OPTIDUAL randomize çalışması Giriş

İlaç-kaplı stent yerleştirilmesinden 12 ay sonra klopidogrel’in kesilmesi veya
devam edilmesi : OPTIDUAL randomize çalışması
Giriş
İlaç kaplı stentler(DES), perkutanöz koroner girişim(PCI)1 yapılan koroner arter hastalarında sonuçları
önemli derecede iyileştirmiştir. DES implante edildikten sonra hastalar, stent tromboz riski ve advers
kardiyak sonuçları azaltmak için dual antiplatelet terapi(DAPT) ile tedavi edilirler. Bu tedavi, P2Y12reseptör inhibitörü ile asprin kombinasyonunu içerir2. Yeni jenerasyon DES’lerde stent trombozu artık
nadir bir durum haline gelse de, yine de hayatı tehtid etmektedir3. Güncel olarak DES
implantasyonundan sonra 6-12 ay süreyle dual antiplatelet tedavisi önerilmektedir4,5. Ancak,
optimum tedavi süresi hala tartışma konusudur. Önceki çalışmaların kanıtlarına göre6-9, DAPT
süresini uzatmak kanama riskini arttırmakla birlikte trombotik olay riskini azaltmamaktadır. Aynı
şekilde bazı randomize çalışmaların verileri göstermiştir ki, kısa süreli DAPT (3-6ay), uzun süreli
DAPT’a(örn 12-24 ay) kıyaslandığında, benzer sayıda major kardiyovasküler olay ve daha düşük
kanama oranları görülmüştür10; bu çalışmaların median takip süresi 16.8 ay idi. Daha yeni çalışmalar
DES implantasyonundan sonra uzun süreli DAPT’ın yararını gösterememiştir: ISAR-SAFE11 ve ITALIC12
çalışmaları, 6 ve 12 aylık klopidogrel tedavisinin net klinik sonuçları arasında fark olmadığını
bulmuştur. Ancak büyük DAPT13 çalışması göstermiştir ki; tek başına asprin tedavisine kıyasla DAPT
tedavisini 18 aya uzatmak(DES yerleştirilmesinden 1 sene sonra), stent trombozu ve major advers
kardiyovasküler ve serebrovasküler olay risklerini azaltmış, ancak kanama riski artışıyla ilişkili
bulunmuştur. Ayrıca kanama,travma veya kanser nedenli non-kardiyovasküler mortalitenin başını
çektiği bir tüm-nedenli-mortaliteler artışı göze çarpıyordu. Bu sonuçları bağdaştırmak zordur ve stent
implantasyonundan sonra uygun DAPT süresiyle ilgili daha fazla veriye ihtiyaç duyulduğunu gösterir.
Az sayıda çalışma özel olarak “çok-uzun süreli DAPT kullanımı”nı konu almıştır, ancak onların
sonuçlarına göre; uzun süreli çok-geç stent trombozu riski biraz doğrusal ve düşüktür: özellikle yeni
jenerasyon stentlerin kullanımı ile13-15; dolayısıyla, uzun süreli DAPT kullanımının geç-stent
trombozunu önlemede bir yararı varsa, 12-18 aydan sonra risk düşüşü beklemek için belirli bir neden
yoktur. Bu yüzden biz, çok uzun-süreli DAPT’ın klinik sonuçları iyileştirmedeki değerini araştırmak
istedik. OPTImal DUAL antiplatelet tedavi(OPTIDUAL) çalışması şu soru için dizayn edilmiştir: DES alan
hastalarda PCI sonrası klopidogrel tedavisini uzatmak, 12.ayda kesmeye kıyasla daha üstün net klinik
sonuçlar getiriyor mu getirmiyor mu?
Yöntemler
Çalışma Dizaynı
OPTIDUAL, koroner stentlemeden sonra DAPT’ın 12 veya 48 ay devam ettirilmesinin yarar ve
risklerinin karşılaştırıldığı, araştırmacı tarafından başlatılan, çok merkezli, açık etiketli, randomize bir
çalışmadır16.
Araştırmacılar yalnızca çalışma dizaynından ve yönetiminden, data analizinden ve manuscript ve final
içeriğin yazımından sorumludur. Çalışma protokolü bağımsız etik komitesi tarafından
onaylanmıştır(CPP 34-2008). Çalışma helsinki bildirgesine, International Conference on
Harmonisation Good Clinical Practice kılavuzlarına ve yürürlükte olan yasalara uygun olarak
yürütülmüştür.
Çalışma Popülasyonu
Uygun hastalarda stabil anjina, sessiz iskemi veya akut koroner sendrom semptomları(örn anstabil
anjina, non-ST elevasyonlu MI, veya ST-elevasyonlu MI) ile birlikte 2.25mm çapından büyük bir ana
damarda(native vessel) lokalize 1 veya daha fazla >%50 stenozlu lezyon, ve herhangi bir türde 1 veya
daha fazla DES implantasyonu. Major dışlama kriteri şunları içermektedir: oral antikoagülasyon,
korunmamış bir sol ana koronter artere DES implantasyonu, malignite ve 2 yılın altında hayat
beklentisiyle ilişkili diğer durumlar. Aynı işlem sırasında çıplak-metal stent(bare metal) implante
edilen hastalar da çalışmaya dahil edildi. Tüm hastalara yazılı onam formu imzalatıldı.
Müdahale
DES implantasyonundan 12 ± 3 ay sonra, DAPT(klopidogrel + asprin) tedavisi alan ve major
kardiyovasküler veya serebrovasküler olay yaşamamış hastalar rasgele eşit (1:1) 2 gruba ayrılmıştır.
İlk gruba 36 ay daha günde 75mg klopidogrel(uzatılmış DAPT grubu) verilecek(DAPT ile toplam tedavi
süresi 48 ± 3 ay), diğer grubun ise klopidogrel’i kesilecekti(asprin grubu). Prosedür sonrası asprin
kullanımı süresiz olarak reçete edildi.(75-160mg/gün, yerel standartlara göre). PCI sırasında
klopidogrel yerine prasugrel alan hastalar(n=18, tüm randomize hastaların %1.3’ü),
randomizasyondan ≥6 ay önce klopidogrel’e geçiş yapmıştır. Randomizasyon, interaktif bir sesli yanıt
sistemini kullanan merkez tarafından stratifiye edilmiştir(tabakalandırılmıştır).
Klinik Takip
Başlangıçtaki hasta özellikleri, klinik ve prosedürel bilgiler randomizasyon sırasında alındı. Tüm
hastalara 6 ayda bir klinik takip planlandı(randomizasyondan sonra 6-36 ay süreyle); dolayısıyla her
hasta 1-6 adet takip vizitine katıldı(en az biri hastanede olmak üzere). Takip vizitlerinin %60.9’u ofiste
olmadı; bunların yerine telefon görüşmesi yapıldı. Görüşmeyi, tüm hastaneye yatışlar ve/veya major
olaylar hakkında deneyimi olan, özel ve eğitimli çalışma koordinatörleri/klinik araştırma asistanları
gerçekleştirdi. Son takip viziti, araştırmacı ile bir klinik vizit şeklinde gerçekleşti.
Sonuçlar ve Tanımlamalar
“Primer sonuç”: tüm nedenlere bağlı mortalite, non-fatal miyokard enfarktüsü, inme veya majör
kanama ile tanımlanan “net advers klinik olaylar” idi. Myokard enfarktüsü şu şekilde tanımlanmıştır:
myokardial iskemi ile tutarlı klinik veya elektrokardiyografik değişiklikler ile birlikte evrensel olarak
tanımlanan normalin üst sınırını aşmış kardiyak biyomarker’lar’ın varlığı17. Serebral görüntüleme
sonucuna göre inme, iskemik veya hemorajik olarak sınıflandırılmıştır. Major kanama Uluslararası
Tromboz ve Hemostaz Cemiyeti(ISTH) 18 klasifikasyonu’na göre tanımlanmıştır (ölümcül kanama,
ve/veya kritik bir yerde veya organda semptomatik kanama ve/veya hemoglobin seviyesinde ≥20g/L
düşüşe neden olan, veya ≥2 ünite tam kan veya eritrosit transfüzyonu gerektiren kanama).
“Sekonder sonuçlar”, primer sonucun ayrı ayrı bileşenleriydi: stent trombozu(akademik araştırma
konsorsiyum’una[ARC] göre tanımlanmıştır); tedavi edilen damarın tekrar revaskülerizasyonu; ve
kanama. Kanama şunlara göre tanımlanmıştır= ISTH18, Tıkalı Koroner Arterler için Streptokinaz ve
doku plazminojen aktivatörü küresel Kullanımı(GUSTO)20(orta veya şiddetli), Miyokard
enfarksiyonunda tromboliz(TIMI)21(major ve minör), ve Kanama Akademik Araştırma
Konsorsiyum’u(BARC)19 tip 2,3, 5 klasifikasyonları.
Randomizasyondan sonra oluşan tüm olaylar, randomizasyondan haberi olmayan(kör) bağımsız bir
klinik olay komitesi tarafından değerlendirilecek(hüküm verilecektir). Sonuçların detaylı tanımları
Supplementary material online, Appendix S3’de mevcuttur.
İstatistiksel değerlendirmeler
Çalışma, bir üstünlük(superiority) çalışması olarak dizayn edildi: The trial was designed as a
superiority trial: a sample size of 983 patients per arm was calculated to provide 80% power to
demonstrate a significant reduction in the primary composite outcome at 3 years postrandomization
from 7% with aspirin alone to 4% with prolonged DAPT, using survival analysis based on a Cox model
and a 5% two-sided significance level.
Temmuz 2014’de kaynak eksikliği ve beklenenden daha düşük katılım olması yüzünden,
yürütme komitesi eylül 2014 sonunda takibi sonlandırmayı önerdi.
Tüm analizler tedavi-niyetli prensibe(intention-to-treat) göre yapıldı, randomize edilen tüm
hastalar tahsis edildikleri gruplarına göre değerlendirildi. The primary and secondary outcomes
related to time to an event were analysed in a survival analysis based on a Cox model. Olay
oluşumayla ilgili değerlerin eksik olduğu durumlarda, hastalar son vizit zamanlarında sensörlenmiştir.
Takip sırasında sağkalım durumu Kaplan-Meier eğrileri ile açıklanmıştır. In addition, since it cannot be
excluded that patients who were censored differed from those who were still being followed
(informative censoring), thus possibly inducing a bias, we performed an additional ‘inverse
probability of censoring’ weighted analysis that incorporates confounders to account for potential
imbalances due to censoring patterns.22,23. Diğer sekonder sonuçlar Chi-kare veya fisher’s exact test
ile analiz edildi. İki-yanlı anlamlılık düzeyi %5’e sabitlendi. Bu çalışma kör olmadığı için, randomize
tedaviyle uyumun(kompliyans) sonuçlarımız üzerine etkilerini belirlemek önemliydi. Bu yüzden, ayrıca
hassasiyet analizleri yaptık: (1): a perprotocol analysis (treatment as attributed by randomization
taken until the last follow-up visit, no premature discontinuation of the study); (ii) an ‘as treated’
analysis with all randomized patients analysed as a function of the treatment really taken (i.e. a
patient randomized in the aspirin group but who received clopidogrel during their follow-up was
considered to be in the extended-DAPT group. All tests were performed with SAS version 9.3 (SAS
Institute Inc., Cary, NC, USA).
Sonuçlar
Hastalar ve prosedürler
Ocak 2009-Ocak 2013 tarihleri arasında, DES implantasyonu yapılan ve DAPT tedavisi alan
1799 hasta çalışmaya dahil edilmiştir. Hastaların çoğunluğu(n=1396) DES implantasyonundan hemen
sonra dahil edilmiştir, kalanlar DES implantasyonundan 12 ± 3 ay sonra dahil edilmiştir. DES
implantasyonundan 12 ± 3 ay sonra, PCI’dan hemen sonra dahil edilen 1396 hastanın 401’i
randomize edilmedi. Randomizasyonda(ortalama ± SD 12 ± 3 ay sonra) DAPT alan, MI, inme veya
girişim süresinde major kanama olayı olmayan 1398 hasta, rasgele 2 gruba ayrıldı: İlk grup 36 ay
süreyle klopidogrel(75mg/gün) ve asprin(75-160mg/gün) alacak : “uzatılmış DAPT grubu” ; ikinci grup
ise yalnızca asprin(75-160 mg/gün) alacaktı: “asprin grubu”. Şekil 1 çalışma akışını özetlemektedir. 13
hasta(6 tanesi uzatılmış-DAPT grubuna, 7 tanesi asprin grubuna atanmıştı) analiz edilemedi(2 hasta
onamını geri çekti, 11 hasta için bilgi mevcut değildi).
Hem başlangıç hem prosedür özellikleri iki grup arasında iyi dengelenmişti(>75 yaş ve damar
revaskülerizasyon hedefi olan LAD hariç: ikisi de asprin grubunda anlamlı derecede yüksekti(Tablo1).
Popülasyonun ortalama ± yaşı 64.1 ± 11.1 yıl idi; hastaların %31.4’ü diyabetus mellitus idi,
%17.4’ünde MI öyküsü vardı, %26.4’ünde geçmiş PCI öyküsü vardı. Genel olarak, 5014 hasta(36.24%)
akut koroner sendrom ile prezente olmuşken, kalan %63.86 hastada PCI elektif olarak yapıldı.
Başlangıçtaki lezyon ve anjiyografik özelliklere göre, hastaların %54.7 ‘sinde multi-damar(çoklu
damar) hastalığı vardır. Sol anterior inen koroner arter hastaların %60.2’sinde revaskülerizasyon için
hedef damardı. Ortalama olarak her hastaya 1.5 ± 0.8 DES yapıldı ve toplam stent uzunluğu hasta
başına 18.72 ± 7.45 mm idi. Stentin ortalama ± SD(standart deviasyon) çapı : 3.01 ± 1.35mm idi.
Hastaların %34.3’ünde ilk-jenerasyon(sirolimus salınımlı ve paklitaksel salınımlı stentler) DES, geri
kalanında(%65.7) ikinci-jenerasyon DES(zotarolimus salınımlı, everolimus salınımlı, veya
biyodegredable(bozunabilir) polimer biolimus-salınımlı stentler). İndex(ilk,ana) prosedürden sonra
kanıta dayalı ilaç kullanımı yüksekti: hastaların %93.9’u statin, %79.8’i ß-bloker, ve %74.7’si bir
anjiyotensin-converting enzim inhibitörü veya anjiyotensin II reseptör blokeri kullanıyordu. Hastaların
yarısında proton-pompa inhibitörleri kullanıldı(%48.3). Tüm hastalar en az 6 ay süreyle takip edildi.
Hastaların %43.7’si maximum süreyle takip edildi(randomizasyondan sonra 36 ay).
Şekil1:T