Slide 1 - Prof. Dr Ahmet DOBRUCALI

BARRETT ÖZOFAGUSU
TANI , TAKİP VE TEDAVİ
Prof.Dr. Ahmet Dobrucalı
İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi
Gastroenteroloji Bilim Dalı
Gastroözofagial reflü hastalığının komplikasyonları
Peptik striktür
Ülseratif özofajit
(%5-23)
Barrett özofagusu
(%1-12)
(%2-10)
Kanama (<2%)
Anemi
Disfaji
Özefagus dışı
komplikasyonlar
Özefagus kanseri
Kronik öksürük
Pnömoni
Asthma
Uyku bozuklukları
Horlama
Larynx ca?
Kolumnar epitel
Özefagus
Skuamöz epitel
Barrett metaplazisinda metaplazik hücre orjini teorileri
Gastroözofagial bileşkeden mide
epitel hücrelerinin migrasyonu ?
Lümen
Mukoza
Transdiferansiasyon
Mide
Özofagus
İnterpapiller
bazal bölgede (1)
ve submukozal
gland boynunda
yerleşimli (2)
stem cells
Vaezi MF. Gastroenterology 1996
Kromozomal
instabilite
NF-kB
GÖRH
Epigenetik
regülasyon
9p LOH
Bmp-4
17p LOH
Wnt
COX2 Ecadherin
Growth
factors
CDX1
CDX2
İntestinal
metaplazi
oluşumu
Skuamöz epitel
Barrett
Displaziden
kansere
dönüşüm
Kanser
Barret özofagusunda İntestinal metaplazi ve kanser gelişimi
5
(%)
4.5
4.3
Barrett sıklığı
• GÖR4 dışı nedenlerle endoskopi
yapılanlarda
3.5
%1
1970-1975
%0.3-0.5
1976-1980
1981-1985
%5
- Uzun
segment Barrett
3
- Kısa
segment Barrett
2.5
1986-1990
1991-1995
2
2001-2005
0.8
• GÖR1 semptomları
nedeniyle 0.8
0.5
0.4
0.5
endoskopi yapılanlarda
0
1996-2000
1.4
1.5
1662
4584
4014
4348
1
7023
%10 (%5-15)
10704
10663
Hasta sayısı
Rex DK. Gastroenterology 2003
30
24
Özofajit (%)
25
21.3
20
1662
4584
4014
14.5
15
4348
7023
10
9.7
10704
8.3
5.1
5
4584
4014
5
10663
0
1662
4348
7023
10704
10663
Hasta sayısı
1000 üst GİS endoskopisinde saptanan Barrett vakalarının özellikleri
• Reflü semptomlarının erken yaşlarda başlaması ve reflü
Barret
+
Erozivvarolması
özofajit
p yıl)
şikayetlerinin
uzun
zamandan
beri
(>13
200
%90
%95
NS
181 (30-820)
Regürjitasyon
150
• Erkek
cinsiyet
%58
%61
NS
Disfaji
%17
•
Bile acids (micmol/L)
Heartburn
%14
124 (6-1020)
100
>40 yaş üzerinde
olmak
Barrett vakalarının özelliklerine
50
0 (0-16)reflü
• Gece gelen
NS
göre dağılımları
Uzun segment Barrett
14 (0-257)
(>3cm) belirgin
n=5
ataklarının
Kısa segment Barrett
olması(<3cm) n=11
0
Eroziv
özofajit
OR 8.3 (CI 1.3-54)
NS
Normal
Hiatal herni
Normal
OR 13 (CI 1.4-118)
NS
• GÖRH nın diğer
komplikasyonlarının
varlığı;
Minimal
özofajit
Minimal esophagitis
GÖR semptomları
OR kanama)
4.92 (CI 2.01 – 12.0)
(Özofajit,
ülserasyon, darlık,
>50g alkol / hafta
Sigara +
• Belirgin
alkalen reflü
Eroziv
özofajit
Erosive esophagitis
NS
NS
NS
OR 5.8 (CI 1.6-22)
Striktür
/ Barrett
Stricture
/ Barrett
esophagus
OR 5.9 (CI 1.7-20)
Ronkainen J, Gastroenterology 2005
Conio M. Int J Cancer 2002
Taylor JB. Am J Gastroenterol 2010
Endoskopide Barrett
Kısa ve uzun segment Barret metaplazisi
>3cm
Uzun segment BE
< 3cm
Kısa segment BE
Kısa segment Barrett
Barret özefagusunda endoskopik karar
Squamocolumnar bileşke
Gastroesophageal bileşke
Diafram hiatusu
Diafragmatik
hiatus
Lineer gastrik
kıvrımların
proksimal ucu
Gastroözofagial bileşkenin saptanmasında ‘gastrik fold ‘ ların kullanımı
Distal özefagustaki palisad damarlar
(Palisade vessels)
NBI
Palisade damarlar distal özefagus mukozasında bulunur ve
gastroözofa-gial bileşke seviyesinde kaybolurlar
Chromoendoscopy
Lugol (%2)
Metilen mavisi (%0.5)
Kolumnar
metaplazinin
Maksimal
uzantısı
3cm
5cm
Gastroözofagial
bileşke
(Gastrik mukozal
kıvrımların üst ucu)
IWGCO
(
Working Group for the
Classification of Reflux
Eesophagitis )
Prague
criteria
C&M
Barrett
2cm
Sirkumferansiyel
kolumnar
metaplazinin
üst sınırı ( C )
Prague C2 M5
Barrett özofagusunda biyopsi
Seattle protokolü
1
1cm
2
1
2
4
3
1
2
3
4
LGD
Displazi
yok
HGD
Reflü şiddeti ile özefagus ve kardia kanseri arasındaki ilişki
(OR-Odds ratio)
OR=1.1
100%
OR=1.8
OR=20
80%
Hastalar %
OR=0.6
OR=2.8
OR=1.7
OR=1.7
4.5-6
04.Oca
60%
OR=8.1
2.5-4
03.Oca
OR=1
OR=1.4
02.Oca
1-2
40%
0
00
OR=1
Reflü
skoru
20%
0%
Kontrol
Özefagus
adenokarsinomu
Kardia
adenokarsinomu
Özefagus skuamöz
karsinomu
n=820
n=189
n=262
n=167
Kahrilas PJ,JAMA 2001
Lagergren J,NEJM 1999
GÖRH da mortalite
Her 1000 kişide mortalite / yıl
45
40
35
30
25
Diğer nedenler
20
Özefagus kanseri
Baseline mortalite
15
10
5
0
n=
Genel
popülasyon
Basit reflü
13416
6328
Reflü özofajit
6392
Barret
1677
Solaymani D. Am J Gastroenterol 2005
Barrett özefagusunda sürvi
100
Hayatta kalım (%)
90
80
70
60
50
(Gölgeli alan %95 CI)
40
30
Barrett
20
Genel popülasyon
10
0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
Teşhis sonrasında geçen süre (yıl)
Eckard L. Am J Med 2001
Displazi yok
Displazi
yok
n=1142
(%83)
Barrett
n=618
n=1376
Adeno Ca
n= 91
(%6,6)
HGD
n=42
(%3)
LGD
n=101
(%7)
Endoskopi ve bx ile izleme
2546 hasta/ yıl
Ortalama izleme süresi 4,12 yıl
Adeno Ca
n=12
(%2,1)
HGD
n=22
(%3,6)
LGD
n=100
(%16,3)
Displazi
yok
n=484
(%77)
4 yıllık takipte nondisplazik hastaların %23 ünde HGD veya adenokanser gelişmiş
Mhareza P. Gastroenterol Hepatol 2005
Medikal veya cerrahi tedavi Barrett metaplazisinde adenokarsinom
gelişme riskini azaltırmı ?
Genel olarak Barrett özefagusunda Adenokanser gelişme riski = %0.5 / yıl
%0.38 (0.24-0.61)
Antireflü cerrahi
4678 hasta
Tıbbi tedavi ile
izlenen hastalar
4906 hasta
%0.53 (0.36-0.78)
%0.43 (0.26-0.58)
Kontrol gurubu
4205 hasta
0.20
0.30
0.40
0.50
0.60
0.70
0.80
Kanser riski (% hasta / yıl)
Corey KA, Am J Gastroenterol 2003
Epitel
Muskülaris
mukoza
Bazal membran
Lamina propria
Submukoza
Müskülaris
propria
Torasik dukt
Özefagus
Mide
Hayatta kalım
(% / 5 yıl)
Evre
TNM
0
Tis N0 M0
100
1
T1N0M0 veya T2N0M0
75
2a
T3N0M0 veya T2N1M0
37
2b
T3N1M0
27
3
T4 ve N0-1 M0
13
4
T1-4 M1
0
Tümör
Barrett özefagusunda düzenli takip kanserin erken
teşhisini sağlarmı?
589
ÖG bileşkede
adenokarsinom
Takipli hastalar
23
n=19
Kanser Barrett
45
40
35
30
25
%
20
15
10
5
0
Takipsiz hastalar
32 hasta
n=54
Semptomaları nedeniyle
özefagus kanseri saptanan
olgular
76
HGD
Yaşayan hasta yok (%0)
1
8 Ankürabl
(%3)
Kürabl
15
İzleme sırasında kanser
Evre 0saptanan
Evre
1
Evre 2
olgular
31
Evre 3
Evre 4
11 hasta
hayatta
(%73)
Barrett
özefagusunda
kanser evresi
Gastroenterology 2002;122:633
Streitz.J Thorac Cardiovasc Surg 1993;105:383, Reid M.Am J Gastroenterol 2000
% 5 HGD
Barrett
%40-60 displazi yok ?
-Displazi olmayan hastalarda yıllık HGD ve kanser
%30 %0.8-1
LGD ve %0.5
%10-25
gelişme oranı;
2-5 yıl
-LGD li hastalarda yıllık HGD gelişme oranı: %5
HGD
- HGD
veya
kanser saptanan hastaların %50 sinde
Displazi
var
diyen
2 yıllık takip sonrasında da HGD ye
önceki endoskopilerinde (x2) LGD bulunmaz
dönüşme (n=25)
patolog sayısı
-HGD li hastalarda ;
Yıllık
kanser gelişme oranı; %4-6 (5.
1/3
patolog
%0yılda
(0/8)%20-30)
2/3-patolog
Fokal HGD de; %7
- Diffüz HGD de; %36
3/3 patolog
%41 (7/17)
%80 (4/5)
- Düzgün yapıda mukozada HGD de; %13
- Nodüler yapıda mukozada
HGD de; %63
?
LGD
HGD
Cerrahi tedavi uygulanan HGD li hastaların %11-50 sinde
çıkan piyeste
Patolojik tanıda yanlışlık
? kanser tesbit edilir !!
- Yetersiz biyopsi ?
- Displazik alanın küçük olması ?
Am J Gastroenterol 2005;100:927
Skacel
M. Am J
Gastrornterology
2004;127:310
Am J Gastroenterol 2000;95:3089
Gastroenterol 2000
Sharma P. Gastroemterology 2006
Özefagusta intestinal metaplazi ve displazinin
saptanmasında yardımcı olabilecek endoskopik yöntemler
• Magnification endoscopy
• Narrow band imaging (NBI)
• Laser confocal endoscopy
• Autofluorescence endoscopy
• Endocystoscopy
(Confocal microscopy)
HGD varlığında villüslerde irregular
/ distorted patern
HGD varlığında anormal vaskülarite
• Sensitivite 93.5%
• Sensitivite
100% Düzenli sirküler patern
Düzenli villöz patern
Düzenli yapıda ince
• Spesivite 86.7%
vasküler yapılar
• Spesivite 98.7%
• Pozitiv prediktivite
• Pozitiv prediktivite
94.7%
95%
Düzensiz , kıvrımlı patern
Düzensiz, dilate ve değişik kalibrasyonda
vasküler yapılar
Sharma P,Gastrointestinal Endoscopy, 2006
Narrow Band Imaging (NBI)
Çalışma
n
HGD / Total
Sensitivite
Spesivite
Sharma
2006
7 / 51
%100
%98,7
Kara
2006
14 / 20
%96
%93
Barrett metaplazisinde p 53 DO-1 monoklonal antikor kullanılarak yapılan boyama
A- p53 negatif bölgeya
komşu HGD li alanda
p53 pozitifliği
B- HGD li dokuda
p53 pozitifliği
C- Adenokarsinomda
belirgin p53 pozitifliği
n
P53 +
n (%)
p53+ ve ca.
n (%)
p53 n (%)
P53- ve ca.
n (%)
Gimenez
1999
Displazi yok
IDD
LGD
HGD
25
17
6
5
0 (0)
6 (35)
4 (67)
5 (100)
5 (83)
2 (50)
5 (100)
25 (100)
11 (65)
2 (33)
0 (0)
12 (48)
2 (18)
0 (0)
0 (0)
Reid 2001
Tüm vakalar
IDD ve LGD
HGD
256
197
59
54 (21)
19 (10)
35 (59)
20 (37)
5 (26)
18 (51)
202 (79)
178 (90)
24 (41)
6 (3)
16 (9)
5 (21)
Weston
2001
LGD
48
10 (21)
3 (30)
38 (79)
2 (5)
Skacel
2002
LGD
16
9 (56)
7 (78)
7 (44)
1 (14)
Dolan
2003
Displazi yok /
LGD
48
2 (4)
1 (50)
46 (96)
0 (0)
Çalışma
Histoloji
(bx)
Histoloji
n
P53 + (%)
Displazi yok
9
1 (11)
LGD
5
0 (0)
HGD
14
8 (57)
Adenokarsinom
2
2 (100)
Yanlış + = %25
Yanlış – = %25
Keswani RN. Cancer Epidemiol Biomarkers 2006
(EMR)
IDD:Indefinitive dysplasia, LGD:Low grade dysplasia,
HGD:High grade dysplasia
Barrett özofagusunda tedavi
HGD
İzleme
Özofajektomi
Metastaz riski
- Küratif
- Yüksek
morbidite
Endoskopik
tedavi
- Küratif ?
- Kanser
riskinde
azalma
Özofajektomide mortalite
(İlk 4 hafta)
(%)
Morbidite %25-35
Yıllık özofajektomi sayısı
Berkmeyer et al. NEJM 2002
Barrett özofagusunda tedavi
ENDOSKOPİK TEDAVİ YÖNTEMLERİ
HGD
• Fotodinamik tedavi yöntemleri (PDT)
- 5-aminolevulinic acid (5-ALA)
- Porfimer sodyum
İzleme
Özofajektomi
• Termal enerji yöntemleri
Endoskopik
tedavi
- Laser
- Argon plazma koagülasyon (APC)
- Küratif
- Radyofrekans enerji
ablasyon (RFA) (HALO)- Küratif ?
Metastaz riski
- Yüksek
• Endoskopik mukozalmorbidite
rezeksiyon (EMR)
- Kanser
riskinde
azalma
Skuamöz
epitel
Ablasyon
sınırı
Lamina
propria
Minimal
Sriktür riski
(1-1,5mm)
Müskülaris
mukoza
Submukz.
EMR sınırı
Muskularis
propria
Cerrahi
rezeksiyon
sınırı
Fotodinamik ablasyon (PDT) kanserin durdurulmasında etkilimi?
• 208 HGD li hasta / 12 ay izlem
• PDT vs. PDT + PPI
• 6 ayda bir endoskopik bx.
• Ablasyon oranı ;
- PDT + PPI
%77
- PPI
%39
• Striktür gelişimi ;
- 1 seans PDT de %12
- 2 seans PDT de %38
Kanser insidensi (%)
Mortalite %5-8
Morbidite %25
( Mediastinit, atrial fibrilasyon, perforasyon, plörezi, fotosensitivite )
Overholt BF. Gastrointest Endosc 2005
Radyofrekans enerji ablasyon (RFA) (HALO)
HALO
1- Geniş ve dar metaplazik alan ablasyonu imkanı
2- Uygulama kolaylığı
2- Seans sayısı az
3- Yüksek tolerabilite
4- Düşük komplikasyon oranı
(Striktür gelişimi %1 ?)
HALO
Radyofrekans ablasyon
(RFA)
vs Fotodinamik tedavi (PDT)
Fotodinamik tedavi (PDT)
Radyofrekans ablasyon
(RFA)
N
(Rx / Kontrol)
137 / 70
42 / 21
HGD eliminasyonu
(Rx / Kontrol)
%59 / % 14
%80 / %11
Seans (n)
2,2
1,45
Sriktür oluşumu
%36
%6
Prasad GA. Gastroenterology 2007
N=120
Sham kontrol
RFA
60 HGD
3,6,9,12, 15,18,21 ve 24 .
aylarda endoskopi ve bx.
İM de tam remisyon %0
Displazide tam remisyon %0
60 LGD
6, 12, 18 and 24 .aylarda
endoskopi ve bx.
İM de tam remisyon %0
İM de tam remisyon %87
Displazide tam remisyon %37
İM de tam remisyon %75
Shaheen NJ. Gastroenterology 2008
RFA (AIM II study, sadece İM olan hastalar)
1, 3, 4, 6 and 12. ayda
endoskopik kontrol ve bx.
62 hastada +1,5 yıl takip
(>1000 bx / 12 ay)
Tam remisyon: %98,4
Sriktür : % 0
Burried Barrett: %
Fleischer DE. Gastrointest Endosc. 2008
Endoskopik Mukozal Rezeksiyon (EMR)
M1 M2
M3 SM1 SM2 SM3
Epitel
Lamina propria
Müskülaris mukz.
Submukoza
Cap
Endoskop
Barrett
%09 Saline
Snare
M1: Intraepithelial tümör
M2: Tümör lamina propriaya invaze
M3: Tümor müsküleris mukozaya ulaşmış
SM1: Tümör submumozanın 1/3 üst kısmına invaze
SM2/3: Tümör SM1 den daha derine invaze
•
•
•
•
•
< 2cm
Mukozaya sınırlı
Düşük gradeli
Endoskopik tecrübe
HR EUS ?
Epitel
Barrett özefagusu
Anti reflü tedavi ( 2x PPI) (Özofajit varsa)
6 ay ara ile yapılan 2
endoskopide displazi yok
Low-grade
dysplasia
Mukozal
düzensizlik
High grade
dysplasia
PPI + 3ay
sonra bx.
tekrarla
p53 +
Yılda bir kez
endoskopik
kontrol
- %30 (LGD)
- %5 (HGD)
Tecrübeli
pataloglara tanıyı
doğrulat
L
A
Displazi var
3 yılda bir
endoskopik
kontrol
G
O
R
İ
T
M
1-2 cm ara ile her 4 kadrandan ve belirgin olarak patolojik
görünen alanlardan bx. al (Seattle protokolü)
High grade
dysplasia
Hasta cerrahiye
uygun
Cerrahi
tedavi
?
Endoskopik tedavi (HALO / EMR)
Hasta cerrahiye
uygun değil
•
Barrett özefagusu kanser gelişme riski nedeniyle GÖRH nın ciddi bir
komplikasyonudur.
•
Halen kullanılmakta olan medikal ve cerrahi tedavi yöntemleri GÖRH ve
Barrett özefagusunda kanser gelişimini önlememektedir. GÖRH tedavisinde
kullanılan yöntemlerin değerlendirmelerinde kanser gelişimini önlemeden çok
semptomların kontrolü üzerindeki etkilerinin göz önüne alınması daha doğru
bir yaklaşımdır.
•
Özofagus adenokanseri olan hastaların %40 ında reflü semptomu yoktur ve
%5 inden azında daha önce Barrett bulunduğu bilinir. HGD saptanan
hastaların en az yarısında önceki endoskopilerde displazi yoktur. Özofagus
adenokarsinomlarının çok küçük bir bölümünde
‘Heartburn –Özofajit - Barrett metaplazisi - Kanser ‘
şeklinde bir ardıllık izlenebildiğinden önleyici yöntemlerin etkinliği büyük
ölçüde yetersizdir.
•
Bununla birlikte, bir kez Barrett metaplazisi saptanan hastanın düzenli takibi
kansere dönüşümün erken dönemde yakalanması bakımından önemlidir.
Chak.Cancer 2006, Lagergen N Eng J Med 1999, Dulai Gastroenterology 2002