İlaç metabolizması

28.10.2015
L/O/G/O
Farmakokinetik, Yanetkiler
ve Etkileşmeler
Yrd. Doç. Dr. M. Kürşat DERİCİ
Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı
[email protected]
Amaçlar
• Farmakokinetiğin ilkeleri- emilim, metabolizma ve
atılımın vücuttaki ilaç düzeylerini nasıl etkilediği
• Hastalık ve yaş gibi faktörlerin metabolizma ve
atılım üzerine etkileri
• İlaçların yanetki gösterme yolları
• İlaç etkileşimleri
• Doğru ilaç dozunun belirlenmesi
1
28.10.2015
Hatırlama soruları
1. Aminoasitler hangi sınıf biyolojik
moleküllerin temel taşıdır?
2. Hücrelerde ATP’nin rolü nedir?
3. Trigliserit hangi tip moleküldür?
4. Reseptörlere bağlanan endojen
ligandların üç sınıfı nelerdir?
5. Reseptörü bloke eden ilaçlara
…………….. denir?
Farmakokinetik…..
• Farmakodinamik: İlaç organizmaya ne
yapar?
• FARMAKOKİNETİK: Organizma ilaca ne
yapar?
– Tablet & ampul
– Günde 1 & günde 4
– Sabah aç karnına & Gece yatarken ?
2
28.10.2015
Farmakokinetiğin İlkeleri
•
•
•
•
İlaçların vücuda EMİLİMİ
İlacın vücudumuzdaki DAĞILIMI
İlaçların vücudumuzdaki METABOLİZMASI
İlaçların vücdumuzdan ATILIMI
1. EMİLİM
İlaçların Hedef Bölgede Etki Yapabilmesi İçin
Gerekli Koşul:
İlaçların belirli bir hücrede, doku veya yapıda etki yapabilmeleri
için orada belirli bir eşik konsantrasyonun üstünde
bulunmaları gerekir.
İlacın etkisi için kritik olan bu konsantrasyona minimum
etkin konsantrasyon (MEK) adı verilir.
6
3
28.10.2015
İLAÇLARIN VERİLİŞ YOLLARI:
İlaçların uygulama (veriliş) yolları ilaç vermekle hedeflenen amaca
ve ilacın etkilemesi istenilen yerin durumuna göre 2 ana gruba
ayrılır:
 Lokal Veriliş Yolları
 Sistemik Etki İçin Kullanılan Veriliş Yolları
Bir ilacın bu yollarla verilebilmesi için seçilen yola
özgü farmasötik şekle sokulmuş olması gerekir.
7
İLAÇLARIN VERİLİŞ YOLLARI:
 Lokal Veriliş Yolları
-İlacın etkilemesi istenilen yer, vücudun yüzeyinde ise ya da
injektör iğnesi ile erişilmesi mümkün bir derinlikte ise ilaç
lokal olarak uygulanır.
-Dikkat edilmesi gereken durum ilacın etki yerinde uzun
süre kalması ve istenmeyen sistemik etkiler
oluşturmaması için sistemik dolaşıma geçişinin
engellenmesidir.
 Sistemik Etki İçin Kullanılan Veriliş Yolları
8
4
28.10.2015
İLAÇLARIN VERİLİŞ YOLLARI:
 Lokal Veriliş Yolları
 Sistemik Etki İçin Kullanılan Veriliş Yolları
-Vücutta yaygın bir etki elde edilmek isteniyorsa veya çoğu kez olduğu
gibi lokal bir etki istenmesine rağmen lokal ilaç uygulaması mümkün
değilse ilaç uygun bir yerde doku içine injekte edilir ya da mukozal
boşluklara uygulanarak buradan absorpsiyona (emilime) bırakılır.
-Bu şekilde ilaç kan dolaşımı aracılığı ile etki yerine ulaşır.
-Bu uygulama yolunda ilacın hızlı ve tam absorbe olması istenir.
-Bu yolun istenmeyen sonucu ise ilacın hedeflenen etki yerine ilave olarak
diğer doku ve organları etkilemesi ve bazı istenmeyen etkilere yol
açmasıdır.
9
İLAÇLARIN VERİLİŞ YOLLARI:
 Sistemik Etki İçin Kullanılan Veriliş Yolları
A. Enteral İlaç Uygulama Yolları
i. Oral Yoldan İlaç Uygulama
ii. Sublingual ve Bukkal İlaç Uygulama
iii. Rektal İlaç Uygulama
B. Parenteral İlaç Uygulama Yolları
i. Damar içine injeksiyon
a. İntravenöz injeksiyon ve İnfüzyon injeksiyon
b. İntraarteriyel injeksiyon
c. Kemik iliği içine injeksiyon
ii. Cilt altına injeksiyon
iii. İntramüsküler injeksiyon
C. Transdermal İlaç Uygulama
D. İnhalasyonla İlaç Uygulama
5
28.10.2015
İlaçların Uygulanma Yerleri ve Bu Yerlere Özgü
Farmasötik Şekiller:
Uygulanma Yeri
Bu Yere Özgü Başlıca Farmasötik Şekiller
Lokal
Epidermal (cilt üzerine)
Merhem (pomad), krem, losyon, pat, pudra, solüsyon, süspansiyon, mikstür
Konjonktiva kesesi
Göz (oftalmik) damlası, göz merhemi
İntranazal
Burun (nazal) damlası, nazal sprey
İntravajinal
Ovül, vajinal tablet, vajinal krem, jel ve köpük
Bukal (ağız içine)
Pastil, solüsyon
Rektal
Merhem, supozituvar, enema
Kolon
Lavman
Dış kulak yolu
Kulak damlası (otik solüsyon veya süspansiyon)
İntratekal
Steril antibiyotik veya lokal anestezik solüsyonların subaraknoid aralığa enjeksiyonu
Sistemik
Oral (ağızdan)
Katı şekiller:
Tablet, draje, kapsül, film kaplı tablet, enterik tablet, çiğneme tableti, efervesan tablet, granül, kaşe, pilül,
modifiye salıveren tablet veya kapsül, toz (saşe içinde)
Sıvı şekiller:
Şurup, eliksir, oral solüsyon veya süspansiyon, damla, posyon, emülsiyon
Parenteral (subkutan, i.m., i.v.)
İnjeksiyonluk solüsyon veya süspansiyon ya da emülsiyon, implantasyon peleti
İnhalasyon
Gaz, buhar, aerosol, inhalatör, nebülizatör, disk
Transdermal
Flaster (TTS), merhem
Diğerleri
Nazal sprey (sistemik uygulamaya özgü)
11
1. Lokal Uygulama Yolu
• Topikal uygulama; İlacın etki göstermesi
istenen hastalıklı bölgeye doğrudan
uygulanması
• Ör: Egzema için kullanılan lokal
kortikosteroidler (hidrokortizon)
6
28.10.2015
2. Enteral Uygulama
a. Oral; İlaçların ağızdan uygulanmasıdır.
– Mide asidi, proteolitik enzimler
– Bilinci yerinde ve uyumlu hasta
– Karaciğer de ilk geçiş metabolizması
b. Sublingual; nitrogliserin
c. Rektal; suppozutuvar
İnsülin neden enjeksiyon ile uygulanır?
3. Parenteral Uygulama
• Ciltaltı(sc), iv, im. gibi enjeksiyonlar için
kullanılan genel isim
• Etki süresi enteral uygulamalara göre
daha kısadır
• Kandaki ilaç düzeyi………. DİKKAT
7
28.10.2015
Farmakokinetik Faz
Dağılım
Metabolizma
Emilim
2. İlaç metabolizması
• Duodenum, jejenum…. Sist. Dolaşım…. Karaciğer
• «Detoks» organı
• Sitokrom P450 enzim sistemi..
İlacın dolaşımda kalma süresini belirler
«Pro-ilaç»…………. Enapril, bazı antikoagulanlar
(aspirin, klopidogrel)
• «ilk geçiş metabolizması»……. »Biyoyararlanım»
Ör: Gliseril trinitrat
8
28.10.2015
Presistemik Eliminasyon
Presistemik Eliminasyon
9
28.10.2015
Presistemik Eliminasyona Uğrayan
İlaçlar
• Seks hormonu ilaçlar
• Narkotik analjezikler ve antagonistleri
• -blokörler
• Trisiklik Antidepresanlar
• Nitrogliserin ve diğer nitritler
• Lidokain
• Verapamil / Diltiazem
3. Eliminasyon (Atılım)
• K.C. .>>>>>>>>> metabolit (suda erir)>>>>>böbrek
• K.C. >>>>>>>>>Safra>>>>>>>>>>>>>>Duodenum
Böbrek Hastl. … ?
Yaşlılık….. ?
Gebelik… ?
Yenidoğan…?
Hastalık (siroz)..?
İlk geçiş metab.?... Biyoyararl.
10
28.10.2015
İlaç metabolizması (özet)
10 Dak. ARA
11
28.10.2015
İlaç Yan etkileri
• Herhangi bir nedenle ilaç farmakokinetiğini
(emilim- metabolizma- dağılım-atılım)
etkileyen bir neden ile değişmesi sonucu
kanda dolaşan ilaç miktarının
(biyoyararlanım) değişmesi ile ortaya çıkan
istenmeyen ilaç etkisidir.
Özellikle… yaşlılar, çocuklar ve özel hasta
grupları
Yan etki mekanizmaları
1. Dengeyi çok fazla sarsma (yaş, hastalık,
bireysel genetik farklılıklar)
Ör: antihipertansifler, antikoagülanlar
(verapamil, heparin), laksatif (senna),
Etki/yanetkiler doz ile çok ilişkilidir. !!!!!!
12
28.10.2015
Yan etki mekanizmaları (2)
2. Yanlış hedefe bağlanma
• İlaçların bağlanma yerleri…..?
• Reseptör alt grupları …. (α, β)
Adrenalinin reseptör tiplerine bağlı
farklı etkileri
13
28.10.2015
Sempatik uyarı sırasında farklı
damar cevapları ortaya çıkar
Salbutamol (Ventolin) yan etkisinin
mekanizması
14
28.10.2015
Enzimlere bağlanan ilaçlarda yan
etki örneği: ACE inhibitörleri
• ACE; Anjiotensin Converting Enzim
Anjiyotensin I >>>>>>>> Anjiyotensin II
• En çok kullanılan Antipitertansifler
Kaptopril, Enolapril, Ramipril ( Kaptoril, Enapril, Delix )
Bradikinin birikimi, AC zarında irritan etki ile kuru
öksürüğe neden olur.
İyon Kanallarına bağlanan ilaçlarda yan
etki örneği: Verapamil
• Lokal anestezikler
• Anksiyolitikler, antidepresanlar
• Bazı antihipertansifler
• Anti-aritmikler
Ör: Verapamil (İsoptin) …………….Antihipertansif+ Anti aritmik
15
28.10.2015
Yan etki mekanizmaları (3)
3. Yapı olarak tehlikeli ilaçlar
Kanser ilaçları ; DNA hasarına yol açar.
Epitel hücreleri, Kan hücreleri (hızlı bölünme !!! )
>>>> Ağız kuruluğu, aftlar
>>>> saç dökülmesi
>>>> uzun süreli ishal
>>>> mide bulantısı, kusmalar
>>>> Nötropeni… enfeksiyon riski
Ör: Cisplatin ve Siklofosfamid
İlaç Etkileşimleri
• Polifarmasi; birden çok ilacı aynı reçeteye
yazma= aynı anda bir hastanın birden çok
ilacı kullanması
İlaçların birbirlerinin biyoyararlanımlarını
(kan düzeylerini) değiştirmesi sonucu ortaya
çıkabilir.
Ör: Antikoagülanlar, Anti-aritmikler
16
28.10.2015
Sitokrom p450 enzimleri düzeyinde
etkileşmeler
• Enzim aktivitesini değiştirebilen ilaçlar, diğer ilaçların
metabolizma hızını etkiler.
• İlaç Biyoyararlanımı değişir.
• İlaç metabolizmasının hızlanıp yavaşlaması yan etki riski
yaratır.
P450 Enzimini inhibe eden ilaçlar
• diğer ilaçların kan düzeylerinin
biyoyararlanımı artar
17
28.10.2015
P450 Enzim aktivitesini artıran
ilaçlar
• Diğer ilaçların kan düzeylerinde azalmaya neden olur
İlaç etkisini değiştiren gıdalar?
• Sarı kantaron………… P450 aktivasyonu
Sarı Kantaron Çayının Faydaları
Ana vatanı Avrupa, Kuzey Afrika ve Batı Asya olan sarı kantaron günümüzde Kuzey Amerika’da dahil olmak üzere dünyanın pek
çok bölgesinde yetiştirilmektedir. Uzun ömürlü bir bitki olan sarı kantaronun parlak, yıldız şeklinde sarı çiçekleri vardır.
Büyümesi için özel bir bakım gerekmez ve yabani ot gibi yol kenarlarında büyüyebilir. Modern zamanlarda besin takviyesi
olarak kullanılan bitki, bu özelliği ile Amerika’da en çok satılan bitkiler arasında yer almaktadır. Ancak bitkinin en popüler
özelliği orta dereceli depresyon tedavisinde etkili olmasıdır.
• Greyfurt Suyu………. P450 inhibisyonu
(Kollesterol düşürücü ilaçlar vb. kan düzeyleri
artar)
18
28.10.2015
Reseptör düzeyinde etkileşmeler
• Atenolol (tensinor), bisoprolol (concor, soprano), propranolol
(dideral)………. β Blokerler
• Astım- KOAH hastalarında kullanılan salbutamol etkisi
tamamen engellenmiş olur.
• β Blokerler…………. Astım ve KOAH hastalarında
KONTRAENDİKE
Etki yeri üzerinde etkileşimler
•
•
K vitamini, kalın bağırsaklarda yerleşik bakteriler tarafından sentezlenir.
Varfarin (Coumadin), Vit. K redüktaz enzimine bağlanmak için Vit. K ile
yarışır.
•
Vit. K kaynağı olan sebzeler…….. >Pıhtılaşma proteinleri artışı……..>
Trombotik olaylara yatkınlık
•
Çeşitli antibiyotikler (rifampisin)>>>>Vit K sentezini azalır>>> varfarin etkisi
baskın hale gelir >>>> kanama yatkınlığı (diş eti, morartılar, GİS, SSS)
19
28.10.2015
Aditif İlaç Etkileşimleri;
• Benzer etkileri olan 2 ilacın birlikte
kullanılması ile ortaya çıkabilir.
• Ör: Varfarin- aspirin…………. Sumasyon
etkisi
Atılım (İtrah) Düzeyindeki Etkileşmeler
• Böbrekler özellikle değişmeden atılan ilaç fraksiyonunun ve ayrıca
metabolitlerin itrahında rol oynayan en önemli organlar olduğu için önemli
oranda değişmeden böbreklerden atılan bir ilacın itrahını değiştiren
olaylar o ilacın kinetiğini yani etkisini önemli derecede değiştirebilir.
• Böbreklerden ilaç itrahında rol alan mekanizmalar:
Glomerüler filtrasyon
Tübüler sekresyon
Tübüler reabsorpsiyon
İlacın plazma proteinlerine bağlanma oranı
Böbrek kan akım hızı (dopamin, dobutamin, furosemid akım hızını artırır)
İdrar pH’ı
Böbrek proksimal tübül epitelindeki P-glikoproteinler
40
20
28.10.2015
plazma ilaç konsantrasyonu
Doğru İlaç Dozunu Belirleyen Faktörler
•
plazma ilaç konsantrasyonu
•
•
•
MTK
Terapötik İndeks
(TI)
tekrarlanan doz
MEK
tek doz
zaman
MEK: Minimum Etkili Konsantrasyon( istenilen tedavi etkisini gösterebildiği en az ilaç
miktarı)
MTK: Toksik etkiye ulaşmadan önceki Maksimum Konsantrasyon
f(uygulanan miktar X Atılan miktar)>>>>Kan Düzeyi
Terapötik İndex (Tİ)= MTK/ MEK
• Dar Terapötik indeksli ilaçlarda kan
düzeylerinin sıkı takip edilmesi gerekir.
• Digoksin, teofilin, varfarin
MTK
MEK
tek fiks doz
zaman
21
28.10.2015
İlaç yarı ömrü
• İlacın kandaki miktarının yarıya düşmesi için geçmesi
gereken süredir. (T ½)
• T1/2 uzadıkça doz aralığı artar, T1/2 kısaldıkça doz aralığı
sıklaşır.
SONUÇ OLARAK;
Hasta aynı zamanda birden fazla ilaç kullanıyorsa
bu ilaçlar arasında farmakodinamik, ve farmakokinetik
olasılığı bulunabileceği ve bu durumun tedavinin yetersiz
kalmasına ya da istenmeyen yan tesirlerin ortaya
çıkmasına yol açabileceği unutulmamalıdır.
44
22
28.10.2015
Tekrar Soruları;
1. Dengeyi çok fazla sarsarak yan etkilere yol
açabilen bir ilaç grubunu örnekleyiniz.
2. Kalpte adrenalin etkisinin mekanizmasını
anlatınız.
3. Salbutamol nasıl taşikardiye neden olur?
4. ACE inhibitörü grubu tansiyon ilaçları neden
kuru öksürük yan etkisine sahip olabilir?
5. Verapamil neden kabızlığa yol açar?
6. Kanser ilaçları neden lökosit sayısını azaltır?
7. İlaç uygulamasının 3 ana yolu nelerdir?
Tekrar Soruları-2
8. İlaçların sindirim sisteminden emilimini anlatınız.
9. İnsulin neden ağızdan uygulanmaz?
10. Gliseril trinitrat niçin ağızdan uygulanmaz?
11. İlk geçiş metabolizması nedir?
12. P450 enzimleri aktivite değişimi ilaç etkisini
nasıl değiştirir?
13. Terapötik indeks (pencere) nedir?
14. İlaç yarı ömrü nedir?
23