2-Küratif RT - Uludağ Üniversitesi

ÖZOFAGUS
KANSERLERİNDE
RADYOTERAPİ
Dr. Meral KURT
ULUDAĞ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
RADYASYON ONKOLOJİSİ ANABİLİM DALI

Özofagus kanseri son derece öldürücü bir
hastalık olup, kanser tedavisindeki önemli
gelişmelere rağmen, prognozu kötüdür.

Özofagus kanserinin tedavisinde radyoterapinin
(RT) kullanımı ilk olarak 1900’lerin Fransa’sında
tanımlanmıştır; lokal tedavi ve palyasyonda
Radyum’dan faydalanılmıştır. EBRT’ye
ortovoltaj’ın geliştirilmesiyle geçilmiş, ancak
penetrasyonun yetersizliği (majör morbiditeye
sebep olmaksızın) nedeniyle tümörisidal doza
ulaşılamamıştır. Cobalt ve Lineer
akseleratörlerin icat edilmesiyle doz uygulanımı
megadoz bazında olmuştur. Bu yeni teknoloji
radyasyon onkologlarına daha az yan etkinin
geliştiği, daha başarılı bir tedavinin yolunu
açmıştır.
Topografik Anatomi

Özofagusun boyu 40cm olup üst 2/3’ü stratifiye
keratinize skuamöz epitel, alt 1/3’ü ise kolumnar
skuamöz epitel ile sarılmıştır.

4 tabakası mevcuttur: En içte epitel, ardından iç
sirküler kas tabakası, dış longitudinal kas
tabakası ve en dışta adventisia (serozası
yoktur!).
İki komponent: servikal ve torasik

Servikal özofagus: krikofaringeal kastan torasik
girime kadar (C7-T3) uzanır.

Torasik özofagus: T3- T10/11’e uzanmaktadır.
AJCC özofagusu 4 bölüme ayırmaktadır:
-servikal
-üst torasik
-orta torasik
-alt torasik
Lenfatik drenaj:
Özofagusun mukoza ve submukozasındaki
lenfatik kanallar, musküler tabakadaki lenfatik
kanallarla direkt bağlantılıdır; bu durum lenfatik
sıvıya tüm özofagusu, herhangi bir lenf bezine
drene olmadan, dolaşma imkanı tanır;
sonucunda ise tüm özofagus lenfatik metastaz
riski altında kalır.

Erkek/ kadın oranı 3.5/1

Genellikle 65 yaş sonrası görülür (65 yaş < insidans
1.9/100.000 iken; 65 > yaş insidans 22.3/100.000’e
yükselir)

Siyah ırkta özofagus kanseri insidansı artmıştır (beyaz
Amerikalılarda insidans 5.9/100.000 iken AfroAmerikalılarda 11.4/100.000 bulunmuştur).

Geçen yıllar içerisinde adeno karsinom histolojik tipinin
görülme sıklığı %5-%10/yıl oranında artmıştır.

Özofageal karsinomlu hastaların tedavi sonuçları
kötüdür!!! 5 yıllık GSK beyazlarda %12.6 ve siyahlarda
%9; median sağkalım ise 9 ay olarak bulunmuştur.

Alkol ve sigara, skuamöz hücreli karsinomda %80-90
suçlu olarak gösterilmiştir.

Plummer-Vinson sendromlu hastalarda (demir
eksikliği anemisi+ düşük riboflavin seviyeleri) orohipofarenks ve özofagus SCC riski artmıştır.

Diyet (nitrosaminler, nitrosamidler ve N-nitroso
bileşikleri) özofagus SCC gelişimi riskini etkiler.

Ayrıca akalazya, kostik yanıklar ve tylosis (avuç içi
hiperkeratozu+ özofagusta papillom) de SCC
histolojik tipin risk faktörleri arasındadır.

Bunlara ek olarak baş- boyun kanserli hastaların %24’ünde özofagus SCC gelişimi riski mevcuttur.

Özofagus adenokarsinomu gelişimindeki risk
faktörleri çok bilinmemekle birlikte, çoğunun
Barrett özofagusu zemininde ortaya çıktığı kabul
edilmektedir.

Son yıllarda genetik eğilimler üzerinde de
durulmuştur: SCC’de p53 mutasyonları, 3p ve
9q’da multiple allelik kayıplar ile cyclin D1 ve
EGRF amplifikasyonu; adenokarsinomda ise 17p,
5q ve13q’da multiple allelik kayıplar ile EGRF ve
HER-2’de overekspresyon ve amplifikasyon
izlenmiştir.
Anamnez

SCC lokal büyüme ve lenf nodu metastazı ile tanınmaktadır.

Özofagusun serozası bulunmadığından çevre yapılara olan
invazyon çok erken dönemde gerçekleşmektedir.

Üst özofagus lezyonları rekürren laringeal sinir- karotis arteri
ve trakea invazyonu ile kendini gösterir.

Ekstraözofageal yayılımlar mediastene doğru olmuşsa en
sık rastlanan komorbiditeler trakeoözofageal veya
bronkoözofageal fistüllerdir.

Alt 1/3 özofagustaki tümörler ise aort veya perikard
invazyonu yaparak mediastinit, masif hemoraji ve ampiyem
gibi katastrofik sonuçlara neden olurlar.
Klinik Prezentasyon

Disfaji: Hastalığın lokalizasyonuna bakmaksızın
%90’dan çok olguda izlenen semptomdur.

Odinofaji: Hastaların yaklaşık %50’sinde
mevcuttur.

Kilo kaybı: %40-70 oranında izlenir.

Daha nadir rastlanan semptomlar öksürük,
horlama ve glossofaringeal nevralji olarak
bilinmektedir.
Klinik Prezentasyon

Lokal ileri evre hastalıkta ise çevre yapılara olan
tümör invazyonundan kaynaklanan semptomlar
(hematemez, hemoptizi, melena, persistan
öksürük vb) gelişebilmektedir.

Sol laringeal veya frenik sinir invazyonları disfoni/
hemidiyafram paralizisi yapabilir.

VCSS ve Horner sendromu gelişebilir.

Ölümlerin çoğu primer hastalıktan meydana
gelmekle birlikte uzak metastazlar nedeniyle
olabilir.
TANI
AJCC EVRELEME SİSTEMİ

TANIMLAMALAR

Kli Pat PRIMER TUMOR TANIMLAMASI (T)
[ ] [ ]TX:Primer tümör değerlendirilmemiş.
[ ] [ ]T0:Primer tümöre ait delil bulunmuyor.
[ ] [ ]Tis:Karsinoma insitu.
[ ] [ ]T1:Tümör lamina propria ve submukozaya invaze.
[ ] [ ]T2:Tümör muskularis propriaya invaze.
[ ] [ ]T3:Tümör adventitiaya invaze.
[ ] [ ]T4:Tümör bitişik yapılara invaze.

LENF NODU(N)
[ ] [ ]NX:Bölgesel lenf nodu metastazı değerlendirilmemiş.
[ ] [ ]N0:Bölgesel lenf nodu metastazı bulunmuyor.
[ ] [ ]N1:Bölgesel lenf nodu metastazı mevcut.

UZAK METASTAZ (M)
[ ] [ ]MX:Uzak metastaz varlığı değerlendirilmemiş.
[ ] [ ]M0:Uzak metastaz bulunmuyor.
[ ] [ ]M1:Uzak metastaz mevcut.

Alt torasik özofagus tümörleri
[ ] [ ]M1a:Çölyak lenf nodu metastazı
[ ] [ ]M1b:Diğer bölgelere olan metastazlar

Midtorasik özofagus tümörleri
[ ] [ ]M1a: değerlendirilemedi
[ ] [ ]M1b:Non-rejyonel lenf nodu ve/ veya uzak metastaz varlığı

Üst torasik özofagus tümörleri
[ ] [ ]M1a:Servikal lenf nodu metastazı.
[ ] [ ]M1b:Diğer uzak metastazlar


( Metastatik bölgeden biyopsi: var/ yok)
Patolojik metastaz spesimenin kaynağı













[
[
[
[
EVRELEME
HİSTOPATOLOJIK GRADE (G)
[ ] [ ]0
Tis N0M0
[ ]GX:Gradesi değerlendirilmemiş.
[ ] [ ]1
T1N0M0
[ ]G1:İyi differansiye.
[ ] [ ]IIA
T2N0M0
[ ]G2:Orta derecede differansiye.
[ ][ ]
T3N0M
[ ]G3:Kötü differansiye.
[ ] [ ]IIB
T1N1M0
[ ]G4:Indifferansiye.
[ ][ ]
T2N1M0
[ ] [ ]III
T3N1M0
[ ][ ]
T4herhangibirNM0
[ ] [ ]IV herhangibirTveNM1
[ ] [ ]IVA herhangibirNM1a
[ ] [ ]IVB herhangibirTveNM1b
REZİDÜ TÜMÖR
] RX: rezidü tümör mevcudiyeti değerlendirilemedi
] R0: rezidü tümör yok
] R1: mikroskopik rezidü tümör var
] R2: makroskopik rezidü tümör var
PATOLOJİK SINIFLAMA
Skuamöz hücreli
karsinom ve
adenokarsinom
özöfageal tümörlerin
%95’ini oluşturmaktadır.





SCC’de differansiyasyon derecesinin sürviyi
etkilediğine dair bazı görüşler ileri sürülmüştür.
Adenokarsinom diğer bir sık rastlanan subtip olup
beyaz erkekler arasında yaygınlığı gittikçe
artmaktadır.
Adenokarsinom içerisinde küçük skuamoz metaplazi
odakları saptanırsa buna adenoakantoma
denmektedir.
Adenoskuamöz karsinomların diğer histolojik tiplere
nazaran daha agressif ve prognozun daha kötü
olduğu kabul edilmektedir.
Küçük hücreli karsinomların argirofilik hücrelerden
köken aldığı, dolayısıyla malignite ve paraneoplastik
sendrom (ADH sekresyonu- hiperkalsemi gibi)
oluşturma potansiyellerinin yüksek olduğu
bilinmektedir.

Non-epitelyal tümörler içerisinde en sık
leiomyosarkomlara rastlanmaktadır; hastaların
%25’inde tanı konduğunda uzak metastaz
mevcuttur.

Malign melanom nadirdir (primer/ metastaz)!!!

Lenfoma- özofageal karsinomların %1’ini
oluşturur!!!

Özofagusa en sık metastazlar memeden olur;
ayrıca farenks, tonsil, larenks, akciğer, mide,
karaciğer, prostat, testis, kemik ve cilt
malignitelerinin uzak metastazları olabilir.
PROGNOSTİK FAKTÖRLER
1-Tümör lokalizasyonu- 1/3 üst özofagus yerleşimli
karsinomlarda prognoz daha iyidir.
2-Tümör boyutu- 5cm’den küçük tümörlerde 2 yıllık sağ
kalım %19.2, 9cm’den büyük tümörlerde %1.9 olarak
bildirilmiştir (Hussey ve ark).
3- T(tümör derinliği) ve lenfatik dağılım bağımsız birer
prognostik faktördür.
PROGNOSTİK FAKTÖRLER
4-Kadınlar daha avantajlıdır.
5-65 yaş üzeri bireylerin prognozu daha kötüdür.
6-Tümördeki ülserasyon, sinüs traktı veya fistül formasyonu
prognozu kötüleştirir.
TEDAVİ MODALİTELERİ
1-Küratif Cerrahi:

Torasik lezyonlarda subtotal/total özofajektomi
genellikle başvurulan tedavi yöntemidir; servikal
özofagus SCC’de ise cerrahi daha güç olur,
genellikle radikal boyun disseksiyonu gerektirir ve
farenks- larenks- tiroid glandın çıkartılması söz
konusudur (yüksek morbidite!). Bu nedenle bu
bölgenin malignitelerinde sağkalımı benzer ve
daha az morbidite ve mortalite yaratan RT tercih
edilir !!
TEDAVİ MODALİTELERİ
2-Küratif RT:
 Dikkatli hasta seçimi şarttır! (EI-II ideal hastalar)
3-Küratif Kombine Tedaviler:
 Küratif amaçlı RT planlanıyorsa cerrahi olsun veya
olmasın KT ile kombinasyon düşünülmelidir!
 En sık kullanılan ajanlar 5-FU, CDDP ve MitomicinC’dir (taksanlar da hem kombine hem de kendi
başına kullanılabilmektedir).
 Erken evre adenokarsinomların tedavisi halen
tartışmalıdır! Her ne kadar geleneksel yaklaşım
cerrahi de olsa; eldeki veriler ikili veya üçlü
kombinasyonların lokal kontrolü ve sağkalımı
arttırmada daha başarılı olduğunu göstermiştir!
TEDAVİ MODALİTELERİ
4-Palyatif tedavi:
 Sadece semptomları rahatlatmayı amaçlar.

Cerrahi, intraluminal entübasyon, dilatasyon,
neodymium:yttrium-aluminum-garnet (Nd:YAG) lazer
ve Argon lazer ile fotoradyasyon, RT (30Gy/2hf,
50Gy/5hf, 60Gy/6hf) ve KT kullanılabilir.
RADYOTERAPİ
RT Teknikleri
Simülasyon

Simulasyon esnasında Radyasyon Onkoloğunun
hastalığın yayılımı hakkında bilgi sahibi olup dikkat
etmesi gereken en önemli nokta tümörü
kaçırmamaktır!!!

Konvansiyonel simulasyon (2-boyutlu planlama ile)
uygulanacaksa ön-lateral grafiler alınır; 3-boyutlu
CRT yapılacaksa da CT simulatör ile tedavi
pozisyonuna karar verilir.
Tedavi Planlaması
 Tümör tümüyle %95 izodoz eğrisi içersindeyken, spinal
kordun %70’i ve akciğerlerin %50’si toplam RT dozunun
%20’sinden azını almalıdır!!! (Fig 46.4- 46.5)

Özofageal malignensilerde önerilen alan sınırı tümöre
üstte ve altta 5-6cm, radialde ise 2cm’dir.

Boyundan torasik inlet’e kadar varolan kontür düzensizliği
nedeniyle üst 1/3 özofagustaki lezyonların tedavisi ayrıca
zorluk teşkil eder. Genellikle üst servikal veya postkrikoid
özofagus; laringofarenksten karinaya kadar primer tümör
için lateral paralel karşılıklı veya oblik alanlarla,
supraklaviküler ve supramediastinal lenf nodları tek ön
alan ile tedavi edilir.

Alt 2/3 özofagustaki lezyonların tedavisi daha
kolaydır!!

5cm’den büyük tümörlerde tedavi sahası mutlaka
özofagogastrik bileşke ile çölyak pleksusu içine
almalıdır!(Fig 46.6)

Başlangıç alanı 30-36Gy’e kadar AP-PA iken;
14.4Gy’lik boost sırasında ön-arka oblik alanlara
geçilmektedir. Bu doza ulaşıldığında hasta
operabilite açısından değerlendirilir: inoperable
kabul edilirse daha yüksek dozlara çıkılır
(konkomitan kemoradyoterapi uygulanıyor ise 60Gy
aşılmamalıdır (Fig 46.7).
RT dozları




50 ile 64-70Gy arasında değişmektedir.
50Gy/ 1.8-2Gy/5hafta subklinik hastalıkta %90 lokal
kontrol sağlarken; gros hastalık varlığında en
azından 60-70Gy/1.8-2Gy/7hafta gerekmektedir.
Brakiterapi
EBRT’ye ek, küratif veya palyatif hastalığın parçası
olarak kullanılabilir. Ir-192 kaynağı ile LDR, IDR veya
HDR uygulanabilir. Genellikle 5-20Gy’lik dozlar
şeklinde verilebilir. Bu yöntemle lokal kontrol oranları
%40 ile %95 arasında değişmektedir (striktür riski
%4-20, fistül gelişim riski %2-10) (Fig 46.8).
Tedavi Sonuçları

Özofagus kanserlerinde en iyi tedavi sonuçları lokalize
tümörü olan hastalarda izlenmiştir. 5- yıllık sağ kalım
oranları % 25 -35’dir. PMH’de 1979’da Beatty ve ark.
tarafından yapılan bir çalışmada, uygulanan tedaviden
ziyade tümör yayılımının sağ kalımı etkilediği; tümör
evresi ve cevap arasında korelasyon olduğu ortaya
konmuştur: T1 hastalıkta cevap oranları %100 iken; T23 lezyonlarda bu oran sırasıyla %68 ve %58 olarak
bulunmuştur. Ayrıca evre I hastalarda 3.5 yıllık sağ
kalım % 20, evre II hastalarda % 11 olarak bulunurken
tüm evre III hastalar tedaviden 1.5 yıl sonra
kaybedilmiştir!!!

Cerrahi: Tüm solid organ tümörlerinde
olduğu gibi özofagus karsinomlarının standart
tedavisi olarak kabul edilmekle birlikte tek
başına cerrahinin sonuçları iyi değildir.,

Earlam ve Cunha-Melo primer cerrahi ile
tedavi edilen 83.000’den fazla olguyu
retrospektif olarak değerlendirmişler ve
rezektabl tümörü olan olguların 5-yıllık sağ
kalımını %12 olarak tespit etmişlerdir.

Radyoterapi: Genellikle unrezektable ve medikal
inoperable olgularda (servikal özefagus tümörleri hariç,
birçok merkez bu lezyonları primer RT ile tedavi
etmektedir) sadece RT kullanılmaktadır.

Pearson’un 1977’deki bir çalışmasında 208 hastaya
50Gy RT verilmiş ve 5yıllık sağ kalım %20 bulunmuştur.

Earlam ve Cunha-Melo’nun analiz ettiği (1954-79
yıllarına ait) 49 serilik çalışmada 8.400’den fazla primer
RT uygulanan hastadaki 1, 2 ve 5 yıllık sağ kalımlar
sırasıyla %18, %8 ve %6 olarak saptanmıştır.

Buradan varılan sonuç; ne RT ne de cerrahi kendi
başına hastalığı alt etmede yeterlidir!!!

Preoperatif RT: Kullanımı potansiyel biyolojik ve fizik avantaja
yol açmaktadır; tümör rezektabilitesini arttırmakta/ yeterli doku
oksijenasyonu nedeniyle radyosensitivite çok daha fazla/
tümörün cerrahi sırasında disseminasyon riskini azaltmaktadır.

Hancock&Glatstein retrospektif olarak özofagus kanserli 1.181
hastayı değerlendirmiş; sağ kalım %6 iken bunlar içersinde
preop RT+cerrahiyi tamamlayabilenlerde sağ kalım %14
olarak bulunmuştur.

Yine Mark ve ark’nın yaptığı 332 hastalık seride (101’i
rezektable) 2 ve 5 yıllık sağ kalımlar sırasıyla %23 ve %14
bulunmuştur.

Yapılan birçok çalışmada preoperatif RT’nin (doz,
fraksiyonasyon şeması ve teknik farkları nedeniyle) lokal
kontrol ve sağ kalım üzerine olan katkısı anlamlı
bulunmamıştır.

Postoperatif RT: Radyasyon Onkoloğuna normal
radyosensitif yapıları koruyarak azalmış toksisite ile
rekürrens riski yüksek olan bölgeyi ışınlama olanağını
vermekte ve lokal kontrol şansını arttırmaktadır. Ayrıca
RT’nin T1-T2N0M0 ve metastatik hastalıkta gereksiz
kullanımından kaçınmamızı sağlar.

Genellikle bulky tümör sonrası geriye kalan gross
hastalıkta veya mikroskopik rezidü mevcudiyetinde
kullanılır.

Teniere ve ark’nın yaptığı 221 SCC’li olgudan oluşan
randomize bir çalışmada sadece cerrahi ile
cerrahi+postop RT karşılaştırılmıştır. 45-55Gy/ 1.8Gy/fx
uygulanmış; sonucunda 3 yıllık hastalıksız sağ kalımda
anlamlı bir fark izlenmezken lokal rekürrens oranlarında
%35’ten %10’a anlamlı bir düşüş saptanmıştır.

Ancak gross hastalık rezeke edildikten sonra cerrahi
sınırlar negatif ise postoperatif RT’nin lokal kontrol
üzerine anlamlı bir etkisinin olmadığı çalışmalarda
gösterilmiştir.


Preoperatif kemoradyoterapi:
SWOG ve RTOG’nin başlattığı benzer iki çalışma
mevcuttur. Her ikisinde de 30Gy/15 gün RT ile eşzamanlı
5-FU+ CDDP uygulanmıştır. Nodal tutulum/cerrahi sınırlar
pozitif olan olgulara postoperatif 20Gy/2hf’lık RT
eklenmiştir.

SWOG’da olguların %17’sinde tam cevap, %28’inde ise
cerrahi öncesi/sırasında progresyon mevcuttur. Sonuç
olarak; tam cevabın olduğu rezektable olgularda 3 yıllık
sağ kalım %45, tüm grubta ise %16 olarak tespit
edilmiştir.

RTOG çalışmasına 42 olgu katılmış, rezeke edilen 27
olgunun 8’inde spesmende tümör izlenmemiştir. 2 yıllık
sağ kalım %15, tümörsüz olgularda ise %33 olup 3.yılda
sağ kalanların hepsi başlangıç cerrahi spesmende
tümörsüz olgulardır.

Kavanagh ve ark’ları 5 yıllık takibin sonuçlarını
sundukları bildirilerinde; 44-46Gy RT ile eşzamanlı 5FU+CDDP/Etoposide+ Carboplatin verilen olgular
ardından opere edilmiş ve pozitif cerrahi sınırları
olanlarda RT dozu 60-64Gy’e tamamlanmıştır.
Sonuçlarında; sadece KRT uygulananlar ile cerrahi
şansı olanlar karşılaştırılmış ve kontrol oranları küratif
KRT alanlara göre kombine tedavi kolunda bir hayli
yüksek (%53’e %39) bulunmuştur. Fakat 5. yıldaki
uzak metastaz oranı %76 olarak bildirilmiştir.

Brakiterapi:

Sur ve ark’nın yaptığı prospektif non-randomize
bir çalışmada total 50 olgunun 25’ne sadece
EBRT, 25’ne ise EBRT+HDR-BRT
uygulanmıştır. RT’de 35Gy/ 2.5Gy/fx +boost
(20Gy) veya 12Gy/2fx HDR-BRT yapılmıştır. Bir
yıllık sağkalım sade EBRT ve EBRT+HDRBRT’de %44’e %78 bulunmuştur; ayrıca BRT
uygulanan grupta disfaji semptomunda çok
daha iyi palyasyon sağlanmıştır (%91’e %60).