POY

Prematür Over Yetersizliği
POY
Dr. Hikmet HASSA
Eskişehir Osmangazi Üniversitesi
Kadın Hastalıkları-Doğum ABD
POY
• Sağlıklı over fonksiyon kaybı yada hiç gelişememesi
sonucu; 4 aydan daha uzun süreli amenore’nin eşlik
ettiği 40 yaş altı kadınlarda bazal FSH’nın iki ay ,
bir ay ara ile ölçümünün 40 mIU/ml’den yüksek
saptanması triadı ile karakterize ovarian yetersizlik
Ovarian Insufficiency gelişir.
• Daha eskiden kullanılan prematür menopoz,
prematür ovarian failure gibi terimler; klinik tablo tanı
konduktan yıllar sonra dahi spontan olarak geri
dönüşümlü olabildiği için artık kullanılmamaktadır
Primary ovarian insufficiency / Primer over yetersizliği
POY
“Primer”, bozukluğun başka bir organ ya da hormonal
dokudan değil doğrudan overden kaynaklandığı anlamına
gelmektedir. “Insufficiency-yetersizlik” overlerin normal
kapasitelerinde çalışmadığı anlamına gelmektedir.
Bu terim overlerin çalışmasının tam olarak durmasını
tanımlayan “failure-yetmezlik”den farklıdır.
Prematür over yetersizliği için kullanılan terimler
POY-Triadı
Ovarian Yetersizlik tanı kriterleri
< 40 yaş
FSH 1 ay ara ile iki ölçümde >40 IU/L
saptanması
≥4 ay amenore
E2< 40pg/ml
POY-çeşitleri
• Ovarian yetersizlik, primer ve sekonder olmak üzere iki ana alt gruba ayrılır.
• Primer ovarian yetersizlik(POY)(Primary Ovarian Insufficiency-POI:Normal
hipotalomo-hipofizer sistem ile yeterli gonodotropin stimulasyonu’na
overlerin cevap verememesi) durumuna denir.
• Sekonder ovarian yetersizlik :Anormal hipotalomo-hipofizer sistem ile
azalmış gonodotropin stimulasyonu sonucu ovarian fonksiyon kaybı
gelişmesiyle ortaya çıkar.
• Primer ovarian yetersizlik; cerrahi, radyoterapi, kemoterapi gibi iatrojenik
etkenler nedeniyle gelişir iatrojenik-indüklenmiş POY,
• Kendiliğinden ve çoğu kez sebebi belli olamadan gelişir ise spontan POY
olarak adlandırılır.
POY
İki alt grup:
1) Ovarian follikül azalması
– Overlerde follikül sayısının
azalması ve yeni follikül
yapılamaması
2) Follikül disfonksiyonu
– Overde rezidüel follikül var
– fakat fonksiyon görmüyor.
Primer Ovarian Yetersizlik Sebepleri
 Ovarian follikül azlığı
Başlangıç folükül sayısının az olması
 46XY gonadal disgenezi


FOXL2 gen mutasyonu (blepherophomosis-ptosis-epicanthus-inversus sendromu)
Henüz bulunamamış gen mutasyonları
Spontan hızlı folükül kaybı

Turner Sendromu

Trisomy veya polysomy X

Xp, Xq makro ve mikrodelesyonlar

Otozomal yada X kromozomu translokasyonları
 Ovarian follikül disfonksiyonu
İletim ve reseptör defektleri

Folükül stimule edici hormon reseptör mutasyonu (FSHR)

Luteinze edici hormon reseptör mutasyonu (LHR)

G protein mutasyonları
Enzim defektleri

17-α hydroxylase veya 17,20-lyase eksikliği

Aromatase eksikliği
Otoimmunite



Otoimmun lenfosittik ooforit
Poliglandular otoimmun sendrom (adrenal, tiroid ve timüs)
Otoimmun poliendokrinopathy
Yetersiz folükül sayısı ile birlikte

Luteinize graaf folükül
İnsidans
YAŞ
İNSİDANS
<20
1 / 10.000
<30
1/1.000
<35
1/250
<40
1/100
Etiyoloji
• Primer Ovarian Yetersizlik(POY) saptanan çoğu hastada
sebep tam olarak bulunamamakla birlikte etiyolojide rol
alabilen birçok yeni
• Karyotipik anomaliler, tek gen mutasyonları, X kromozom
anormallikleri kompleks multifaktoriyel poligenik faktörler
saptanmaktadır.
• Dolayısıyla genetik sebepler
(çoğu henüz saptanamasa da)
en önemli etiyolojik faktördür.
• Ailevi geçiş
• Otoimmünite
• İdiopatik
POY görülme nedenleri
Klinik özellikler
 Amenore
(Hipergonadotropik)
Primer amenorede olguların % 10 – 28 inde
Sekonder amenorede olguların % 4 – 8 inde
Oligomenoreli olguların %50sinde
 Hipoöstrojenizm
 İnfertilite
Ovulasyon : % 15-50
Spontan gebelik : % 5-10
Spontan gebelik : % 5-10
Bu nedenle “ Premature ovarian failure ” ya da
“premature menopause ” yerine
“ Primary ovarian insufficiency ” yani
“ Primer over yetersizliği ” teriminin kullanımının
uygun olduğu görüşü yaygınlaşmaktadır.
Ben menopoza girmişim diyen olguya
Bu tabloyu olguya nasıl anlatalım????
POY-Aile ilişkisi
Aile hikayesi
% 4-31
• Anne menopoz yaşı
• Kız kardeş menopoz yaşı
• İkiz çalışmaları:
Monozigotik % 58, dizigotik % 39 (Snieder
1998)
Monozigotik % 53, dizigotik % 33 (Treolar
1998)
POY-Otoimmünite
Auto-polyglandüler -Sendrom(APS)
POY-Otoimmunite
Hastaların ~% 20 sinde vardır.
Otoimmun tiroidit – Hipotiroidi ……..
Adrenal yetmezlik
DM
% 25
…………………………%3.2
………………………………………………%2.5
POY autoimmune polyglandular syndrome:APS
Birlikteliği olabilir…….…………………………….(%60)
POY APG-Sendrom
 POY’lu hastalarda %60’a varan oranlarda otoimmun
poliglandüler sendrom saptanılmıştır.
 (APS) tip 1:
Hipoparatiroidizm,
Adrenal yetmezlik ve
Kronik mukokütenöz kandidiasis) Ahonen P, 1988; Wheatcroft
N, 1997
 APS tip 2 :
Adrenal yetmezlik,
Hipotiroidi
İnsulin bağımlı DM)
ise daha az oranda görülmektedir. (%10) Wheatcroft N, 1997
 APS tip 3 :
(otoimmun tiroidit + insulin bağımlı DM / pernisiyöz anemi /
alopesi )
 POY’in APS tip 1 ve APS tip 3 (otoimmun
tiroidit + insulin bağımlı DM / pernisiyöz
anemi / alopesi ) ile birlikteliği tip 2 den daha
sık saptanmıştır. Kortikosteroid tedavisi
seçilmiş olgularda fayda sağlanmaktadır.
 Bu hastalarda fertilite açısından IVF
denenebilir fakat özellikle antral follikül sayısı
düşük olgularda oosit donasyonu + IVF en iyi
opsiyon olarak değerlendirilmiştir.
Prematüre over yetmezliği ile otoimmün tiroidit
ilişkisi: kesitsel çalışma
Serap SOYTAÇ İNANÇLI1, Mutlucan KURT2, Husniye BAŞER1, Fatma SAĞLAM1, Reyhan ERSOY1, Bekir
ÇAKIR1, 2011
 46 POY hastası / 34 postmenopozal kontrol
vakası
 POY grubunda otoimmun tiroidit sıklığı
%72.2 iken kontrol grubunda %35.3
(p=0.002)
 Kırk yaşından önce menopoza giren hastalar
otoimmun tiroidit yönünden taranmalıdır.
POY-Genetik
•
POY
Genetik
Chromosomal abnormalities and oxidative stress in women with premature
ovarian failure (POF)
Manoj Kumar et al
Indian J Med Res. 2012 January; 135(1): 92–97.
POY’lu hastalarda karyotip dağılımı
Eskişehir POY çalışması
KadınDoğum-Genetik
Çalışmamızda Kadın Doğum ABD tarafından Tıbbi Genetik
Anabilim Dalına yönlendirilen, en az 30 (hedeflenen 50) POY
olgusunda:
•
•
•
•
Detaylı pedigri ve klinik genetik değerlendirme,
Kromozom analizi
FMR1 geni CGG tekrar sayısı analizleri
Tüm genom ve X kromozomuna yönelik genomik kopya
sayısı değişimlerini daha yüksek çözünürlükle tespit
edebilen Array CGH analizleri yapılmaktadır.
• Elde edilen veriler ham veriler olup, analizleri devam
etmektedir ve ilgili genomik değişikliklerin ileri moleküler
yöntemler ile konfirmasyonu planlanmaktadır.
Eskişehir çalışması
Klinik pratikte iyileştirici
yaklaşımlar ??
DHEA ?
DHEA
DHEA-Adrenopoz
• Yaşla beraber DHEA’da gözlenen azalma
kortikosteroid ve minerolokortikoidlerde
gözlenmemesine rağmen bu olaya
adrenopoz denir.
• Yaşla beraber DHEA sekresyonunun azalması
kişisel farklılıklar göstermekte olup zona
retikularis boyutunda azalma ile orantılıdır.
• Bunun tersine serum kortizol
konsantrasyonları yaşla beraber artış
gösterebilir
DHEA
• Over rezervinin azalması üzerine DHEA’ nun
faydalı etkileri üzerine Casson ve ark.
Tarafından yapılmış çalışmalar vardır.
• Ayrıca Barad ve ark. DHEA kullanımı ile
tekrarlayan IVF sikluslarında oosit ve embriyo
eldesinde artış saptanmıştır.
• Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Üreme
Endokrinolojisi ve İnfertilite Bilim Dalı
çalışmaları
POY-DHEA
Deneysel ve olgu bazı çalışmalar
2008-2011
Hassa H. (Proje yöneticisi), Kaya M, Özer CM (tez çalışanları ) ve Proje çalışanları. Deneysel olarak
sıçanlarda oluşturulan Prematür Over Yetmezliği ve Menopoz Modelinde DHEA un etkisi
Proje No:ESOGÜ-200811013,Başlama –Bitiş yılı:2008-2010.Eskişehir
 Kliniğimizde 4-Vinilsikloheksen diepoksid (VCD) ile POY oluşturulan Spraque
Dawley türü sıçanlarda DHEA’un POY overleri üzerindeki etkileri incelenmiştir.
 VCD’nin normal primordiyal ve primer folikül sayılarını apoptoza bağlı olarak
oldukça azalttığı, DHEA kullanılmasının ise 15 günlük gruplar dışında
folikülogenezi ve steroidogenezi aktive ettiği ve over folikül rezervinin önemli
belirteci olan AMH düzeyini arttırdığı, buna karşın uzun süre kullanımda
kistogenezi indüklediği, kısaca VCD ‘nin ovotoksik etkisini kısmen düzelttiği
belirlendi.
 Ayrıca 55 günlük DHEA grubunda primordiyal folikül sayısındaki artışın önemli
olduğu ve DHEA nun germinal epitelyum kaynaklı kök hücrelerini aktive etmiş
olabileceği düşünüldü.
 Sonuçlarımıza göre kist oluşumunu arttırmasını da göz önüne alarak POY
overlerinde over üzerindeki bazı pozitif etkilerinin varlığı gösterilen DHEA
kullanımında doz ve kullanım süresinin dikkatli seçilmesi gerektiği sonucu
çıkmaktadir.
Hassa H. (Proje yöneticisi), Kaya M, Özer CM (tez çalışanları ) ve Proje çalışanları. Deneysel olarak sıçanlarda oluşturulan Prematür Over
Yetmezliği ve Menopoz Modelinde DHEA un etkisi .Proje No:ESOGÜ-200811013,Başlama –Bitiş yılı:2008-2010.Eskişehir
POY-Deneysel model Eskişehir
çalışması
• Ayrıca 55 günlük DHEA grubunda primordiyal
folikül sayısındaki artışın önemli olduğu ve
• DHEA nun germinal epitelyum kaynaklı kök
hücrelerini aktive etmiş olabileceği düşünüldü.
POY-Klinik model Eskişehir çalışması
Olgu üzerindeki klinik uygulamaya
yönelik çalışma
32 Olgu
FSH yüksekliği ile giden azalmış over rezervi olan olgularda
dehidroepiandrosteron over fonksiyon kaybını kurtarıcı mıdır?
Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı
Hastaların
klinik
özellikleri
Yaş(yıl)
32 hasta
Retrospektif çalışma
DHEA 3x25 mg, ortalama 4 ay
Kontrasepsiyon
Ortalama(±stan
dart hata)
31±1.3
İlk adet yaşı(yıl)
13.3±0.3
VKİ(Vücut kitle
indeksi)(kg/m2)
24.9±1.7
DHEA kullanım
süresi(ay)
4±0.4
Over Rezerv dağılımı
• Hastaların FSH değerlerini over rezerv
derecelerine göre üç gruba ayırdık.
• 1.gurup: 10-30 mIU/ml,
• 2.Grup : 31-50 mIU/ml ve
• 3.Gurup: >50 mIU/ml olmak üzere
gruplandırdık.
• Her üç grubun DHEA kullanımı sonrası ilaca
yanıtları farklı olarak bulunmuştur
FSH değerlerinin karşılaştırılması
Başvuru FSH değeri
ortalama
(μIU/ml)(±standart
hata)
Tedavi sonrası FSH değeri
ortalama
(μIU/ml)(±standart
hata)
58.5±6.3
31.5±4.9
P
FSH değerleri
FSH:10-30 μIU/ml olan hasta grubunun DHEA kullanımı sonrası FSH değeri karşılaştırması
FSH değerleri
Başvuru FSH değeri
ortalama
(μIU/ml)(±standart
hata)
Tedavi sonrası FSH
değeri ortalama
(μIU/ml)(±standart
hata)
P
20.2±1.9
16.4±6.5
>0.05
FSH:30-50 μIU/ml olan hasta grubunun DHEA kullanımı sonrası FSH değeri karşılaştırması
FSH değerleri
Başvuru FSH değeri
ortalama
(μIU/ml)(±standart
hata)
Tedavi sonrası FSH
değeri ortalama
(μIU/ml)(±standart
hata)
P
39.8±1.8
32.7±9.1
>0.05
FSH:>50 μIU/ml olan hasta grubunun DHEA kullanımı sonrası FSH değeri karşılaştırması
FSH değerleri
Başvuru FSH değeri
ortalama
(μIU/ml)(±standa
rt hata)
Tedavi sonrası FSH
değeri ortalama
(μIU/ml)(±standa
rt hata)
P
93.4±10.7
38.9±7.7
<0.01
Sonuçlar
• FSH değerlerini gruplandırıdığımızda yapılan
analiz sonuçlarında FSH değerlerinin >50 mIU/ml
üzerindeki değerlerde DHEA kullanımı sonrası
belirgin over rezervlerinde düzelme olduğu
saptanmıştır.
• 50 mIU/ml ve altındaki FSH değerlerinde de
DHEA kullanımı ile over rezervlerinde düzelme
sağlansa da bu istatistiksel olarak anlamlı
bulunmamıştır.
POY olgularını nasıl izleyelim?
Yaklaşım
 Hikaye
 Aile öyküsü
 Laboratuar :
FSH, LH, E2
TSH
Prolaktin
Eğer FSH yüksekse tekrarlanmalı!
Ek olarak:
AMH
İnhibin B
Yaklaşım
 Kromozomal analiz
Karyotip
FMR1 gen mutasyonu ( Ailede POY / Frajil X
öyküsü, mental retardasyon )
 Otoantikorlar ve otoimmun poliglandüler
sendrom (APS) açısından inceleme
Kalsiyum, Fosfor
Açlık kortizol düzeyi
21-hidroksilaz enzimine karşı otoantikorlar
sT4 ve TSH
Tiroid otoantikorları
AKŞ/Açlık İnsülin
Yaklaşım
 Hasta ile yüzyüze görüşülmelidir.
 Hastaya vakit ayırarak hastalık ayrıntılı olarak anlatılmalıdır.
 Hastaya durumunun menopozdan farklı olduğu, yumurtalık
aktivitesinin ve gebeliğin mümkün olabileceği açıklanmalıdır.
 Kullanılan terminolojiye dikkat edilmeli, ‘erken menopoz’
terminolojisi tercih edilmemelidir.
 Hasta endokrinoloji, psikiyatri ve genetik bölümlerine
konsulte edilebilir.
Yaklaşım
 Tedavi: Eksik olan hormonların replasmanı
Siklik ya da devamlı östrojen (oral/ transdermal) ve siklik
progesteron
• Tam replasman dozu semptomları ortadan kaldırmalı ve kemik
mineral dansitesini yaşa uygun düzeyde tutmalıdır.
 Takip:




HRT’nin etkinliği yıllık olarak izlenmeli
Tiroid ve adrenal otoantikorları yıllık takip edilmeli
Adrenal otoantikorlar pozitif ise yıllık ACTH stimulasyon testi yapılmalı
2 yılda bir KMD yapılmalı (Panay N, 2009)
TEŞEKKÜRLER
Karsız-Eskişehir-2012
301
Bir avuç kömür için
Bir ömür verenlere
bir ömür
Başımız sağolsun