Metabolizma II1.36 MB

Amino Asit
Hastalıkları
Triptofan
BH4
Triptofan
dihidroksilaz
C vit(+)
Tiroksin
5-hidroksi-
Melanin
triptofan (5-HT)
ALBİNİZM
TETRAHİDROBİOPTERİN
YETERSİZLİĞİ
B6 vit(+)
Melanositik tirozin
hidroksilaz
Tetrahidrobiyopterin (BH4)
Serotonin
Tirozin hidroksilaz + BH4, folik asit, niasin, demir)
Dihidroksifenilalanin (DOPA)
TİROZİN
FENİLALANİN
B6 vit(+)
Fenilalanin hidroksilaz
FENİLKETONÜRİ
TİROZİNEMİ TİP II
Dopamin
Tirozin aminotrasferaz C vit(+)
4-OH-fenilpirüvik asit
Fenilpirüvat
4-OH fenilpirüvik asit
dioksijenaz
Norepinefrin
Homovalinik
asit
TİROZİNEMİ TİP III
HAWKİNSİNÜRİ
YENİDOĞANIN GEÇİCİ
HİPERTİROZİNEMİSİ
Epinefrin
NTBC (-)
C vit(+)
Parahidroksifenilasetat
Fenillaktat
Homogentisik asit
Homogentisik
Fenilasetat
asit oksidaz
ALKAPTONÜRİ
Delta-aminoLevülinik asit
(d-ALA)
Fenilasetilglütamin
Malleoloasitik asit
İzomeraz
Süksinilaseton
Fümarilasetoasetik asit
Fümarilasetoasetat
hidrolaz
d-ALA Dehidraz
Porfobilinojen
TİROZİNEMİ TİP I
Metionin
Fümarik asit + asetoasetik asit
Adenozilmetionin
Metionin
adenoziltransferaz
Fenilketonüri (PKU)
• Enzim defekti: Fenilalanin
hidroksilaz(12q22-q24.1): 400'den fazla
mutasyon vardır.
• İnsidans: Ortalama 1:10,000’dır; en
yüksek insidans Türkiye'dedir (1: 4,000).
Fenilketonüri sınıflama
1. Klasik Fenilketonüri (tam ya da tama yakın enzim yetersizliği)
Kan fenilalanin >20 mg/dL (>1200 mmol/L). Rijit diyet gerektirir
2. Atipik (Hafif) Fenilketonüri (enzim aktivitesi %1-5)
Kan Fenilalanin <10-20mg/dL. Kısmi diyet gerektirir
3. Selim Fenilketonüri (enzim aktivitesi >%5) Kan fenilalanin <10
mg/dL; bulgu yok, diyet gerektirmez.
4. Habis fenilketonüri
A. Tetrahidrobiopterin sentez yetersizlikleri
B. Tetrahidrobiopterin siklusu defektleri
Fenilketonüri- Klinik bulgular
• Ağır beyin hasarı, ilerleyici motor-mental gerilik
• Spastisite, felçler
• Otizm, hiperaktivite
• Konvülsiyon, self-mütilasyon
• Açık saç ve deri rengi (sarı saç, mavi göz, tirozin
yetersizliği), skleroderma
• İdrarda ve terde fare leşi kokusu (fenilasetat)
Fenilketonüri-Tanı
• Kan fenilalanin düzeyinin 20 mg/dL'den yüksek
olması
• Plazma tirozin düzeyinin normal/düşük olması
(Phe/Tyr >3)
• İdrarda fenilalanin metabolitlerinin artması
• Kofaktör tetrahidrobiopterin metabolizmasını
normal olması (BH4 yükleme testi)
Fenilketonüri-Tedavi
• Fenilalanin >12-15mg/dL ise fenilalaninsiz ya
da fenilalaninden fakir diyet
Tedavinin hedefi
•
•
•
•
0-10yıl: fenilalanin değerleri: 0.7-4 mg/dL
11-16yıl: fenilalanin değerleri: <15 mg/dL
<16yıl: fenilalanin değerleri: <20 mg/dL
PKU’lu gebe kadınlar: fenilalanin değerleri <
7mg/dL
Maternal fenilketonüri =
feniketonürik fetopati
• Normal fenilalanin düzeyi
• Mikrosefali
• Kardiyak defektler
• Motor-mental retardasyon
Triptofan
BH4
Triptofan
dihidroksilaz
C vit(+)
Tiroksin
5-hidroksi-
Melanin
triptofan (5-HT)
ALBİNİZM
TETRAHİDROBİOPTERİN
YETERSİZLİĞİ
B6 vit(+)
Melanositik tirozin
hidroksilaz
Tetrahidrobiyopterin (BH4)
Serotonin
Tirozin hidroksilaz + BH4, folik asit, niasin, demir)
Dihidroksifenilalanin (DOPA)
TİROZİN
FENİLALANİN
B6 vit(+)
Fenilalanin hidroksilaz
FENİLKETONÜRİ
TİROZİNEMİ TİP II
Dopamin
Tirozin aminotrasferaz C vit(+)
4-OH-fenilpirüvik asit
Fenilpirüvat
4-OH fenilpirüvik asit
dioksijenaz
Norepinefrin
Homovalinik
asit
TİROZİNEMİ TİP III
HAWKİNSİNÜRİ
YENİDOĞANIN GEÇİCİ
HİPERTİROZİNEMİSİ
Epinefrin
NTBC (-)
C vit(+)
Parahidroksifenilasetat
Fenillaktat
Homogentisik asit
Homogentisik
Fenilasetat
asit oksidaz
ALKAPTONÜRİ
Delta-aminoLevülinik asit
(d-ALA)
Fenilasetilglütamin
Malleoloasitik asit
İzomeraz
Fümarilasetoasetik asit
Fümarilasetoasetat
hidrolaz
d-ALA Dehidraz
Süksinilaseton
Porfobilinojen
TİROZİNEMİ TİP I
Metionin
Fümarik asit + asetoasetik asit
Adenozilmetionin
Metionin
adenoziltransferaz
HABİS FENİLKETONÜRİ
1. Tetrahidrobiopterin sentez yetersizlikleri: Guanozin trifosfat
siklohidrolaz I (GTPCH) ve 6-piruvoil-tetrahidrobiopterin sentaz
(PTPS) yetersizlikleri
2. Tetrahidrobiopterin siklusu defektleri: Dihidropteridin redüktaz
(DHPR) ve pteridin 4 alfa-karbinolamin dehidraz (PCD)
yetersizlikleri.
• BH4 yetersizliği dopamin ve serotonin sentezini bozar.
• Hastalık kendisini konvülsiyon, hipotoni, koreiform hareketler ve
psikomotor gerilik ile ortaya koyar.
• Tetrahidrobiyopterin yükleme testi yapılırsa fenilalanin düzeyleri
birkaç saat içinde düşer.
• Tedavi: Diyet tek başına yetersizdir. Ek olarak BH4 + L-dopa + 5hidroksitriptofan verilir.
Triptofan
BH4
Triptofan
dihidroksilaz
C vit(+)
Tiroksin
5-hidroksi-
Melanin
triptofan (5-HT)
ALBİNİZM
TETRAHİDROBİOPTERİN
YETERSİZLİĞİ
B6 vit(+)
Melanositik tirozin
hidroksilaz
Tetrahidrobiyopterin (BH4)
Serotonin
Tirozin hidroksilaz + BH4, folik asit, niasin, demir)
Dihidroksifenilalanin (DOPA)
TİROZİN
FENİLALANİN
B6 vit(+)
Fenilalanin hidroksilaz
FENİLKETONÜRİ
TİROZİNEMİ TİP II
Dopamin
Tirozin aminotrasferaz C vit(+)
4-OH-fenilpirüvik asit
Fenilpirüvat
4-OH fenilpirüvik asit
dioksijenaz
Norepinefrin
Homovalinik
asit
TİROZİNEMİ TİP III
HAWKİNSİNÜRİ
YENİDOĞANIN GEÇİCİ
HİPERTİROZİNEMİSİ
Epinefrin
NTBC (-)
C vit(+)
Parahidroksifenilasetat
Fenillaktat
Homogentisik asit
Homogentisik
Fenilasetat
asit oksidaz
ALKAPTONÜRİ
Delta-aminoLevülinik asit
(d-ALA)
Fenilasetilglütamin
Malleoloasitik asit
İzomeraz
Süksinilaseton
Fümarilasetoasetik asit
Fümarilasetoasetat
hidrolaz
d-ALA Dehidraz
Porfobilinojen
TİROZİNEMİ TİP I
Metionin
Fümarik asit + asetoasetik asit
Adenozilmetionin
Metionin
adenoziltransferaz
Tirozinemi Tip I- Klinik bulgular
• Enzim defekti: Fumarilasetoasetat hidroksilaz
• Klinik bulgular
• Akut infantil form: Ağır karaciğer yetersizliği, kusma,
kanamalar, sepsis, renal tubulopati (Fanconi sendromu)
• Kronik form: Hepatomegali, siroz, büyüme geriliği,
rahitis, hematom, tübülopati, periferik nöropati ve
karın ağrıları (d-ALA artışı)
Tirozinemi Tip I-Tanı
• Yüksek süksinilaseton düzeyi (diagnostik).
• Tirozin: Normal ya da yüksek.
• Metionin: yüksek
• Delta-aminolevulinik asit: yüksek
• Alfa-feto protein: çok yüksek (hepatosellüler
karsinom belirteci)
Tirozinemi Tip I-Tedavi
• Tedavi: NTBC 1 mg/kg: toksik metabolitlerin
(süksinilaseton) birikimini engeller;
• Bu sırada tirozin daha da yükseldiği için
tirozinden kısılı diyet daha da önem taşır.
• İlaç tedavisi başarılı olmazsa karaciğer
transplantasyonu
Tirozinemi Tip I-Komplikasyonlar
• Komplikasyonlar: Karaciğer yetersizliği,
hepatosellüler karsinom (alfa-feto
protein takibi)
• Prognoz: NTBC tedavisi ile oldukça iyi.
Aksi halde karaciğer transplantasyonu
yapılır.
Triptofan
BH4
Triptofan
dihidroksilaz
C vit(+)
Tiroksin
5-hidroksi-
Melanin
triptofan (5-HT)
ALBİNİZM
TETRAHİDROBİOPTERİN
YETERSİZLİĞİ
B6 vit(+)
Melanositik tirozin
hidroksilaz
Tetrahidrobiyopterin (BH4)
Serotonin
Tirozin hidroksilaz + BH4, folik asit, niasin, demir)
Dihidroksifenilalanin (DOPA)
TİROZİN
FENİLALANİN
B6 vit(+)
Fenilalanin hidroksilaz
FENİLKETONÜRİ
TİROZİNEMİ TİP II
Dopamin
Tirozin aminotrasferaz C vit(+)
4-OH-fenilpirüvik asit
Fenilpirüvat
4-OH fenilpirüvik asit
dioksijenaz
Norepinefrin
Homovalinik
asit
TİROZİNEMİ TİP III
HAWKİNSİNÜRİ
YENİDOĞANIN GEÇİCİ
HİPERTİROZİNEMİSİ
Epinefrin
NTBC (-)
C vit(+)
Parahidroksifenilasetat
Fenillaktat
Homogentisik asit
Homogentisik
Fenilasetat
asit oksidaz
ALKAPTONÜRİ
Delta-aminoLevülinik asit
(d-ALA)
Fenilasetilglütamin
Malleoloasitik asit
İzomeraz
Süksinilaseton
Fümarilasetoasetik asit
Fümarilasetoasetat
hidrolaz
d-ALA Dehidraz
Porfobilinojen
TİROZİNEMİ TİP I
Metionin
Fümarik asit + asetoasetik asit
Adenozilmetionin
Metionin
adenoziltransferaz
Tirozinemi Tip II
• Enzim defekti: Sitozolik tirozin
aminotransferaz
• Klinik bulgular: Ağrılı kornea lezyonları
(yaşarma, fotofobi, sikatris), hafif mental
gerilik.
• Tanı: Tirozin ve fenilalanin düzeyinde yükseklik
• Tedavi: Tirozin ve fenilalaninden fakir diyet
Triptofan
BH4
Triptofan
dihidroksilaz
C vit(+)
Tiroksin
5-hidroksi-
Melanin
triptofan (5-HT)
ALBİNİZM
TETRAHİDROBİOPTERİN
YETERSİZLİĞİ
B6 vit(+)
Melanositik tirozin
hidroksilaz
Tetrahidrobiyopterin (BH4)
Serotonin
Tirozin hidroksilaz + BH4, folik asit, niasin, demir)
Dihidroksifenilalanin (DOPA)
TİROZİN
FENİLALANİN
B6 vit(+)
Fenilalanin hidroksilaz
FENİLKETONÜRİ
TİROZİNEMİ TİP II
Dopamin
Tirozin aminotrasferaz C vit(+)
4-OH-fenilpirüvik asit
Fenilpirüvat
4-OH fenilpirüvik asit
dioksijenaz
Norepinefrin
Homovalinik
asit
TİROZİNEMİ TİP III
HAWKİNSİNÜRİ
YENİDOĞANIN GEÇİCİ
HİPERTİROZİNEMİSİ
Epinefrin
NTBC (-)
C vit(+)
Parahidroksifenilasetat
Fenillaktat
Homogentisik asit
Homogentisik
Fenilasetat
asit oksidaz
ALKAPTONÜRİ
Delta-aminoLevülinik asit
(d-ALA)
Fenilasetilglütamin
Malleoloasitik asit
İzomeraz
Süksinilaseton
Fümarilasetoasetik asit
Fümarilasetoasetat
hidrolaz
d-ALA Dehidraz
Porfobilinojen
TİROZİNEMİ TİP I
Metionin
Fümarik asit + asetoasetik asit
Adenozilmetionin
Metionin
adenoziltransferaz
Yenidoğanın geçici
hipertirozinemisi
• pHPPD immatüritesi sonucu gelişir.
• Normal yenidoğanlarda (1:10) ve prematür
çocuklarda (1:3) iki hafta kadar sürer.
• Kalıcı bir hasara neden olmaz.
• C vitamini ve diyet ayarlamasına iyi cevap
verir.
Alkaptonüri
• Enzim defekti: Homogentisik asit oksijenaz
• Klinik bulgular: İdrarın asit ortamda ya da bekletilince
siyahlaşması, erişkinlerde ağır artrit
• Tanı: İdrarda homogentisik asit artışı
• Tedavi: Proteinden kısılı diyet? NTBC?
• Prognoz: Geç yaşlarda ağır artroz görülebilir.
Kükürtlü aminoasitlerin
metabolizması
Homosistinüri-Klinik belirtiler
• Lens dislokasyonu (genellikle aşağı doğru), glokom, retina
ayrılması, miyopi, katarakt
• Araknodaktili, hipermobilite, pektus ekskavatum, düz tabanlık,
dolikosternomeli, osteoporoz, genu valgum, diş bozuklukları
• Zekâ genellikle geri, konvülsiyonlar, EEG bozuklukları, spastisite,
fokal nörolojik bozukluklar, psikiatrik bozukluklar
• Arteriyel ve venöz trombuslar, yüz kızarması, livedo reticularis
• Genel anestezi: Kontrendike
• Ayırıcı tanı: Marfan sendromu
Marfan
sendromu
Homosistinüri-Tanı-Tedavi
• Taze idrarda siyanid nitroprussid testinin pozitif olması
• Kanda homosistin ve metionin artmış sistin azalmıştır.
• Farmakolojik dozlarda (200-2000 mg/gün) piridoksin
verilen, residüel enzim aktivitesini arttırır.
• Tedavi yetersiz olursa diyet + betain 100 mg/kg
• Metionin'den fakir, sistinden zengin diyet
• Hedef homosistein düzeyinin 30µmol/L’nin altında
tutulmasıdır.
Maternal hiperhomosisteinemi
• Maternal hiperhomosisteinemi: konjenital defektler
•
•
•
•
•
•
Nöral tüp defektleri
Kardiak çıkış defektleri?
Dudak-damak yarıkları?
Renal defektler?
Pilor stenozu?
Down sendromu
• Tanı: Yüksek (30-40µmol/L’ye kadar) homosistein
düzeyleri
• Tedavi: Folik asit 5mg/gün, B6 Vitamini: 100 mg/gün
• Korunma: Folik asitten zengin ya da zenginleştirilmiş
gıdalar verilir.
Hafif hiperhomosisteinemi
Nedenler
• Metilen tetrahidrofolat redüktaz (MTHFR)
polimorfizmi, termolabil varyant, %5 ile %60 arasında
değişen homozigotluk oranı
• Sistationin-ß-sentaz heterozigotluğu
• Folik asit metabolizmasının endojen ve ekzojen
bozuklukları
• Vitamin B12 ve B6 yetersizlikleri
Klinik bulgular
• 3ncü ve 4ncü on yılda erken vasküler hastalık
(enfarktlar, trombozlar, tromboemboliler)
NONKETOTİK
HİPERGLİSİNEMİ
• Doğumda ya da doğumdan sonraki birkaç gün içinde sonra perinatal hipoksisi olmayan bir bebekte koma, hipotoni, hıçkırık ve
konvülsiyonlar (özellikle miyoklonik sıçramalar) görülür.
• Hasta sürekli uyur. Hastalık genellikle ölümcüldür. EEG'deki tipik
patlama dalgaları olguların hepsinde mevcuttur.
• Hastalığın hafif tipleri zekâ geriliği, spastisite ve konvülsiyonlar
ile karakterizedir.
• BOS:serum glisin oranı yüksek
• Tedavide kullanılan striknin (glisin reseptör antagonisti), sodyum
benzoat (glisini tutar), metionin, piridoksin ve lökovorin ile alınan
sonuçlar başarılı değildir
Üre döngüsü
defektleri
Protein
Amonyak
Üre döngüsü
Üre
PROTEİN
Fenilbütirat
Fenilasetat
Aminoasitler
Fenilasetilglütamin
Glütamin
Alanin
Aspartat
Benzoat
İdrar
Hipürat
Glisin
Glütamat
Aminoglikozidler (-)
N-ASETİL GLÜTAMAT
SENTAZ YETERSİZLİĞİ
İntestinal bakteriler
İdrar
AMONYAK
Carbaglu (+)
(+)
N-Asetil
glütamat
Karbon dioksit
KARBAMOİL FOSFAT
SENTAZ YETERSİZLİĞİ
Orotik asit
Karbamoil fosfat
ORNİTİN TRANSKARBAMİLAZ
YETERSİZLİĞİ
mitokondri
İdrar
Orotidin
Sitrüllin
Ornitin
sitozol
ARJİNİNOSÜKSİNAT
YETERSİZLİĞİ
Arjinino süksinat
Ornitin
Ornitin 5aminotransferaz
RETİNANIN
GİRAT
ATROFİSİ
Sitrüllin
ARJİNAZ
YETERSİZLİĞİ
ARJİNİNOSÜKSİNAT
LİAZ YETERSİZLİĞİ
Arjinin
Glütamat
ÜRE
İdrar
Aspartat
TCA
Döngüsü
Fumarat
Üre döngüsü defektleri:
Etyoloji ve Genetik
(Kümülatif insidans: 1:10,000)
• Ornitin transkarbamilaz yetersizliği (en sık görülen
defekt, X-e bağlı)
• Arjininosüksinat sentaz yetersizliği =sitrullinemi (OR)
• Karbamilfosfat sentaz yetersizliği (OR)
• Arjininosuksinat liaz yetersizliği =Arjininosuksinik
asidüri (OR)
• Arjinase yetersizliği = arjininemi (OR)
• N-asetil glütamat sentaz yetersizliği (OR)
Üre döngüsü defektleri: Klinik
belirtiler
•Hipo- hipertermi
•Refleks kaybı
•Hipervantilasyon
(respiratuvar alkaloz)
•İntrakraniyal kanama
•Emme bozukluğu
•Letarji
•Nöbetler
•İlerleyici ansefalopati
Üre döngüsü defektleri: Ayırıcı tanı
• Organik asidüriler: Çok karışır, metabolik
asidozun olmaması ile ayırdedilir.
• Karaciğer hastalıkları: neonatal hepatit,
galaktozemi, tirozinemi, solunum zinciri
hastalıkları
• Yenidoğanın geçici hiperammonemisi: patent
ductus venosus’a bağlı.
CPS= Karbamoil fosfat sentaz OTC= Ornitin transkarbomoilaz
ASA=Arjininosüksinik asit AS=Arjininosüksinat sentaz
AL=Arjininosüksinat liaz(sitrüllinemi)
Üre döngüsü defektleri:
tedavi
• Protein alımının durdulması
• Katabolizmanın azaltılması: yüksek kalorili
enfüzyon (karbohidrat + lipid)
• Amonyağın mekanik yoldan
uzaklaştırılması (>400 µmol/L) :
hemodiyafiltrasyon, hemofiltrasyon, ya da
hemodiyaliz (periton dializi çok etkili
değil)
PROTEİN
Fenilbütirat
Fenilasetat
Aminoasitler
Fenilasetilglütamin
Glütamin
Alanin
Aspartat
Benzoat
İdrar
Hipürat
Glisin
Glütamat
Aminoglikozidler (-)
N-ASETİL GLÜTAMAT
SENTAZ YETERSİZLİĞİ
İntestinal bakteriler
İdrar
AMONYAK
Carbaglu (+)
(+)
N-Asetil
glütamat
Karbon dioksit
KARBAMOİL FOSFAT
SENTAZ YETERSİZLİĞİ
Orotik asit
Karbamoil fosfat
ORNİTİN TRANSKARBAMİLAZ
YETERSİZLİĞİ
mitokondri
İdrar
Orotidin
Sitrüllin
Ornitin
sitozol
ARJİNİNOSÜKSİNAT
YETERSİZLİĞİ
Arjinino süksinat
Ornitin
Ornitin 5aminotransferaz
RETİNANIN
GİRAT
ATROFİSİ
Sitrüllin
ARJİNAZ
YETERSİZLİĞİ
ARJİNİNOSÜKSİNAT
LİAZ YETERSİZLİĞİ
Arjinin
Glütamat
ÜRE
İdrar
Aspartat
TCA
Döngüsü
Fumarat
Üre döngüsü defektleri:
tedavi
• Arjinin: 100-600 mg/kg/gün (üre
siklusunu destekler)
• Sodyum benzoat: 350mg/kg/gün
• Sodyum fenilbütirat: 250mg/kg/gün
• Karglumik asit (Carbaglu®): 70-250
mg/kg/gün (NAGS yetersizliği) (üre
siklusunu destekler)
Organik
asidemiler
Normal elektrolit dağılımı
(Katyonlar= Anyonlar)
Sodyum (140 mmol/L)+ Potasyum (5 mmol/L) =
Bikarbonat (25 mmol/L)+ klor (100 mmol/L) +
Organik asitler (12-20 mmol/L)
Anyon açığı = Ölçülmeyen organik asitler
(Sodyum + Potasyum)– (Bikarbonat + Klor)=
<12-20 mmol/L
Anyon açığının
arttığı(normokloremik) bir
metabolik asidoz örneği
• Sodyum (140 mmol/L)
• Potasyum (5 mmol/L)
• Bikarbonat (10 mmol/L)
• Klor (100 mmol/L)
(140+5)- (10+100)= 35
Anyon açığının artması
mevcut metabolik asidozun,
organik asit birikimine bağlı
olduğunu gösterir
Anyon açığının normal olduğu
(hiperkloremik) bir metabolik
asidoz örneği
• Sodyum (140 mmol/L)
• Potasyum (5 mmol/L)
• Bikarbonat (10 mmol/L)
• Klor (115 mmol/L)
(140+5)-(10+115)= 20
Anyon açığının normal oluşu
mevcut metabolik asidozun
bikarbonat kaybına bağlı
olduğunu gösterir
Organik asidemiler: Patogenez
• İlgili CoA metabolitlerinin
mitokondriyal birikiminin toksik
etkileri + enerji eksikliği
Organik asidemiler: Klinik bulgular
• Letarji
• Miyoklonik sıçramalar
• Koma
• Beslenme sorunları
• Trunkal hipotoni
• Beyin ödemi
• Ekstremite
hipertonisitesi
• Dehidratasyon
• Anormal koku
Organik asidemiler: Laboratuvar
bulguları ve tanı
•
•
•
•
•
•
Asidoz(anyon açığının artması)
Hiperammmonemi
Hiperlaktatemi
Tandem-MS
İdrarda organik asitler (GC-MS)
Enzim ve DNA incelemeleri
METABOLİK ASİDOZ
Renal tübüler asidoz
Anyon açığı artışı
Yok (hiperkloremi)
Gastroenteritler
Var
(normokloremi)
Organik asidemi
Ketozis
Yok





Var
* Metilmalonik asidemi
* Propionik asidemi
* Ketotiolaz yetersizliği
* İzovalerik asidemi (özel koku)
* Çoğul karboksilaz yetersizliği
(deri döküntüleri)
* Biotinidaz yetersizliği
(deri döküntüleri, kellik)
* Akçaağaç şurubu kokulu idrar
hastalığı (çemen kokusu)
3-hidroksi
-3-metilglütarik asidemi
Çoğul açil CoA dehidrogenaz yetersizliği (Özel koku)
Pirüvat karboksilaz yetersizliği ( hiperlaktatemi, hipoglisemi)
Pirüvat dehidrogenaz yetersizliği ( hiperlaktatemi, hipoglisemi)
MCAD ve LCAD yetersizlikleri (hiperammonemi, hipoglisemi)
Organik asidemiler: tedavi
Akut
• Toksinlerin uzaklaştırılması: Dializ, hemofiltrasyon,
kan değişimi
• Bikarbonat
• Katabolizmanın önlenmesi
• Protein alımının önlenmesi
• Karnitin (100-300 mg/kg)
• Vitaminler (Vit. B12, Vit. B1, Vit. B2, biotin)
Kronik
• Proteinden kısılı diyet (varsa özel formülalar)
• Karnitin
• Vitaminler (Vit. B12, Vit. B1, Vit. B2, biotin)
LÖSİN
İZOLÖSİN
VALİN
Alfa-ketoizokaproat
Alfa-keto-beta-metilvalerat
Alfa-ketoizovalerat
OKSİDATİF DEKARBOKSİLASYON: Dallı-zincirli alfa-ketoasit dehidrogenazları (B1 vit.)
AKÇAAĞAÇ ŞURUBU KOKULU İDRAR HASTALIĞI
İzovaleril CoA
İzobütiril CoA
Metilbütiril CoA
DEHİDROJENASYON: CoA dehidrogenazlar
İZOVALERİK ASİDEMİ
3-Metilkrotonil CoA
Tiglil CoA
Metakrilil CoA
ASETOASETİL CoA
İntestinal propionik asit
(bakteriler)
PROPİONİL CoA
Propionil CoA karboksilaz
PROPİONİK ASİDEMİ
Biyotin
Metilmalonil CoA
Metilmalonil CoA mütaz
B12 vit
Süksinil CoA
METİLMALONİK
ASİDEMİ
Akçaağaç Şurubu Kokulu İdrar Hastalığı
(Maple Syrup Urine Disease=MSUD)
• Klinik bulgular
- ilerleyici ansefalopati,
- beyin ödemi, letarji
• Tanı
– İdrar ve terde çemen kokusu,
– İdrarda DNPH testi pozitifliği (nonspesifik)
– Aminoasit analizi: valin, lösin, izolösin ve
alloizolösin (diagnostik) artışı.
Akçaağaç Şurubu Kokulu İdrar
Hastalığı: Tedavi
Akut
Anabolizmanın artırılması: Glükoz + insülin
Detoksifkasyon (diyaliz, kan değişimi): Her zaman
gerekli değil
B1 (tiamin): 5-10 mg/kg/gün
Kronik
Diyet (lösin düzeyini izleyin, izolösin ve valin
eksikliğine dikkat!) ± B1 vitamini
Prognoz: ilk iki haftada tedavi edilmezse ölüm ve ağır
sekel riski büyük!
Sıkça görülen bazı organik asidopatilerde
klinik ve laboratuar bulguları
İzovalerik asidemi
Ketoasidoz, dehidratasyon, nötropeni, trombositopeni,
hiperammonemi, terli ayak kokusu
Propionik asidemi
Psikomotor gerilik, ketoasidoz, dehidratasyon,
nötropeni, trombositopeni, hiperammonemi, hipoglisemi
Metilmalonik asidemi
Psikomotor gerilik, ketoasidoz, nötropeni,
trombositopeni, hiperammonemi, hipoglisemi, B12
vitaminine cevap(+)
Biotinidaz yetersizliği
Biotin (kompleks)
Biotinidaz
Biotin (serbest)
pirüvat
karboksilaz
propionil CoA
karboksilaz
betametilkrotonil
CoA karboksilaz
asetil CoA
karboksilaz
Biotinidaz yetersizliği
Sıklık
Dünyada 1:60,000
Türkiyede 1:10,000
Klinik ve laboratuvar bulguları
• Ağır metabolik asidoz
• Alopesi
• Seboreik deri döküntüleri
• İnatçı konvülsiyonlar
Tedavi
5-10 mg aktif biyotin ömür boyu verilir.
Yağ asidi oksidasyonu
Yağ asiti (plazma)
Karnitin
Karnitin
enzimleri
Yağ asiti (mitokondri)
Beta-oksidasyon
(açil CoA
dehidrogenazlar)
Krebs
döngüsü
Asetil
CoA
3-ketotiolaz (tioforaz)
Keton cisimleri
HMG CoA- liaz
HMG CoA- sentaz
131 ATP
Yağ asidi oksidasyonu
Ya€ as idi
Açil-CoA
Karnitin transport sistemi
Açil-CoA
FAD
FADH
VLCAD
LCAD
MCAD
SCAD
Enoil-CoA
LC-Hidrataz
Krotanaz
ß-oksidasyon
3-OH-açil-CoA
NAD
LCHAD
NADH
Laktik asit
SCHAD
NAD
3-keto-açil-CoA
LC-Tiolaz
SC-Tiolaz
NADH
Pirüvik asit
Asetil-CoA
HMG-sentaz
HMG-liaz
Krebs döngüsü
Asetoasetat
NADH
Elektron transport (solunum)zinciri
NAD
ATP
ß-OH bütirat
Glükoz
Yağ asidi oksidasyonu defektleri
Karnitin taşınma defekti
Karnitin döngüsü defektleri
•Karnitin palmitoiltransferaz I
(CPTI) yetersizliği
•Karnitin translokaz yetersizliği
•Karnitin palmitoiltransferaz II
(CPTII) yetersizliği
ß- oksidasyon defektleri
•Çok uzun zincirli açil-CoA
dehidrogenez (VLCAD)
•Orta zincirli açil-CoA
dehidrogenez (MCAD)
(en sık görülen)
•Kısa zincirli açil-CoA
dehidrogenez (SCAD)
•Uzun zincirli hidroksiaçil-CoA
dehidrogenez (LCHAD)
•Orta zincirli hidroksiaçil-CoA
dehidrogenez (LCHAD)
•Kısa zincirli hidroksiaçil-CoA
dehidrogenez (LCHAD)
Keton yapım defektleri
3-HMG CoA liaz
3-HMG CoA sentaz
Yağ asidi oksidasyonu defektleri:
Klinik bulgular
(Reye-benzeri sendrom)
• Ölümcül hipoketotik hipoglisemik koma
(özellikle uzayan açlık, enfeksiyon, ve
ameliyat gibi katabolik durumlarda)
• Karaciğer yetersizliği
• İskelet kası miyopatisi, kardiyomiyopati
Yağ asidi oksidasyonu defektleri:
Laboratuar bulguları
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Ketonlar: Düşük
Amonyak: yüksek
Metabolik asidoz: Belirgin değil
Glükoz: düşük-normal
Transaminazlar: yüksek
Protrombin zamanı: uzun
İdrarda dikarboksilik asitlerin varlığı (GC-MS)
Açilkarnitin profili (Tandem-MS, Tanısal)
Enzim incelemeleri (Fibroblastlar, lenfositler)
Yağ asidi oksidasyonu
defektleri: Tedavi
Akut tedavi
• Glükoz enfüzyonu (7-10 mg/kg/dakika), lipid
verilmemeli!
• Karnitin (100mg/kg): Toksik ara metabolitlerin
uzaklaştırılmasını sağlar. Karnitin döngüsü defektlerinde ve LCHAD yetersizliğinde zararlı olabilir.
Kronik tedavi
Uzun süren açlıktan kaçınma (sık beslenme),
katabolizmayı arttıran durumların dikkatle izlenmesi
Laktik asidemiler
GLÜKOZ
LAKTAT
NAD+
NAD+
NADH+H
NADH+H
P‹RÜVAT
Fosfoenolpirüvat
NAD+
Pirüvat dehidrogenaz komp.
NADH+H
Pirüvat
karboksilaz
Asetil CoA
Okzalasetat
Malat
FÜMARAZ
YETERS‹ZL‹¹‹
Fümarat
Sitrat
Ya€ asidi
oksidasyonu
‹zositrat
Krebs
döngüsü
Alfa-Ketoglütarat
ALFA-KETOGLÜTARAT
DEH‹DROGENAZ
YETERS‹ZL‹¹‹
Süksinat
FADH2
NADH+H
Süksinil CoA
FAD
NAD+
ELEKT RON T RANSPORT Z‹NC‹R‹
ATP
PİRÜVAT DEHİDROGENAZ (E1, E2,
E3, fosfataz) YETERSİZLİĞİ
• Semptom ve bulgular: Ansefalomiyopati
(+++, +), asidozis (+++, +), ketozis (-),
anormal BT ve MR bulguları
• Laktat/Pirüvat oranı normal ya da düşük
(<10:1)
• Glükoz yükleme sırasında semptomlar
agrave olur.
PİRÜVAT KARBOKSİLAZ
YETERSİZLİĞİ (izole ya da mültipl)
• Semptom ve bulgular: Ansefalomiyopati (+++),
asidozis (+++, +), hiperammonemi (+++, +),
Anormal BT ve MR bulguları
• Laktat/Pirüvat oranı >30
• ß-hidroksibütirat/ asetoasetat: Normal ya da
düşük (<1.5)
• Postprandiyal hiperketozis
ELEKTRON TRANSPORT ZİNCİRİ
VE OKSİDATİF FOSFORİLİZASYON
FAD
FADH2
Açil CoA dehidrogenaz
eKREBS
DÖNGÜSÜ
ETFp oksiredüktaz
NADH
I
e-
Süksinat
Elektron transfer
flavopropeini (ETFp)
e-
e-
Koenzim Q
(CoQ)
II
Süksinat: CoQ
redüktaz
III
e-
Sitokrom c
IVe
Oksijen
NAD
CoQ:sitokrom c
redüktaz
NADH CoA
redüktaz
H+
Sitokrom
oksidaz
H+
H+
ADP + Pi
ATP
sentaz
ATP
V
ELEKTRON TRANSPORT
ZİNCİRİ HASTALIKLARI
• Semptom ve bulgular: Ansefalopati, asidozis, ketozis (
±), hiperammonemi, miyopati, kardiyomiyopati, Anormal
BT ve MR bulguları
• Laktat/Pirüvat oranı >30/1, (Kompleks I, III ve IV)
• ß-hidroksibütirat/ asetoasetat oranı yüksek (Kompleks
I, III ve IV)
• Tokluk(glükoz yükleme) sırasında laktat ve ßhidroksibütirat artar.
• Açlık sırasında ketozis azalır (Paradoksal ketozis)
1. Mitokondriyel DNA defektleri (parçalanmış kas lifleri
var)
• MELAS: ansefalomiyelopati, laktik asidoz, felç atakları
• MERRF: miyoklonik epilepsi, ansefalomiyelopati
• Kearns-Sayre: oftalmopleji, ansefalomiyelopati
• Pearson: Makrositer anemi, ansefalomiyelopati
• HCM: Hipertrofik kardiyomiyopati, miyopati
2. Nükleer DNA defektleri (parçalanmış kas lifleri yok)
• Sitokrom oksidaz yetersizliği
• NADH-CoQ redüktaz yetersizliği