11 Kan Beyin Bariyeri.FH10
advertisement
DERLEMELER (Review Articles) Kan-Beyin Bariyeri The Blood-Brain Barrier Sefa Gültürk, Asst. Prof. Dr., MD. Department of Physiology, Cumhuriyet University Medical Faculty, [email protected] Gonca Ýmir, Asst. Prof. Dr., MD. Department of Obstetrics and Gynecology, Cumhuriyet University Medical Faculty, [email protected] Ersin Tuncer, Özet Merkezi sinir sistemindeki (MSS) hastalýklarýnýn tedavisinde kullanýlan ilaçlarýn beyin parankim dokusu içine giriþlerinin önünde büyük bir engel vardýr. MSS hastalýklarýna karþý etkili ilaçlar geliþtirebilmek için kan beyin bariyeri (K-BB)nin fonksiyonlarýný tamamen anlamak zorundayýz. K-BB esas olarak tight junction (TJ) kompleksi denen sýký baðlantýlardan oluþtuðu çok iyi bilinmektedir. Ana bileþen TJ, okludin, klaudin, zonula okludinler (ZOs) ve kavþak yapýþma molekülü (JAM) en çok çalýþýlan konulardýr. K-BBnin TJ yapýlarýndaki kopmalar inme, HIV ensefaliti, Alzheimer hastalýðý, multipl skleroz bakteriyel menenjit gibi birçok MSS patolojilerinde anahtar rol oynamaktadýr. Biz, sitoskeletal yapýlarýn TJ molekül bileþenleri arasýndaki etkileþimde kritik bir rol oynayabileceðini düþünmekteyiz. Anahtar Kelimeler: Kan beyin bariyeri; Sýký baðlantýlar. Asst. Prof. Dr., MD. Department of Patology, Cumhuriyet University Medical Faculty, [email protected] This manuscript can be downloaded from the webpage: http://tipdergisi.erciyes.edu.tr/download/2007;29(2)147-154.pdf Submitted Accepted : October 10, 2006 : January 10, 2007 Abstract A major problem in the treatment of diseases in central nervous system (CNS) lies in the impediment of drug delivery into tissues. It is imperative to have a thorough understanding of the function of blood brain barrier to develop effective therapeutics. It is known that the barrier is mainly made up of the physical elements of tight junction (TJ) complex. The major constituents of TJ, such as occludin, claudins, zonula occludens and junctional adhesion molecule have been subjects of studies. We believe that cytoskeletal components may play a critical role in interacting TJ molecular constituents. Key Words: Bloodbrain barrier; Tight junctions Corresponding Author: Sefa Gültürk Department of Physiology, Cumhuriyet University Medical Faculty, 58140, Sivas, Turkey Telephone E-mail : +90 346 2191310 - 1067 : [email protected] Erciyes Týp Dergisi (Erciyes Medical Journal) 2007;29(2):147-154 147 Kan-Beyin Bariyeri Giriþ Kan-beyin bariyeri (K-BB) kavramý ilk defa 1902 de Alman mikrobiyolog P. Ehrlich tarafýndan geliþtirildi. Tripan mavisi intravenöz olarak hayvanlara uyguladýðýnda beyin hariç diðer organlarýn boyandýðýný gördü ve K-BB olarak ifade etti. K-BB, Broman (1940)'ýn ifade ettiði gibi beyin kapiller endotel hücrelerinin spesifik yapýsý ile açýklanmýþtýr (1). Kan-beyin bariyeri, beyni kanda dolaþan zararlý maddelerden ve toksinlerden korurken serebral hücre fonksiyonlarý için gerekli besinlerin geçiþine izin veren özelleþmiþ karmaþýk sellüler bir sistemdir. Periferik kapillerin hücre içine veya intersellüler madde geçiþine nispeten izin vermesinin aksine K-BB, beyin hücrelerine madde geçiþi hem fiziksel (tight junction (TJ): sýký baðlantýlar) hem de metabolik (enzim) bariyeri sayesinde çok sýký kontrol edilir. Böylece terapötiklerin beyne yayýlýmý belli sýnýrlarda tutulur. Ayrýca, K-BB yýkýlýmý santral sinir sistemi patolojileri ile iliþkili durumlarda anahtar rol oynadýðý düþünülmüþtür. K-BB çalýþmalarý gittikçe artarak farmakologlar, nörobilimciler, patologlar, fizyologlar ve nörologlar tarafýndan ilgi odaðý olmuþtur. Kan-beyin bariyerinin anatomi ve fizyolojisi Kan-beyin bariyerini meydana getiren önemli elemanlar kabaca þöyle sýralanabilir: 1. Kapiller damarlarýn endotel hücreleri, 2. Perisitler (adventitia-damar çeperinin dýþ tabakasýndaki hücreler), 3. Astrositler, 4. Bazal membran, 5. Koroid pleksus ve pia-araknoid zarlar (2). Merkezi sinir sistemi kapillerinin periferik kapillerden farklý olarak bazý karakteristik özellikleri vardýr. Beyin kapillerini oluþturan endotel hücreler arasýnda TJ denilen sýký baðlantý bölgeleri bulunur ve devamlý bir bazal membrana sahiptirler. Bu baðlantýlar K-BB endotel hücreleri arasýnda yüksek bir elektrik direnci oluþtururlar ve diðer dokularda 333 W/cm2 iken K-BB de 15002000 W/cm2 olur (3). Bunun sonucunda parasellüler permeabilite düþer. Molekül aðýrlýðý 10.000in altýndaki moleküllerin geçiþine izin veren porlar ve fenestrasyonlarýn yokluðu ile periferik kapillerden farklý özellik gösterirler (4, 5, 6). Þekil 1 ve 2de sürekli bazal membran, astrositik ayakçýklar görülmektedir. Ýntersellüler aralýklar 200 Å geniþliðindedir ve dokularda çözünmüþ olan maddelerin geçiþine olanak saðlar. Þekil 2de moleküler seviyede serebral kapiller baðlantýlar moleküler düzeyde görülmektedir. Bir TJ membran proteini 148 olan okludin 65 Kda aðýrlýðýnda ve temas bölgelerinin karþýsýnda yer alýrlar. Klaudinler 20 izomerden oluþan multijenik bir ailedir. TJ yapýlarýnýn komþu hücreyle temas ettiði baðlantýlarda bulunurlar ve primer yapýlardýr (7, 8). Zonula okludinler (ZO-1/2/3) okludin ile etkileþim halindeki sitoplazmik proteinlerdir. TJ bölgeleri için tanýyýcý proteinler olarak görev yaparlar (9). MAGUK (membran baðlantýlý guanilat kinaz benzeri proteinler) protein ailesine ait olan ZOs, sitokelatinler ve kinazlar ile baðlantý yapabileceði çok sayýda bölgesi vardýr (10). Kavþak yapýþma molekülü (Junctional adezyon molecule: JAM) TJda yerleþmiþ immunglobulin süper ailesinin bir üyesidir (IgSF) (11) (Þekil 3). Endotelyal hücrenin sitoplazmasý tek düze bir yoðunluktadýr. Pinositik vezikülleri oldukça az ve fenestralar yoktur. Bu yüzden K-BBni geçecek olan bir madde I- kapiller endoteli, II- internal stoplazmik alaný, III- daha sonra abluminal membran, perisit veya bazal laminayý aþmak zorundadýr. Bu konuda üç ana teori önceden beri kabul görmektedir. Bunlar veziküler kanallar (12), birleþme-bölünme (13), ve transitozis (makromoleküllerin veziküller olarak taþýnýmý) teorileridir (12). Patolojik durumda bazal membran sürekliliði bozulur. Vezikül sayýsý artar, iyon ve proteinler beyne geçer (6). Sýçanlarýn periferik endoteli ile karþýlaþtýrýldýðýnda büyük sayý ve volümdeki mitokondriler besinlerin kandan beyne geçiþinde gereklidir (14). Mitokondrilerdeki ve dolayýsý ile enerji potansiyelindeki bu artýþ besinlerin kandan beyne aktif transportu sýrasýnda gereklidir. Oldendorf ve Brown (15) sýçan beyin kapillerinin mitokondrileri içeriklerinin iskelet kasý kapillerininkinden 5-6 katý fazla olduðunu hesap etmiþlerdir. Bu bulgular serebral fizyolojik fonksiyonlarýn enerji baðýmlý transkapiller madde taþýnýmý ile yakýndan iliþkili olduðunu düþündürmektedir. Özellikle bazý nörotransmiterler ve ilaçlar kapiller endotel hücrenin luminal yüzeyinden sitoplazmaya girince, buradaki çeþitli enzimlerle inaktif fomlarýna dönüþtürülür ve böylece beyne geçiþleri engellenir. Bu nedenle serebral endotellerde besin ve ilaçlarý metabolize edebilen enzimatik bir bariyer vardýr (6, 16). Gama glutamil transpeptidaz (GTP), alkalen fosfataz ve aromatik asid dekarboksilaz gibi enzimler kan ile taþýnan maddeleri metabolize ederler. Bu enzimler serebral kýlcal damarlarda yüksek konsantrasyonlarda iken nöronal olmayan dokularda çok az veya yoktur. Bu enzimlerin bazýlarý ve fonksiyonlarý Tablo Ide gösterilmektedir. Erciyes Týp Dergisi (Erciyes Medical Journal) 2007;29(2):147-154 Sefa Gültürk, Gonca Ýmir, Ersin Tuncer Coomber ve Stewart (17) morfometrik çalýþmalarýnda beyin kapiller duvar kalýnlýðýnýn diðer kapiller duvarlara (kas v.s) göre yaklaþýk olarak % 39 oranýnda ince ve pinositik vezikül sayýsýnýn da yedi kez az olduðunu göstermiþlerdir. Duvar kalýnlýðýndaki bu deðiþikliklerin, besinlerin beyin parankimine giriþini belli sýnýrlar içinde tutacaðý görüþü kabul edilmiþtir. K-BB endotel hücre luminal ve abluminal membran yüzeyleri arasýnda bir polarite mevcuttur. g-GTP ve alkalen fosfataz enzimleri luminal tarafta bulunmakta iken Na+/K+/ATPaz ve sodyum baðýmlý nötral aminoasit taþýyýcýlar abluminal yüzeyde bolca bulunur (18). Glukoz reseptörü GLUT-1, elektron mikroskop çalýþmasý ile abluminal yüzeyden luminal yüzeye doðru gösterilmiþtir (19). Ayrýca luminal membran yüzeyinde istenmeyen maddelerin dýþarý çýkýþýný saðlayan PGPler bulunur (4, 5). PGPler ile endotelyal hücreleri saran astrositlerler arasýndaki iliþki halen tam olarak anlaþýlamamýþtýr. Tüm bu yapýlar; luminal ve abluminal yüzeydeki reseptörlerin polarizasyonu, enzimler ve kanallar K-BByi oluþtururlar. Sonuçta K-BB beyin homeostazisinin temelini oluþturan hareketli membranlardan meydana gelmiþtir. Kan-Beyin Bariyerinin Etkisi Fizyolojik koþullarda nöronlarýn homeostazisini saðlayan K-BB, hem yapýsal hem de metabolik bariyer ile beyni kandaki deðiþimlerden koruma, selektif transport kan ve beyindeki maddelerin metabolizma ve modifikasyonu ile nöronlar için optimum bir ortam saðlar. Ayrýca K-BB permeabilitesinin artmasý, vazojenik beyin ödemi geliþmesine neden olduðu için klinikte önemlidir. Sirkumventriküler Organlar K-BB bulunmayan bölgeler sirkumventriküler organlar olarak ifade edilir. Orta hatta üçüncü ve dördüncü ventrikül sýnýrýnda yerleþmiþlerdir. Bu yapýlar; area postrema, pineal bez, alt komissural organ, nörohipofiz, koroid pleksus, subfornikal organ, median eminens ve supraoptik laminadýr. Bunun önemi periferik deðiþikliklerin beyin tarafýndan algýlanabilmesidir (20). Kan-Beyin Bariyerinden Madde Geçiþi Özel maddelerin K-BBinden geçiþi ve beyne giriþleri primer ve sekonder olmak üzere birçok faktöre baðlýdýr (Þekil 4). Primer (K-BBe ait) faktörler; maddenin molekül aðýrlýðý, molekülün konformasyonal deðiþim kabiliyeti, hücrenin enzimatik sabitliði, hücresel sekresyon, akýma karþý afinite (PGP: P-glycoprotein), hidrojen baðlayýcý Erciyes Týp Dergisi (Erciyes Medical Journal) 2007;29(2):147-154 potansiyeller, taþýyýcýlara karþý afinite ve mevcut patolojik durumlarýn etkisi olarak sayýlabilir (21). Sekonder veya periferik faktörler ise sistemik enzimatik sabitlik, plazma protein baðlayýcýlarýn afinitesi, serebral kan akýmý ve mevcut patolojik durumlarýn etkisi (21). Transport sistemleri genellikle K-BB'nin luminal yüzünde bulunur. Beyinden kana geçiþine izin veren sistemler ise K-BB'nin abluminal yüzünde bulunur. K-BB'den transport þekilleri; basit difüzyon, kolaylaþtýrýlmýþ difüzyon, aktif transport, veziküler transport olarak sýralanabilir. K-BBden madde transportunda maddenin lipitte çözünürlüðü, difüzyon yeteneði, molekül aðýrlýðý, elektrik yükü önemlidir. KBB, beyne terapötik ilaçlarýn geçiþinde hýz sýnýrlayan bir faktördür (22, 23) (Þekil 4). Seks Steroidlerinin Kan-Beyin Bariyerine Etkisi Kadýnlarda gonadal hormonlarýn azalmasý ve yaþlanma ile K-BBinin nasýl etkilendiði tam anlaþýlamamýþtýr. Yaþlanmayla birlikte serebral damarlarda permeabilite artýþý olur, böylece yaþlandýkça toksinlerin beyine geçiþi artar (24). Östrojen replasmanýnýn, bilinen endokrin fonksiyonlarý yanýnda beyin hasarý sonrasý nöroprotektif etkisi de gösterilmiþtir (25, 26). Östrojen replasmaný yapýlmýþ ooferektomize genç eriþkin ratlarda, beyinden salýnan nörotrofik faktörleri artýrýrken, yaþlý ratlarda ters etki yapmýþtýr (27). Son yapýlan çalýþmalarda, yaþlý hayvanlarýn ön beyinlerinde bazal veya indüklenmiþ inflamatuar sitokinler artmýþtýr ki bu nöro-dejeneratif hastalýk riskinin yaþlý bireylerde arttýðýný gösterir (28). Beyin ve dolaþým sisteminin östrojen için hedef organ olduðu düþünülürse, hormon seviyelerindeki yaþa baðlý deðiþiklikler K-BB bütünlüðünü önemli oranda etkiler. Dolayýsý ile kanla bulaþan patojenlerin ve sitotoksik ajanlarýn beyine zarar vermesini kolaylaþtýrýr. Kan-Beyin Bariyerinin Yaþla Deðiþimi K-BB, beyin olgunlaþmasýnýn önemli bir komponentidir. K-BB selektif geçirgen özelliði vücut geliþimi sýrasýnda deðiþebilir (29). Pozitif basýnçlý ventilasyon preterm yenidoðan kuzularda bölgesel permeabilite artýþýna sebep olmuþtur (30). Ayrýca K-BB permeabilitesinin lokal artýþýna dayanan periventriküler kanama, preterm infantlarda term infantlara göre daha sýk oluþmaktadýr. Antenatal kortikosteroid tedavisi prematür infantlarda intraventriküler kanama riskini azaltmaktadýr. Kortikosteroid uygulamasý, prematür canlýnýn K-BB maturasyonunu artýrdýðý ve bariyer geçirgenliðini azalttýðý gösterilmiþtir (31). Fetus ve yenidoðanda, K-BB daha az 149 Kan-Beyin Bariyeri geçirgendir, böylece geliþmekte olan beyni nöronal fonksiyonlarý bozacak faktörlerden de korur. Eriþkin kemirgenlerde, K-BBnin hormonal kontrol altýnda olduðu bilinmektedir (32). Adrenelektomi, K-BB permeabilitesini artýrmýþtýr ve sonrasýnda kortikosteroidler verildiðinde bu etki geriye dönmüþtür (33). Yani hipofizer-adrenokortikal aks bariyer fonksiyonunun fizyolojik regülatörü olarak çalýþýr (34). Ayrýca farmakolojik dozlarda deksametazon eriþkin kemirgen bariyer geçirgenliðini azaltýr (35). Gebelikte verilen kortikosteroid erken dönemde K-BBnin geçirgenliðini azaltýr ayrýca artmýþ endojen plazma kortizol konsantrasyonu da K-BB geçirgenliðinde azalmaya neden olur (36). Evans mavisi kullanýlarak yapýlan bir K-BB çalýþmasýnda, gebe olmayan diþi ratlar ile gebe ratlar arasýnda anlamlý fark bulunmamýþtýr. Fakat bikukullin ile indüklenmiþ konvülziyon durumunda gebe ratlarda KBB geçirgenliði anlamlý olarak azalmýþtýr. Ayrýca gebe olmayan diþi ratlarda bilateral talamus, midkaudat, hipotalamus ve mezensefalonda K-BBde aþýrý geçirgenlik gözlenmiþtir (37). Sonuç olarak K-BB geçirgenliði canlý geliþim düzeyi, yaþ ve hormonal etkiler ile deðiþebilmektedir. 2004de yaptýðýmýz çalýþmada K-BB permeabilitesini mannitol kullanarak büyük oranda artýrýrken magnezyum tedavisi ile düzeltmeye çalýþtýk. Amacýmýz antibiyotikler veya tümör tedavisinde kullanýlan antineoplastikler bizim istediðimiz zaman ve miktarda beyne kadar ulaþýp etki gösterebilecekti. Ayrýca bu tür ilaçlarýn bariyeri geçememesinden dolayý etkisini artýrmak için yüksek dozda kullanýlmalarý mecburiyeti ile ortaya çýkan yan etkileri (özellikle antineoplastikler, parkinson ilaçlarý ve antibiyotikler gibi) önlemeyi hedefledik (40). Diðer taraftan, serebral ödemlerde kan-beyin engelinin yýkýlmasý tersi bir sonuç doðurarak zararlý olabilmektedir (2,41,42). Kan-Beyin Bariyeri Patofizyolojisi Hipertansiyon, radyoakitiviteye maruziyet, ödem, inflamasyon, iskemi ve reoksijenizasyon gibi birçok durum K-BB geçirgenliðinde artýþa neden olur. Patolojik durumlardaki çeþitli faktörler ilaçlarýn biyoyararlanýmdaki deðiþikliklere (K-BB, protein taþýyýcýlar, reseptör yeri, enzimlerdeki deðiþiklikler) neden olduklarý için ilaçlarýn geliþtirilmesinde dikkate alýnmalýdýr (2). K-BB deki spesifik deðiþiklikler TJlarýn açýlmasý, pinositik aktivite artýþý, membran stabilitesinin azalmasý, hastalýk veya toksinlerin neden olduðu besin taþýnýmýndaki deðiþiklikler, por oluþumu ilacýn biyoyararlanýmýný azaltabilir veya artýrabilir. Tablo IIde K-BB permeabilite artýþýna neden olan birtakým olaylar ve faktörler gösterilmiþtir. Sonuç olarak, K-BB beynin oldukça frajil olan beyin hücrelerinin bütünlüðünü korumaktadýr. Dolayýsýyle bu bariyer, beynin normal fonksiyonlarýný yerine getirebilmesi için oldukça önemlidir. K-BBi bir nedenle bozulursa nöronal inflamasyon baþlar ve beyin hücreleri zararlanýr. Son yýllarda bilim adamlarý sýký baðlantýlarý artýrarak bozulan K-BBni düzelten bir ajan ile beynin patolojik durumlarda hasarlanmasýnýn önüne geçmek istemiþlerdir. Ayrýca K-BB ile ilgili düzenlemeler ilerledikçe serebrovasküler ve nörolojik hastalýklara yeni tedavi yaklaþýmlarýna zemin hazýrlayacaktýr. Eikozanoidler, oksijen türevi serbest radikaller, histamin, bradikinin, serotonin, sitokinler, platelet aktive eden faktör, kompleman faktörler, araþidonik asit ve metabolitleri kanbeyin engelini açan ajanlardandýr. Beyin damarlarýna hiperosmolar solüsyonlarýn uygulanmasý, soðuk yaralanmasý, iskemi ve reperfüzyon, radyasyon, akut hipertansiyon, ensefalomiyelitler, beyin tümörleri, hiperkapni, hipoksi, konvulsiyonlar K-BB permeabilite artýþýna neden olurlar (22, 43, 44) (Tablo II). K - B B g e ç i rg e n l i ð i n i n , d e n e y s e l o l a r a k d a gerçekleþtirilebilen bazý patolojik durumlarda arttýðý gösterilmiþtir. Rapoport (38), plazma ozmolaritesinde kýsa süreli yükselmenin kan-beyin engelinin geçirgenliðinde geçici olarak artýþa sebep olduðunu, ozmolarite yükseldiðinde kapiller endotel hücreleri arasýndaki sýký baðlantýlarýn bir fermuar gibi açýldýðýný ileri sürmüþtür. Hatta bazý araþtýrýcýlar, normalde K-BBni aþamayan ama tedavi maksadýyla verilmesi gereken ilaçlarý, hipertonik üre çözeltisini karotislerden verip engeli açtýktan sonra uygulamaktadýrlar (39, 40). Biz de 150 Erciyes Týp Dergisi (Erciyes Medical Journal) 2007;29(2):147-154 Sefa Gültürk, Gonca Ýmir, Ersin Tuncer Tablo I. Kan-beyin bariyerindeki ilaç degradasyon enzimleri (42) Enzimler Fonksiyonlarý Dopa-dekarboksilaz L-Dopanýný dopamine dönüþümü Monoamine oksidaz-B Katekolaminlerin inaktive edilmesi (5-HT) Psödokolinesteraz Eroininin morfine deasetilasyonu Sitokrom P450 Kodeinin morfine demetilasyonu Renin Anjiotensinojenin anjiotensin Ie çevirilmesi Dipeptidyl dipeptidase Enkefalin metabolizmasý ACE Enkefalin, anjiotensin I, nörotensin ve bradikinin metabolizmasý Aminopeptidaz A Angiotensin metabolizmasý Aminopeptidaz M (N) Opioid degradasyonu Glutamil aminopeptidaz Anjiotensin II nin anjiotensin IIIe çevirilmesi Enkefalinaz Enkefalin, endotelin, and bradikinin degradasyonu Endopeptidaz Dinorfin, bradikinin, angiotensin II ve LHRH degradasyonu g-glutamiltranspeptidaz Lökotrien C4ün lökotrien D4e dönüþtürülmesi Alkaline phosphatase Pürine ve pirimidin metabolizmasý Tablo II. Kan-beyin bariyeri yýkýmýna neden olan durumlar (39, 40, 45) Parasellüler açýlma (Tight-junctionlarýn açýlmasý) Hiperosmolarite, asidik pH, ensefalopati, deneysel otoimmun ensefalit, multipl skleroz, inflamasyon (inflamasyonun kimyasal mediatörleri; TNFa, IL1b, histamin, serotonin, bradikinin, trombin ve reaktif oksijen örnekleri), iskemi (hücre içi Ca artýþý ve protein kinaz C artýþý), kurþun, aliminyum, iskemi sonrasý reperfüzyon, elektromanyetik alanlar, sistemik lupus eritematozis (SLE). Pinositik aktivite artýþý Akut hipertansiyon, mikrowave radyasyon, hepatik ensefalopati, iskemi, nöbetler, stroke, beyin hasarý, tümörler, hipervolemi, immobilizasyon stresi, hipotermi (<16oC), post-radyasyon, hiperbarik durumlar, ensefalopati, civa, anjiotensin II, trisiklik antidepresanlar, menenjit, multipl skleroz, lenfostatik ensofalopati Por oluþumu Trisiklik antidepresanlar (klorpromazin, nortriptilin), iskemi Hastalýk veya toksinlerin uyardýðý besin taþýnýmýndaki deðiþiklikler Diabetes Mellitus (GLUT-1), Alzheimer hastalýðý (b -amiloid), Wernike Korsakof sendromu (tiamin), ailesel mental gerilik (glukoz), yeme bozukluklarý (insülin ve leptin), Stroke (GLUT-1), multipl skleroz (ICAM-1), aliminyum (Alzheimer hastalýðý ve lipofilik bileþiklere permeabilite artýþý ile ilgili protein taþýyýcýlarýný inhibisyonu), hipertansiyon (kolin) TNFa : doku nekrozis faktör-a ; IL-1b : interlökin-1b ; DMSO: dimetilsülfoksid; GLUT-1: glukoz taþýyýcý-1; ICAM-1: intrasellüler adezyon molekülü-1 Erciyes Týp Dergisi (Erciyes Medical Journal) 2007;29(2):147-154 151 Kan-Beyin Bariyeri Sýký Baðlantý Beyin Kapilleri Astrosit Tipik Kapiller Singulin a-aktinin Ýntersellüler aralýk Vinkulin tight junction fenestra Þekil l- Vücut ve beyin kapiller yapýlarý. Yapýþýk Baðlantý Þekil 3- Kan-beyin bariyerinde tight junction ve adezyon junction proteinlerinin iliþkisi (21, 45) 2 Sýký Baðlantýlar 3 4 5 6 9 7 1 Apikal Membran ATP ADP Sýký Baðlantý Pinostetik Vezikül ATP ADP Bazal Membran Endotel Hücresi 6 5 8 6 Astrosit Þekil 2- Astrosit ayakçýklarýn kapiller damar ile iliþkisi. 152 Þekil 4- Kan-beyin bariyerinden transport mekanizmalarý. 1. Parasellüler diffüzyon (sükroz), 2. Transellüler diffüzyon (ethanol), 3. Ýyon kanalý (K+ kapýlý), 4. Ýyon-import kanal (Na+/K+/Cl- kotransporter), 5. Ýyonantiport kanal (Na+/K+deðiþtirici), 6. Kolaylaþtýrýlmýþ diffüzyon (GMT1 yoluyla glikoz), 7. Aktif çýkýþ pompasý (P-glikoprotein), 8. Aktif antiport transport (Na+/K+/ATPaz), 9. Reseptör aracýlý endositoz (transferin/insülin) (21, 45). Erciyes Týp Dergisi (Erciyes Medical Journal) 2007;29(2):147-154 Sefa Gültürk, Gonca Ýmir, Ersin Tuncer Kaynaklar 1.Engelhardt B. Development of the blood-brain barrier. Cell Tissue Res. 2003; 314:119-129. 2. Germano AF, Tomasello F. Blood-brain barrier permeability changes after subarachnoid haemorrhage: an update. Clinical implications, experimental findings, challenges and future directions. New York: Springer-Verlag Wien; 2001. p. 5-18. 3. Butt AM, Jones HC, Abbott NJ. Electrical resistance across the blood-brain barrier in anaesthetized rats: a developmental study. J Physiol. 1990; 429:47-62. 4. Cornford EM, Hyman S. Localization of brain endothelial luminal and abluminal transporters with immunogold electron microscopy. NeuroRx. 2005;2:27-43. 5. Bendayan R, Lee G, Bendayan M. Functional expression and localization of P-glycoprotein at the blood brain barrier.Microsc Res Tech. 2002 ;57:365-380. 6. Davson H and Segal MB (eds). The blood brain-barrier. In: Physiology of the CSF and of the Blood-Brain Barrier. New York CRC, 1995. p.49-91. 7. Nitta T, Hata M, Gotoh S, et al. Size-selective loosening of the blood-brain barrier in claudin-5-deficient mice. J Cell Biol. 2003; 161:653-660. 8. Forster C, Silwedel C, Golenhofen N, et al. Occludin as direct target for glucocorticoid-induced improvement of blood-brain barrier properties in a murine in vitro system.J Physiol. 2005;565:475-486. 9. Haskins J, Gu L, Wittchen ES, Hibbard J, Stevenson BR. ZO3, a novel member of the MAGUK protein family found at the tight junction, interacts with ZO-1 and occludin. J Cell Biol. 1998;141:199-208. 10. Joh T, Yamamoto K, Kagami Y, et al. Chimeric MLL products with a Ras binding cytoplasmic protein AF6 involved in t(6;11) (q27;q23) leukemia localize in the nucleus. Oncogene. 1997; 15:1681-1687. 11. Nusrat A, Turner JR, Madara JL. Molecular physiology and pathophysiology of tight junctions. IV. Regulation of tight junctions by extracellular stimuli: nutrients, cytokines, and immune cells. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2000; 279:G851-857. 12. Lossinsky AS, Shivers RR. Structural pathways for macromolecular and cellular transport across the blood-brain barrier during inflammatory conditions. Histol Histopathol. 2004; 19:535-564. Erciyes Týp Dergisi (Erciyes Medical Journal) 2007;29(2):147-154 13. Clough G, Michel CC. The role of vesicles in the transport of ferritin through frog endothelium. J Physiol. 1981; 315:127142. 14. Pardridge WM, Oldendorf WH. Transport of metabolic substrates through the blood-brain barrier. J Neurochem. 1977; 28:5-12. 15. Oldendorf WH, Brown WJ. Greater number of capillary endothelial cell mitochondria in brain than in muscle. Proc Soc Exp Biol Med. 1975; 149:736-738. 16. Brownson EA, Abbruscato TJ, Gillespie TJ, Hruby VJ, Davis TP. Effect of peptidases at the blood brain barrier on the permeability of enkephalin. J Pharmacol Exp Ther. 1994; 270:675-680. 17. Coomber BL, Stewart PA. Morphometric analysis of CNS microvascular endothelium. Microvasc Res. 1985; 30:99-115. 18. Betz AL, Firth JA, Goldstein GW. Polarity of the bloodbrain barrier: distribution of enzymes between the luminal and antiluminal membranes of brain capillary endothelial cells. Brain Res. 1980; 192:17-28. 19. Cornford EM, Hyman S. Localization of brain endothelial luminal and abluminal transporters with immunogold electron microscopy. NeuroRx. 2005; 2:27-43. 20. Schulz M, Engelhardt B. The circumventricular organs participate in the immunopathogenesis of experimental autoimmune encephalomyelitis. Cerebrospinal Fluid Res. 2005; 30:2-8. 21. Huber JD, Egleton RD, Davis TP. Molecular physiology and pathophysiology of tight junctions in the blood-brain barrier. Trends Neurosci. 2001; 24:719-725. 22. Fenstermacher JD, Rapaport ST. Blood brain barrier. In Handbook of Physiology - The Cardiovascular System. 4 th ed. New York: American Physiological Society; 1984. p. 969-1000. 23. Grant GA. Abbort NJ, Janigro D. Understanding the Physiology cf the Blood-Brain Barrier: in Vitro Models. News Physiol Sci 1998; 13:287-293. 24. Zheng W. Toxicology of choroid plexus: a special reference to metal induced neurotoxicities. Microsc Res Tech 2001; 52:89113. 25. Sohrabji F, Peeples KW, Marroquin OA. Local and cortical effects of olfactory bulb lesions on trophic support and cholinergic function and their modulation by estrogen. J Neurobiol 2000; 45:6174. 153 Kan-Beyin Bariyeri 26. Bake S, Sohrabji F. 17beta-estradiol differentially regulates blood-brain barrier permeability in young and aging female rats. Endocrinology. 2004; 145:5471-5475. 38. Rapoport SI. Advances in osmotic opening of the bloodbrain barrier to enhance CNS chemotherapy. Expert Opin Investig Drugs. 2001; 10:1809-1818. 27. Jezierski MK, Sohrabji F. Neurotrophin expression in the reproductively senescent forebrain is refractory to estrogen stimulation. Neurobiol Aging 2001; 22:309319. 39. Abbott NJ, Mendonca LL, Dolman DE. The blood-brain barrier in systemic lupus erythematosus. Lupus. 2003; 12:908915. 28. Nordell VL, Scarborough MM, Buchanan AK, Sohrabji F. Differential effects of estrogen in the injured forebrain of young adult and reproductive senescent animals. Neurobiol Aging 2003; 24:733743. 40. Kaya M, Gulturk S, Elmas I,et al. The effects of magnesium sulfate on blood-brain barrier disruption caused by intracarotid injection of hyperosmolar mannitol in rats. Life Sci. 2004; 76:201-212. 29. Stonestreet BS, Sadowska GB, McKnight AJ, Patlak C, Petersson KH. Exogenous and endogenous corticosteroids modulate blood-brain barrier development in the ovine fetus. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2000; 279:468477. 41. Witt KA, Davis TP. CNS drug delivery: opioid peptides and the blood-brain barrier. AAPS J. 2006,8:E76-88. 30. Stonestreet BS, McKnight AJ, Sadowska G, Petersson KH, Oen JM, and Patlak CS. Effects of duration of positive-pressure ventilation on blood-brain barrier function in premature lambs. J Appl Physiol 2000; 88:16721677. 31. Stonestreet BS, Petersson KH, Sadowska GB, Pettigrew KD, Patlak CS. Antenatal steroids decrease blood-brain barrier permeability in the ovine fetus. Am J Physiol. 1999; 276:283289. 32. Ziylan YZ, LeFauconnier JM, Bernard G, and Bourre JM. Effect of dexamethasone on transport of alpha-aminoisobutyric acid and sucrose across the blood-brain barrier. J Neurochem 1988; 51: 13381342. 42. Joo F. The role of second messenger molecules in the regulation of permeability in the cerebral endotelial cells. Adv Exp Med Biol 1993; 331:155-164. 43. Stanness KA, Westrum LE, Fornaciari E, et al.Morphological and functional characterization of an Ýn vitro blood-brain barrier model.Brain Res 1997; 771:329-342. 44. The Davis Lab. About the blood brain barrier.(December 13, 2004) http: //users.ahsc.arizona.edu/davis/bbb.htm (July 15, 2006). 45. Mark KS, Davis TP. Cerebral microvascular changes in permeability and tight junctions induced by hypoxiareoxygenation. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2002; 282:14851494. 33. Long JB, Holaday JW. Blood-brain barrier: endogenous modulation by adrenal-cortical function. Science 1985; 227: 15801583. 34. Sysyn GD, Petersson KH, Patlak CS, Sadowska GB, Stonestreet BS. Effects of postnatal dexamethasone on bloodbrain barrier permeability and brain water content in newborn lambs. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2001; 280:R547-553. 35. Hedley-Whyte ET, Hsu DW. Effect of dexamethasone on blood-brain barrier in the normal mouse. Ann Neurol 1986; 19: 373 377. 36. Stonestreet BS, Sadowska GB, McKnight AJ, Patlak C, and Petersson KH. Exogenous and endogenous corticosteroids modulate blood-brain barrier development in the ovine fetus. Am J Physiol Regulatory Integrative Comp Physiol 2000; 279: 468477. 37. Oztas B, Kaya M, Camurcu S. Influence of pregnancy on blood-brain barrier integrity during seizures in rats. Pharmacol Res. 1993; 28:317-323. 154 Erciyes Týp Dergisi (Erciyes Medical Journal) 2007;29(2):147-154
