Geriatrik Populasyonda Sık Olarak Gözlenen Bitki

advertisement
GERİATRİK POPULASYONDA SIK
OLARAK GÖZLENEN BİTKİSEL
KÖKENLİ PREPARAT-İLAÇ
ETKİLEŞİMLERİ
Prof. Dr. Gönül ŞAHİN
Hacettepe Üniversitesi
Eczacılık Fakültesi F. Toksikoloji Anabilim Dalı
Bitkisel İlaç ve Fitoterapi ?
Bitkisel İlaç; Bitkisel drog veya karışımlarını olduğu
gibi veya değişik preparatları halinde etkili kısım
olarak taşıyan bitmiş, etiketlenmiş tıbbi ürünler veya
müstahzarlardır.
DSÖ, Cenevre,2001
Fitoterapi: Yunanca phytos=bitki + therapy=tedavi
kelimelerinin birleşiminden oluşan bir sözcüktür ve
tıbbi bitkilerle tedavi anlamına gelir.
Bitkisel Tedaviye Bakış
Fitoterapinin uygulanışı yüzlerce yıl
önceye dayanmaktadır.
Bitkiler, sağlığı korumak ya da geri
kazanmak için tarihin her döneminde,
her toplum tarafından kullanılmıştır.
Bitkisel Tedaviye Bakış
Bu konuda ilk yazılı belge olan M.Ö.
3000 yıllarına ait belgeler (Ninova
tabletleri), Mezopotamya’da kurulan
Sümer, Akat, Asur medeniyetlerinde
bitkisel ve hayvansal ilaçlarla
tedavilerin mevcut olduğunu
kanıtlamaktadır.
Bitkisel Tedaviye Bakış
M.Ö. 2500 yıllarında Çin tıbbıyla paralel bir
gelişme içinde olan Hint tıbbının önemli
temsilcilerinden Rig Veda, eserlerinde bine
yakın şifalı bitkiden bahsetmiştir.
Modern tıbbın kurucusu olarak kabul edilen
Hipokrat kitaplarında 400’e yakın bitkisel
ürünü anlatmıştır.
Bitkisel Tedaviye Bakış
İslamiyet döneminde, yirmiye
yakın şifalı bitkiden bahseden bir kopyası
Orhan Gazi kütüphanesi’nde bulunan Kitab-al
Saydalafi al Tıp adlı kitabın yazarı Ebu Reyhan,
1650li yıllara kadar referans kitap olarak kabul
edilen 800 hayvansal ve bitkisel tedaviden
bahseden “Tıp Kanunu” adlı eseri yazan ibn-i
Sina ve Al Gafini bitkisel tıp konusunda
önemli eserlere imza atmışlardır.
Bitkisel Tedaviye Bakış
Son yıllarda dünyada ve özellikle
gelişmiş ülkelerde büyük ilgi gören
bitkilerle tedavi (fitoterapi) yöntemi
yurdumuzda da önem kazanmıştır.
Ancak her derde deva olarak görülen
bitkilerin bilinçli, yerinde ve doğru olarak
kullanılması gerekmektedir.
Kullanımları Hakkında Veriler
Amerika’da yetişkin populasyonun %82’si en
azından bir tane ilaç, vitamin/mineral veya
herbal/doğal destekleyici ürün kullanmaktadır.
65 veya üzeri yaşlı kadınlar en fazla ilaç
tüketen gurup (konvansiyonel veya alternatif
ilaçlar) ve 18-44 yaş arası erkekler de en az
ilaç tüketen gurup olarak tespit edilmiş.
Veriler
DSÖ 2000 yılındaki raporunda Avrupa,
Avustralya ve Kuzey Amerikada yaşayan
insanların %50’sinin alternatifdestekleyici tedavi metodlarından birini
kullandığını ve bu metodlar içinde en
çok kullanılanın da bitkisel ilaçlar
olduğunu açıklamıştır.
Veriler

Amerika’da yaklaşık olarak toplumun %69’u vitamin
& mineral suplementi %19’unun ise bitkisel
destekleyici ürünler kullandığı tahmin edilmektedir.
Bunların kullanımı yaş ile beraber artmakta ve tüm
guruplarda kadınlar arasındaki kullanım erkeklere
göre daha yaygındır.
(The Hartman Group, 1998)

Populasyonun %40’ı son bir hafta içersinde en
azından bir tane vitamin/mineral ürünü, %14’ü ise en
az bir adet herbal destekleyici kullandığını belirtmiştir.
(Slone Survey, JAMA 2004)
Change in V/M, H/N or
Prescribing Use With Age
60
50
%
40
Men
30
Women
20
10
0
20-29
30-39
40-49
50-59
60-69
70-79
>80
Gelişen Bir Endüstri
• Yüksek doz vitamin ve bitkisel ürün kullanımı
1990-97 yılları arasında sırasıyla %130 ve
%380 artmıştır.
1997 yılında ABD’nde bitkisel ilaçların satışı bir önceki
yıla göre %59’luk bir artış göstermiştir,
Hastaların %3-5’lik bir bölümünü temel tedavi olarak
yalnızca bitkisel tedavi alıyor,
Bu tedaviler için yalnız Amerika’da yılda 3,24 milyar
dolar, İngiltere’de 40 milyon sterlin harcanıyor,
Dietary Supplement Sales in
2002: $18.7 Billion
Minerals
Vitamins
$1.5 billion
$6.2 billion
Herbs /
Botanicals
$4.3 billion
Other Suppl.
$4.9 billion
Sports Nutrition
$1.8 billion
Source: NBJ, derived from a variety of sources
Bitkisel Tedaviye Yönelimin
Nedenleri
Koruyucu hekimliğe olan artmış ilgi
Sağlık hizmeti bedellerinin artması
Uygulanan tedavi yöntemindeki başarısızlıklar
Konvansiyonel ilaç masraflarının artması
Yanlış inanış (bitkisel ilaçlar doğal oldukları
için güvenli kabul edilirler bu üretici firmaların
pazarlama taktiğinden başka bir şey değildir.)
Son yıllarda sentetik ilaçlarla meydana gelebilen ciddi
yan etkilerin yol açtığı medikal ve ekonomik sorunlar,
uluslar arası ilaç sanayiinin de yer aldığı,
endüstrileşmiş ülkelerdeki çevre kirliliğinin
güçlendirdiği ekolojik yaklaşımlar ve hareketler,
küratif tedavileri henüz mümkün olmayan bir çok
kronik hastalığın oluşturduğu tehdit ve
doğallığın her zaman etkili ve yan etkiden arınmış
olduğu düşüncesi gibi bir çok etmene bağlı olarak
bitkisel tedavi yeniden popüler duruma gelmiştir.
 Dünya Sağlık Örgütü’nün insanların %80’inin doğal
tedaviye inandığını açıklaması bu popülaritenin iyi bir
göstergesidir.
Bitkisel Ürünlerin Toplumda
Kullanım Şekli; Ne Amaçla ?




%36’sı bitkisel ürünleri
tedavide kullandıkları
ilaçların yerine
kullanıyor
31% reçeteli ilaçları ile
birlikte kullanıyor
48% OTC ilaçların
yerine kullanıyor
30% OTC ilaçlarla
birlikte kullanıyor
Prevention Magazine
Survey, May 1999
Mevcut sağlık
problemlerini tedavi
etmek için (%31)
Belirli bir hastalıktan
korunmak için (%27)
Genel sağlığını korumak
ve artırmak (%78)
Diyet ile alamadıkları
nutrientleri sağlamak için
(%52)
A
Bitkisel İlaçlarla İlgili
Problemler
DSÖ 2004 yılında yayınladığı raporunda
bitkisel ilaç ticareti yapılan bir çok
ülkede yasal düzenlemelerin yeterli
oladığını, bu ürünlerin kalite kontrol,
etkililik ve güvenlilik çalışmalarının
yapılmadığını ve bunun da halk sağlığı
için büyük bir tehdit oluşturabileceğini
ifade etmektedir.
Herbal-toxicity-Medline 19661996: number of adverse events
(A.E.)
Bitkisel İlaçlarla İlgili
Problemler
Kullanılan bitkisel ilçaların etkinliğini ve
güvenliğini doğrudan etkileyebileceği
için en önemli konu kalitedir.
Şu anda bütün dünyada kullanılan
ürünlerin kaliteleri arsında en alt
sınırdan en üst sınıra kadar değişen
basamaklarda neredeyse bir uçurum
bulunmaktadır.
Bitkisel İlaçlarda Kaliteyi
Etkileyen Faktörler
1. İçeriğin Farklı Olması; Bitkilerin en az
50 kadar kimyasal bileşiği içerebildiği ifade
edilmiştir. Bu içerik bitkinin kullanılan
kısmına göre (kök, yaprak, çiçek vb.)
değişebilmektedir. Bu kimyasal bileşiklerin
konsantrasyonu ve kalitesi iklim koşulları,
tarım ile ilgili faktörler, depolama koşulları
(sıcaklık, nem) ve bitkinin işlenmesi gibi
birçok faktörden etkilenebilir. Bu nedenle
aynı bitkiden elde edilen ilaçların kalite ve
içerikleri üretici firmadan firmaya
değişebilmektedir.
Bitkisel İlaçlarda Kaliteyi
Etkileyen Faktörler
Örneğin ABD’de St. John’s Wort
preparatları araştırılmış ve içeriğinde
bulunan hiperforin miktarlarının %0,01
ile %1,89 arasında değişebildiği
gösterilmiştir. Sadece iki firmanın
ürettiği SJW preperatının antidepresan
için yeterli miktarda hiperforin içeriğine
sahip olduğu anlaşılmıştır.
Bitkisel İlaçlarda Kaliteyi
Etkileyen Faktörler
2. Kontaminasyon; İşlenmiş bitkinin kalitesi
farklı nedenlerle oluşabilen
kontaminasyonlar nedeniyle de
değişebilmektedir. Bitkinin yanlış
tanımlanması ve/veya zararlı başka bitkiler
ile bir arada bulunması sonucu meydana
gelmiş önemli toksik olaylar literatürde
bildirilmektedir.
3. Standardizasyon; Bitkideki etken madde
konsantrasyonlarına ekstraksiyon ve işleme
teknikleride etki etmektedir. Her bir ürün
için yöntemler standardize edilmelidir.
Geriatrik Grup
Bugün 65 yaş ve üzeri yaşlı popülasyon
geriatrik grup olarak kabul edilmektedir.
Genel sosyo-ekonomik kalkınmanın, daha iyi
beslenmenin, çeşitli hastalık ve
enfeksiyonların önlenmesi ve tedavisinde çok
çeşitli ve etkin ilaçların bulunuşu, eğitimdeki
gelişmeler, daha iyi yaşam standartlarının
sağlanması, sağlık hizmetindeki ve
biyomedikal teknolojideki önemli ilerlemelerin
sonucu başta gelişmiş toplumlarda olmak
üzere tüm dünyadaki yaşlı insan sayısının
belirgin bir şekilde artması beklenmektedir
Yaşlı popülasyonun Herb-İlaç
Etkileşmeleri Açısından Risk Grubu Olma
Nedenleri
 Birden fazla ve çoğunlukla kronik
hastalıklar
 Çoklu ilaç kullanımı (Polifarmasi)
 Yaşla birlikte değişmiş farmakokinetik
ve farmakodinamik özellikler
 Hemostatik kontrol
mekanizmalarındaki değişiklikler
Yaşlılıkta Meydana Gelen Fizyolojik
Değişiklikler ve ADME’nin Etkilenmesi
Absorpsiyon
Gastrik asit üretimi 
Gastrik pH
Gastrointestinal kan akımı 
Gastrointestinal mukoza hücre
kütlesi
Gastrointesinal motilite 
Dağılım
Total vücut suyu 
Vücut yağ/vücut ağırlığı oranı
Serum albümini 
Kalp debisi
Kalp, beyin, ve kaslara kan akımı 
Metabolizma
Hepatik kan akımı 
Hepatik kütle 
Enzimatik aktivite 
Itrah
Renal plazma akışı 
Glomerüler filtrasyon
oranı
Tübüler fonksiyon 
Vücut Bileşenlerinde ve
Fonksiyonlarında Değişiklikler, 20-60 yaş












Vücut yağ/total vücut ağırlığı
Plazma hacmi
Plazma albümini
Plazma globülini
Total vücut suyu
Ekstrasellüler sıvı (20-65 yaş)
İletim hızı
Kardiyak indeks
Glomerüller filtrasyon hızı
Vital kapasite
Kalp debisi
Böbrek ve splanknik kan akımı
+ 35
-8
- 10
- 10
- 17
- 40
- 20
- 40
- 50
- 60
- 30
- 40
Yaşın normal plazma albumin
konsantrasyonuna etkisi
Yaşa bağlı dağılım hacminin değişimi
Antipirin
Dağılım hacmi (lit re/kg)
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
10
20
30
40
50
Yaş (yıl)
60
70
80
Yaşa bağlı dağılım hacminin değişimi
Dağılım hacm i (lit re/kg)
Diazepam
200
175
150
125
100
75
50
25
10 20 30 40 50 60 70 80
Yaş (y ıl))
1- İlacın Farmakodinamik Özelliklerinde
Meydana Gelen Olası Değişikler:
Reseptör yoğunluğunda veya
duyarlılığında değişiklikler,
 Hücre içi haberleşme (2.ulak) sisteminde
değişiklikler (cGMP veya cAMP),
 Glikojenoliz gibi biyokimyasal cevaplarda
değişiklikler,
 Vasküler gevşeme gibi mekaniksel etkiler.

Yaşlı ve genç kişilerde plazma
propranolol konsantrasyonları
7 genç kişide
8 yaşlı kişide
120
Plazma propranolol (ng/mL)
100
80
60
40
20
0
0
1
2
3
4
5
Dozlam adan sonra geçen süre (saat)
6
7
8
Amerika’da En Çok Satan 7
Bitkisel İlaç, 2004
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Ginkgo biloba
St. John’s wort
Ginseng
Kava
Saw palmetto
Garlic
Echinacea
St. John’s Wort
St. John’s Wort
Yurdumuzda sarı kantaron ve binbirdelik otu
olarak bilinir
Hypericum performatum adındaki bitkinin
kurutulmuş çiçek veya bitkinin hava ile temas
eden kısımlarından elde edilir.
Avrupa'da uzun süredir ruhsal bozuklukların
(orta şiddette depresyon) tedavisinde
kullanılan bir bitkidir.
‘Almanya’da hekimler tarafınca prozac’tan
fazla reçetelenmiştir’
St. John’s Wort
Diğer sık kullanım alanları; anksiyete, baş
ağrısı, topikal olarak birinci dereceden
yanıkların ve yaraların iyileştirilmesinde
kullanılır.
Yapısında biyolojik aktivitesinden sorumlu çok
sayıda komponent vardır (hiperisin,
psödohiperisin, hiperin, hiperosid,
isoquersetrin, kamferol, luteolin, quercitrin,
rutin, hiperforin gibi) ve kimyasal
kompozisyonu toplama zamanı, kurutma işlemi
ve depolama koşullarına göre değişir.
St. John’s Wort
Esas olarak aktif bileşenler naftodiantron
türevi olan hipericin ve psödohipericin,
floroglucinol türevi hiperforin ve bir flavonoid
olan hiperosid’dir. Bu 3 madde de ışık ve
sıcaklığa karşı dayanıksızdır, dolayısı ile raf
ömrü ve saklama koşulları aktivitesinde
önemlidir.
Ters etkileri nadir olmakla beraber allerjik
hipersensitivite, konstipasyon, ağız kuruluğu,
GI rahatsızlık, başdönmesi, halsizlik ve uyku
bozukluğu yapabilir
Depresyon tedavisindeki popülaritesini olumlu
kar-zarar profilinden almıştır. Olumsuz etkileri
hafif ve genellikle plaseboyla benzer insidans
gösterir ve konvansiyonel ilaçlara kıyasla daha
azdır. Diğer taraftan plasebodan daha etkili ve
pek çok antidepresan ilaç kadar etkili olduğu
gösterilmiştir. (Kim et al., 1999; Brenner et
al., 2000; Whiskey et al., 2001)
Comparison with Sertraline and Placebo
Comparison with Sertraline and Placebo
26
24
22
20
18
16
14
12
10
Hypericum
8
6
placebo
4
Sertraline
2
Hypericum Depression Trial Study Group, JAMA, 2002. 287:1807-14
8
7
6
5
4
3
2
1
0
0
HAMD Total Score
Son zamanlarda
yapılan bir başka
çalışmada ise ne
SJW ne de
sertralin’in sonuç
olarak plasebodan
anlamlı bir farklılık
göstermediği
belirlenmiştir.
Adverse Events in Sertaline, Hypericum,
and Placebo Groups
Adverse events that Differed
Significantly by Treatment
P value
Event,
No (%)
Hypericum
(n = 122)
Placebo Sertraline
(n = 116) (n = 111)
Hypericum Sertraline
V. Placebo V. Placebo
Diarrhea
23 (21)
22 (19)
42 (38)
0.81
0.003
Nausea
21 (19)
24 (21)
41 (37)
0.78
0.02
Anorgasmia
28 (25)
16 (14)
35 (32)
0.04
0.002
Forgetfuness 28 (25)
26 (22)
13 (12)
0.75
0.04
Frequent
urination
Sweating
30 (27)
13 (11)
23 (21)
0.003
0.06
20 (18)
14 (12)
32 (29)
0.21
0.003
Swelling
21 (19)
9 (8)
9 (8)
0.02
0.90
Hypericum Depression Trial Study Group, JAMA, 2002. 287:1807-14
Etki Mekanizması
Çok sık kullanımı ve belirtilen etkinliğine
rağmen, SJW’un etki mekanizması hala daha
kesin değildir.
Sık kullanılan antidepresanlar norepinefrin,
dopamin ve özellikle de serotonin’in nöronal
geri alınımını bloke ederek çalışmaktadırlar.
Eski kuşaklar ise muskarinik, adrenerjik ve
histaminerjik reseptörler üzerinden etkilerini
ve yan etkilerini (sedasyon, ağız kuruluğu,
konstipasyon, ortostatik hipotansiyon gibi)
gösterirler. Benzer yan etkilerin azlığı, SJW’un
muskarinik ve adrenerjik reseptörler üzerinde
çok düşük etkinliğe sahip olduğunu
desteklemektedir.
Etki Mekanizması
Pek çok in vivo ve in vitro çalışmalar
SJW’un seratonin, norepinefrin ve
dopaminin geri alımını imipramin ve
fluoksetin gibi konvansiyonel
antidepresan ilaçlar kadar güçlü ve
spesifik bir şekilde inhibe ettiğini
göstermiştir.
Etki Mekanizması
SJW’un bu etki mekanizması serotonin.
Dopamin ve noradrenalin geri alımını inhibe
eden tüm ilaçlarla etkileşme göstermesine
neden olur.
Etkileşme riski yüksek olan ilaç ve ilaç
grupları;
- SSRI (fluoksetin, paroksetin, sertralin)
- TCA (imipramin, serotonin geri alımını da
inh. eder)
- Venlafaxine (SNARI)
Serotonin Sendromu
SJW ve serotoninin geri alımını inhibe eden
(SSRI, TCA gibi) ilaçlar arasındaki etkileşimler
sonucu artan nörotransmiter konsantrasyonu;
akathisia, kas seğirmesi ve miyoklonus,
hiperfleksi, terleme, titreme, ereksiyon ve
ciddi vakalarda nöbet ve koma ile karakterize
Serotonin Sendromu oluşturabilir.
Son yıllarda yapılan çalışmalar buna ek olarak
SJW ile konvansiyonel ilaçlar arasındaki
etkileşmelerin bazı CYP enzimleri
indüksiyonundan dolayı da olabileceğini
göstermiştir.
Etki Mekanizması
Klinik çalışmalar SJW’un alprazolam ve
midazolam plazma konsantrasyonunu
azalttığını göstermiştir. (Markowitz et al.,
2003)
SJW ürünleri yapılan insan çalışmalrında
intestinal mukoza mikrozomlarında CYP3A4
ekspresyonunu indüklediği ve bu enzimin
hepatik aktivitesini aşağı yukarı iki katına
çıkardığı tespit edilmiştir. (klinik dozlarda)
Bununla birlikte CYP1A2, 2D6 ve 2C9 enzim
aktivitelerini de artırmıştır.
Markowitz et al. JAMA 290:1500,2003 n=12 14d of SJW
Etki Mekanizması
Olumsuz etkileşimlere sebep olan bir başka
mekanizma ise P-glikoprotein indüksiyonudur. Bu
taşıyıcı proteinin indiüksiyonu çok sayıda ilaçın
dağılımını ve farmakokinetik aktivitesini etkiler.
SJW’un intestinal P-gp/MDR1 ekspresyonunu
önemli bir şekilde indüklediği pek çok çalışmada
gösterilmiştir. (Hennessy et al., 2002; Dresser et
al., 2003; Weber et al., 2004)
P-gp, multiple drug resistance (MDR) genenin
ürünü olup ilaçların hücre dışına pompalanmasını
sağlayarak intraselüler ilaç konsantrasyonunu
azaltır
Etki Mekanizması
İntestinal P-gp/MDR1 ve CYP3A4 ekspresyonu
ve hepatik CYP3A4 fonksiyonu üzerine olan
indüktif etkiler SJW ile olan etkileşimlerin
mekanizmasını büyük ölçüde açıklar.
Sonuçta
- P-gp ve CYP3A4 substratlarının karaciğerden
ilk geçişte eliminasyonları artar.
- Enterosit ilk geçişte eliminasyonları azalır.
- Net biyoyararlanım azalır.
St. John’s Wort, İlaç
Etkileşimleri
SJW konvansiyonel ilaçlarla en sık
etkileşen bitkisel ilaç olduğu tespit
edilmiş ve yayınlanan vaka raporlarında
ençok digoksin, teofilin, amitriptilin,
warfarin, indinavir, siklosporin, oral
kontraseptifler ve paroksetin ile
etkileştiği bildirilmiştir. (2)
Ioannides C. Xenobiotica, 2002,32:451-78
St. John’s Wort, İlaç Etkileşimleri
İlaç
Bulgu
Sonuç
siklosporin
 plazma kons.
organ reddi
amitriptilin
 AUC (-21.7)
?  antidepresan etki
digoxin
 AUC
?  etkinlik
indinavir
 AUC
?  antiretroviral etki
nevirapin
 plazma kons.
?  antiretroviral etki
oral. Kontraseptif.
Intermenstrual kanama
teofilin
------ plazma kons.
?  bronkodilator etki
-------
 antikoagulan etki
warfarin
Kava
Kava
Kava, Piper methysticum bitkisinin kurutulmuş
kök ve köksü kısımlarından hazırlanan bir
ekstarkt’tır. Çok uzun senelerden beri Pasific
adalarında geleneksel bir içki olarak
kullanılmaktadır. Son 20 yılda anksiyolitik,
sedatif ve anti-stres özelliklerinden dolayı
herbal preperat olarak kullanımı batı
ülkelerinde popularite kazanmıştır.
Kimyasal Bileşenleri
Aktivitesinden (%95) kavalaktonlar olarak
adlandırılan 18 civarında bileşik (kavain,
yangonin, desmetoxyyangonin, methysticin,
dihydromethysticin, dihidrokavain v.b.)
sorumludur.
Kavalaktonlar bitkinin gövede ve yaprak gibi
üst kısımlardan ziyade köklerinde yoğun
olarak bulunurlar. Gövdesinin kabukları hava
ile temas eden kısımları pipermethystine gibi
bazı toksik maddeler içerir.
Yerliler kullandıkları geleneksel yöntemlerde
gövde ve dallarının kabuklarını ve diğer hava
ile temas eden kısımlarını kullanmaktan
kaçınmışlar ve hazırladıkları sulu ekstraktlarda
sadece köksü kısımlarını kullanmışlardır.
Ticari kava ekstraktlarında ise genellikle
etanol-su veya aseton-su solvan karışımları
kullanılmıştır.
Kava ekstraktlarının anksiyolitik etkinliği
plasebo kontrollü çok sayıda çalışma ile
kanıtlanmıştır. (Pittler and Ernst, 2003,
review)
Ancak son yıllarda ticari olarak satılan kava
preparatlarının hepatotoksisiteye neden
olduğu raporları sağlık otoriteleri ve medyada
alarm oluşturmuş ve çeşitli ülkelerde ürünlerin
pazarlanması ve kullanılması yasaklanmıştır.
Toksisitesi ile ilgili sonuçlar ürünlerin
piyasadan geri çekilmesinde etkili olmuştur.
Fakat geleneksel kava içkisi Pasific adalarında
tüketilmeye devam etmektedir.
Pasifiğin kava üreten ülkeleri bölgelerinde eski
tarihlerden beri güvenli olarak kullanılan bu
bitki ile ilgili olduğu iddia edilen
hepatotoksisitenin nedenini bulmak için 2004
yılında uluslar arası bir konferans düzenlediler.
Hepatotoksik etkinin nedeni olarak çok çeşitli
hipotezler öne sürüldü, bunlar;
Preparatların hazırlanmasında kullanılan
ekstraksiyon metodlarındaki farklılıklar.
(Organik solvan – suda infüzyon)
Bitkinin kullanılan kısımları. (pipermethysticin)
Var olan karaciğer ve böbrek fonksiyon
bozuklukları
Aşırı doz tüketim
Kava-ilaç etkileşmesi
Avrupalılar ve yerliler arasındaki genetik
farklılıklar.
Etkileşmeler
Farmakokinetik Etkileşmeler
Kava ve farmasötik ilaçlar arasındaki en
önemli etkileşimler Sitokrom P450
enzimlerinin kavalaktonlar tarafından
inhibisyonuna dayanmaktadır.
Son zamanlarda yapılan çalışmalar özellikle
methysticin ve dihydromethysticin’in CYP450
enzimlerinin potent bir inhibitörü olduğunu
göstermiştir. (Mathews et al., 2002; Unger et
al., 2002; Zou et al., 2002)
Farmakokinetik Etkileşmeler
Mathews ve birlikte çalıştığı arkadaşları kava
ekstraktlarını ve bu ekstraktlardaki
kavalaktonların tek başına CYP enzimleri
üzerine olan inhibitör etkilerini in vitro insan
karaciğer mikrozomu kullanarak çalışmışlardır.
metanol veya asetonda hazırlanmış 100 uM’lık
kava ekstraktları istatiksel olarak önemli
ölçüde CYP inhibisyonu yapmıştır. CYP2C9
(%92 kontrole oranla), CYP2C19 (%86),
CYP3A4 (%78), 2D6 (%73), 4A9/11 (%65) ve
1A2 (%56)
(p<0.001for all CYPs)
Farmakokinetik Etkileşmeler
10 uM lık daha düşük kava konsantrasyonları
hala daha çok çeşitli CYP enzimlerini daha az
olsa da anlamlı oranda inhibe etmiştir.
CYP2C9 (%53, p<0.001), 2C19 (%30, p
<0.01), 3A4 (%42, p <0.001), 2D6 (%22, p
<0.01) ve 1A2 (%36, p <0.01)
Kavalaktonların (kavain, desmetoxyyangonin
gibi) tek başına olan etkilerini incelemek için
her birinin 10 uM’lık çözeltileri hazırlanmıştır.
Elde edilen sonuçlar tabloda gösterildiği
gibidir.
Farmakokinetik Etkileşmeler
CYP
Kavalakton
Kavain
2C9
2C19
3A4
2D6
-
-
-
-
-
%40
-
Desmetoksiyangonin %42
Dihidrometistisin
%69
%76
%54
-
Metistisin
%58
-
%27
%44
P < 0.001
Farmakokinetik Etkileşmeler
* Güvenilir mi ? *
Tekrarlanabilirlik ?
Değişkenlik ?
Hesaplamalar ?
Bunun gibi in vitro bilgilerle etkileşmelerin in
vivo olarak gerçekleşebileceği tahmin edilebilir
ama öngörülen etkileşmelerin gerçekten olup
olmadığını saptamak için insanlarda yapılmış
klinik çalışmalar ve vaka raporları çok daha
önemlidir.
Farmakodinamik Etkileşmeler
Kava ile ilgili pek çok farmakodinamik
etkileşme öne sürülse de gerçek etkileşimler
bir kaç vaka raporu veya in vivo ve in vitro
çalışmalarla sınırlı kalmıştır.
Kavanın ispatlanmış sedatif etkileri yüzünden
kavalaktonların benzodiazepin, barbitürat
veya alkol gibi SSS depresanlarının etkilerini
güçlendirebileceği düşünülmektedir.
SSS depresanları ile olan
etkileşmeler
Vaka raporu; 54 yaşında bir erkek. Hiçbir ters
etki gözlenmeksizin alprazolam, terazosin ve
simetidin kullanmakta. Kendi kendine kava
tedavisine başladıktan 3 gün sonra koma
halinde hastaneye kaldırılmış. (Kanında alkol
bulunmamış) kava ile ilgili yapılmış önceki
çalışmalar kava bileşenleri ile fentobarbital ve
pregnan steroidleri arasında additif
etkileşmeleri işaret ettiği için kava ile
alprazolam arasında da aynı türden bir
etkileşme olabileceği öne sürülmüştür.
SSS depresanları ile olan
etkileşmeler
Bu varsayım Amerikan Botanical Council
tarafından değerlendirilmiş (cited in Schmidt,
2003) ve oluşan komanın kava alınmasa bile
alprazolam’ın öngörülen olumsuz etkilerinden
biri olarakta ortaya çıkabileceği bildirilmiştir.
Ayrıca bir benzodiazepin olan alprozalam
CYP3A4 enzimi ile metabolize edilir ve
simetidin ise CYP1A2, 2C9, 2C19 ve 3A4’ün
potent bir inhibitörüdür. Bu nedenle koma
yüksek doz alprazolam veya kavalaktonların
nedeni de olabileceği belirtilmiştir.
SSS depresanları ile olan
etkileşmeler
Barbituratlar, fentobarbital ve hekzobarbital
ve diğer barbiturat türevi olmayan SSS
depresanları (urethan, glutetimid)
kavalaktonlar ile sinerjistik etki gösterdiği
hayvanlar üzerinde gösterilmiştir. (Klohs et al.,
1959; Meyer, 1962)
Uzun zaman önce yapılan bu çalışmalarda
fentobarbital ile indüklenen uykunun
dihidrometistisin ile beraber kullanıldığında
çok daha fazla arttığı görülmüş. (kontrol
grybuna oranla en az 10 farede %410 artış)
SSS depresanları ile olan
etkileşmeler
1996 yılımda Herberg’in 18 sağlıklı gönüllü ile
yaptığı çalışmada ise benzodiazepin
(bromazepam, 9 mg/gün) ile kava (120 mg
kavalakton, 2x1) additif veya sinerjistik etki
göstermemiştir. Bu çalışma randomize edilmiş
kontrollü bir deneme olduğu için önceki
zamanlarda hayvanlar ile yapılan deneylerden
daha güvenilirdir. Ancak daha fazla gönüllü ile
daha çok araştırma yapılması gerekmektedir.
Kava-Alkol Etkileşimi
Jamieson ve Duffield alkol ile kava
ekstraktının kombine olarak uygulandığında
farelerde uyku süresini artırdığını rapor
etmişlerdir. (1990)
40 gönüllü ile yapılan klinik bir çalışmada (10
x plasebo, 11 x kava, 10 x alkol, 9 x
kava+alkol) Foo ve Lemon (1997) tek başına
kava çok az bir etki gösterirken alkol ile
birlikte kullanıldığında sedasyon,
intoksikasyon, ve bilinç bozukluğunu önemli
olarak artırdığı gösterilmiş.
SSS depresanları ile olan
etkileşmeler
1993’te Herberg 40 gönüllü üzerinde alkol ve
kava’yı birlikte alanlar ile tek başına kava alan
insanlar arasında mental konsantrasyon,
vijilans ve motor aktiviteler arasında fark
bulunmadığını göstermiştir.
Bu iki çalışma arasındaki farklı sonuçlar
araştırmacıların değişik dozlarda alkol
kullanması olabilir. Bu nedenle kava ve
alkolün SSS’de oluşturduğu farmakolojik veya
toksik etkileri üzerinde daha net, tartışma
götürmez çalışmalara ihtiyaç vardır.
Levodopa ile Etkileşim
76 yaşındaki yaşlı bir Parkinson hastasının
kava ürünü kullanmasını takip eden 10 gün
sonra hastalığın belirtilerinde artış olmuş kava
kullanımının bırakılmasından 2 gün sonra ise
hastalığının normal hale döndüğü bildirilmiştir.
(Schelosky et al., 1995)
Kava’nın levadopa ile ters farmakodinamik
etkileşime girdiği düşünülmektedir.
Levodopa ile Etkileşim
Kavalaktonlardan bazılarının (yangonin ve
kavainin, tek başına) sıçanlarda dopamin
konsantrasyonunu azalttığı,
desmetoksiyangonin’in ise nörotransmiter
düzeyini artırdığı gösterilmiştir. Dihidrokavain,
metisticin, dihidrometisticin ise dopamin
düzeylerine etkisi olmamıştır.
Dopamin sisteminin kava tarafından
düzenlenmesi az önce bahsedilen rapordaki
vakanın açıklaması olabilir.
Antikonvülzanlarla Etkileşim
Sıçanlarda elektrik şoku, striknin ve
fentilentetrazol ile oluşturulan konvüls,yonlara
karşı major kavalaktonlar antikonvülzif etki
göstermiştir. (Klohs et al., 1959; Kretzschmar
and Mayer 1969; Kretzschmar et al., 1970)
Bu sonuçlardan kavalaktonlar ile antikonvülzif
ilaçlar birlikte kullanılırsa additif terapötik veya
toksik etkiler oluşabilir.
Diğer Etkileşimler
Kavalaktonlar teorik olarak Parkinson
hastalığının tedavisinde kullanılan selegiline
(Seldepar ®) gibi MAO-B inhibitörleri ile
additif etkiler oluşturabilir. (Pepping, 1999)
Gleitz et al., (1997) kavainin insan plateletleri
üzerinde doza bağımlı olarak antitrombotik
etki gösterdiğini tespit etmişleridir. Bu nedenle
aspirin, dipiridamol veya warfarin gibi
antikoagülanlarla etkileştiği kabul
edilmektedir.
Farmakokinetik etileşme de olabilir.
Sonuç
Kava çok sayıda farmasötik ilaçlar ve/veya
bitkiler ile farmakokinetik ve/veya
farmakodinamik olarak etkileşme eğilimi
göstermektedir. Ancak klinik tavsiyeler
sistemik olarak yapılmış deneysel verilerden
çok teorik öngörülere dayanmaktadır.
Kavanın gösterdiği olumsuz etkileri,
toksisitesini ve ilaçlarla olan etkileşimlerini
tam olarak anlayabilmek için daha fazla
araştırmaya ihtiyaç vardır (Asci, 2006)
Ginkgo biloba
Ginkgo biloba
Çince Ginkyo ‘silver apricot’ manasına gelir.
(Gin=silver, kyo=apricot)
Biloba, two lobed (bi=double, loba=lobes)
Sinonimi; Salisburia adiantifolia
Sık kullanılan isimleri; Ginkgo, maidenhair
tree
Ginkgo biloba
Ginkgo biloba ağacının yapraklarından elde
edilen herbal bir ekstrakt’tır.
Ekstrakt’lar hazırlanırken, aktif bileşikleri
konsantre etmek ve toksik olanların
uzaklaştırmak (ginkgolik asid) için çok aşamalı
kompleks bir sistemden geçerler.
Ginkgo biloba ekstraktları polar ve nonpolar
özellik gösteren maddelerin karışımıdan
oluşur oluşur.
Kimyasal Bileşenleri
Flavon ve flavonol glikozitleri
Laktonlar (ginkgolik asit, ginkgetin ve
izoginkgetin)
Ginkgolidler (ginkgolid A, B, C, J ve M)
Bilobalid
Diğer izole edilen komponentler (askorbik
asit, kateşin, p-hidroksibenzoik asit, şikimik
asit, vanillik asit ve steroller)
Etkileri
Arteryal ve venöz vazoaktif değişiklikler
yaparak doku perfüzyonu ve serebral kan
akımını artırır.
Arteryal vazodilatasyon ve arteryal spazm
inhibisyonu yapar, kapiller geçirgenliği azaltır.
Eritrositlerin agregasyonunu azaltır,
plateletleri aktive edici faktörü inhibe eder,
kanın vizkositesini düşürür.
Antioksidan etki gösterirler (Flavonoidler
hidroksi radikalleri ile etkileşerek antioksidan
etki gösterir)
Bildirilen kullanılışı
Oral yoldan hafıza kaybı, Alzheimer’s
hastalığı, dolaşım bozuklukları, kulak
çınlaması, aritmilerde
Topikal olarak da uzun süre aşırı
soğukta kalmaya bağlı ciltte ve
dokularda oluşan
rahatsızlıklarda(frosbite) ve yaraların
iyileştirilmesinde kullanılır.
Olumsuz Etkileri
Hipersensitivite reaksiyonları
Dermatitis (meyvenin pulpası veya tohum kabukları
ile temasta, ginkgolik asit ve bilobiden dolayı)
Diyare
Mide de şişlik
Başağrısı
Kusma
 Kanama (nadir olmakla beraber subdural hematom)
 Nöbetler (çocuklarda aşırı miktarda ginkgo
tohumlarının yenmesi ile)
Etkileşimler
Aspirin ile birlikte kullanıldığında additif
etkileşmeden dolayı kanama riski artar.
(Ginkgolit B platelet aktive edici faktörü
inhibe eder.)
Rosenblatt ve Mindel tarafından aspirin
ve ginkgo’nun eş zamanlı kullanılması
sonucu bir vakada spontan kanama
bildirilmiştir.
Antikovülzif Etkileşimler
Ginkgo, trazodon ile alındığında koma riskini
artırabilir.
Literatüre geçen vaka raporlarında ginkgo
nut’ları tüketiminin antikonvülzan ilaç kullanan
hastalarda konvülziyon riskini artırabilceği
belirtilmiştir. Hatta bir vaka raporunda sağlıklı
bireyde bile kusma ve konvülziyona neden
olduğu bildirilmiştir.
Antikovülzif Etkileşimler
Bu durum Ginkgo nuts’larının içerdiği güçlü bir
nörotoksin olan 4-O-metoksipiridoksin (4MPN)’den kaynaklanmaktadır.
(4-MPN) dolaylı olarak glutamat dekarboksilaz
enzimini inhibe ederek gama-amino-bütirik asit
düzeylerini düşürür. GABA inhibitör bir
nörotarnsmiterdir ve konsantrasyonunun
azalması nöbetleri indükleyebilir.
Antikovülzif Etkileşimler
 Ticari olarak satılan ginkgo ürünlerinin çoğu nörotoksik
etki oluşturacak düzeyde 4-MPN içermez ancak hasat
zamanı ve kontaminantlara bağlı olarak 4-MPN içeriği
artabilir.
 Arentz ve arkadaşları ginkgo yaprakları ve ticari olarak
satılan bazı Ginkgo ürünlerinde de 4-MPN varlığını tespit
etmişlerdir.
 Ginkgo’nun nöbet indüksiyonu yapmasına dair
önerilen bir başka hipotez de CYP enzim sistemindeki
indüktif etkilerine dayandırılmaktadır.
Antikovülzif Etkileşimler
 Antiepileptik bir ilaç olan fenitoin (Dilantin®) ve
antikonvülzif valproat (Depakin®) CYP2C9* ve
CYP2C19 tarafından metabolize edilmektedir. Son
zamanlarda Yin ve at al. yaptıkları çalışmada
Ginkgo’nun CYP2C19 enzim indüksiyonu yaptığını
göstermişlerdir.
? Ginkgo’nun CYP2C19 indüksiyonu
antikonvülzif ilaçların etkinliğini azaltarak
konvülsiyonlara neden olmasını açıklayabilir.
Antikovülzif Etkileşimler
Granger’ın yolladığı raporda sodyum valproat ile
başarılı bir tedavi gören 2 epilepsi hastasında
ginkgo ürünleri kullanmasının arkasından
nöbetler geliştiğini belirtmiştir. Ve ginkgo alımı
kesildikten sonra hastaların herhangi bir doz
ayarlaması yapmasına gerek kalmadan eski
hallerine döndüğünü bildirmiştir.
• Epileptik hastalar ginkgo’nun antiepileptik
ilaçların etkisini önleyebileceği konusunda
uyarılmalıdır
Diğer Etkileşimler
İlaç veya ilaç grubu
Etki
NSAII
 GI Kanama riski (platelet
agregasyonu inh.)
Antiplatelet ilaçlar
 Kanama riski
Insulin
İnsulin sekresyonunu etkileyerek kan
glukoz seviyesini değiştirir
Antihipertansif ilaçlar
(nifedipin. Amlodipin)
Kalsiyum kanal blokörlerinin etkisini
azaltabilirler.
Aspirin
Additif etkileşmeler sonucu
spotan kanamalar
Antikoagülanlar
Kanama riskini artırabilirler
Patient Ginkgo use
age
Other
therapy
Bleed
70
1 week
Aspirin
Iris
1
78
2 mos
Warfarin
Intracerebral
2
33
2 years
None
Subdural
3
61
6 mos
None
Subarachnoid
4
1.
2.
3.
4.
NEJM 336:1108,1997
Neurology 50:1933-1934,1998
Lancet 352:36-37,1998
Neurology 46:1775-1776,1996
ref
Ginseng
Ginseng
Ginseng preparatlarının hazırlanmasında
kullanılan birden fazla türü vardır.
Bunlardan başlıca kullaılanları
- Panax giseng (chinese or korean ginseng)
- Siberian ginseng
- Panax quinquefolium (American ginseng)
- Pfaffia paniculata (Brezilian ginseng)
Kimyasal Bileşenleri
Esas olarak panaxoid olarak da bilinen
ginsenosidlerden oluşur.Yaklaşık olarak 12’ye
yakın panaxoid izole edilmiştir.
Farmakolojik olarak etkinlik gösteren diğer
bileşenleri volatile oil, beta-elemine, steroller,
flavonoidler, peptidler, vitaminler ( vit B,
pantotenik asit, nikotinik asit ve bioti) yağlar,
mineraller ve enzimlerdir.
Çeşitli dozlarda ginseng içeren ürünlerden
sadece %25’inde gerçekten ginseng
bulunduğu tespit edilmiştir.
Ginseng
Güçsüzlük ve halsizliğe karşı
Kısa süreli hafıza kaybını geri
döndürebilir.
Platelet agregasyonunu inhibe edebilir
Hayvan çalışmalarında antikanserojen
SSS stimulasyonu (sinirlilik, uykusuzluk)
Etkileşimler
Warfarin’in antikoagülan etkisini
azaltabileceği vaka raporlarında ve
hayvan çalışmalarında ifade edilmiştir.
Ginsenoidlerin sıçanlarda protrombin
zamanını uzattığı ve tromboplastini
aktive ettiği gösterilmiştir. Park et al.
Biological Pharmac. Bulletin, 1996.
Etkileşimler
İlaç
Etki
SSS İlaçları
(izokarboksazid,
Tranilcipromin)
 SSS etkiler (manik semptomlar,
başağrısı, uykusuzluk, titreme)
Digoksin
 Digoksin etkinliiği
E. Mekanizması
Bilinmiyor
Farmakokinetik etkileşme
Fenelzin (MAOI)
Manik benzeri semptomlar
(insomnia, başağrısı, tremor,
ajitasyon)
Bilinmiyor
Antidiyabetik İlaçlar
Artmış hipoglisemi riski
Nifedipin
 Kons. bağlı farmakolojik
ve ters etkilerde artış
Opioidler
Azalmış analjezik etkinlik
Östrojen
Additif Östrojenik etki
Diltiazem
Abartılı etki ve ters etki
Kalsiyum kanal blokörlerinin
metabolizmasını inh. edebilir
Warfarin
 antikoagülan etki ve trombozis
riski ?*
Bilinmiyor
CYP3A4 inhibisyonu ?*
Echinacea
Echinacea
Echinacea angustifolia veya E. Pallida‘nın
kurutulmuş kök ve köksü kısmlarından, E.
Purpurea’nın toprak üstü kısımlarından ya da
köklerinin taze sıkılmış suyundan elde edilir.
Echinacea ürünleri çeşitli bitkilerin değişik
kısımları kullanılarak hazırlandığı için ürünlerin
içeriği büyük oranda değişiklik göstermektedir.
 200 çeşit Echinacea preparatı bulunmaktadır.
Kimyasal Bileşenleri
Echinacea alkilamidler, kaffeik asit türevleri,
polisakkaritler, esansiyel yağlar, flavonoidler
ve glikoproteinler içerir.
İmmünostimülan aktivitesinden alkilamidler,
chicoric asit ve diğer glikozitler ile yüksek
molekül ağırlıklı polisakkaritler sorumludur.
Farmakolojik olarak aktif olan bileşenlerin
konsantrasyonu bitkinin türüne ve kullanılan
kısımlarına göre değişiklik gösterir.
Farmakolojik etkileri
İmmünostimulan (beyaz kan
hücrelerinin üretimini artırır.)
Lokal anestezik
Anti-inflamatuvar etki (ÜSYE)
Hormonal etki
Antiviral etki
Serbest Radikal süpürücü
In vitro deneyeler E. Purpurea nın yapısında
bulunan bir polisakkartitin TNF-, IL-1 ve ILB2 ‘yi uyararak makrofaj üretimini artırdığı
ileri sürülmüştür.
Uriner kanal infeksiyonlarının tedavisinde
immunostimulan özelliğinden dolayı sıklıkla
kullanılmaktadır. Ancak Bu amaçla kullanımını
destekleyen sadece anektodal veriler
mevcuttur.
Almanya’da fungal enfeksiyonların tedavisinde
(C. albicans ve Trichomonas vaginalis) topikal
antifungal kremlerle birlikte taze sıkılmış
Echinacea suyu oral yoldan kombine olarak
kullanılmaktadır. Ancak bu etkinliğinin kesinlik
kazanması için daha çok çalışma yapılmalıdır.
ÜSYE ve Echinacea purpurea
En iyi bilinen endikasyonu üst solunum
yollarının tedavisi ve önlenmesidir. ÜSYE’de
semptomlar başlar başlamaz ve en fazla 8
gün süre ile kullanılması öerilmektedir. (E.
Purpurea)
Uzun süre kullanımı vücutun nezle ve grip
virüslerine karşı direncini azaltır.
Sağlıklı bir immün sistem için birkaç hafta ara
verilerek kullanılmalıdır.
Ters etkiler
Echinacea preparatlarının yan etkileri nadiren
görülmekle beraber esas olarak allerjik
reaksiyonlardan ibarettir.
Allerji öyküsü olan insanlar özellikle de
Asteraceae/daisy familyasından herhangi bir bitkiye
allerjisi olanlar yüksek risk taşırlar.
The Australian Adverse Drug Reactions Advisory
Comittee ‘ne 1996-97 yılları arasında Echinacea ile
ilgili hepatit (3 olgu), astım krizi (3), kızarıklık (1),
bulantı (1), baş dönmesi(1), anaflaksi (1) olmak
üzere 11 olumsuz etki rapor edilmiştir. Ancak
Echinacea’nın gösterdiği ters etkiler ile ilgili sistemik
bir çalışma yapılmamıştır
Ters etkiler
Çok uzun süre kullanılırsa karaciğer
hasarına neden olabilir.
Kesinlik kazanmamış bir çalışmaya göre
de Gebelikte kullanımının tehlikeli
olmadığı öne sürülmüştür.
Etkileşmeler
Echinacea ile ilgili önemli bir ilaç etkileşimi
bildirilmemiştir. Sadece in vitro çalışmalara dayanarak
Echinacea’nın zayıf olarak CYP3A4 inhibisyonu
yapabileceği öngörülmektedir. İnsanlarda bu etkisi
tespit edilmediği için CYP3A4 enzimi ile metabolize
olan ilaçlar Echinacea ile dikkatli bir şekilde
kullanılması tavsiye edilmelidir.
Echinacea immun fonksiyonu artırabileceği için organ
nakli uygulanmış ya da oto-immün bir hastalık
nedneiyle (ulseratif kolit, multiple sklerozis, romatoit
artrit gibi) immunosupresan tedavisi görmekte olan
hastalarda kullanılmaması gerektiği deneysel çalışmar
ile gösterilmese de teorik olarak kabul edilmektedir.s
Garlic
Garlic
Antitrombotik
Antimikrobiyal
Antitümör
Lipid-düşürücü
Etkileri
Kolesterol düşürücü etkisi iyi bilinmektedir.
Garlic HiDL’i artırırken serum kolesterolunu,
LDL ve trigliserit düzeylerini azaltmaktadır.
Yapılan bir çalışmada total serum
kolesterolunde %6, LDL düzeyide %11
azalma yaptığı rapor edilmiştir. (plaseboya
oranla)
(Jain et al., 1993)
Etkileri
Tavşanlarda hipoglisemik, hayvan ve insanlar
üzeride hipotansif, antibakteriyal, antifungal,
insektisidal, amebisidal ve antiviral aktiviteleri
pek çok in vivo ve in vitro olarak
kanıtlanmıştır.
Metilalliltrisülft ve ajoene ‘in platelet
agregasyonunu inhibe ettiği gösterilmiştir.
İmmünostimülan; Japan ekstraktlarının
makrofaj aktivitesini stimüle ettiği
gösterilmiştir.
İlaç Etkileşimleri
Warfarin veya antiplatelet etkili ilaç
kullanan hastalarda antiplatelet etki
tehlikeli olabilir. Spontan spinal epidural
hematom, artmış pıhtılaşma zamanı ve
koma raporları bildirilmiştir.
• CYP2D6 ve 3A4 enzimi üzerinde hiçbir
etkisi yoktur. Markowitz J.S. CPT August,
2003
İlaç Etkileşimleri
Metformin ile verildiğinde hipoglisemiye
neden olailir. garlic antidiyabetik
aktivite gösterebilir
• ASA(6 vaka) ve naproksen kullanan (2
vakada) hastalarda Garlic ile Antiplatelet
sinerjizmadan kaynaklanan artmış kanama
riski
Download
Random flashcards
Merhaba

2 Cards oauth2_google_861773e1-0890-4522-834a-6a5babb58e76

qweeqwqwe

5 Cards oauth2_google_78146396-8b44-4532-a806-7e25cc078908

KIRIHAN GÜMÜŞ DEDEKTÖR

6 Cards oauth2_google_49cd8e53-7096-4be6-ba73-4ff7e4195b4b

Create flashcards