söyleyebiliriz (6).
S›çanlarda; kök hücrelerinde yafllanman›n etkisiyle
baflta DNA k›r›klar› olmak üzere DNA hasar› olur, bunun temel nedeni; serbest oksijen radikallerinin oluflturdu¤u oksidatif DNA hasar›d›r (7,8).
Yaflayan bir organizman›n yenilenme yetene¤i onun
kök hücrelerinin hasarl› doku veya kullan-at hücrelerinin
yerine yenileri koyma yetene¤iyle orant›l›d›r. Dolay›s›yla
bir yaflayan organizma onun kök hücreleri kadar yafll›d›r.
‹leri evolüsyon geçiren canl›lar (örn. memeliler, özellikle de insanlar) bunun bedelini rejenerasyon kapasitesini kaybederek veya azaltarak öderken, alt canl›larda
durum çok de¤ifliktir. Örne¤in; bir kertenkelenin kuyru¤u, hatta baca¤› kesildi¤inde günler içinde yenilendi¤i
görülür. Çünkü oransal olarak bu hayvanlar›n kök hücreleri çok oldu¤u gibi kök hücrelerinin bu yenileme için
yeterli olmad›¤› durumlarda ise eriflkin-diferansiye hücrelerinin tekrar kök hücreye dönüflme potansiyelleri de
vard›r, bu olaya de-diferansiyon denilir. Sonuçta oluflan
hücreler hasar›n oldu¤u yere yönlenir ve kopan parça 23 hafta içinde yerine gelmifl olur (9).
Kök hücrelerinin bulunduklar› organizman›n yafl› ile
uyumlu özellikler gösterdi¤ini yukar›da belirtmifltik. Dolay›s›yla onlar da di¤er bölünen hücrelerin maruz kald›¤›
reaktif oksijen türevlerinin etkisiyle zedelenme gösterir.
Kemik ili¤inden türeyen ancak hematopoietik olmayan kök hücreleri de vard›r: Bunlara mezenkimal kök
hücreleri denir. Mezenkimal kök hücrelerinin beklendi¤i üzere sadece mezodermik hücrelere (örn. osteoblastlar, kondrositler, endotelyal hücreler, ya¤ hücrelerine)
de¤il, nonektodermal hücrelere (örn. nöronlara) kadar
diferansiye olabildikleri gösterilmifltir (10). ‹nsan mezenkimal kök hücreleri de kemik ili¤i, periosteum, trabeküler kemik, ya¤ dokusu, sinovyum, iskelet kas› ve
diflten izole edilebilmifllerdir.
56
Mezenkimal kök hücreler çeflitli hücrelere dönüflüm
multipotansiyalitelerinden dolay› rejeneratif t›p için çekici bir aday olmufltur.
Mezenkimal kök hücrelerinin art›s›:
• Hepatik growth faktör, prostaglandinler, transforming growth faktör, nitrik oksit ve interlökin-10 sal›nmas› ile çeflitli immün hücreleri süprese de ederek
transplantasyon sonras› baflar›y› art›r›r (11).
Mezenkimal kök hücrelerin eksileri: Yaflland›kça
hem intrensek (oksidatif etki baflta olmak üzere) hem
de ekstrensek etkilerle:
• Say›sal azalma,
• Fonksiyonel azalma (bölünme, farkl›laflma gibi),
• Mobilizasyonda azalma,
• Di¤er ço¤u kök hücresinde oldu¤u gibi telomeraz
aktiviteleri olmad›¤› için yafllanma ve apopitoz söz konusu olmaktad›r (12).
Antioksidanlarla zenginlefltirilen insan mezenkimal
kök hücre kültürlerinde bu kök hücrelerinin yaflam sürelerinin uzad›¤› görülmektedir.
Mezenkimal kök hücrelerinin de yafll›l›kla birlikte
say›ca azald›klar› görülmüfltür. Yafllanma ile birlikte
çevreden gelen (nifl) ve onun yenilenmesini sa¤layan
sinyallerin azalmas› da söz konusudur. Yafllanma ile
birlikte mezenkimal kök hücrelerinin de telomerleri k›salmakta ve proliferatif kapasiteleri azalmaktad›r. Telomeraz aktivitesi ve dolay›s›yla telomer devaml›l›¤›;
1. Embriyonik kök hücrelerinde,
2. Hematopoietik kök hücrelerinde,
3. Tümör hücrelerinde,
4. Germ hücrelerinde,
5. Deri kök hücrelerinde,
6. Ba¤›rsak kök hücrelerinde mevcuttur.
Ancak flimdiye kadar mezenkimal kök hücrelerinde
telomeraz aktivitesi gösterilmemifltir. Demek oluyor ki,
mezenkimal kök hücreleri de yafllanmaktad›r (10).
Yafllanma, Beyin ve Kök Hücreler
1955 y›l›nda Brody yafla ba¤l› olarak beyin a¤›rl›¤›n›n azald›¤›n› ve bu azalman›n bütün kortikal tabakalardaki nöron kayb›na ba¤l› oldu¤unu ileri sürdü. Daha
sonraki çal›flmalarda da kortikal nöron say›s›n›n yafll›l›kta adölesan dönemindekinden %10-60 daha az oldu-
Akad Geriatri 2011; 3: 53-62
Ar›o¤ul S.
Kök Hücre ve Geriatri
¤unu ortaya koydu. Dikkat çeken konu nöron azalmas›n›n hipokampusta belirgin olmas›d›r. 1980 y›l›ndan
sonraki çal›flmalar hipokampus ve neokorteksteki belirgin nöron kayb›n›n normal yafllanma için bir kural olmad›¤› fleklinde de olsa, çok yak›nda maymunlardaki
bir çal›flma yafllanma ile nöron say›s›n›n %30 azald›¤›n› göstermifltir (13).
Memeli santral sinir sisteminde nöroplastik de¤ifliklikler için özellikle aday yer hipokampustur. Hipokampus bir filtre istasyonu olup, hangi k›sa süreli bellek notlar›n›n uzun süreli bellek deposuna al›naca¤›na
karar verir ve uygular.
Nöronlar›n sadece embriyonik hayatta olufltu¤u
sonra art›k oluflmad›¤› efsanesi nöral kök hücrelerinin
gösterilmesiyle geride kalm›flt›r. Hipokampus kortikal
sahalardan uyar›y› al›r, ifller ve kortekse geri gönderir.
K›sa süreli belle¤in (dakikalar) uzun süreli belle¤e al›nmas›nda hipokampusun temel rolünün oldu¤una dair
bilgi ilk kez refrakter epilepsi nedeniyle hipokampusu
ç›kar›lanlarda gösterilmifltir (14). Bu hastalarda anterograd amnezi geliflmifltir. Bu hastalar yeni bilgiyi uzun
süreli belle¤e aktaramamakt›rlar. Kemiricilerde epizodik belle¤in bir elementi olarak spasiyal bellek incelenmifl ve yafllanman›n spasiyal bellekte azalmaya yol açt›¤› gösterilmifltir (farenin yeme¤inin nerede oldu¤unu
bulamamas› gibi). Yafllanma spasiyal bellekte kusura
yol açmakla kalmamakta, yak›n belle¤in kodlanmas›nda da kusur oluflturmaktad›r. Yafllanmaya ba¤l› hipokampal fonksiyonunun bozulmas›n›n alt›ndaki temel
neden tam anlafl›lamamakla birlikte, nöronlarda dramatik kay›p ve nöronal morfolojinin yafllanmaya ba¤l›
de¤iflmesi söz konusudur. Ancak son y›llardaki çal›flmalar bunun herkeste geçerli olmad›¤›n› fakat yaflla
akso-dendritik sinapslar›n azald›¤›n› ortaya koymaktad›r. Beyin kökenli nörotrofik faktör (brain derived neurotrophic factor; BDNF) ve vasküler endotelyal büyüme faktörün azalmas› da söz konusudur.
Yafllanma hipokampusta dendat girusta yeni nöron
yap›m›n›n (nörogenez) azalmas›na da yol açmaktad›r
ki, bunun nedeni nöral kök hücrelerinde diferansiyasyon kapasitesinin azalmas›d›r. Kald› ki, yeni nöronlar›n
üç hafta sonra takriben ancak %30-40’› stabil kalabilmektedir.
Eriflkin farelerde fiziksel aktivite ve çevresel zenginlik fonksiyonel nöronlar›n oluflmas›n› art›rmaktad›r.
Akad Geriatri 2011; 3: 53-62
Nörogenezin belirgin azalmas›na yol açan durumlar da
vard›r:
• Stres (majör depresyonla birlikte),
• ‹nflamasyon.
Bir kemiricinin yaflam süresinde yafllanma ile hipokampal nöral kök hücrelerinin proliferatif aktivite ve
nöronal diferansiyasyonda 10 kat azalma oldu¤u görülmüfltür. Yafla ba¤l› kognitif gerilemede hiç olmazsa baz› çal›flmalarda nörogenezin azalmas›n›n etkili oldu¤u
söylenebilir.
Yafll› farelerin kortikosteroid düzeylerinin genç fare
düzeylerine düflürülmesi halinde nörogenez normale
gelmektedir. Yine yafll› farelerde fiziksel egzersizin yedi hafta yap›lmas› yeni oluflacak nöronlar›n say›s›n›
befl kat art›rmaktad›r (15). Yine antidepresanlar›n da
hipokampusta dendat sahada yeni nöron oluflumunu
art›rd›¤› gösterilmifltir (16).
Eriflkin santral sinir sistemindeki hücrelerin ço¤unlu¤u genellikle embriyonik ve daha az› da postnatal dönemde oluflturulur. Ancak art›k eriflkinde de memeli beyinlerinin belirli bölgelerinde yeni nöron yap›m›n›n oldu¤u bilinmektedir. Kemiricilerde, maymunlarda (1995,
2001) ve insanlarda (1998, 1999) hipokampusun dendat girusundaki subgranüler tabakada ve lateral ventrikülün subventriküler bölgesi içinde nörogenezin varl›¤›
gösterilmifltir.
Nöral kök hücreler tüm sinir sisteminde bulunur,
ancak eriflkin yaflamda sadece iki bölgede nörogeneze
gider:
1. Hipokampusun dendat girusunun subgranüler
zonu,
2. Frontal subventriküler zon.
Di¤er bölgelerde nöral kök hücreleri gliyal hücrelere farkl›laflma olur (17).
Genç farelerde (2-4 ayl›k) subventriküler zonlardaki nöral kök hücrelerin yafll› farelerdekinden (24-26
ayl›k) iki kat fazla say›da oldu¤u gösterilmifl olup, bu
yafllanma ile nörogenezdeki azalmaya bir kan›t olmaktad›r (18). Dendat girustaki subgranüler zon nöronlar, astrositler ve oligodendrisitlere dönüflen nöral
kök hücre-progenitör hücreleri bar›nd›r›r, ancak temelde oluflan hücrelerin nöronlar oldu¤unu belirtelim.
Hipokampustaki nörogenez s›ras›nda kök hücre-progenitörler bölünür, nöronlar› oluflturur, bu nöronlar
57
Ar›o¤ul S.
Stem Cell and Geriatrics
dendat girusa gider. Ancak bu her oluflan nöronun olgun oldu¤u anlam›na gelmez, olgunlaflanlar granüle
olanlard›r. Olgun nöronlar çevresinde görev yapmaya
bafllar. Ancak hem kök hücrelerinin hem de nöronlar›n
yeterli görevleri için ekstrensek faktörlerin de (hormonlar, nörotransmitterler, hipoksi, trofik ve morfolojik) etkisi vard›r. Nörogenezin düzenlenmesi ve onun
yafllanan veya hastalanan beyin üzerindeki etkisi
kompleks olup, bu mekanizmalar›n anlafl›lmas› ve yafla ba¤l› de¤iflikliklerle iliflkilendirilmesi nöral kök hücrelerin tedavi amac›yla kullan›lmas›ndan önce gereklidir.
vard›r. Bunun da nedeni vasküler endotelyal büyüme
faktörünün azalmas›d›r.
Lateral ventrikülün epandimine komflu yerde bulunan subventriküler zon beynin nöral kök-progenitör
hücrelerden zengin di¤er bir bölgesidir. Eriflkin subventriküler zon in vitro olarak kesinlikle multipotent
nöral prekürsörleri içerir. Son y›llarda bu bölgeden al›nan biyopsilerde astrositlerin nörosferler oluflturdu¤u
ve nöronlara, astrositlere ve oligodendrisitlere diferansiye olduklar› gösterilmifltir. Subventriküler zondaki
hücrelerin yafll›larda ve özellikle serebral dejeneratif
hastal›¤› olanlarda yaflayan nöral kök-progenitör hücreye sahip olup olmad›klar› da araflt›r›lm›flt›r, sonuçta;
postmortem erken dönemde al›nan biyopsilerde sadece
yafll›larda de¤il, nörodejeneratif hastal›¤› bulunanlarda
(Alzheimer tip demans, Parkinson, Lewy cisimcikli demans gibi) da nöral kök hücrelerinin yaflayabildi¤i gösterilmifltir (19).
Yine farelerde fiziksel egzersizin (tekerlek çevirme
gibi) nörogenezi art›rd›¤› görülmüfltür. On dokuz ayl›k
farelere 45 gün süreyle yapt›r›lan egzersiz yapt›r›ld›¤›nda nörogenezin egzersiz yapt›r›lmayan üç ayl›k farelerdeki düzeylere kadar (2-5 kat) art›fl sa¤lad›¤› görülmüfltür. Nörogenezin art›fl› spasiyal belle¤i de güçlendirmektedir. Gebe farelere maternal dönemde egzersiz ve yüzme yapt›r›lmas› nörogenezi ve k›sa dönem belle¤i art›rmaktad›r. Bu gözlem prenatal egzersizin yafllanma ile ortaya ç›kan kognitif yetersizli¤i
azaltaca¤› yorumunu getirmifltir (20). Yine bir çal›flmada gebe farelere tekerlek çevirterek yapt›r›lan egzersizin postnatal hipokampal neogenezi iki kat art›rd›¤› saptanm›flt›r (21).
Yafllanman›n etkilerine bakt›¤›m›zda; farelerde hücre proliferasyonu postnatal ikinci haftada zirveye var›rken, yafll› farelerde proliferasyon o seviyenin
%60’›na düfler. Yine yafll› farelerde subventriküler
zonda nöral hücre proliferasyonunun genç farelere göre 2-3 kat azald›¤› gösterilmifltir. Yafllanma ile nöral
hücre proliferasyonunun azalmas›nda etkili olan dört
büyüme faktörü vard›r:
Nöral kök hücreler, kendilerini yenileme ve kendili¤inden nöron ve gliyal hücrelere diferansiye olma yeteneklerinden dolay› ilgi çekmifllerdir.
1. Epidermal büyüme faktörü azal›r.
2. ‹nsülin benzeri büyüme faktörü (gliyalar taraf›ndan sentezlenir) azal›r.
3. Fibroblast büyüme faktörü (astrositler taraf›ndan sentezlenir) azal›r.
4. Vasküler endotelyal büyüme faktörü azal›r.
Yafllanan beyinde serebral mikrovasküler yap›da
da azalma vard›r. Kapiller yap›da ise %25 azalma
58
Yafllanma ile azalan nörogenez ve spasiyal belle¤in
en önemli nedenlerinden birisi kronik kortikosteroid sal›n›m›d›r. Gerçekten de adrenalleri en a¤›r bulunan dolay›s›yla hipotalamo-pituiter aksi en aktif olan farelerde spasiyal belle¤in en kötü oldu¤u saptanm›flt›r. Buna
karfl›l›k adrenolektomi yap›lan farelerde yafla ba¤l›
kognitif bozulman›n çok azald›¤› görülmüfltür.
Genç eriflkin farelerin zengin çevreye maruz b›rak›ld›klar›nda hipokampal nörogenezin artt›¤› görülmüfltür.
‹lginç olarak valdenafilin de nörogenezi art›rd›¤›
gösterilmifltir (22).
Eriflkin beyninde multipotent kök hücrelerinin gösterilmesi nörogenezin yaflam boyu devam etti¤inin kan›t› olmufltur. Nöral kök hücreler fetal ve eriflkin beyninden izole edilebilmifller ve in vitro kültür sistemlerinde ço¤alt›labilmifllerdir. ‹nsan nöral kök hücrelerinin yafll› fare beyinlerine transplantasyonu sonucu farelerde kognitif düzelme sa¤lad›¤›n›n görülmesi ayn›
yöntemin Alzheimer gibi nörodejeneratif hastal›klarda kullan›lma düflüncesini getirmifltir. Nöroreplasman tedavi için en ak›ll›ca yol, insan nöral kök hücrelerinin in vitro ortamda ço¤alt›larak insana nakli olmas›d›r (Parkinson hastal›¤›nda bafllad›¤› üzere). Nörodejeneratif hastal›klarda embriyonel kök hücrelerinin kullan›l›fl› önerilmifl, ancak bu konu etik-yasal ba-
Akad Geriatri 2011; 3: 53-62
Ar›o¤ul S.
Kök Hücre ve Geriatri
z› çekingeleri de beraberinde getirmifltir (23). Eriflkin
kök hücrelerinin kullan›l›fl› bu yönden daha pratik
olup, kiflinin kendi kök hücrelerinin elde edilmesi, ço¤alt›lmas› ve yine hastan›n kendisine nakledilmesinden ibarettir (otolog).
Kemik ili¤i sadece hematopoiez için; mezenkimal
dokular (kemik, tendon, k›k›rdak) için gerekli kök
hücreleri de¤il, karaci¤er, kas, hatta sinir sistemi için
de gerekli kök hücreleri bar›nd›r›r. Eriflkin kök hücrelerinin farkl›laflma yeteneklerinin de fetal ve embriyonik
kök hücrelerinkinden az olmad›¤›n› biliyoruz.
Yafllanma ve mental stres nöral kök hücrelerinin
proliferasyonunu azalt›r, kafa travmalar› ve serebral
iskemide ise nöronal yap›m upregüle olur. Demek ki,
nöral kök hücreler beyinde tamir ve normal adaptif
fonksiyonlarda rol oynamaktad›r; MS-818 gibi bileflikler nöral kök hücre yap›m›n› uyarmaktad›r. Dolay›s›yla
bu ve benzeri bilefliklerin kök hücre transplantasyonunda baflar›y› art›rmas› olas›d›r.
Son y›llarda “induced stem cell” denilen ve eriflkin
somatik hücrelerinden örne¤in; fibroblastlardan embriyogenez iliflkin genlerin hücreye dahil edilmeleri sonucu oluflturulan yeni kök hücreler oluflturulmufltur. Demek oluyor ki, embriyonik kök ve dokuya özgül kök hücrelere -hematopoietik kök hücreler, kemik ili¤i mezenkimal kök hücreler, ya¤ dokusu kökenli kök hücreler, amniyotik s›v› kök hücreleri ve nöral kök hücreleri gibi- ek
olarak mühendislikle “induced stem cell (uyar›lm›fl kök
hücreler) de dahil olmufltur. Bu ba¤lamda nöral kök
hücrelerin fetüs beyinlerinde ve eriflkin beyinlerinde bulundu¤unu ve üç hücre tipi olan nöron, astrosit ve oligodendrisitlere diferansiye olduklar›n› hat›rlatal›m. Yine bu ba¤lamda kök hücreler büyük ço¤unlu¤u deneysel fare modellerinde olmak üzere tedavide:
• Parkinson hastal›¤›nda,
• Huntington hastal›¤›nda,
• Amiyotrofik lateral sklerozda,
• Alzheimer hastal›¤›nda,
• Multipl sklerozda,
• ‹nmede,
• Spinal kord zedelenmelerinde,
• Beyin tümörlerinde,
• Lizozomal depo hastal›¤›nda araflt›r›lm›fl ve araflt›r›lmaktad›r (22,24,25).
Akad Geriatri 2011; 3: 53-62
Embriyonik hipokampustan elde edilen multipotent
nöral kök/progenitör hücreler Alzheimerl› yafll› hipokampus bölgeleri için potansiyel donörlerdir. Fakat nöral kök hücre naklinin özellikle hasarl› yafll› hipokampusundaki etkinli¤i pek bilinmedi¤i için bir çal›flma düzenlenmifltir. Bu çal›flmada 14 günlük embriyo farelerin
hipokampusundan elde edilen nöral kök hücrelerin fibroblast büyüme faktörü ve epidermal büyüme faktörü
ile mitojeniteleri art›r›lm›fl ve CA3 bölgesi zedelendirilen
yafll› farelerin (24 ayl›k) hipokampuslar›na greftlendirilmifltir. Greftlenen fareler greftlemeden bir ay sonra aç›lm›fl ve nöral kök hücrelerin migrasyonlar› ve di¤er hücrelere farkl›laflmalar› yönünden incelenmifllerdir. ‹ncelemede greftlenen nöral kök hücrelerin nöronlara, astrositlere, oligodendrisitlere farkl›laflt›klar› ancak zedelenmifl hipokampus tabakalar›na yönlenmedikleri (migrasyon) görülmüfltür. Bu çal›flma, embriyonik (fetal) hipokampustan elde edilen nöral kök hücrelerin greftlenebildiklerini ve zedelenmifl hipokampusta yaflayabildiklerini
ve de üç beyin hücresine de farkl›laflabildiklerini gösteren ilk çal›flma olmufltur. Fakat nöral kök hücrelerin
migrasyonunun sa¤lanamamas› çevresel (nifl) faktörlerin henüz afl›lamad›¤›n› göstermektedir (26).
Yafll› fare beyinlerine nöral kök hücre transplantasyonu sonucu, bu kök hücrelerin nöronlara farkl›laflt›klar›n›n ve kognitif düzelmeye yol açt›¤›n›n gösterilmifl olmas› Alzheimer hastal›¤› için de umut ›fl›¤› olmufltur.
Ancak bu konudaki en önemli sorun Alzheimerl› beyindeki artm›fl A betan›n nöral kök hücrelerinin migrasyonunu inhibe etmesi ve hücresel kalsiyum homeostaz›n›
bozmas›d›r. Bunun sonucunda transplante edilen nöral
kök hücreler yeterli etkinli¤i gösterememektedir
(27,28).
Yine di¤er bir sorun; Alzheimer hastal›¤›nda amiloid
prekürsör proteininden yap›m› çok artm›fl beta-amiloid
yap›m›n›n nöral kök hücrelerinin nöronlardan ziyade astrositlere ve gliyal hücrelere farkl›laflmas›na yol açmas›d›r. Normal koflullarda amiloid prekürsör proteini onar›mda rol oynarken, fazla sentezi, nörogenezi bozmaktad›r (29). ‹lginç olarak, birlikte fenserin tedavisi amiloid
prekürsör proteinin nöral kök hücrelerinin gliyal hücrelere farkl›laflma etkisini de azaltmaktad›r. Olaya böylece
toplu bak›ld›¤›nda otolog kök hücre ve fenserin birlikte
uygulanmas›n›n ümit verici oldu¤u görülmektedir.
Alzheimer hastal›¤›nda amiloid beta plaklar›n›n
nöronal ölüme yol açma mekanizmalar›n›n oksidatif
59
Ar›o¤ul S.
Stem Cell and Geriatrics
stres ve gliyal aktivasyon arac›l›¤›yla oldu¤u düflünülmektedir. Yap›lan bir çal›flmada amiloid beta enjekte edilerek akut Alzheimer hastal›¤› oluflturulan
farelerde insan umblikal kord kan› kökenli mezenkimal kök hücrelerinin intrahipokampal enjeksiyonlar›
sonunda gliyal aktivasyon, oksidatif stres ve apopitozun belirgin azald›¤›, hatta ö¤renme/bellek fonksiyonlar›n›n düzelme gösterdi¤i saptanm›flt›r. Bu çal›flma, umblikal kord kökenli kök hücrelerinin fare deneysel Alzheimer modelinde etkinli¤inin gösterildi¤i
ilk çal›flmad›r (30). Bir çal›flmada da dört haftal›k belli cins farelerin kemik ili¤inden elde edilen mezenkimal kök hücreler, ayn› cinsteki 50 adet farenin hipokampus dendat girus ve kontrol olarak striatuma
implante edilmifl, al›c› fareler 6-12 hafta sonra incelemeye al›nm›fllard›r. Sonuçta; implante edilen mezenkimal kök hücrelerinin %1 oran›nda nöronlara
dönüfltü¤ü (nöronlara has nükleoprotein saptanmas›
ile teyid), astrosit ve oligodendrisitlere ise dönüflmedi¤i saptanm›flt›r (17). Transjenik Alzheimer fare deneylerinde nöral kök hücre transplantasyonu sonunda bu kök hücrelerinin nöron, astrosit ve oligodendrisitlere farkl›laflt›klar›, hipokampal sinapslar› art›rarak kognitif düzelmeye yol açt›klar› ve bu süreçte
BDNF art›fl›n›n efllik etti¤i görülmüfltür. ‹lginç olarak
Alzheimer etyolojisinde BDNF azalmas›n›n rol oynayabilece¤i daha önce de telkin edilmifltir. BDNF’nin
sadece Alzheimer’da de¤il, hafif kognitif bozuklukta
da beyinde, serumda, serebrospinal s›v›da azalm›fl
olarak bulundu¤unu, BDNF’deki azalman›n
MMSE’deki azalma ile korelasyon gösterdi¤ini, amiloid beta enjeksiyonunun BDNF azalmas›na yol açt›¤›n› ve bütün bu bulgular›n BDNF’nin Alzheimer hastal›¤›n›n patogenezindeki önemli rolüne iflaret etti¤ini burada belirtelim (31).
‹nsan embriyonik kök hücrelerinin insan fibroblast
büyüme faktörü ile uyar›lmas› sonucunda nöral kök
hücrelere farkl›laflabildikleri gösterilmifltir (32).
Yak›n zamanda eriflkin kök hücrelerin baz› subpopülasyonunun orijinlerine bak›lmaks›z›n olgun hücrelere dönüflebildikleri gösterilmifl ve buna transdiferansiyon denilmifltir. Eriflkin kök hücre popülasyonlar›n›n olgun organizman›n çeflitli k›s›mlar›ndan izole edilen daha önceden sadece embriyonik kök hücrelerin gösterdi¤i plastisiteyi gösterebildi¤i belli olmufltur. Bu plastisiteyi gösterebilen kök hücreler:
60
• Beyin,
• Kemik ili¤i,
• Deri,
• Ya¤ dokusu,
• ‹skelet kas›,
• Umblikal kord kan›,
• Tükürük bezi ve di¤er viseral organlardan izole
edilmifltir.
Bugüne kadar en iyi karakterize edilen transdiferansiyon kapasitesine sahip eriflkin kök hücre gruplar›
kemik ili¤i mezenkimal kök hücreleridir (multipotent
stromal hücreler de denilen) (33). Yukar›da ad›n› belirtti¤imiz tükürük bezi kök hücrelerinin kolay ulafl›labilirlik ve ço¤alt›labilirliklerinden dolay› hücresel bazl› rejeneratif tedavide multipotent kök hücrelerinin otolog
kayna¤› olabilece¤i 2010 y›l› verisi olarak sunulmufltur
(34).
Belirtti¤imiz gibi nöral kök hücreler hem fetal hem
de eriflkin memeli dokular›ndan elde edilebilmifllerdir.
Halen teknoloji; kemik ili¤i kökenli kök hücrelerin düflük moleküler a¤›rl›kl› bilefliklerin periferik verilmesiyle daha da fazla miktarda elde edilmelerini ve onlar›n da nöral kök hücrelere farkl›laflacaklar›n› göstermifltir. Etik ve immünolojik konular›n da afl›labilmesi
yönünden otolog hücre temini cazip gözükmektedir
(35).
Nörolojik hastal›klar›n kök hücre nakli ile tedavisinde üç farkl› hücre kullan›labilir:
1. Blastokistten elde edilen embriyonik kök hücreler,
2. Eriflkin santral sinir sistemi ve fetal santral sinir
sisteminden elde edilen nöral kök hücreler,
3. Di¤er doku kök hücreleri;
• Kemik ili¤inden,
• Umblikal korddan.
Elde edilen kök hücreler prediferansiye ettirilir ve/
veya genetik modifikasyonu yap›l›r, sonra hipokampal
bölge veya endikasyona göre spinal bölgeye transplante edilir (36,37).
Nöral kök hücrelerinin iyi taraf›:
1. Gliya veya nöronlara (hipokampusta) farkl›laflmalar›,
Akad Geriatri 2011; 3: 53-62
Ar›o¤ul S.
Kök Hücre ve Geriatri
2. Uzun süre sa¤kalmalar›d›r.
Nöral kök hücrelerinin etraf›n› saran mikroçevrede
astrogliyalar, mikrogliyalar ve endotel hücreleri vard›r
ki bunlar kök hücrelerin bölünmesini, migrasyonunu ve
farkl›laflmas›n› düzenler. Bu yönde üç olay nöral kök
hücrelerini çeker:
kök hücresi olmas› halinde onun da yafllanm›fl olmas›
ve dolay›s›yla nörogeneze katk›s›n›n az olmas›,
3. Kök hücrenin hangi yolla uygulanaca¤›n›n henüz
belirlenmemifl olmas›:
• Serebral intrahipokampal,
• Serebral intraventriküler (39),
1. Aktive mikrogliyalar›n yol açt›¤› inflamasyon,
• ‹ntravenöz (40,41),
2. Reaktif astrositlerin yol açt›¤› reaktif astrositoz,
3. Aktive endotelyal hücrelerin yol açt›¤› anjiyogenez.
Bir baflka anlat›mla; hipoksi ve santral sinir sistemi
zedelenmesi mikrogliyal aktivasyona, o, reaktif astrositoza yol açmaktad›r. Reaktif astrositoz ya gliyal skara
yol açmakta ya da gliyaya benzer astrositlerin yani astrogliyalar›n aktivasyonuna; o da nöral kök hücrelerinin
zedelenme bölgesine yönlenmesini sa¤lamaktad›r. Demek oluyor ki, nöral kök hücrelerinin görevlerini yapabilmeleri için önce mikrogliyalara sonra astrositlere gereksinimi vard›r (38).
4. Kök hücrelerin çok düflük oranlarda nöronlara
dönüflebilmesi,
5. Zedeli bölgeye migrasyon göstermemesi,
6. Serebral anjiyogenezin azalmas›,
7. Büyüme faktörlerinin az sal›nmas› nedeniyle nörogenezin sekteye u¤ramas›,
8. ‹nsanda kullan›m›na ait güvenilir veri var m›?
KAYNAKLAR
‹nsanda Alzheimer hastal›¤›n›n patoloji modelinin
yafll› hayvanlardaki tam karfl›l›¤› yoktur. En çok araflt›rma yap›lan hayvanlar olan farelerde Alzheimer hastal›¤›n›n tipik belirtileri olan plak ve nörofibriler yumaklar
yok denecek kadar azd›r. Daha büyük hayvanlardan kedi, köpek, maymun ve develerde plaklar rapor edilmifltir.
Patolojik lezyonlar›n nadirli¤ine ra¤men farelerde yafllanmaya paralel olarak dopamin, noradrenalin, serotonin ve kolinerjik mark›rlar›n düfltü¤ü görülmektedir. Alzheimerl› hasta insanlarda flu ana kadar embriyonik
transplantlar›n klinik kullan›m›na ait rapor yoktur.
1.
Rando TA. Stem cell ageing and the quest for immortality. Nature 2006; 441: 1080-6.
2.
Sharpless NE, DePinho RA. Telomeres, stem cells, senescence
and cancer. J Clin Invest 2004; 113: 160-8.
3.
Sharpless NE, DePinho RA. How stem cells age and why this
makes us grow old. Nat Rev Mol Cell Biol 2007; 8: 703-13.
4.
Calado RT, Young MS. Telomere diseases. N Engl J Med 2009;
361: 365.
5.
Blasco MA. Telomere length, stem cell and aging. Nat Chem Biol 2007; 3: 640-9.
6.
Silva H, Conboy IM. Aging and stem cell renewal. www.stembook. org. 2008. July.
Sonuç olarak; Alzheimer hastal›¤› tedavisi için kök
hücre greftlemesi halen preklinik safhadad›r.
7.
Rossi DJ, Bryder D, Weisman L. Experimental. Gerontology
2007; 42: 385-90.
Kök hücrelerin nörodejeneratif hastal›klardan Alzheimer hastal›¤›nda tedavi amaçl› kullan›m›nda baflar›y› olumsuz etkileyebilecek veriler ve sorular flöyle özetlenebilir:
8.
Nijnik A, Crockford TL. DNA repair is limiting for hematopoietic
stem cells during ageing. Nature 2010; 447: 686-90.
9.
Ho AD, Wagner W, Mahlknecht V. Stem cells and ageing. EMBO
Rep 2005; 6: 35-8. Special issue.
1. Hangi kök hücrenin uygun oldu¤unun henüz anlafl›lmam›fl olmas›;
• Embriyonik,
• Eriflkin,
• Mezenkimal,
• Nöral (fetüs veya eriflkin beyninden).
2. Kök hücrenin kimden al›naca¤›; hastan›n kendisinden al›nacaksa kök hücrenin örne¤in, mezenkimal
Akad Geriatri 2011; 3: 53-62
11. Lai HY, Yang MJ, Wen KC, Chao KC, Shih CC, Lee OK. Mesenchymal stem cells negatively regulate dendritic lineage commitment
of umbilical cord blood-derived hematopoietic stem cells. An
unappreciated mechanism of immunomodulators. Tissue Eng
Part A 2010; 16: 2987-97.
12. Fehrer C, Lepperdinger G. Mesenchymal stem cell aging. Mini
Review Exp Gerontol 2005; 40: 926-30.
13. Burke SN, Barnes CA. Neural plasticity in the aging brain. Nat
Rev Neurosci 2006; 7: 30-40.
14. Milner L. Handbook of stem cells. Volume 2. Adult and fetal
stem cells. 2004.
61
Ar›o¤ul S.
Stem Cell and Geriatrics
15. van Praag H. Neurogenesis and exercise: past and future directions. Neuromolecular Med 2008; 10: 128-40.
16. Schmidt HD, Duman RS. The role of neurotrophic factors in
adult hippocampal neurogenesis, antidepressant treatments
and animal models. Behav Pharmacol 2007; 18: 391-418.
17. Lepski G, Jannes CE, Strauss B, Marie SK, Nikkhah G. Survival
and neuronal differentiation of mesenchymal stem cells transplanted into the rodent brain are dependent upon microenvironment. Tissue Eng Part A 2010; 16: 2769-82.
18. Maslov AY, Barone TA, Pluskett RJ, Pruitt SC. Neural stem cell
detection, characterization and age-related changes in the subventricular zone of mice. J Neurosci 2004; 24: 1726-33.
19. Leonard BW, Mastroeni D, Grover A, Liu Q, Yang K, Gao M, et
al. Subventricular zone neural progenitors from rabbit brain autopsies of elderly subjects with and without neurodegenerative
disease. J Comp Neurol 2009; 505: 269-94.
20. Drapeav E, Abrous DN. Stem cell review series: role of neurogenesis in age-related memory disorders. Aging Cell 2008; 7: 56989.
21. Bick-Sander A, Steiner B, Wolf SA, Babu H, Kempermann G.
Running in pregnancy transiently increases postnatal hippocampal neurogenesis in the offspring. Proc Natl Acad Sci USA
2006; 103: 3852-7.
22. Kim SU, Vellis JD. Stem cell-based therapy in neurological diseases. A Review. J Neurosci Res 2007; 87: 2183-209.
23. Zhongling Feng, Gang Zhao, Lei Yu. Neural stem cells and Alzheimer’s disease: challenges and hope. Am J Alzheimer Dis Other Demen 2009; 24: 52-7.
24. Cummings JL, Doody R, Clark C. Disease modifying for Alzheimer’s disease. Neurology 2007; 69: 1622-34.
25. Salloway S, Mintzer J, Weiner MF, Cummings JL. Disease modifying therapies in Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement 2008;
4: 65-79.
26. Shetty AK, Rao MS, Hattiangady B. Behaviour of hippocampal
stem/progenitor cells following grafting into the injured aged
hippocampus. J Neurosci Res 2008; 86: 3062-74.
29. Sugaya K, Alvarez A, Marutley D, Kwak E, Choumking E. Stem
cell strategies for Alzheimer’s disease therapy. Panminerva Med
2006; 48: 87-96.
30. Lee H, Lee JK. The therapeutic potential of human umbilical
cord blood derived mesenchymal stem cells in Alzheimer’s disease. Neurosci Lett 2010; 481: 30-5.
31. Blurton-Jones M, Kitazawa M, Martinez-Coria H, Castello NA,
Müller FJ, Loring JF, et al. Neural stem cells improve cognition
via BDNF in a transgenic model of Alzheimer’s disease. Proc
Natl Acad Sci USA 2009; 106: 13594-9.
32. Joannides AJ, Fiore-Hériché C, Battersby AA, Athauda-Arachchi P, Bouhon IA, Williams L, et al. A scaleable and defined system for generating stem cells from human embryonic stem cells.
Stem Cells 2007; 25: 731-7.
33. Barzilag R, Melamed F. Introducing transcription factors to multipotent mesenchymal stem cells-making transdifferentiation
possible. Stem Cells 2009; 27: 2509-15.
34. Petschnik AE, Klatte JE, Evers LH, Kruse C, Paus R, Danner S.
Phenotyping indications that human sweat glands are a rich source of nestin-positive stem cell populations. Br J Dermatol
2010; 162: 380-3.
35. Sugaya K, Kwak YD, Ohmitsu O, Marutle A, Greig NH, Choumrina E. Practical issues in stem cell therapy for Alzheimer’s disease. Curr Alzheimer Res 2007; 4: 370-7.
36. Lindval O, Kokaia Z. Stem cells for the treatment of neurological
disorders. Nature 2006; 441: 1094-7.
37. Sharp J, Keirstead HS. Stem cell-based cell replacement strategies for the central nervous system. Neurosci Lett 2009; 456:
107-11.
38. Müller FJ, Snyder EY, Loring JF. Gene therapy: can neural stem
cells deliver? Nat Rev Neurosci 2006; 7: 75-84.
39. Richter RW, Richter BZ (eds). Alzheimer’s Disease: A Physician’s
Guide to Practical Management. New Jersey: Humana Press,
2004: 290-9.
27. Sugaya K. Possible use of autologous stem cell therapies for Alzheimer’s disease. Curr Alzheimer Res 2005; 2: 363-76.
40. Brown AB, Yang W, Schmidt NO, Carroll R, Leishear KK, Rainov
NG, et al. Intravascular delivery of neural stem cell lines to target intracranial and extracranial tumors of neural and non-neural origin. Hum Gene Ther 2003; 14: 1777-85.
28. Sugaya K, Merchant S. How to approach Alzheimer’s disease
therapy using stem cell technologies. J Alzheimers Dis 2008;
15: 241-54.
41. Pluchim S, Quattrini A, Brambilla E, Gritti A, Salani G, Dina G,
et al. Injection of adult neurospheres induces recovery in a chronic model of multiple sclerosis. Nature 2003; 442: 688-94.
62
Akad Geriatri 2011; 3: 53-62