İnhale Nitrik Oksit Tedavisi

İNHALE NİTRİK OKSİT
TEDAVİSİ
Prof Dr Numan Numanoğlu
Dr Ferda Öner
Nitric oxide: a molecule of millennium!
Circ Res 2000 Jul 21; 87(2): 85-7
Say NO to ET!
J. Auton Nerv Syst. 2000 Jul 3; 81(1-3): 271-7
NO and short-term hibernation: friend or foe?
Circ Res 2000 Jul 21; 87(2): 85-7
Oh no, not nitric oxide!
Cent Afr J Med 1999 Jun; 45 (6): 160-3
•NO’nun kimyasal yapısı ve reaksiyonları
*Oksijen ile reaksiyonu
*Süperoksid ile reaksiyonu
*Hem molekülü ile reaksiyonu
•Endojen NO sentezi
•İnhale NO tedavisinin fizyolojisi
*Pulmoner vasküler sistemde etkisi
*Hava yollarında etkisi
•Akciğerlerde inhale NO tedavisinin klinik
kullanım yerleri
*Yeni doğanda kullanım
*ARDS’de kullanım
*Diğer pulmoner hipertansiyonla seyreden durumlarda
kullanım (KOAH, Konjenital kalp hastalıkları, Akciğer
transplantasyonu)
•Toksisite
NO
 1980: EDRF
(Endotel kaynaklı
relaksan faktör)
 1987:
EDRF=NO
 Serbest elektron içeren bir gazdır.
 İleri derecede lipofiliktir
 Düşük molekül ağırlığına, yüksek
çözünürlüğe sahiptir.
Mx+1
RS-NO
Mx-1
Mx
RSH
NO
NO-2
nitrit
Hb2+
O2
-NO2
Nitrojen dioksid
O2ONOO
peroxinitrit
HB3+
methemoglobin
Oksijen-NO Reaksiyonu
 O2 ile birleşerek inaktif metabolitleri.nitrit ve nitrata
dönüşür.
 -d[NO]/dt = k.[NO]2.[O2]
 NO2>10ppm: *Pulmoner ödem
*Alveolar hemoraji
*Tip II alveol hücre hiperplazisi
*İntrapulmoner fibrin, makrofaj,
nötrofil akümülasyonu
Süperoksid-NO Reaksiyonu
ONOO- (Peroksinitrit)
 NO
 NO’nun O2- ‘ye bağlanma hızı süperoksit
dismutazdan 3 kez fazladır.
 ONOOOxidation
Peroxidation
Nitration
 NO X LİPİD PEROKSİDASYONU
O2- (Süperoksid radikali)
Hem Proteinleri İle Reaksiyon
Hem içeren proteinlerdeki Fe ve Fe sulfür
merkezleri ile etkileşim
İntrasellüler enzim modülasyonu
 Guanylate cyclase
Stimülasyon
 Cyclooxygenase
NO Stimülasyon
NO İnhibisyon
 Cytochrome p 450
İnhibisyon
NO
2+
Hb
Hb3+
Nitrat (NO3-)
NO Sentezi
HN
NH2
C
NH
CH2
CH2
CH2
CH
H2N
+
O
O2
NADPH
NOS
C O
OH
NH2
C
NH
CH2
CH2
CH2
CH
NH2
+
N O
C O
OH
Diğer isimlendirme
Buluduğu hücreler
Tip I
nNOS
Nöron
İskelet kası
Tip II
iNOS
İmmün hüceler
Vasküler düz kaslar
Endotel
Endo/myokardiyum
Hepetositler
Astrositler
Fibroblastlar
Uyarılabilir
Sitokinler ile uyarın 2-6
saat içinde massif NO
salınımına neden olur.
Tip III
eNOS
Endotel
Platelet
Endokardiyum
Myokardiyum
Ekspresyon
Constitutive e.g.
Glutamat/reseptör
etkileşimi nöronal
dendritlerden NO
salınımına neden olur
İntrasellüler yerleşim
Kalsiyum aktivasyonu
Sitozol
+
Sitozolik
Membran
-+
İndüksiyon kortikosteroid
ve protein sentez
inhibitörleri ile önlenir.
Nitrik oksit üretimi
Nonselektif inhibitörler
Selektif inhibitörler
Kromozomal yerleşim
Az
L-arginine analogları
Fazla
L-arginine analogları
Aminoguanidine
17
12
Constituve e.g.
Ach/reseptör
etkileşimi vasküler
endotelden NO
salınımına neden
olur.
Az
L-arginine analogları
7
İnhale NO Tedavisinin Fizyolojisi
Pulmoner Vasküler Sistemde NO
 NOS inhibitörleri sağlıklı kişilerde vasokonstriksiyona
neden olur.
 NOS inhibitörleri hipoksiye bağlı oluşan pulmoner
vasküler rezistans artışını arttırır.
 İnhale NO’nun pulmoner vasküler sistemde selektif
vasodilatör etkisi vardır.
 Normal şartlarda inhale NO’nun pulmoner vasküler
rezistans, PAB üzerine etkisi yoktur.
İnhale NO Tedavisinin Fizyolojisi
Hava Yollarında NO
 Normal kişilerde ekshale edilen NO: 0.1100ppb (Büyük çoğunluğu üst solunum
yolu kaynaklıdır.)
 NOS inhibitörleri NO üretimini ve ekshale
edilen NO miktarını azaltır ancak hava yolu
iletimini bozmaz.
İnhale NO Tedavisinin Fizyolojisi
Hava Yollarında NO
 İnhale NO normal veya KOAH’lı kişilerde hava
yolu iletimini çoz az etkiler; fakat astım ve
metakolin sonrası oluşan hava yolu
hiperreaktivitesinde hava yolu iletimini arttırmada
bir miktar etkilidir.
KLİNİK KULLANIM YERLERİ
•Yenidoğanın solunum yetmezliği
•ARDS
•Pulmoner hipertansiyon
KOAH
Konjenital kalp hastalıkları
Akciğer transplantasyonu
Yeni Doğanın Solunum Yetmezliği
ABD’de yaklaşık 35000 infant hipoksik solunum
yetmezliğine bağlı mekanik ventilatöre
bağlanmaktadır.
 Mekonyum aspirasyonu
 Pnömoni (Sepsis ile veya değil)
 RDS
 KDH (Pulmoner hipoplazi +)
 PPHN
TEDAVİ: Pulmoner kan akımını arttırmak
BAŞARI????????
İNHALE
NO
PPHN
(Yeni doğanın persistan pulmoner hipertansiyonu)
 Doğum sırasında pulmoner arter basıncında
düşme olmaması
 Ciddi pulmoner hipertansiyon
 O2 tedavisine yanıt vermeyen hipoksemi
 1992
Roberts
Kinsella
•58 full term PPHN’li infant çalışmaya alınmıştır.
•PaO2<55mmHg
•# inhale NO: 30
•# Kontrol: 28 (Nitrojen gazı)
•20 dakika içinde oksijenizasyonda artma: YANIT
•Inhale NO alan çocukların %53’ünde, kontrol
grubunun %7’sinde yanıt alınmıştır.
•İnhale NO alan grupta ekstrakorporiyal membran
oksijenizasyon (ECMO) ihtiyacı anlamlı olarak
azalmıştır. (%40, %71)
•Mortalitede fark yok (2/28, 2/30)
The Inhaled Nitric Oxide Study Group.
N Engl J Med 1997; 336: 605-10
•N: 235
•# inhale NO: 114
•# Kontrol: 121(Oksijen gazı)
•Tedaviye başlagıç dozu 20ppm, yanıt alınamaz ise
80ppm’e geçilmiştir.
•İnhale NO alan grupta oksijenizasyonda anlamlı
artma
•ECMO ihtiyacında azalma (%39/ %54)
•Mortalitede fark yok(16/114, 20/121)
Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group:
N Engl J Med 1997; 336: 597-604
•N: 155
•Plasebo: nitrojen gazı
•Doz: 5, 20, 80ppm
•Bütün dozlarda oksijenizasyonda artma
•ECMO ihtiyacı değişmemiştir. (%22, %34)
•Mortalitede fark yoktur.
Davidson D, Barefield ES, Kattwinkel J.
Pediatr 1998; 101:325-334
OI
65
60
55
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
ARDS
PPHN
Sepsis
MAS
CHD
- French Paediatric Study Group of Inhaled NO.
Eur J Pediatr. 1998 Sep;157(9):747 52.
•n: 205 neonatal
•70 RDS, 58 MAS, 43 PPHN, 34CDH
•PaO2<60
YANITSIZLIK
ARDS ve İnhale NO Tedavisi




Mikrovasküler oklüzyon
İntrapulmoner şantlaşma
Hipoksemi
Pulmoner hipertansiyon
Mortalite % 50
•n: 30 ARDS
•24. saatin sonunda inhale NO alan grupta hipoksi
skoru kontrol grubuna göre anlamlı artmıştır.
•30 günün sonunda inhale NO alan grubun %40’ı,
kontrol grubunun %33’ü mekanik ventilatörden
ayrılabilmiştir.
•Mortalite oranında iki grup arasında fark yoktur.
•SONUÇ: Hipokside düzelme +
Survi üzerine etkisi yoktur
Am J Respir Crit Care Med
1998: 157:1483-88
•n: 177(ARDS gelişiminin 72. saati içinde)
•Plasebo: Nitrojen gazı
•Dose. 1.25, 5, 20, 40, 80ppm
•YANIT: Basal PaO2 değerinde %20’lik artış
•Tüm grupta inhale NO dozundan bağımsız olarak
yanıt oranı %60
•Kontrol grubunda yanıt oran %24
•Mortalite oranı, mekanik ventilatör ihtiyacı olmadan
geçen gün sayısı, survi arasında fark yoktur.
Inhale Nitrc Oxide in ARDS Study Grup
Crit Care Med 1998: 26; 15-23
•n: 268
•Dose: 2, 10, 40ppm
•İlk 96 saat içinde İnhale NO tedavisi ile Pa O2’de
%20’lik artış olan hastalar randomize
edilmiştir.(n.180)
• İnhale NO effektif en küçük dozda 30 gün süreyle
verilmiştir.
•Akut akciğer hasarında geri dönüş???????
•İnhale NO %61, kontrol %54
•Mortalitede fark yok
Intensive Care Med 1999:25: 911-919
Pulmoner Hipertansiyon ve NO
 Pulmoner hipertansiyon; intimal kalınlaşma, kas
hipertrofisi ve ekstrasellüler matrikste birikme
Vasodilatör
Antiproliferatif
 eNOS gen ekspresyonunda azalma
 eNOS gen ekspresyonu X Morfolojik değişiklikler
 eNOS ekspresyonunda etkilenme
NEDEN Mİ?
SONUÇ MU?
Pulmoner Hipertansiyon ve NO
KOAH:
 n: 22 KOAH, 15 Akciğer Ca
 Asetilkolin ve adenozin difosfat ile
vasorelaksasyon KOAH hastalarında %50 azdır.
 Nitroprusid ile oluşan vasorelaksasyonda fark yok.
 KOAH hastalarında gelişen pulmoner
hipertansiyonun etkenlerinden biri de
EDRF bozukluğu ?????
N Engl J Med 1991; 324:1539-47
Pulmoner Hipertansiyo ve NO
KOAH:
 KOAH hastalarında inhale NO ile kötüleşme ????
Lancet 1996; 347: 436-40
 Pulmoner vasküler rezistansta azalma




Semptolarda düzelme 
PaO2’da düzelme 
Solunum fonksiyon testlerinde düzelme 
Egzersiz kapasitesinde düzelme 
Thorax 2000; 55: 109-113
Pulmoner Hipertansiyon ve NO
Konjenital kalp hastalıkları
 Konjenital kalp hastalıkları sıklıkla
Pulmoner HT ile birliktedir ve tedavinin
şeklini belirleyen en önemli parametredir.
 Preoperatif dönemde inhale NO tedavisi ile
PAB’da azalma ve oksijenizasyonda
iyileşme sağlanabilir.
Roberts JD et al.
Circulation 1993; 87: 447-53
Pulmoner Hipertansiyon ve NO
Konjenital kalp hastalıkları:
 Konjenital kalp hastalıklarında düzeltme
operasyonu sonrasında geçici pulmoner HT oluşur.
 Nedenin pulmoner vasküler bypass’a bağlı
vasküler hasar olduğu düşünülmektedir.
Circulation 1993; 88: 2128-38
 Post operatif dönemde inhale NO kullanımı PAB’ı
azaltabilir.
Pulmoner Hipertansiyon ve NO
Akciğer Transplantasyonu
 Akciğer transplantasyonu sonrası erken
komplikasyonlar arasında pulmoner
hipertansiyon önemli yer tutmaktadır.
 Deneysel akciğer transplantasyonlarında
NO miktarında azalma oluğu gösterilmiştir.
 Post operatif inhale NO tedavisi ile klinik
başarı ???????
İnhale NO Tedavisinde Sorunlar
Sol Ventrikül Fonksiyonları
 Sol ventriküle dönen kan
akımını arttırır.
 Sol atriyum basıncı ve PCWP
artar.
 AKCİĞER ÖDEMİ
İnhale NO Tedavisinde Sorunlar
Rebound




Pulmoner hipertansiyon
Sağdan sola şantlaşma
PaO2
ENDOJEN NO
ÜRETİMİNDE DOWN
REGÜLASYON
İnhale NO Tedavisinde Sorunlar
Kanama Zamanı
 İnvitro trombosit
agregasyonu ve
aglütinasyonunda
azalma
 İnvivo kanama zamanı
etkilenemiştir.
İnhale NO Tedavisinde Sorunlar
İnhale NO Toksisitesi
 NIOSH (25pppm’e kadar güvenli kullanım)
<100ppm dikkatli kullanım ile
ciddi yan etki oluşmaz.
 Methemoglobinemi
 NO2 oluşumu
 Sellüler toksisite
Güvenli İnhale NO Kullanımı
 Mümkün olan en düşük NO konsantrasyonu
kullanılmalıdır
 NO ve NO2 konsantrasyon takibi
 Monitörlerin düzeli kalibrasyonu
 Methemoglobin düzeyi takibi
 İnert gaz tanklarının kullanımı
 Ekshale edilen NO’nun ortamdan
uzaklaştırılması
N
N (NO) Tanı Süre
NO2
MetHb
Crit 177 120 ARDS 28 Max 3-4 Max 5-7% 3
Care
gün ppm
Hastada
Med
3 Hastada
1998
26:
15-23
N 58
Engl
J
Med
1997;
336:
60510
30
PPHN 8
?????
gün
Yan etki
1 Hastada miyopati ve
ajitasyon (1.25 ppm
NO)
1 Hastada karaciğer
enzimlerinde
artma(1.25 ppm NO)
1 Hastada apne,
hemoraji,
kuagülasyon
bozukluğu (40 ppm
NO)
Median < 4% İlk gün 1 Hastada
Max 18.2% MetHb 1%’den
18%’e çıkmıştır.
Hastaların
90% < 10%
N Engl J 235
Med 1997;
336: 597604
114
J Pediatr 205
1997; 131:
55-62
182
Hipoksi 14 gün
k
solunu
m
yetmezl
iği
PPHN 24 saat
Pediatrics 53
1997; 99:
838-45
25
CDH
14 gün
Ortalama pik
düzeyi: 0.8 ppm
Ortala
ma pik
düzeyi:
2.4%
????
Ortala Belirgin yanetki yok
ma (24
saat):
1.3%
(6 ppm
NO)
Max:
5.1%
(20
ppm
NO)
???
Ciddi yan etki yok
???
SONUÇ
 NO pulmoner vasküler
fonksiyon ve
disfonksiyonunda önemli rol
oynar.
 Pulmoner hipertansiyon ile
seyreden hastalıklarda
selektif vasodilatör olarak
kullanılabilir.
 Halen kullanımının deneysel
olduğu unutulmamalıdır.
SONUÇ
 Güvenli kullanım !!!!
 Spesifik hastalık
grupları !!!!
 Optimum tedavi
dozu!!!!
 Tedaviye optimum
başlama zamanı !!!!
 Diğer tedavi
rejimleriyle birlikte
kullanımı!!!!