tc erciyes üniversitesi eczacılık fakültesi mide kanserinin
advertisement
1 T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ MİDE KANSERİNİN KEMOTERAPÖTİK TEDAVİSİ VE BU ALANDAKİ GÜNCEL GELİŞMELER Hazırlayan Mevlüt SÜMER Danışman Yrd. Doç. Dr. N. Nalan İMAMOĞLU Eczacılık Temel Bilimleri Anabilim Dalı Bitirme Ödevi Mayıs 2012 KAYSERİ 2 T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ MİDE KANSERİNİN KEMOTERAPÖTİK TEDAVİSİ VE BU ALANDAKİ GÜNCEL GELİŞMELER Hazırlayan Mevlüt SÜMER Danışman Yrd. Doç. Dr. N. Nalan İMAMOĞLU Eczacılık Temel Bilimleri Anabilim Dalı Bitirme Ödevi Mayıs 2012 KAYSERİ i 25 Mayıs 2011 tarihinde mide kanseri teşhisi konulan ve 26 Eylül 2011 tarihine kadar süren tedavisi sonucunda 14 Aralık 2011 tarihinde Hakk’ın rahmetine kavuşan amcam MESUT SÜMER’e ithafen… ii BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK Bu çalışmadaki tüm bilgilerin, akademik ve etik kurallara uygun bir şekilde elde edildiğini beyan ederim. Aynı zamanda bu kural ve davranışların gerektirdiği gibi, bu çalışmanın özünde olmayan tüm materyal ve sonuçları tam olarak aktardığımı ve referans gösterdiğimi belirtirim. Mevlüt SÜMER iii “Mide Kanserinin Kemoterapötik Tedavisi ve Bu Alandaki Güncel Gelişmeler” adlı Bitirme Ödevi Erciyes Üniversitesi Lisansüstü Tez Önerisi ve Tez Yazma Yönergesi’ne uygun olarak hazırlanmış ve Eczacılık Temel Bilimleri Anabilim Dalında Bitirme Ödevi olarak kabul edilmiştir. Tezi Hazırlayan Mevlüt SÜMER Danışman Yrd. Doç. Dr. Nalan İMAMOĞLU Eczacılık Temel Bilimleri ABD Başkanı Yrd. Doç. Dr. Nalan İMAMOĞLU ONAY: Bu bitirme ödevinin kabulü Eczacılık Fakültesi Dekanlığı’nın …..…………………… tarih ve ………………………..…… sayılı kararı ile onaylanmıştır. ……./ ……./……. Prof. Dr. Müberra KOŞAR Dekan iv TEŞEKKÜR Bu çalışmayı hazırlarken, bilgi ve birikimlerinden sıkça faydalandığım, katkılarını esirgemeyen ve her daim bana yol gösteren sevgili hocam Yrd. Doç. Dr. NALAN İMAMOĞLU’na; engin tecrübelerinden yararlandığım Yrd. Doç. Dr. HALİT KARACA’ya; lisans eğitimim boyunca destekleri ile her zaman yanımda olan hocalarım Yrd. Doç. Dr. ESMA KAYA’ya ve Doç. Dr. ABDURRAHMAN AYVAZ’a; bugüne kadar eğitimime katkıda bulunan bütün hocalarıma; hayatım boyunca bana destek olan canım aileme ve özellikle beni yanından ayırmayan amcam Dr. MEHMET SÜMER’e teşekkürü bir borç bilirim. Mevlüt SÜMER Kayseri, Mayıs 2012 v MİDE KANSERİNİN KEMOTERAPÖTİK TEDAVİSİ VE BU ALANDAKİ GÜNCEL GELİŞMELER Mevlüt SÜMER Erciyes Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi Bitirme Ödevi, Mayıs 2012 Danışmanı: Yrd. Doç. Dr. N. Nalan İMAMOĞLU ÖZET Mide kanseri en sık görülen kanser tiplerinden birisi olup kansere bağlı ölümlerin de en yaygın nedenlerinden birisidir. Insidansı, tanısal çalışmaları ve tedavi seçenekleri, son on yılda önemli değişiklikler geçirmiştir. Mide kanseri tedavisi son yıllarda gelişmiş olmakla birlikte, adjuvan, neoadjuvan ve metastatik evre tedavilerinde sistemik tedavilerin etkinliği halen tartışmalı durumdadır. Son klinik çalışmalarda ağızdan fluoropirimidinler (kapesitabin, S-1) geliştirilmesi ve dosetaksel, irinotekan, oksaliplatin gibi yeni ilaçların eklenmesi hastalığın prognozunda önemli iyileştirmeler göstermiştir. Bazı klinik çalışmalarda da, özellikle mide kanserinde kullanılan sitotoksik ajanların kombinasyonu ile birlikte moleküler hedefli ajanların da kullanılmasının hastalığın tedavisinde ümit verici aktivite gösterdiği bildirilmektedir. Trastuzumab, bevacizumab ve lapatinib gibi birkaç hedefleyici ajan Japonya’da dahil olmak üzere birçok uluslararası randomize çalışmalarda denenme aşamasındadır. Bu ajanların diğer tümör tiplerinde de sağkalım üzerine faydalı etki gösterdiği bildirilmektedir. Yeni jenerasyon hedefleyici ajanlar arasında memeli hedefleyici rapamisin inhibitörü ve ac-Met tirozin kinaz inhibitörü de bulunmakta olup bu ajanlarla ilgili klinik araştırmalar devam etmektedir. Bu araştırmalar sadece gelecekteki klinik gelişmelerde değil aynı zamanda günümüzdeki planlanmış tıpta da gelişmeler sağlayacaktır. Bu derlemede, mide kanseri tedavisinde geçmişten günümüze kadar uygulanan ve uygulanmakta olan tedavi rejimlerinden kemoterapötik tedavi rejimleri ele alınarak bu tedavilerin birbirlerine üstünlükleri karşılaştırılmıştır. Ayrıca, son yıllarda mide kanserinde kemoterapötik bakımdan denenme ya da araştırma safhasında olan yeni kemoterapötik ajanların kullanıldığı çalışmalar da bu derlemede ele alınmıştır. Anahtar kelimeler: Kemoterapi; Mide kanseri; Moleküler hedefli ajanlar vi CHEMOTHERAPEUTIC TREATMENT OF GASTRIC CANCER, AND CURRENT DEVELOPMENTS IN THIS AREA Mevlüt SÜMER Erciyes Univercity Pharmacy Faculty Final Project, May 2012 Advisor: Yrd. Doç. Dr. N. Nalan İMAMOĞLU ABSTRACT Gastric cancer is one of the most frequent cancers in the world and the most leading cause of cancer-related deaths. The incidence, diagnostic studies, and therapeutic options have undergone important changes in the last decades. With the gastric cancer treatment is improved in recent years, efficiency of systemic treatments is still being disputed in adjuvant, neoadjuvant and metastatic stages. Recent clinical trials have demonstrated major improvements in the prognosis of the disease, which include the development of orally administered fluoropyrimidines (capecitabine, S-1), and the addition of new drugs such as docetaxel, irinotecan, oxaliplatin. İn some clinical trials, the use of molecular-targeted agents have shown promising activity in treating the disease, particularly in combination with cytotoxic agents for gastric cancer. Several targeting agents such as trastuzumab, bevacizumab, and lapatinib are at experimental stage in many international randomized studies, including in Japan. These agents have shown a beneficial effect on survival in other tumor types. The next-generation targeting agents, including mammalian target of rapamycin inhibitor and ac-Met tyrosine kinase inhibitor, and clinical trials relevant with these agents continues. These researchs should result not only in further clinical advances but also in tailored medicine today. In this review, the chemoterapotic regimens used in the past and current applications in gastric cancer treatments evaluated and the advantages of these regimens were compared with each other. The studies related with the new chemoterapotic agents examined in gastric cancer treatments were also investigated in this review. Key words: Chemotherapy; Gastric cancer; Molecular targeting agent vii İÇİNDEKİLER İTHAF ...............................................................................................................................i BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK .................................................................................ii KABUL ONAY...............................................................................................................iii TEŞEKKÜR ...................................................................................................................iv ÖZET................................................................................................................................v ABSTRACT ....................................................................................................................vi İÇİNDEKİLER .............................................................................................................vii KISALTMALAR ...........................................................................................................ix 1. GİRİŞ VE AMAÇ .......................................................................................................1 2. GENEL BİLGİLER ....................................................................................................3 2.1. MİDENİN EMBRİYOLOJİSİ................................................................................3 2.2. MİDENİN ANATOMİSİ .......................................................................................3 2.3. MİDENİN HİSTOLOJİSİ ......................................................................................4 2.4. MİDENİN FİZYOLOJİSİ ......................................................................................4 2.5. MİDE KANSERİNDE EPİDEMİYOLOJİ ............................................................5 2.6. MİDE KANSERİNDE ETYOLOJİ VE RİSK FAKTÖRLERİ .............................6 2.7. MİDE KANSERİNDE PATOLOJİ VE SINIFLANDIRMA.................................7 2.8. MİDE KANSERİNDE GENETİK VE MOLEKÜLER BİYOLOJİ ......................9 2.9. MİDE KANSERİNDE EVRELEME ...................................................................10 2.10. MİDE KANSERİNDE TANI.............................................................................12 2.11. MİDE KANSERİNDE PROGNOSTİK FAKTÖRLER ....................................13 2.12. MİDE KANSERİNDE TEDAVİ .......................................................................13 2.12.1. Neoadjuvan Tedavi ......................................................................................14 2.12.1.1. Neoadjuvan Kemoterapi.......................................................................14 2.12.1.2. Neoadjuvan Radyoterapi......................................................................17 viii 2.12.1.3. Neoadjuvan Kemoradyoterapi .............................................................17 2.12.1.4. Neoadjuvan İmmunoterapi...................................................................18 2.12.2. Adjuvan Tedavi ...........................................................................................18 2.12.2.1. Adjuvan Kemoterapi .............................................................................18 2.12.2.2. Adjuvan İntraperitonel Kemoterapi ......................................................22 2.12.2.3. Adjuvan Radyoterapi ............................................................................23 2.12.2.4. Adjuvan Kemoradyoterapi ....................................................................24 2.12.2.5. Adjuvan Kemoimmunoterapi................................................................26 2.12.3. Metastatik Hastalığın Tedavisi ....................................................................26 2.12.3.1. Metastatik Hastalıkta (Evre IV M1 için) Genel Tedavi Stratejisi.........27 2.12.3.2. Metastatik Hastalığın Tedavisinde Kullanılan Kombinasyonlar ve Türevleri...............................................................................................................31 2.12.3.3. Metastatik Hastalık için Kemoterapi: Destek Tedavisine Karşılık Tedavi...................................................................................................................38 2.12.3.4. Metastatik Hastalıkta Kemoterapi: Tavsiye Edilen Protokoller............38 2.12.3.5. Yeni Kemoterapötiklerle Kombinasyon Rejimleri ...............................41 2.12.4. Cerrahi .........................................................................................................52 3. SONUÇ.......................................................................................................................53 4. KAYNAKLAR ..........................................................................................................55 ÖZGEÇMİŞ...................................................................................................................71 ix KISALTMALAR 5FU : 5-Fluorourasil AM : Doksorubisin ve Mitomisin CI : Sisplatin ve İrinotekan CS : Sisplatin ve S-1 CF : Sisplatin ve 5FU DC : Dosetaksel ve Sisplatin DCF : Dosetaksel, Sislatin ve 5FU DCS : Dosetaksel, Sislatin ve S-1 DS : Dosetaksel ve S-1 EAP : Etoposit, Doksorubisin ve Sisplatinin ECF : Epirubisin, Sisplatin ve İnfüzyonel 5FU ECX : Epirubisin, Sisplatin ve Kapesitabin EEP : Sisplatin, Epirubisin ve Etoposid EGFR : Epidermal Büyüme Faktörü Reseptörü ELF : Etoposid, Lökovorin ve 5FU EOF : Epirubisin, Oksaliplatin ve 5FU EOX : Epirubisin, Oksaliplatin ve Kapesitabin EUS : Endoskobik Ultrasonografi FAM : 5FU, Doksorubisin ve Mitomisin FAMe : 5FU, Doksorubisin ve Metil Lomustin-MCCNU- FAMTX : 5FU, Doksorubisin ve Metotreksat x FEMTX : 5FU, Epidoksorubisin ve Metotreksat FEC : 5FU, Epirubisin ve Sisplatin FLC : 5FU, Lökovorin ve Sisplatin FLO : 5FU, Lökovorin ve Oksaliplatin FMe : 5FU ve MeCCNU FOLFIRI : İrinotekan,5FU ve Lökovorin FOLFOX : Oksaliplatin 5FU ve Folonik Asit Kombinasyonu; FLO FUFOX : Oksaliplatin ve 5FU+LV GİS : Gastrointestinal Sistem Gy : Gray HCl : Hidroklorik Asit HDGC : Herediter Diffüz Gastrik Kanser HER : İnsan Epidermal Büyüme Faktör Reseptörü IF : İrinotekan ve 5FU ILF : İrinotekan, Lökovorin ve 5FU IS : İrinotekan ve S-1 MCF : Mitomisin, Sisplatin ve 5FU MMC : Mitomisin C OY : Objektif Yanıt PELF : Sisplatin, Epirubisin, Lökovorin ve 5FU REAL 2 : Kapesitabin ile Fluorourasil ve Oksaliplatin ile Sisplatini İleri Özofageal Kanserli Hastalarda Karşılaştıran Randomize Çok Merkezli Faz 3 Çalışması xi S-1 : Tegafurun oral aktif kombinasyonu SPIRITS : S-1+Sisplatinin S-1 ile Mide Kanseri Tedavisinin RCT’sinde Karşılaştırılması TC : Paklitaksel ve Sisplatin TKI : Tirozin Kinaz İnhibitörü TNM : Mide Duvarı Boyunca Primer Tümörün Penetrasyon Derinliği (T), Lenf Nodu Tutulumunun Varlığı veya Yokluğu (N) ve Uzak Metastaz Varlığı ve Yokluğu (M) TPZ : Tümör Progresyonu Zamanı UFT : Urasil ve Tegafur UFT + MMC : Urasil ve Tegafur + Mitomisin C VEGF : Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü WHO : Dünya Sağlık Örgütü XP : Kapesitabin ve Sisplatin 1 1. GİRİŞ VE AMAÇ Mide kanseri en yaygın dördüncü kanserdir ve dünyada malignensilerin neden olduğu ölümler açısından ikinci sıradadır. Yıllık 934.000 yeni tanı ve yaklaşık 700.000 ölümle karşılaşılmaktadır (1). Mide kanserlerinin çoğu adenokarsinomadır. Lauren sınıflamasına göre intestinal ve diffüz tip olmak üzere alt gruplara ayrılır (2). İntestinal tip Doğu Asya gibi ülkelerde daha yaygınken dünya genelinde diffüz tip daha sık görülmektedir. Anatomik lokalizasyon bakımından en yaygın görülen mide kanseri proksimal mide kanseri (gastrik kardiya ve gastroözofageal bölge tümörü) olup, bu türün endüstriyel ülkelerdeki insidansının son yıllarda artış gösterdiği bildirilmektedir (3). Cerrahi rezeksiyon küratif tedavinin başlıca dayanağı olmakla birlikte hastaların sadece küçük bir grubunda yapılabilmektedir. Hastaların sadece %30-50’sinin küratif amaçla opere edilebildiği ve bu kişilerin de 5 yıllık sağkalım oranlarının evre 1 için %60, evre 2 için ise yaklaşık %34 olduğu bildirilmektedir (4). Çoğu mide kanseri, tümörün rezekte edilemeyeceği (ameliyatla çıkarılamayacağı) ileri evrelerde teşhis edilmektedir (5). Bu hasta popülasyonlarında, ortalama sağkalım süresinin kemoterapisiz olarak yaklaşık 3-5 ay olduğu belirtilmiştir (6). İleri evre mide kanserli hastalarda kemoterapinin sağkalım ve hayat kalitesini artırdığı yapılan bazı çalışmalarda gösterilmiştir (6). Ameliyat edilemeyen (anrezektabl) ileri evre ya da tekrarlamış (rekürren) mide kanseri için, sistemik kemoterapi standart tedavi olarak kullanılmaktadır. Bu tedavinin amacı sağkalımı uzatmak ve hastalığın etkilerini hafifletmektir. Bununla birlikte son yıllarda, yeni kemoterapi rejimleri arasında S-1 (tegafurun oral aktif kombinasyonu), irinotekan ve taksanlar gibi yeni jenerasyon ajanlar ve bir kaç moleküler hedefli ajan geliştirilmiştir. Son yıllarda yeni sitotoksik ajanların faz 3 çalışmalarında metastatik düzeneklerde araştırılmakta olduğu bildirilmektedir. Ek olarak, farklı sinyal uyum yolaklarını 2 düzenleyen bir takım biyolojik ajanların da klinik olarak geliştirilme aşamasında olduğu belirtilmektedir. Kansere bağlı ölümler sıralamasında bu kadar üst sıralarda yer alan bir hastalık olan mide kanserinin tedavisi ile ilgili dünya genelinde oldukça farklı tedavi yöntemleri kullanılmakta ve standart bir tedavi şekli bulunmamaktadır. Bununla birlikte, bu konuda oldukça az sayıda yayın bulunmaktadır. Bu bitirme ödevinde, önemli bir sağlık sorunu olan mide kanseri ile ilgili günümüze kadar yapılmış ve yapılmakta olan çalışmalar derlenmiştir. Ayrıca, çeşitli evrelerdeki mide kanserlerinin tedavisine yönelik son yıllarda üzerinde çalışılmakta olan yeni kemoterapötik ajanlar hakkında da bilgi sahibi olunması amaçlanmıştır. 3 2. GENEL BİLGİLER 2.1. MİDENİN EMBRİYOLOJİSİ Embriyo gelişiminin 4. haftasında, embriyo 7 mm iken, ön barsağın fusiform genişlemesi şeklinde mide belirir (7, 8). Daha sonraki haftalarda, midenin şekli ve pozisyonu, duvarının değişik bölgelerdeki farklı büyüme hızı ve çevresindeki organların pozisyonlarında meydana gelen değişiklikler sonucu önemli ölçüde farklanır. Mide uzun ekseni etrafında saat yönünde 90 derece dönerek sol tarafı öne ve sağ tarafı da arkaya bakar hale gelir. Bu dönüş sırasında midenin orijinal arka duvarı, ön duvardan daha hızlı büyür ve bu olay büyük ve küçük kurvaturların oluşumuyla sonuçlanır. Buna bağlı olarak özofagusun sol ve sağ yanında seyreden Nervus vagus’lar yer değiştirerek sol vagus öne, sağ vagus arkaya geçer. Midenin ön-arka eksen etrafında rotasyon yapmasının bir sonucu olarak dorsal mezogastrium aşağı istikamette balonlaşır (7). Mide endodermden gelişir ve mukozanın erken glandüler differansiasyonu fetus boyu 80 mm’ye ulaştığında oluşur. Enzim ve asit üretimi ilk olarak fetal hayatın 4. ayında oluşur. Yenidoğanda mide tamamen gelişmiştir ve erişkindekine benzerdir (8). 2.2. MİDENİN ANATOMİSİ Sindirim sisteminin en geniş organı olan mide karın boşluğunun sol üst kadranına yerleşmiş olup özofagus ve duodenum arasındadır. Kardia, fundus, korpus, pilor olmak üzere dört bölümden oluşur. Midenin küçük ve büyük iki kurvaturu vardır. Mide peritonla kaplı olup ön yüzü diyafragma, karaciğer sol lobu ve karın ön duvarı ile; yatar pozisyonda arka yüzü, sol diyafragma krusu, dalak, sol böbrek ve böbreküstü bezi, pankreas ve transvers kolon ile komşudur. Midenin hepatogastrik, hepatoduodenal, gastrosplenik, gastrofrenik, gastrokolik bağları vardır. Midenin parasempatik innervasyonu N. vagus ile iletilir. Midenin ağrı lifleri dorsal spinal kolon ile sinaps yapar. Midenin arterleri A. trunkus çöliakus’tan çıkarlar. Küçük kurvaturda A. gastrika dekstra ve sinistra, büyük kurvaturda A. gastroepiploika dekstra ve sinistra, proksimal mide arka yan bölümlerinde A. gastrika posterior ve breves’ler 4 bulunur. Midenin arterlere paralel olan venleri portal sisteme dökülür. Midenin lenf drenajı mukozadan başladıktan sonra submukoza ve subserozada ağ yapar ve midenin arterlerini takip ederek lenf nodlarına boşalırlar (9). 2.3. MİDENİN HİSTOLOJİSİ Histolojik olarak mide kardia, fundus-korpus ve pilor olarak üç bölgeye; mukoza, submukoza, kas ve seroza olarak dört tabakaya ayrılır. Mukoza, yüzey epiteli, lamina propria, lamina muskularis mukoza katlarından oluşur. Özofagusun çok katlı yassı epiteli, Z çizgisinden sonra kardiada basit kolumnar epitel, daha sonra yüksek kolumnar epitel olarak devam eder. Pilor kanalından sonra silindirik hücrelerden oluşan duodenum mukozası başlar. Mide mukozasının değişik alanlarında mide bezleri vardır. Bu bezler kök hücreleri, yüzey müköz hücreleri, enteroendokrin hücreler, pariyetal hücrelerden oluşur. Korpustaki mide bezlerinde bunlara ek olarak boyun müköz hücreleri ve esas (zimojen) hücreler de bulunur. Submukozada arter, ven ve lenfatik ağlar ile Meissner otonomik sinir ağı bulunur. Kas tabakasında en içte oblik, ortada sirküler, en dışta longitudinal kas lifleri bulunur. Sirküler lifler, pilorik halkada daha da kalınlaşarak pilorik sfinkteri yapar. Sirküler ve longitudinal kas lifleri arasında Auerbach’ın miyenterik sinir ağı bulunur. Seroza, peritonun visseral yaprağı tarafından oluşturulur (10). 2.4. MİDENİN FİZYOLOJİSİ Mide çeşitli salgı ve hareket işlevleriyle gıdaların sindirimini kolaylaştırır. Önemli salgıları müköz hücrelerden müsin, pariyetal hücrelerden hidroklorik asit (HCl) ve intrinsik faktör, esas hücrelerden pepsinojen, enteroendokrin hücrelerden gastrin, somatostatin, gastrin salıverici peptid (GRP-bombesin) ve ghrelin gibi çeşitli enteroenterik hormonlardır. Mide günde ortalama 2.5 litre salgı yapar. Önemli hareket işlevleri gıdaları depolamak, öğütüp karıştırmak ve sindirilmiş gıdaları kontrollü olarak ince barsaklara iletmektir. Açlık durumunda midenin distal bölümünün hareketlerini migratuvar motor kompleksi kontrol eder. Migratuvar motor kompleksi ile sindirilememiş gıda artıkları, ölü hücreler ve mukus duodenuma iletilir (10). Mide boşalmasını düzenleyen pilor, duodenogastrik reflüye karşı engel oluşturur. Migratuvar motor kompleksi aktivasyonuyla pilor açılırak mide içeriği duodenuma geçer. Dudenum gıda ile dolduğunda retrograd peristaltizm ile bir miktar duodenogastrik reflü oluşabilir. 5 Pilorun rezeksiyonu veya by-pass edilmesi, sekonder duodenogastrik reflüye neden olur (10). 2.5. MİDE KANSERİNDE EPİDEMİYOLOJİ İnsidans ve Mortalite: Mide kanseri Avrupa’da kadınlarda ve erkeklerde görülme sıklığı açısından 5. sıradadır (11). Erkeklerde akciğer, prostat, kolorektal ve mesane kanserinden sonra, kadınlarda ise meme, kolorektal, akciğer ve endometrium kanserlerinden sonra gelmektedir. Avrupa’da her yıl 192 bin (tüm kanserlerin %23’ü) yeni olgu beklenmektedir. Kadın erkek oranı ise 1.6/1’dir (11). ABD’de ise görülme sıklığı açısından tüm kanserler içinde 14. sıradadır ve her yıl 22 bin yeni olgu görülmesi beklenmektedir (12). ABD’de mide kanseri görülme sıklığı 100 binde 10 olarak bildirilirken Japonya’da bu sayı 78’dir (13). Japonya’da kansere bağlı ölümlerde mide kanseri erkekler için 1. kadınlar için ise 2. sıradadır (14). 1990’lara kadar mide kanseri dünya genelinde kansere bağlı ölümlerde birinci sırada yer alırken son iki on yılda bu oran giderek azalmıştır (15). Avrupa ve Rusya’da hastalığın görülme sıklığında ki azalma %50’lere varmaktadır (15). Ülkemizde ise erkeklerde her yıl 100 binde 9.6 kadınlarda ise 5.7 olgunun mide kanseri olması beklenmektedir. Bu anlamda her yıl 130 bin civarın da yeni olgunun görülmesi beklenmektedir (16). Mide kanseri, kansere bağlı ölümlerde ülkemizde erkeklerde 2. kadınlarda ise 3. sırada yer almaktadır (16). Sağkalım: Avrupa verileri incelendiğinde sağkalım sonuçlarının 1990-1994 yılları arasında her iki cins için sağkalım 1 yıl için %42, 5 yıl için ise %23 olarak saptanmıştır (11). Bu oranlar bölgesel farklılıklar, cinsiyet ve yaşla ilgili farklılıklar göstermekle birlikte oldukça düşüktür. Genel sağkalım oranlarına bakıldığında Çin ve Japonya’da bu oranların daha yüksek olduğu söylenebilir. Beş yıllık sağkalım oranları Çin için %3057.1 arasında değişirken, Japonya’da %63.8-77.2 arasındadır (14). Oranların yüksek oluşunun bu ülkelerdeki tarama programlarına ve erken mide kanseri oranının yüksekliğine bağlı olduğu düşünülmektedir. Coğrafi Dağılım: Batı Avrupa ve Kuzey Amerika’da görülme sıklığı az iken Doğu Asya, Güney Amerika ve Güney Avrupa’da görülme sıklığı fazladır (17). Japonya ile ABD arasındaki sıklık farkı 8 kattır. Günümüzde göçmenliğin yoğun olarak yaşanmasına karşın görülme sıklığı göçmen toplulukların yaşam koşullarının 6 yerleştikleri yere göre değişmesi ile birlikte değişmektedir. Buna örnek olarak Koreli ve Japon göçmenlerdeki mide kanseri görülme sıklığı verilebilir. Ülkemizde Doğu Anadolu ve Güneydoğu Anadolu bölgeleri mide kanseri sıklığı açısından diğer bölgelerden farklı iken dünyada Kore, Kosto Rika, Rusya, Japonya, Çin ve Şili görülme sıklığı açısından tüm ülkelerden farklılık göstermektedir (18). Lokalizasyon: Son yıllarda kardiya dışı mide kanserlerinin görülme sıklığının düşüş gösterdiği bildirilmektedir. Avrupa’da bu düşüş %50’lere varırken, Doğu Avrupa ve Rusya’da düşüş %40 civarındadır. Dünya genelinde benzer bir düşme eğilimi gözlenmektedir. Ancak, ölüm oranları açısından benzer bir düşüş gözlenmemektedir. Kardiya ve alt özofagus tümörlerinin ise Avrupa ve Kuzey Amerika’da son yirmi yılda artış gösterdiği bildirilmektedir. Midenin distal kısımına lokalize tümörlerin görülme sıklığındaki düşüşün H. pylori eradikasyonundan (azalmasından) kaynaklandığı düşünülmektedir (Eroğlu HE, 6). Distal yerleşimli tümörler daha çok yaşlılarda görülürken, proksimal yerleşimli tümörler sıklıkla gençlerde görülmektedir (19). 2.6. MİDE KANSERİNDE ETYOLOJİ VE RİSK FAKTÖRLERİ Diyette bulunan sodyum (Na) ve nitrat bileşikleri mide kanseri gelişiminde önemli ajanlar olarak görülmektedir (20). Buzdolaplarının kullanılmadığı beslenme düzenlerinde tuzlanmış et ve gıdalar ile tütsülenmiş veya işlenmiş etlerin oluşturdukları nitrozamin bileşikleri ve hipoklorhidri yüzünden bu besinlerin hem kanser gelişimini hem de H. pylori enfeksiyon riskini artırdıkları ve böylece mide kanserine neden oldukları bildirilmektedir (17). Yapılan bir araştırmada buzdolabı kullanımı azlığının, düşük taze sebze ve meyve tüketiminin, kızarmış tereyağı kullanımının ve tütsülenmiş gıda alışkanlıklarının mide kanseri gelişiminde risk faktörü olduğu belirtilmiştir (18). C ve E vitamini içeren taze sebze ve meyvelerin tüketiminin mide kanseri gelişimini engellediği bildirilmektedir (17). Sigara kullanımı ile mide kanseri arasındaki ilişkinin % 95’in üzerinde olduğu belirtilmektedir (21). Yapılan bir çalışmada mide kanseri gelişiminde sigara kullanımı ve H. pylori enfeksiyonu varlığı arasındaki ilişkisi araştırılmış ve bu iki faktörün varlığında mide kanseri gelişiminin % 49.6 oranında artış gösterdiği görülmüştür (22). Alkol kullanımı genel olarak mide kanseri görülme riskini arttırmaktadır (11). Bununla birlikte, alkol kullanımı ile mide kanseri arasında bir ilişkinin olup olmadığı tartışmalı durumdadır (23). 7 Bir epitelyal hücre adezyon molekülü olan E-cadherin (epitelyal cadherin)’i kodlayan CDH1 (cadherin 1) genindeki mutasyonların da intestinal kanserlere neden olabildiği, fakat diffüz mide kanserlerinde bu mutasyonların daha sık görüldüğü bildirilmektedir. E-cadherin gen mutasyonlarındaki bu değişimin herediter diffüz gastrik kanser (HDGC) sendromu açısından önemli olduğu belirtilmektedir (24). Yaklaşık olarak tüm mide kanserlerinin %10-15’i ailesel geçiş özelliğine sahiptir (17). Ailesinde mide kanseri hikayesi pozitif olanlarda belirgin risk artışı olduğu bildirilmektedir (25). Benign ülserler nedeniyle yapılan ameliyatların da mide kanseri riskini arttırdığı bildirilmektedir. Mide ülseri nedeniyle gastrektomi geçirmiş olanlarda daha önce mide rezeksiyonu olmayan bireylere göre mide kanserlerinin görülme sıklığının 5 kat daha fazla olduğu belirtilmektedir (13). Uzun süreli proton pompa inhibitörü kullanımı sonucunda gastrik atrofi gelişimi ve H. pylori enfeksiyonu ile birlikte gastrik kanser gelişim riski artmaktadır (26). 2.7. MİDE KANSERİNDE PATOLOJİ VE SINIFLANDIRMA Erken mide kanserleri lenf nodu durumuna bakılmaksızın mukoza veya submukoza ile sınırlıdır. İnce polipoid protrüzyon, süperfisiyal plak, mukozal diskolorasyon, depresyon veya ülserasyon şeklinde görülebilir. Bu lezyonlar genellikle yüksek risk grubundaki bireylerin periyodik taranmalarında saptanır (27). İlerlemiş kanserler genellikle süperfisiyal ülserasyonla birlikte polipoid veya fungoid kitle şeklinde görülürler. Süperfisiyal yayılma veya infiltrasyon (linitis plastika) daha az sıklıkta görülür (28). Mide karsinomu terimi midenin tüm habis epitelyal tümörlerini kapsar. Mide karsinomları diğer organ malign tümörleri gibi histolojik özelliklere göre sınıflandırılmaktadır. Günümüzde mide karsinomlar için dünya genelinde kabul görmüş tek bir sınıflandırma biçimi yoktur. Yine de en genel anlamda mide karsinomları mide duvarındaki yayılım derinliğine göre erken mide karsinomu ve ilerlemiş mide karsinomu olarak ayrılmaktadır. İleri mide kanseri muskularis propria veya daha derin tabakaları tutar. Erken mide karsinomu terimi mide karsinomunun lenf düğümü tutulumu ve hematojen yayılımı göz önüne alınmaksızın karsinomun mukoza ve/veya submukoza içinde sınırlı kaldığı vakalar için kullanılmaktadır. (29). 8 Mide kanserinde görülebilen en sık uzak metastazlar; karaciğer (%49), akciğer (%33), over (%14), kemik (%11), servikal ve supraklavikular lenf nodlarına (%8) olan metastazlardır. Uzak metastazı olan hastalarda prognoz kötüdür. Karaciğer metastazı olan hastaların %95’i primer tümöre bakılmaksızın bir yıl içinde ölmektedirler (30). Mide Kanseri makroskobik ve mikroskobik görünümlerine göre sınıflandırılabilmektedir. Makroskopik Görünüm Japon Gastroenterolojik Endoskopi Derneği tarafından tanımlanan makroskopik sınıflandırmaya göre Mide kanseri 3 tiptir (31). 1. Tip I: Polipoid tip-Protrüzyon gösteren tip: Bu lezyonlar lümen içine 5 mm’den daha fazla bir uzanım gösterirler. 2. Tip II: Yüzeyel tip-Süperfisyel tip: Mukozada düzensiz görünüm oluşturan tiptir. Tip II A, Tip II B ve Tip II C olmak üzere üç alt gruba ayrılır. 3. Tip III: Ekskavasyon gösteren tip İleri mide tümörlerinin makroskopik sınıflandırılmasında kullanılan Borrman sınıflandırılmasına göre ileri evre mide tümörleri 4 gruba ayrılmaktadır (31): 1. Tip I: Polipoid 2. Tip II: Fungatif 3. Tip III: Ülsere 4. Tip IV: İnfiltratif ve diffüz Mikroskopik Görünüm Günümüzde en çok kullanılan mikroskobik sınıflandırma Lauren ve Dünya Sağlık Örgütü (WHO) sınıflandırmasıdır (31). Lauren’s sınıflamasına göre mide kanseri mikroskobik olarak iki gruba ayrılmaktadır (32); İntestinal tip: İntestinal tip olarak da adlandırılan genişleyen mide adenokarsinomları kolorektal tümörlere benzer. Bu tümörler iyi farklılaşmış kolumnar epitelyum hücrelerinden oluşan farklı glandlar ile karekterizedir. 9 Diffüz tip: Diffüz (infiltratif) tip adenokarsinom kötü organize olmuş 40 küme veya soliter halka hücreler ile karekterizedir. Diffüz olarak genişleme paterni gösterirler. (28). WHO sınıflamasına göre mide kanserleri mikroskobik olarak dörde ayrılır (30); Adenokarsinoma: Papiller, Tübüler, Müsinöz ve Taşlı yüzük hücreli Adenoskuamöz karsinoma Skuamöz hücreli karsinoma İndiferansiye karsinoma 2.8. MİDE KANSERİNDE GENETİK VE MOLEKÜLER BİYOLOJİ Mide Kanseri ve Genetik: Tüm mide kanserlerinin %10-15'i ailesel geçiş özelliğine sahiptir. Ailesinde mide kanseri hikayesi olanlarda belirgin risk artışı olduğu gösterilmiştir. Mide kanseri gelişiminde bazı genetik anormallikler de rol oynamaktadır. Mide kanserinde en yaygın genetik anomali p53 (tümör proteini 53) ve COX-2 (siklooksijenaz-2) genlerindedir. Mide kanserinin üçte ikisinden fazlasında önemli bir tümör süpressör gen olan p53'te delesyon veya süpresyona ilave olarak yaklaşık aynı oranda COX-2'nin fazla ekspresyonu da vardır. COX-2 ekspresyonu olan mide tümörleri daha agresiftirler (33). Bir epitelyal hücre adezyon molekülü olan E-cadherin'i kodlayan CDH1 genindeki mutasyonlar intestinal kanserlerde de görülebilir, fakat mide kanserlerinde daha sıktır (Büküm E. 2011, Al-Refaic WB. ve ark. 2006). E-cadherin gen mutasyonlarındaki bu değişimin özellikle herediter diffüz gastrik kanser (HDGC) sendromu açısından önemli olduğu belirtilmektedir (34). Özofagus ve midede onkogen ve tümör süpresör genlerin ilişkisinin araştırıldığı bir çalışmada özofagus ve mide kanserlerinde p53 değişikliklerinin olduğu ve aynı zamanda benzer değişikliklerin pre-kanseröz lezyonlarda da görüldüğü belirtilmiştir (35). Hücre Siklusu ve Siklin Proteinleri: Siklin D1 gen polimorfizmi ile mide kanseri gelişimi arasındaki ilişkinin ırklara göre araştırıldığı bir meta-analizde Asya ırkları (Çin, Japon ve Kore) kendi aralarında tutarlı olup Kafkas ırkları ile aralarında farklılıklar bulunmuştur (36). 10 Genetik Kararsızlık: Yapılan bir araştırmada, iyi diferansiye karsinomların %33’ünde, az diferansiye karsinomların ise %18’inde CA (sitozin-adenin) çifti gösterilmiştir. DNA yanlış eşleşme (mismatch) tamir genlerindeki germline mutasyonların mide karsinomunda da genetik kararsızlığa neden olabileceği bildirilmektedir (37). Genetik polimorfizim: IL-1β (IL-1β-511*T) ve IL-1 reseptör antagonist (IL1RN*2/*2) genindeki polimorfizimlerin mide kanseri için artmış risk faktörü oluşturduğu bildirilmektedir (38). Yapılan bir çalışmada, bu polimorfizmler ile H. pylori virulans faktörlerinin (vacAs1-, vacAm1-, vecagA-(+)) mide kanser riskinin artmasına katkıda bulunduğu gösterilmiştir (39). Aynı çalışmada IL8 gibi sitokinlerin ve gastrin konsantrasyonunun sağlıklı bireylere göre daha yüksek olduğu bulunmuştur (40). Yapılan diğer çalışmalarda da tümör dokusunda gastrin ve progastrin konsantrasyonunun belirgin şekilde yüksek olduğu gösterilmiştir. Kanser dokusunda COX-2 (siklooksijenaz) ve PG (prostoglandinler) özellikle de PGE2’nin aşırı ekspresyonu görülür. Hepatosit büyüme faktör ve taşıyıcı büyüme faktör gibi büyüme faktörlerin tümör dokusunda aşırı ekspresyonu gösterilmiştir (40). 2.9. MİDE KANSERİNDE EVRELEME Mide kanseri için birçok evreleme sistemi önerilmiştir. Bugün dünyada yaygın olarak kullanılan patolojik evreleme sistemi TNM sistemleridir (T: Mide Duvarı Boyunca Primer Tümörün Penetrasyon Derinliği, N: Lenf Nodu Tutulumunun Varlığı veya Yokluğu M: Uzak Metastaz Varlığı ve Yokluğu). 1997’de hastaların tutulan lenf nodlarının yerleşimi yerine sayısını temel alan yenilenmiş bir TNM sistemini yayınlandı. 2002’de bu TNM sistemi küçük bir değişikliğe uğramıştır (41). TNM sınıflaması ve bu sınıflamaya göre mide kanseri evreleri aşağıda belirtilmiştir. Primer Tümör (T) Tx: Primer tümör saptanamadı T0: Primer tümöre ait bulgu yok Tis: Karsinoma in situ T1: Tümör lamina propria ve submukozayı tutmuştur 11 T2(a/b): Tümör muskularis propria (a) ve subserozayı (b) tutmuştur T3: Tümör serozayı geçmiş, komşu organ tutulumu yok T4: Tümör komşu organları tutar Bölgesel Lenf Nodları (N) Nx: Bölgesel lenf nodları saptanamadı N0: Bölgesel lenf nodu metastazı yok N1: 1-6 lenf nodu metastazı N2: 7-15 lenf nodu metastazı N3: >15 lenf nodu metastazı Uzak Metastaz (M) Mx: Uzak metastaz saptanamadı M0: Uzak metastaz yok M1: Uzak metastaz var TNM’ye göre Evre Grupları; 7 gruba ayrılır. Bunlar; Evre 0, Evre IA, Evre IB, Evre II, Evre IIIA, Evre IIIB, Evre IV R Durumu İlk kez 1994’de tanımlanan R statusu rezeksiyon sonrası hastada tümör durumunu tanımlamak için kullanılmıştır. R değerleri, rezeksiyon sınırlarının patolojik değerlendirmesi sonucunda belirlenmiştir. - R0: Mikroskobik sınırın tümörsüz olduğunu, gross veya mikroskobik hastalığın kalmadığını gösterir. - R1: Tüm gross tümörün çıkarıldığını, fakat mikroskobik sınırın pozitif olduğunu gösterir. - R2: Gross rezidüel hastalığın kaldığını gösterir. Uzun sağkalım yalnızca mide kanseri nedeniyle R0 rezeksiyon geçirenler için söz konusudur. 12 Japon Sınıflaması Japon sınıflama sisteminde; nodal disseksiyonun yeterliliği D1 (primer tümörün 3 cm çevresindeki tüm lenf nodlarının çıkarılması), D2 (D1 ve hepatik, splenik, çölyak, sol gastrik lenf nodlarının çıkarılması) veya D3 (total gastrektomi, omentektomi, splenektomi, distal pankreatektomi ve çölyak ve portal lenfadenektomi) olarak biçimlendirilmiştir (42). 2.10. MİDE KANSERİNDE TANI Gastrik adenokanserler hastalığın erken döneminde özgün belirtiler göstermezler. Hastalar genellikle hafif epigastrik rahatsızlık veya hazımsızlığı önemsemezler ve tanı öncesi benign hastalık bulgusuyla 6-12 hafta tedavi alırlar. Hızlı kilo kaybı, iştahsızlık ve kusma genelde ilerlemiş hastalığın belirtisidir. Epigastrik ağrı benign ülser ağrısına benzer ve yemekle azalır. Disfaji genelde kardiya veya gastroözofageal bileşke tümörlerine bağlıdır. Antral tümörler mide çıkışındaki tıkanmaya bağlı belirtilere neden olabilir. Hastaların %30 kadarında fizik muayenede kitle ele gelebilir. Hastaların %10’u bir ya da iki metastatik hastalık bulgusu gösterebilir. En sık görülen uzak metastaz bulguları ele gelen supraklaviküler lenf nodu (Virchow nodu), sol aksiler lenf nodu (Irish nodülü), rektal muayenede ele gelen kitle (Blummer shelf), periumblikal kitle (Sister Mary Joseph nodülü), over veya pelvisde palpabl kitle (Krukenberg tümörü), asit veya karaciğerde kitledir. En çok görülen hematojen yayılım bölgesi karaciğerdir, ayrıca tümör sıklıkla periton boşluğu yüzeyine doğrudan yayılabilir. Gastrointestinal (GİS) kanama görülebilir. İleri evre mide kanserli olgularda enderde olsa paraneoplastik sendrom benzeri klinik tablo ortaya çıkabilir. Dermatomiyozit, acantosis nigricans, mikroanjiopatik hemolitik anemi ve arteriyal veya venöz tromboza neden olan kronik intravaskuler koagulopati (Trousseau’s syndrome) görülebilir (11). Mide kanseri erken teşhis edilip tedaviye başlandığında 5 yıllık sağkalım %90’dan fazladır. Japonya’da mide kanserlerinin %40’ı erken fazda tanınırken, Avrupa’da bu oranın yaklaşık %15 olduğu belirtilmektedir (43). Tanı amacı ile temel olarak iki yöntem kullanılmaktadır: Üst GİS radyolojik incelemeler ve endoskopi. Öncelikle özofagogastrik kanalı görmek amacıyla kontrastlı radyolojik inceleme ile başlanır ve ardından endoskopi yapılır. Linitis plastika ve basıya neden 13 olan ekstrensik lezyonları baryumlu grafiler ile görebilmek daha kolaydır. Bu çalışmaların avantajı düşük maliyet, düşük komplikasyon ve yüksek duyarlılıktır (%8595). Ancak, lenfomalar, erken mide kanseri gibi lezyonlarda sıkıntı yaşanabilir. Her ne kadar öncelikle baryumlu analizlerin yapılması önerilse de üst GİS endoskopisi tanı için öncelikli yöntemdir. Motilite bozuklukları, dışarıdan bası ve obstrüksiyonun derecesi gibi durumlarda tanı güçlüğü olsa da öncelikli yöntem olarak ele alınmalıdır. Basit ve kısa süreli sedasyonla işlem kısa sürede gerçekleştirilebilir. Duyarılık açısından %95’lik bir orana ulaşılmaktadır (11). 2.11. MİDE KANSERİNDE PROGNOSTİK FAKTÖRLER Mide kanseri prognozu kötü yaşam süreleri, teşhiste gecikme, lokal ve bölgesel nüksle ilişkilidir. Erken mide kanserlerinde 5 yıllık yaşam süresi %25–40 arasındadır (44). Yaşam süresi kötü olmakla beraber tedavi sonrası yaşam süresi üzerinde etki eden birçok faktör vardır. Bunlar; hastaya, tümöre ve tedaviye ait faktörlerdir (44). Hastaya Ait Başlıca Faktörler; Yaş ve cinsiyet, Semptomların başlaması ile tanı arasında geçen süre, Kan grubu ve kan transfüzyonu. Tümör İle İlişkili Faktörler; Tümörün lokalizasyonu, Tümörün çapı ve derinliği, Makroskopik tipi, Histolojik tip ve diferansiasyonu, Lenfatik ve vasküler invazyonu, Evresi, Onkogen ve tümör supresör gen değişiklikleri. Tedavi İle İlişkili Faktörler; Rezeksiyon tipi, Lenfadenektomi, Cerrahi sınır, Kombine rezeksiyonlar, Hastanenin ve cerrahın tecrübesi, Adjuvan kemoterapi. 2.12. MİDE KANSERİNDE TEDAVİ Primer tümör ve bölgesel lenf nodlarının cerrahi rezeksiyonu mide kanseri için tercih edilen tedavi yöntemidir. Tedavi sonucunu optimize etmede; hastalığın yayılımı, operatif prosedür ve hasta seçimi önemlidir. Adjuvan tedavi (kemoterapi±radyoterapi) yüksek risk mide kanseri hastaları için daha fazla değerlendirme gerektirir. Neoadjuvan tedavi potansiyel olarak tümörü küçültebilir. Hastalık metastatik olduğunda, mide kanserinin tedavisi yalnızca palyatif veya semptomatiktir. Bu bitirme ödevinde mide kanseri tedavisi başlıca 4 aşamada incelenmiştir. Bu başlıca tedavi aşamaları; 14 1. Neoadjuvan tedavi: Neoadjuvan kemoterapi, Neoadjuvan radyoterapi, Neoadjuvan kemoradyoterapi, Neoadjuvan immunoterapi 2. Adjuvan tedavi: Adjuvan kemoterapi, Adjuvan intraperitonel kemoterapi, Adjuvan radyoterapi, Adjuvan kemoradyoterapi, Adjuvan kemoimmunoterap 3. Metastatik hastalığın tedavisi 4. Cerrahi 2.12.1. Neoadjuvan Tedavi Kanserde ameliyat öncesi tümörün küçülmesi için yapılan herhangi bir başlangıç tedavisidir. 2.12.1.1. Neoadjuvan Kemoterapi Neoadjuvan kemoterapinin birkaç avantajı vardır. Bunlar; biyolojik avantajlar ve tümörün kemoterapiye olan duyarlılığının ölçülebilmesidir. Eğer tümör kemoterapiye cevap veriyorsa aynı tedavi cerrahi sonrası da uygulanabilir. Preoperatif radyoterapi için sağladığı avantaj ise daha düşük radyoterapi toksisitesine yol açmasıdır (42). Batı ülkelerinde mide kanseri olgularının büyük kısmı lokal ileri evre olgulardır. Küratif bir rezeksiyon hastaların yaklaşık yarısında yapılabilir (45). Bu yüksek riskli hasta grubu için, bu hastaların hastalıksız sağkalımı ve genel sağkalımını uzatabilecek en iyi strateji neoadjuvan kemoterapi uygulanmasıdır (46). Neoadjuvan kemoterapi anrezektabl primer tümörlerin alt-evrelemesini de sağlayabilir. Mide kanserinin rezektabilitesinin preoperatif değerlendirmesi önemlidir. Bilgisayarlı tomografi (BT) taraması hem komşu organlara tümör invazyonunu hem de karaciğere metastazları değerlendirmede kullanışlıdır. Endoskopik ultrasonografi (EUS), TNM sınıflandırılmasındaki T kategorisinin tam olarak doğru bir şekilde değerlendirilmesi için kullanılır. Laparoskopi, peritonel tümör yayılımını hariç tutabilir ve peritonel lavajla tümör hücrelerinin varlığını değerlendirebilir (47). Potansiyel olarak rezektabl mide kanseri hastalarında, çok sayıda faz 2 çalışma preoperatif kemoterapi ile R0 rezeksiyonun % 72-87 oranında artırılabileceği göstermiştir (48, 49). Neoadjuvan kemoterapinin, faz 2 çalışmalarda anrezektabl mide kanseri için %40-78 arasında bir rezektabilite oranı sağladığı bildirilmektedir (50,51). Ayrıca, toksisitenin tolere edilebildiği, operatif morbidite ve mortalitenin de olumsuz etkilenmediği belirtilmektedir. 15 Sadece çok az sayıdaki randomize çalışma neoadjuvan kemoterapi ile hastalıksız sağkalım ve genel sağkalımda anlamlı istatistiksel gelişme göstermiştir. Çalışmaya kayıt olan hasta sayısının az oluşu, kullanılan kemoterapi rejimlerinin eski ilaçları içermesi ve cerrahi prosedürlerin farklı olmasının bu sonuca neden olabileceği bildirilmektedir (52). Yapılan pek çok faz 2 ve 3 çalışmada neoadjuvan kemoterapinin rezektabilitede olumlu gelişmelerden bahsederken genel sağkalım, hastalıksız sağkalım gibi esas sonuçlar açısından durumun çok değişmediği gözlenmiştir (53, 54). Neoadjuvan kemoterapi alanında yapılan son çalışmalar; Dört randomize çalışmada, operabl mide kanseri hastalarında tek başına cerrahi ile cerrahi öncesi preoperatif kemoterapi karşılaştırılmıştır. Kemoterapiye ayrılan hastalar 5FU, doksorubisin ve metotreksat (FAMTX)’ın dört kürünü almıştır. Kemoterapi grubunda hastaların %56’sı küratif rezeksiyon alırken %62’si cerrahi grubuna aitti. 83 aylık ortalama takiple cerrahi grubunda 30, FAMTX grubunda 18 aylık ortalama sağkalım görülmüştür (55). Cunningham ve ark., çalışmasında potansiyel rezektabl evre II-IVa mide, distal özofagus ve gastroözofageal bileşke adenokarsinomu olan 503 hasta randomize olarak; tek başına cerrahi veya 3 siklüs preoperatif ECF (epirubisin, sisplatin ve infüzyonel 5FU) rejimini takip eden 3 ek postoperatif aynı siklustan oluşan perioperatif kemoterapi gruplarına dağıtılmıştır. 4 yıllık bir takipten sonra, deneysel koldaki hastaların tek başına cerrahiye giren hastalara göre anlamlı derecede artmış genel sağkalım, daha iyi bir progresyonsuz sağkalım ve daha düşük lokal ve distal rekürrens gösterdikleri bildirilmiştir. Rezeksiyon, kemoterapi grubundaki hastaların %79.3’ünde küratif kabul edilirken tek başına cerrahi alan grupta bu oranın %70.3 olduğu belirtilmektedir. Kemoterapiye bağlı toksisite olan evre III-IV nötropeni hastaların %24’ünde bildirilmiş olup bu toksisitenin kabul edilebileceği ifade edilmiştir. Dahası, ECF hem tümör hem de nodal hastalıkta anlamlı olarak tümör evresini düşürmüştür. Tedavi iyi tolere edilmiştir. Bu sonuçlara rağmen, perioperatif ECF küratif rezektabilitede anlamlı bir artış göstermemiştir (56). Bu çalışma lokalize, rezektabl mide kanserinin tedavisi için yeni bir seçenektir. İngiltere Ulusal Kanseri Araştırma Enstitüsü Üst Gastrointestinal Klinik Çalışmalar Grubu, rezektabl distal özofageal, gastroözofageal bileşke ve mide adenokarsinoma hastası olan 1100 hastada bevacizumab’ı epirubisin, sisplatin ve kapesitabin (ECX) 16 kombinasyonuyla birlikte perioperatif kemoterapiye ekleyerek MAGIC-B çalışması yapmıştır. Hollanda Mide Kanser Grubu, rezektabl mide kanseri olan 788 hastada perioperatif ECX’e karşılık ECX’i takip eden cerrahi ve postoperatif sisplatin ve kapesitabinli kemoradyasyonu CRITICS çalışmasında değerlendirmiştir. ECF tedavisinin yerine yeni bir tedavi rejimi ile yapılan bir çalışma 1002 olgu ile başlatılmış ve 17 aylık ilk sonuçları yayınlanmıştır. Bu çalışmada 5FU yerine kapesitabin; sisplatin yerine oksaliplatin; ve epirubisin kullanılmıştır (54). Yapılan bir çalışmada da epidoksorubisin, etoposid ve sisplatinum ile preoperatif kemoterapi ve D2 disseksiyonla gastrektomi yapılarak %46’lık 7 yıllık sağkalım elde edilmiştir. Bununla birlikte, çalışmada yer alan olgu sayısı oldukça az olup sadece 24 olgu çalışmada yer almıştır (57). Bir başka randomize çalışmada pozitif sonuçlar yayınlanmıştır. Bu çalışmada, 224 rezektabl mide, kardiya ve alt özofagus adenokarsinoma hastasında sisplatin ile kombine olarak devamlı infüzyon şeklinde uygulanan neoadjuvan 5FU’nun etkisi tek başına cerrahi ile karşılaştırılmıştır. Çalışmada, preoperatif kemoterapinin radikal rezeksiyon oranını, 3 ve 5 yıllık hastalıksız sağkalımı ve 3 ve 5 yıllık genel sağkalımı artırdığı görülmüştür (58). İki küçük randomize çalışmada tek başına cerrahi ve cerrahi öncesi neoadjuvan kemoterapi anrezektabl mide kanseri olan hastalarda karşılaştırılmıştır (59, 60). Kang ve ark., neoadjuvan sisplatin, etoposid ve 5FU tedavisine karşılık tek başına cerrahinin karşılaştırılmasının sonuçlarını bildirmiştir. 53 hasta preoperatif kemoterapi almış ve 54 hasta da hemen operasyona girmiştir. Küratif rezeksiyon oranının kontrol grubuna kıyasla kemoterapi grubunda daha yüksek olduğu gözlenmiştir. Ancak, sağkalımın preoperatif kemoterapi ile anlamlı olarak artmadığı belirtilmiştir (59). Randomize bir başka çalışmada, neoadjuvan kemoterapi grubunda sağkalım oranının cerrahi kontrol grubuna göre anlamlı olarak artış gösterdiği bildirilmiştir. Bu çalışmada kemoterapi; sisplatin, mitomisin C, UFT (Urasil-Tegafur) ve etoposidi içermekte olup, kemoterapi grubuna preoperatif olarak veya ilk defa operasyona girenlere post operatif verilmiştir. Ancak, rezektabilite oranlarının kontrol grubuna oranla kemoterapi ile anlamlı iyileşme göstermediği bildirilmiştir (60). Sisplatini içerenler dahil olmak üzere 17 bir kemoterapi rejiminin diğerine anlamlı olarak üstün olup olmadığı kesin olarak bilinmemektedir. Mide kanseri için yeni aktif ajanlardan, dosetaksel, paklitaksel ve irinotekan neoadjuvan rejimlere dahil edilmiştir. Bu verilere göre perioperatif ECF veya 5FU/sisplatin bazlı kemoterapi rejimlerinin sadece evre II/IV M0 mide kanserli hastalar için uygun sayılması gerektiği belirtilmektedir (61). Sonuç olarak, neoadjuvan kemoterapi tedavi formundan yararlanabilecek olguların dikkatlice şeçilmesi, tedavi sonuçlarının gerek patoloji gerekse diğer tanı yöntemleri ile ortaya konulabilmesi, geniş, çok merkezli, randomize çalışmalar ile uygun tedavi rejimlerinin belirlenmesi gerektiği bildirilmektedir (62). 2.12.1.2. Neoadjuvan Radyoterapi Lokal ileri evre olgularda rezektabilite şansını arttırmak ve lokal kontrolü sağlayabilmek için preoperatif radyoterapi ve kemoradyoterapi protokollerinin uygulanmasının daha doğru olacağı bildirilmektedir. Ancak, beklenen bu yararlar tüm çalışmalarda elde edilememektedir. Bir çalışmada, cerrahiye kıyasla neoadjuvan radyoterapi için anlamlı sağkalım faydası gösterilmiştir. Bu çalışmada, operabl mide kardiya adenokarsinomasına sahip 370 hasta randomize olarak preoperatif radyoterapiyi takiben cerrahi veya tek başına cerrahi olarak gruplara ayrılmış ve R0 rezeksiyonunun radyoterapi ile morbidite ve mortalite artışı olmadan arttığı gözlenmiştir. Radyoterapi yapılan grupta olguların %80’i rezektabl iken diğer grupta ancak %62 olguya cerrahi uygulanabilmiştir. Preoperatif radyasyon tedavisinin lokal kontrolü artırdığı ifade edilmiştir (63). Skoropad ve ark. tek başına cerrahiye kıyasla preoperatif radyoterapi üzerinde randomize çalışmanın sonuçlarını bildirmiştir. Bu çalışmada, iki tedavi grubu arasında genel sağkalım bakımından anlamlı bir fark saptanmadığı bildirilmiştir (64). Neoadjuvan radyoterapi ile sağkalım kriterlerinde iyileşme sağlandığını gösteren objektif bir veri bulunmamaktadır. Bu konuda prospektif, randomize ve olgu sayısının yeterli olduğu çalışmaların yapılması gerektiği belirtilmektedir (11). 2.12.1.3. Neoadjuvan Kemoradyoterapi Preoperatif kemoradyoterapi, sisplatin, 5FU ve lökovorin ile yapılan indüksiyon kemoterapisini infüzyonel 5FU’nun kullanıldığı preoperatif kemoradyoterapinin takip ettiği bir faz 2 çalışmasında, yüksek oranda patolojik tam cevap almıştır. Çalışmada, 33 18 hastadan 28’i neoadjuvan tedavi sonrasında cerrahiye gitmiş ve bu hastaların %30’undan patolojik tam cevap alınırken, %24’ünden patolojik parsiyel cevap alınmıştır. Ortalama sağkalım tüm hastalar için 34 ay olup, bu süre patolojik cevap alanlarda daha uzundur (65). Benzer sonuçlar yapılan başka bir çalışmada da elde edilmiştir. Bu çalışmada, endoskopik ultrasonla evresi T2-3 rezektabl mide kanseri olan 49 hasta cerrahi öncesi sisplatin, infüzyonel 5FU ve lökovorinin 2 siklus indüksiyonunu takiben eşzamanlı infüzyonel 5FU ile ilave olarak haftalık paklitaksel içeren kemoradyasyonla tedavi edilmiştir. Hastaların %77’si radikal rezeksiyona giderken %27’si patolojik tam cevap göstermiştir (66). Başka bir çalışmada da, 149 olgudan preoperatif kemoradyoterapi uygulanan olgularda 3 yıl içinde lokorejyonel nüks oranı tedavi almayan gruba göre belirgin olarak düşük bulunmuştur (67). Bir diğer çalışmada ise, kemoradyoterapinin peritoneal yayılım nedeniyle başarısız olduğu bildirilmektedir (68). Bununla birlikte, operabl mide kanseri tedavisinde neoadjuvan kemoradyasyonun faydalarını açık bir şekilde ortaya koyabilmek için daha fazla sayıda randomize faz 3 çalışmalarının gerekli olduğu belirtilmektedir. 2.12.1.4. Neoadjuvan İmmunoterapi Üç farklı randomize çalışma mide kanserli hastalarda neoadjuvan immünokemoterapiyi araştırmıştır. Üç çalışmada da; Streptococcus pyogenes preparatı (69), infüzyonel Propiyonibacterium avidum (70) ve protein bağlı polisakkaritin (71) neoadjuvan intratümöral enjeksiyonunun tek başına cerrahiye kıyasla anlamlı avantaj göstermediği bildirilmiştir. 2.12.2. Adjuvan Tedavi Primer tümör çıkarıldıktan sonra, teorik olarak var olabileceği kabul edilen mikrometastazlara yönelik tedavidir. 2.12.2.1. Adjuvan Kemoterapi Mide kanserli hastalar için prognoz büyük ölçüde tanı anındaki hastalık evresine dayanmaktadır. Erken mide kanseri olan hastalar cerrahi sonrası %70-80’i aşan kür oranlarına sahipken T3N0 mide kanserli hastalar 5 yılda en az %50 ölüm olasılığına sahiptir ve kür oranlarının yüzdesi lenf nodu metastazlı hastalar için çok kötüdür. 19 Yüksek riskli mide kanserli hastalar için cerrahi sonrası ek tedavi gereksinimi bulunmaktadır. Son on yılda adjuvan kemoterapiyle ilgili farklı ilaçlar ve kombinasyonlar kullanılarak çok sayıda randomize çalışmalar yapılmıştır. Bu çalışmalarda; thiotepa veya 5Florodeoksiüridin, 5FU/nitrosoüre içeren rejimler, 5FU/mitomisin bazlı rejimler, mitomisin bazlı kemoterapi, 5FU/antrasiklin içeren rejimler ve diğer 5FU bazlı rejimler kullanılmıştır. Bu çalışmalardan çoğunlukla olumlu sonuçlar elde edilememiş ve sadece birkaç çalışmada kontrol grubuna kıyasla adjuvan kemoterapi için uzamış sağkalım faydaları bildirilmiştir. Ancak, bu farklı çalışmalara dahil edilen hasta sayılarının azlığı ve daha önce rapor edilmiş olan çalışmalardaki artmış sağkalımı gösteren verilerin yokluğu, bu çalışmaların pozitif olarak değerlendirilmemesi gerektiğini göstermektedir (61). İki randomize klinik çalışmanın prospektif kombine analizi, mide kanserli hastalar ve adjuvan kemoterapi (FAMTX veya FEMTX) ile tedavi edilen hastalar için yapılmış ve bu tedavi şekli tek başına cerrahiye karşı sağkalım faydası göstermekte başarısız olmuştur (72). Yapılan başka bir çalışmada, tek başına cerrahiye kıyasla adjuvan kemoterapinin (epirubisin, lökovorin, 5FU ve etoposid) randomize çalışmasının sonuçları yayınlanmıştır. Tedavi grubunda 5 yıllık genel sağkalım %48, kontrol grubunda ise %43.5 olarak bildirilmiştir (73). Bir faz 3 randomize çalışmasında ise, sisplatinin 5FU bazlı rejimlerle birleşmesi değerlendirilmiştir. Ancak, bu değişim adjuvan kemoterapi alan hastaların sonuçlarında herhangi bir iyileşme sağlamamıştır (74). Bajetta ve ark., etoposit, doksorubisin ve sisplatinin (EAP) iki kürü ile 5FU ve lökovorinin iki küründen oluşan karışık bir adjuvan tedavinin etkinliğini karşılaştırmışlardır (Machover rejimi). Çalışma sonucunda, adjuvan kemoterapi lehine genel sağkalımda anlamlı artış görülmediği bildirilmiştir (75). Chipponi ve ark., kemoterapi alan (5FU, lökovorin ve sisplatin) veya takipteki hastalar için adjuvan tedaviyi önermişlerdir. 5 yıllık sağkalım oranının iki grupta da benzer olduğu belirtilmiştir (76). 20 Cascinu ve ark., çalışmalarında yoğun tedavi rejimini (haftalık PELF rejimi, PELFw) 5FU/lökovorin kombinasyonuna kıyasla yüksek riskli radikal rezekte mide kanseri hastalarında araştırmışlardır. Çalışmada, 5 yıllık sağkalım oranlarının yoğun tedavi rejimi alan grupta %52 ve 5FU/lökovorin grubunda ise %50 olduğu bildirilmiştir. Her iki gruptaki hastaların %10’undan daha azı evre III-IV toksisite geçirmiştir. Bununla birlikte, sadece PELF grubundakilerin %9.4’ü ve 5FU/lökovorin grubundakilerin %43’ü tedaviyi tamamlamıştır. Her iki gruptaki %50’lik 5 yıllık sağkalım oranı, daha önce bildirilmiş olan raporlardakinden çok daha yüksektir (77). S-1, dördüncü kuşak oral floroprimidin türevi olup, Japonya’da geliştirilmiştir. Koizumi ve ark. (78) tarafından yapılan faz 1/2 çalışmalarında, ileri evre mide kanseri için tekli ajanın yüksek aktivitesi gösterilmiştir. S-1 evre II/III hastalığın küratif D2 rezeksiyonu sonrası mide kanserli hastaların adjuvan kemoterapisi için test edilmiştir (79). Bu ilk geçici analiz S-1’e ilave cerrahiye karşılık, tek başına cerrahi için düşük ölüm riski göstermiştir. S-1 tedavisini sonlandırabilen hasta oranının %65.8 ve evre III-IV toksisitelerinin oldukça nadir görüldüğü bildirilmiştir. Bu sonuçlara göre, evre II-III mide kanseri hastalar için küratif D2 diseksiyonundan sonra hastalara S-1 adjuvan kemoterapi önerilmiştir. Bununla birlikte, bu veriler Japon toplumunun verileri olup, Asya ve Batı’daki hastaların farkları ve farklı cerrahi prosedürleri göz önüne alınarak, verilerin klinik pratiğe aktarılırken Japon olmayan popülasyonlarda dikkatlice yorumlanması gerektiği bildirilmektedir. Hermans ve ark., postoperatif adjuvan tedavisi (sistemik kemoterapi ± immunoterapi, intraperitoneal kemoterapi ve radyoterapi) ile ilgili bazı çalışmaları derlemiş ve tedavi almayan kontrol grubuyla karşılaştırmıştır. Sonuçta, adjuvan tedavinin sağkalımı geliştirmediği sonucuna varılmıştır (80). Earle ve Maroun’un meta analizleri küçük fakat anlamlı bir sağkalım faydasını adjuvan kemoterapi alan hastalarda göstermiştir (81). Mari ve ark., tek başına cerrahiye kıyasla adjuvan kemoterapinin tüm randomize klinik çalışmalarının sistematik bir derlemesini yapmışlardır. Bunun sonucunda, kemoterapinin ölüm riskini %18 düşürdüğü fakat antrasiklinlerin tedavi rejimlerine eklenmesinin sonuçları iyileştirmediği belirtilmiştir. Çalışmada, kemoterapinin yüksek riskli mide kanserli hastalar için 5FU bazlı rejimlerle küçük bir sağkalım faydası üretebileceği bildirilmektedir (82). 21 Panzini ve ark., tarafından yapılan meta analizde, adjuvan kemoterapi için anlamlı bir sağkalım ileri sürülmüştür (83). Hu ve ark., rezekte mide kanseri hastalarının intravenöz kemoterapi ile tedavi edildiği çeşitli çalışmaları derlemiş ve kemoterapinin tek başına cerrahiye kıyasla pozitif bir tedavi etkisi sağladığı belirtilmiştir (84). Janunger ve ark., yaptıkları meta analizlerinde, adjuvan kemoterapi ile tedavi edilen hastaları kontrollerle kıyasladıklarında anlamlı sağkalım faydaları bulmuşlardır (85). Alt grup analizleri adjuvan kemoterapinin lenf nodu pozitif hastalarda daha fazla fayda sağladığını göstermiştir (81, 82). Bununla birlikte, kullanılan meta analizlerin heterojenitesinin yüksek olması, daha eski kemoterapi rejimlerinin veya farklı cerrahi prosedürlerinin zor değerlendirilmesi, her bir çalışmada az sayıda hasta değerlendirilmiş olması ve değişik çeşitlerde kemoterapi rejimlerini içermesi nedeniyle elde edilen bu sonuçların genellenemeyeceği bildirilmektedir. Değişik kemoterapi rejimlerini tek başına cerrahi ile karşılaştıran üç randomize faz 3 çalışmasında, hastalıksız sağkalım ve genel sağkalım bakımından adjuvan tedavi lehine anlamlı bir artış görülmediği bildirilmiştir (73, 77). Son yapılan meta-analizlerde, küratif rezeksiyon yapılan olgularda 5FU içeren adjuvan kemoterapi rejimleri incelenmiş ve 3, 5 ve 7 yıllık genel sağkalım verilerinde küçük bir iyileşme gözlenirken, hastalıksız sağkalım sürelerinde herhangi bir iyileşme gözlenmemiştir (86). Oldukça kapsamlı başka bir meta-analizde, sağkalım ve nüks açısından adjuvan kemoterapi için herhangi bir avantaj gözlenmemiştir (87). Liu ve ark.’nın yapmış olduğu meta-analizlerinde ise, küratif rezeksiyon sonrasında adjuvan tedavi gruplarında yalnızca cerrahi grubuna göre sağkalımda ve hastalıksız sağkalımda minimal bir iyileşme söz konusu olduğu belirtilmektedir (88). Sunce ark.’nın meta-analizinde 12 randomize kontrollü çalışma ele alınmış ve sağ kalımda iyileşme saptanmıştır. Yazarlar en olumlu sonuçların oral 5FU ile elde edildiğini belirtmişlerdir (89). 22 Di Costanzo ve ark., yapmış oldukları faz 3 çalışmasında, hastalara PELF tedavisi (sisplatin, epirubisin, lökovorin ve 5FU) uygulanmış ancak sağkalım açısından olumlu sonuç elde edilememiştir (74). Başka bir çalışmada, S-1 (tegafurun oral aktif kombinasyonu), gimestat (dihidropirimidin dehidrogenaz inhibitörü) ve oksonik asit (5FU’nun GİS toksisitesini azaltmak için) kullanılmış ve sağkalımda iyileşme gözlenmiştir (90). 2008-2009 yıllarında yayınlanan mide kanserinde küratif rezeksiyon sonrası adjuvan kemoterapi ile ilgili hemen tüm editoryal makalelerde sunulan ortak görüş; uygulanan çeşitli kemoterapi rejimlerine karşın, bu tedavi rejiminin mutlaka uygulanması gerektiğini gösterir yeterli kanıt bulunmamaktadır. Devam eden pek çok çalışmaya karşın 5FU’lu kombinasyonlar halen en güvenilir şemalar olarak görülmektedir. İster preoperatif, ister postoperatif olsun ileri evre mide kanserlerinde sistemik kontrolü sağlayacak cerrahi dışı ek tedavilere gereksinim olduğu açıktır (42). 2.12.2.2. Adjuvan İntraperitonel Kemoterapi Cerrahi ardından hedefli adjuvan tedavi olarak intraperitonel kemoterapinin kullanımı profilaktik ve/veya terapötik açıdan doğru bir yaklaşım olarak kabul edilmektedir. Bu tedavinin amacı peritonel yüzeye verilen toplam ilaç miktarını maksimize ederken, sistemik sirkülasyonunu minimize etmektir. Mitomisin C ve/veya platinum bazlı rejimler içeren birkaç randomize çalışmada, bu yaklaşımın avantajı araştırılmış, fakat kesin olmayan sonuçlar elde edilmiştir. Ayrıca, ilaç verilmesinin zamanı, konkomitan hiperterminin etkisi ve kemoterapötik ajanın optimal seçimi bu tedavi şeklinde hala tartışma konusudur. Sonuç olarak, intraperitonel uygulamada tedavi rejimleri enstitüler arasında değişkenlik göstermektedir. Son zamanlarda yapılan bir meta analizde, adjuvan intraperitonel kemoterapinin; genel sağkalım, rekürren insidansı, morbidite, mortalite ve hayat kalitesi üzerine potansiyel rolü incelenmiştir. Bu çalışmada, 5 farklı intraperitonel tedavi değerlendirilmiş olup, bunlar arasında; hipertermik intraoperatif intraperitonel kemoterapi (HIIC), normotermik intraoperatif intraperitonel kemoterapi (NIIC), erken postoperatif intraperitonel kemoterapi (EPIC), geciktirilmiş postoperatif intraperitonel kemoterapi (DPIC) ve intraperitonel kemoterapinin kombine formu bulunmaktadır. HIIC ve HIIC ile kombine edilmiş EPIC’de anlamlı bir sağkalım artışı bulunmuştur. NIIC, EPIC veya DPIC ile bir avantaj bulunmamıştır. Birisi HIIC ve diğeri 3 NIIC’yi kullanmak üzere 4 23 çalışmanın peritonel rekürrens verileri, kontrol gruplarıyla kıyaslandığında anlamlı bir farklı peritonel yetmezlik göstermemiştir. Sadece bir çalışma EPIC’le ilişkili olarak lokorejyonel rekürrensin anlamlı düşüşünü göstermiştir. Toksisite açısından meta analizler, intraperitonel kemoterapi grubunda kontrol grubuna kıyasla intra-abdominal abselerin ve nötropenilerin arttığını göstermiştir (91). Mide kanseri için küratif rezekte olan hastaların önemli bölümü (yaklaşık yarısı) klinik olarak belirgin peritonel karsinomatozis geçirir. Sık görülen bu durum primer mide kanseri rezeksiyonu sonrası intraperitonel tedavi kullanımını desteklemiştir. Geçmişte sisplatin, mitomisin veya 5FU bu amaçla yaygın olarak kullanılmıştır. Yöntem hipertermik uygulama ile güçlendirilmeye çalışılmıştır (92, 93). Yu ve ark., yaptıkları randomize çalışmada, hastaları intraperitonel tedavi (mitomisin C ve 5-FU) ve tek başına gözlem gruplarına ayırmışlardır. Çalışmadaki intraperitonel grubun daha yüksek morbidite ve mortalite oranlarına sahip oldukları bildirilmiştir (93). Bu sonuçlara göre, intraperitonel kemoterapinin hala deneysel bir yaklaşım olduğu ve klinik çalışmalar dışında düşünülmemesi gerektiği bildirilmektedir. 2.12.2.3. Adjuvan Radyoterapi Adjuvan radyoterapinin tek başına cerrahiye karşılık iki randomize çalışması yapılmıştır (94, 95). Üç kollu randomize bir çalışmada, adjuvan kemoterapi (5FU, doksorubisin, mitomisin) ve adjuvan radyoterapi tek başına cerrahi ile karşılaştırılmıştır (94). Başka bir çalışmada da, adjuvan intra-operatif radyoterapi alan hastalar tek başına cerrahi ile karşılaştırılmıştır (95). Her iki çalışma da, adjuvan radyoterapinin herhangi bir ilave fayda sağlamadığı bildirilmiştir. Adjuvan radyoterapi uygulamalarının temelini lokorejyonel hastalığın sağkalım üzerindeki olumsuz etkileri oluşturmaktadır. Mide kanserli olguların otopsilerinde izole lokorejyonel hastalık %21 olarak belirlenirken hastalığın herhangi bir şekilde nüks ettiği olguların otopsilerinde ise lokorejyonel hastalık bulguları %57-88 pozitif bulunmuştur (96). Fiorica ve ark.’nın yapmış oldukları meta-analizde, küratif rezeksiyon sonrası radyoterapi yada kemoradyoterapi ile, 3 ve 5 yıllık sağkalımlar da iyileşme sağlandığı ve en iyi 5 yıllık sağkalım sonuçlarının kemoradyoterapi ile elde edildiği bildirilmiştir. İlave olarak, tedaviye bağlı ölümlerde kemoradyoterapi ile artış görülmediği, yan etki 24 oranının yüksek olduğu ve preoperatif radyoterapinin 3 ve 5 yıllık sağkalım oranlarını iyileştirdiği belirtilmektedir (97). Başka bir retrospektif çalışmada, adjuvan radyoterapi uygulanan olgularda özellikle evre III ve IVM0 olguların sağkalım açısından bu tedavi modalitesinden yararlandığı belirtilmiştir (98). Yapılan çalışmalardan birinde de, geride kalan midenin ışınlanmaması ve yalnızca saha ışınlamasının yapılması ile daha iyi sonuçlar elde edileceği ve komplikasyon oranının azalacağı belirtilmektedir (99). 2.12.2.4. Adjuvan Kemoradyoterapi Adjuvan radyoterapideki esas amacın lokal kontrolü sağlamak ve bununla birlikte sistemik kontrolün de mutlaka sağlanması gerektiğinden radyoterapi ile birlikte kemoterapi uygulanması gündeme gelmiştir. Tek başına adjuvan radyoterapinin sonuçları başarısız olduğu için, araştırmacılar konkomitan 5FU kemoterapisini randyosensitizör şeklinde kullanarak radyasyon tedavisinin etkinliğini artırmaya çalıştılar. Moertel ve ark., kontrol grubuna kıyasla kemoradyoterapi grubunda 5 yıllık sağkalımda iyileşme saptamışlardır (sırasıyla %4’e karşılık %20). Ancak, bu çalışmalardaki yetersiz hasta sayısı sonuçların değerlendirilmesini kısıtlamıştır (100). Yapılan bir grup çalışmasında (INT0116), (101) evre Ib-IVa mide kanserinin potansiyel küratif rezeksiyonunu takiben, hastalar tek başına gözlem veya adjuvan radyokemoterapi almışlardır. Adjuvan tedaviye alınan hastalara 1-5. günlerde 5FU 425 mg/m2/gün ve lökovorin 20 mg/m2/gün; sonrasında 5 hafta boyunca 45 Gray (Gy) radyasyonun verilmesi ile radyasyonun ilk 4 ve son 3 gününde bolus 5FU 400 mg/m2 ve lökovorin 20 mg/m2 verilmesiyle takip etmişlerdir. Radyoterapinin tamamlanmasından bir ay sonra, başlangıç kemoterapisinin aynısından 2 ek siklus tekrar uygulanmıştır. Radyokemoterapi grubunda, ortalama 5 yıllık takipten sonra tek başına cerrahiye kıyasla 5 yıllık genel sağkalım oranında iyileşme ve relapssız sağkalım oranında artma görülmüştür. Kemoradyoterapi grubu hastalarının %41’inde evre III, %32’sinde ise evre IV toksisiteleri görülmüş ve 3 (%1) hasta tedavinin toksik etkilerinden kaybedilmiştir. Bununla birlikte, tedavi grubundaki hastaların sadece %65’inin tedaviyi tamamladığı, toksisitenin kabul edilebilir olduğu ve tedaviye bağlı ölümlerin düşük olduğu bildirilmiştir. Çalışmada, 5FU’ya ilave olarak lökovorin ve radyoterapinin yüksek risk mide kanserli tüm hastalarda kabul edilmesi önerilmiştir. Ancak bununla ilgili olarak, 25 mide kanserli hastalar için radyokemoterapinin standart bir tedavi olarak kabul edilmesinde tam bir görüş birliği bulunmamaktadır. Postoperatif kemoradyoterapinin faydaları genellikle lokorejyonel rekürrenste görülmektedir. Kemoradyasyon tedavisi daha çok artmış lokal kontrole dayanmaktadır ve radyokemoterapi geçiren hastaların daha az lokorejyonel rekürrens geçirdikleri, uzak rekürrenslerin ise kemoradyasyon tedavisi alan ve almayan iki grup arasında eşit olduğu bildirilmektedir. Kim ve ark., yaptıkları bir çalışmada, adjuvan radyokemoterapinin faydalarını ileri sürmüşlerdir. Çalışmaya alınan hasta populasyonu mide kanseri için D2 gastektomi geçirmiş ve hastalar postoperatif 5FU, lökovorin ve radyoterapiyle tedavi edilmiştir. Postoperatif kemoradyoterapinin sağkalımı ve hastalıksız sağkalımı anlamlı olarak uzattığı bildirilmiştir (102). Adjuvan kemoradyoterapinin tercih edilmesinin temel nedeni, D1 diseksiyonunun batıda yaygın olarak gerçekleştirilmesi ve olası lokal hastalık nüksünün bu tedavi rejimi ile kontrol edilebilmesidir. Farklı kemoterapi rejimleri ile birlikte uygulanan radyoterapinin sağkalımda iyileşme sağlayacağı düşünülerek pek çok tedavi şeması denenmektedir. Başlıca tedavi şemaları; Paklitaksel+sisplatin+radyoterapi, 5FU+folinik asit+sisplatin+paklitaksel, 5FU+folinik asit+sisplatin, 5FU+irinotekan, 5FU+sisplatin+dosetaksel, 5FU+lökovorin (D2 diseksiyonlu olgularda), oral UFT ile %5FU karşılaştırmalı, 5FU+sisplatin ve S-1+sisplatin (D2 diseksiyonlu olgular) şeklindedir (42). Adjuvan kemoradyoterapi ile ilgili bir meta-analizde, şu sonuçlar elde edilmiştir; radyoterapi tek başına veya kemoterapi ile kombine edildiğinde rezeksiyon sonrası 3 ve 5 yıllık mortalite oranlarını azaltmaktadır; 5 yıllık mortalite oranlarındaki en belirgin azalma postoperatif kemoradyoterapi çalışmalarından elde edilmiştir; oluşan yan etkilerin fazlalığına bağlı olarak tedaviye bağlı ölüm oranlarında kemoradyoterapi gruplarında artış gözlenmiştir ve son olarak; preoperatif radyoterapi uygulamaları güvenli olup, 3-5 yıllık mortaliteyi azaltmaktadır (97). 26 Sonuç olarak, kemoradyoterapinin adjuvan amaçla kullanımıyla ilgili randomize çalışmalar devam etmekte, özellikle yüksek riskli, lokal nüksün gelişme olasılığı yüksek olan lokal ileri evre olgularda adjuvan kemoradyoterapi önerilmektedir. Bu tedavi modalitesinin D0–D1 diseksiyon yapılan olgularda standart uygulama haline geldiği bildirilmektedir (103). 2.12.2.5. Adjuvan Kemoimmunoterapi Tek başına cerrahi ile adjuvan kemoimmunoterapiyi karşılaştıran randomize çalışmalardan elde edilen veriler çelişkilidir. Çalışmalarda ya tek başına kemoterapi ya da ek olarak Bacillus Calmette-Guerin (BCG), levamizol, protein bağlı polisakkarit veya S. pyogenes preparatı (OK-432) kullanıldı. Levamizol’lü veya protein bağlı polisakkaritli sonuçlar negatifken, BCG’li adjuvan kemoimmünoterapi sonuçları kontrol grubuna karşı anlamlı sağkalım artışı sağlamıştır. Daha geniş randomize çalışmalarda, OK-432 kullanımı ile ilgili çelişkili sonuçlar bildirilmiştir (61). İki ayrı çalışmada, adjuvan kemoimmünoterapinin sağkalımı arttırdığı bildirilmiştir. Bununla birlikte, bu çalışmalarda kontrol grubu tek başına cerrahi ile değil tek başına kemoterapi ile karşılaştırılmıştır (61). Uzun takipli çalışmalardan birisinde de, adjuvan 5FU+Adriablastin+poliüridlik asit (immunmodilatör) kombinasyonunun T3-T4, N2 grubu hastalarda belirgin olarak sağkalımı iyileştirdiği bildirilmiştir (104). 2.12.3. Metastatik Hastalığın Tedavisi Başlangıçta birçok hasta kliniğe evre IV olarak başvurmakta ve hastalığın önce lokalize olduğu zannedilen hastaların tam bir evreleme sonrasında bir kısmının metastatik olduğu saptanmaktadır. Evre IV hastalar için beş yıllık sağkalım sıfıra yakındır. Yeni tanı konulan önemli bir hasta grubu inkürabl olmaktadır. Mide kanserinde genel kür oranının düşük olması ve birçok hastada ilerlemiş hastalık nedeniyle mide kanserinin tedavisinde palyasyon önemli bir yer tutmaktadır. Bu nedenle palyatif tekniklerin uygun biçimde anlaşılması ve uygulanması gerekmektedir. En uygun palyasyonun, belirtileri rahatlatıp ortadan kaldırırken, hastanın yaşam kalitesini de bozmadan en az morbiditeye neden olması gerektiği belirtilmektedir. Sağkalımın uzatılması palyasyonun amacı değildir. Bununla birlikte palyasyonun; gastrointestinal kanama veya gastrik çıkış obstrüksiyonu gibi düşkün hale getiren ve 27 yaşamı tehdit edebilecek dolayısıyla sağkalımı azaltabilecek sorunları giderebileceği ifade edilmektedir. 2.12.3.1. Metastatik Hastalıkta (Evre IV M1 için) Genel Tedavi Stratejisi İleri veya metastatik mide kanserinde sistemik kemoterapinin rolü günümüzde de palyasyona bağlıdır. Mide kanserinde birçok kemoterapötik ajan araştırılmıştır. 5FU mide kanserinde kemoterapi rejimleri için oldukça önemlidir. 5FU’nun tekli ajan olarak bolus intravenöz injeksiyon veya sürekli infüzyon şeklinde uygulanması durumunda %20-30 oranında cevap elde edildiği bildirilmiştir (105). 5FU’nun başlıca yan etkileri; mukozit, diyare, miyelosüpresyon ve el-ayak sendromudur. Mide kanserinde kullanılan diğer aktif ajanlar; mitomisin C, antrasiklinler (doksorubisin, epirubisin), sisplatin ve etoposiddir. Bu ajanlar kullanılarak, %6-30 oranında cevap elde edildiği belirtilmiştir (106). Taksanlar, paklitaksel ve dosetaksel, UFT (urasil-tegafur) ve irinotekan gibi birçok yeni ajanın ileri evre mide kanserinde aktivitesinin saptandığı fakat bunların tek ajan olarak kullanılmasının cevap oranında iyileşme göstermediği bildirilmiştir (107). Metastatik Hastalığın kemoterapötik tedavisi; teşhis sonrası uygulanan ilk tedavi ve teşhis sonrası uygulanan ikinci tedavi şeklinde yapılır. Teşhis Sonrası Uygulanan İlk Tedavi Radikal cerrahi sonrası hem lokal hem de uzak rekürrensin yüksek oranı ve tanı anında unrezektabl olarak bulunan hastaların sayısı göz önüne alındığında, metastatik mide kanseri hastalarındaki kötü prognozu iyileştirmek için aktif sistemik tedavilerin tanımlanmasının önemli olduğu bildirilmiştir (108). İleri mide kanserinin tedavisi için en yaygın çalışılan tekli ajanların; 5FU, doksorubisin, mitomisin C ve sisplatin olduğu belirtilmiştir (90, 109). Bu ajanların yanı sıra; taksanlar, oral fluoropirimidinler ve topoizomeraz inhibitörleri gibi daha yeni sitotoksik ajanların da araştırılma aşamasında olduğu bildirilmektedir. Tekli ajan kemoterapisi ile yanıt oranlarının %17-33.3 arasında görüldüğü bildirilmiştir (90, 110). 1990’larda birkaç 5FU bazlı rejim en iyi destek tedavisi bakımından randomize klinik çalışmalarda karşılaştırılmıştır. Bu çalışmalarda kullanılan rejimlerin 5FU, doksorubisin, epirubisin, metotreksat ve etoposit kombinasyonları olduğu ve ortalama cevap oranının %29-50 ve ortalama sağkalım sürelerinin 10-12 ay olduğu bildirilmiştir. Bu çalışmalarda test edilen rejimlerin FAMTX (5FU, doksorubisin, metotreksat), ELF (etoposid, lökovorin, 5FU) ve FEMTX (5FU, epidoksorubisin, metotreksat) olduğu belirtilmektedir (111). 28 Faz 2 ve 3 çalışmalarında değerlendirilen diğer rejimlerin ise CF (sisplatin, 5FU), EAP (etoposid, doksorubisin, sisplatin), ECF, PELF olduğu belirtilmiştir (90, 112). Ancak, değişik kemoterapi kombinasyonlarının etkinliğini karşılaştıran randomize faz 3 klinik çalışmalar, tekli rejimlerin kombine rejimlere göre üstün olmadığını bildirmiştir (90, 113, 114). Çeşitli kemoterapötik rejimlerin etkinliğini ve güvenliğini karşılaştırmak için 3 ülkenin katılımı ile gerçekleştirilen bir faz 3 çalışması yapılmıştır. Bu 3 çalışmada tek ajanlı 5FU’yu referans grubu olarak almış ve fluorourasil içeren kombinasyon rejimleriyle karşılaştırmıştır. Bu 3 çalışma 3 farklı ülke de yapılsa da -ABD, Kore, Japonya- benzer sonuçlar vermişlerdir. Tek başına 5FU’ya hiçbir kombinasyon üstün gösterilmemiştir. ABD çalışması; FAMe (5FU, doksorubisin, metil lomustin-MCCNU-) ile 5FU’yu ve FAMe + TZT (triazinat)’yi karşılaştırmıştır. Ortalama sağkalım FAMe + TZT grubunda daha uzun olmakla birlikte istatistiksel olarak anlamlı değildir (115). Kore çalışması; 5FU’yu, FAM (5FU, doksorubisin, mitomisin) veya CF (5FU, sisplatin) ile karşılaştırmıştır. Sonuç daha iyi cevap oranı ve daha uzun ortalama sağkalım 5FU’ ya kıyasla CF lehinedir fakat istatistiksel olarak anlamlı değildir (116). Japon çalışması ise; 5FU’yu CF ve UFT + MMC (urasil ve tegafur + mitomisin) ile karşılaştırmıştır. Ortalama sağkalım açısından anlamlı bir fark yokken, CF daha iyi cevap oranı vermiştir (117). Üç çalışmada hiçbir rejim tek başına 5FU ile karşılaştırıldığında sağkalım uzaması göstermemiştir. Ancak cevap oranları ve progresyonsuz sağkalım açısından sisplatin (CDDP-eski, standart sisplatin gibi ilaçlar) + 5FU (CF) grubunda tek ajan olarak 5FU grubundan daha iyi olduğu Kore ve Japonya çalışmalarında gösterilmiştir. Bununla birlikte, sonuçların yorumunun, özellikle alt grup çalışmalarının kontrol grupları hakkında bölgelere göre değiştiği bildirilmektedir (118). Monoterapideki olumlu sonuçları gözlendikten sonra daha yeni taksan rejimleri incelenmiştir. Paklitaksel içeren rejimler %22-51’lik genel cevap oranı ve ortalama 6-14 aylık genel sağkalım vermiştir. Miyelosüpresyon en sık rastlanılan yan etkidir (119). Birkaç faz 2 çalışmasında hem çift hem de üçlü dosetaksel bazlı tedavi rejimleri ileri evre mide kanserinde araştırılmıştır. Cevaplar ortalama 9-10 aylık sürelerle %33-55 arasındadır (90, 120). Van Cutsem ve ark. (V-325 çalışması), kemoterapiye hassas hastalara ya dosetaksel, sisplatin ve günlük devamlı 5FU infüzyonu (DCF) ya da sisplatin ve devamlı 5FU (CF) infüzyonu uygulamıştır (121). Bu çalışmada; DCF’nin 29 ortalama sağkalım, tümör progresyonu zamanı (TPZ) ve genel cevap oranının CF kombinasyonundan anlamlı olarak daha üstün olduğu bildirilmiştir. Bununla birlikte, DCF’de CF’den daha kötü bir toksisite bildirilmiştir. Yüksek toksisiteye rağmen, dosetakselinin CF’ye eklenmesi, hem klinik faydayı hem de yaşam kalitesini artırdığı belirtilmektedir (114). Çok merkezli bir faz 2 çalışmasında, Roth ve ark., ECF kombinasyonunu dosetaksel bazlı bir rejim olan ya dosetaksel ve sisplatin (DC) ya da dosetaksel, sisplatin ve günlük 5FU (DCF) infüzyonuyla karşılaştırdılar (122). Çalışma sonucunda, genel cevap oranının ECF için %25, DC için %18.5 ve DCF için %36.6 olduğu bildirilmiştir. Ortalama sağkalım ise sırasıyla; 8.3, 11.0 ve 10.4 aydı. DCF’nin, ECF’den daha aktif bir rejim olmakla birlikte daha yüksek oranda komplike nötropeniye sebep olduğu ve bu yüzden uygun hasta seçimi ve yönetiminin önemli olduğu belirtilmiştir (90, 123). Pozzo ve ark., irinotekan, 5FU ve lökovorin ve irinotekan ve sisplatin kombinasyonlarını bir faz 2 çalışmasında 115 metastatik hastada karşılaştırmıştır. genel cevap oranının ve ortalama genel sağkalımın iki grupta sırasıyla %44.4’e karşılık %32.1 ve 10.7 aya karşılık 6.9 ay olduğu bildirilmiştir. Her iki grupta da evre III-IV nötropeninin oldukça tehlikeli düzeyde olduğu belirtilmiştir. Hastaların yaklaşık %23’ünde evre III-IV diyare görülmüştür (124). Bir başka çalışmada, Oksaliplatin, 5FU ve folonik asit kombinasyonları (FOLFOX) 49 lokal, ileri evre veya metastatik mide kanseri hastasında değerlendirilmiş ve genel cevap oranının %44.9 ve ortalama genel sağkalımın 8.6 ay olduğu bildirilmiştir. Evre III-IV nötropeni, trombositopeni ve anemi sırasıyla hastaların %38, 4 ve 11’inde gerçekleşmiştir. Evre III periferik nötropeni hastaların %21’inde görülmüştür (125). İngiltere’de yapılan REAL 2 çalışmasında (kapesitabin ile fluorourasil ve oksaliplatin ile sisplatini ileri evre özofageal kanserli hastalarda karşılaştıran randomize çok merkezli faz 3 çalışması) 1002 hasta, epirubisin ve sisplatin artı ya 5FU (ECF) ya kapesitabin (ECX) ya da epirubisin ve oksaliplatin ile birlikte 5FU (EOF) veya kapesitabin (EOX) alacak şekilde üçlü tedaviye alınmışlardır (113). Ortalama genel sağkalım ve 1 yıllık sağkalımın ECF, ECX, EOF ve EOX gruplarında sırasıyla 9.9, 9.9, 9.3 ve 11. ay ve %37.7, %40.8, %40.4 ve %46.8 şeklinde olduğu belirtilmiştir. Kapesitabin’in ve 5FU’nun toksik etkileri benzer olup, sisplatine kıyasla, oksaliplatin daha düşük evre III veya IV nötropeni, alopesi, renal toksisite ve tromboembolizm; 30 daha yüksek evre III-IV’de ise diyare ve nötropeni göstermişdir. Sonuç olarak, DCF rejiminin tedavi edilmemiş ileri evre mide karsinomalı ve iyi performans durumlu hastalarda referans olarak kullanılabileceği bildirilmiştir. Teşhis Sonrası Uygulanan İkinci Tedavi Mide kanserinde teşhis sonrası ikinci tedavide kemoterapilerin rolü kesin değildir (90). Yapılan bir çalışmada, ECF veya CF rejiminden sonra progresyon gösteren 38 hastada, dosetaksel ve oksaliplatin kombinasyonun sadece marijinal bir aktivite gösterdiği belirtilmiştir. Bu çalışmada genel cevap oranının %10.5, hastalık stabilizasyonunun %47.3, ortalama tümör progreyon zamanının 4 ay ve genel sağkalımın 8.1 ay olduğu bildirilmiştir. Çalışmada uygulanan tedavinin iyi tolere edildiği ve bu tedavide birinci sıradaki toksisitenin nötropeni olduğu belirtilmiştir. Bu çalışmada, 13 hasta aynı zamanda üçüncü sıra tedavide irinotekan içeren bir rejim almış ve bu rejimin uygulandığı hastaların ortalama genel sağkalımlarının diğer hastalardan daha yüksek olduğu bulunmuştur (126). Tek başına dosetakselle ve/veya dosetakselin epirubisin, sisplatin veya kapesitabinle kombinasyonlarında ilginç sonuçlar gözlendiği belirtilmiştir. Kombinasyon protokollerinin monoterapiye kıyasla genel cevap oranının aktivitesi bakımından sadece hafif artış gösterdiği bildirilmiştir (90). Yapılan bir çalışmada irinotekanın, tekli ajan olarak veya sisplatin, mitomisin C ve 5FU/lökovorin (FOLFIRI) ile kombine olarak aktivite ve tolerasyon açısından taksanlardakine benzer sonuçlar verdiği bildirilmiştir (90). Geçmişte, ileri evre mide kanseri olgularında ortalama sağkalım süreleri 6-10 ay arasında değişmekte iken yeni kullanıma giren irinotekan, taksanlar (dosetaksel, paklitaksel), oksaliplatin ve oral fluoropirimidinler (kapesitabin, S-1) sayesinde ortalama sağkalım sürelerinin uzadığı belirtilmiştir (42, 127). Ancak, ortalama sağkalımdaki bu iyileşmenin 1-2 ayla sınırlı olduğu ve sağkalım ortalamalarının ancak 12 aya kadar uzayabildiği bildirilmiştir (128). Güncel tedavi şemalarını özetleyerek durumu daha iyi anlamak mümkündür. İki haftalık aralarla uygulanan kapesitabin + oksaliplatin + irinotekan ile ortalama sağkalım 12 ay; oksaliplatin ile 9.8 ay; 5FU + lökovorin + oksaliplatin + irinotekan ile 11.9 ay; 5FU + lökovorin + paklitaksel + sisplatin ile üç çalışmadan birincisinde 9.6 ay, ikincisinde 10.5 ay ve üçüncüsünde 12.7 ay; paklitaksel + sisplatin ile üç çalışmadan birincisinde 11 ay, ikincisinde 9.1 ay, 31 üçüncüsünde 12.1 ay ve dördüncüsünde 8.7 ay; irinotekan + oksaliplatin ile 9.5 ay; oral fluoropirimidin + sisplatin ile 10.2 ay; paklitaxel + S-1 ile üç çalışmadan birincisinde 12 ay, ikincisinde 13.9 ay, üçüncüsünde 9.5 ay ve dördüncüsünde 13.5 ay; dosetaksel + S-1 ile iki çalışmadan birinde 15 ay diğerinde 13.7 ay; kapesitabin + oksaliplatin ile 10.5 ay; oksaliplatin + kapesitabin + epirubisin ile 10.1 ay olduğu bildirilmiştir (42). Tüm bu değişik şemaların içinde halen en gözde olanının oral fluoropirimidin (S-1 veya kapesitabin) ve platinum kombinasyonun olduğu belirtilmiştir (42, 129). Taksan grubu ilaçların intraperitoneal uygulaması ile ilgili hayvan çalışmalarında, sonuçlarının olumlu gelişmeler sağladığı bildirilmiştir (130). Özellikle kolorektal kanser için uygulamaya konulan yeni moleküler hedef ajanlarının (bevacizumab, cetuximab, panituzumab) ileri evre mide kanseri için de uygulanmaya başlandığı belirtilmiştir (42, 131). Bu alandaki çalışmaların hızla ilerlemekte olduğu ve daha yeni moleküler hedef ajanların (gefitinib, matuzumab gibi) ortaya çıkmakta olduğu bildirilmiştir (118). Bununla birlikte, ileri mide kanserinin teşhis sonrası uygulanan ikinci tedavisinde standart bir tedavi önerilememektedir. Her ne kadar randomize çalışmalar teşhis sonrası ikinci tedavilerinin tek başına destek tedavilerinden daha iyi olduğunu ileri sürse de, küçük faz 2 çalışmalar taksan ve irinotekanlarla tek başına veya kombine olarak ilginç sonuçlar verdiği ifade edilmiştir. Ek olarak, retrospektif analizler, teşhis sonrası ikinci tedaviye cevap veren hastaların vermeyenlerden daha çok sağkalıma sahip olabileceğini bildirmiştir (132). 2.12.3.2. Metastatik Hastalığın Tedavisinde Kullanılan Kombinasyonlar ve Türevleri FAM ve FAM Türevleri 1970’lerden beri, kombine kemoterapi rejimleri kullanılarak kemoterapi sonuçlarını geliştirmek için çeşitli çalışmalar yapılmaktadır. Sadece ilk kombinasyon rejimine MeCCNU ile 5FU’nun dahil olduğu ama randomize bir karşılaştırmanın yalnız 5FU üzerinde hiçbir fayda bulamadığı bildirilmiştir (61). 5FU’nun ayrıca, doksorubisin ve BCNU ile kombine edildiği ama yine bu rejimin tek başına doksorubisin veya 5FU’ya ilave BCNU üzerinde hiçbir sağkalım avantajı olmadığı kanıtlanmıştır (61). İlk çalışılan kombinasyon rejimi olan 5FU, doksorubisin ve mitomisin C (FAM) umut verici bir kombinasyondu ve yaygın olarak 1980'lerde kullanıldı. Bu tedavi rejimin ilk raporunda, 32 62 hastanın 26’sında kısmi yanıt elde edilmiş olup, cevap oranının %37, ortalama sağkalımın 5.5 ay ve major toksisitenin miyelosüpresyon olduğu bildirilmiştir (61). Bununla birlikte, FAM ile AM (doksorubisin ve mitomisin), FAMe (5FU, doksorubisin, MeCCNU) ve FMe (5FU, MeCCNU)’den daha uzun ortalama yaşam süresi ve daha iyi bir yanıt oranı elde edildiği geniş bir randomize çalışma yapılmıştır (61). FAM rejimi daha sonra gelecekteki çalışmalar için standart tedavi rejimi olarak kabul edilmiştir. Başka bir faz 3 çalışmasında, tek ajan 5FU, 5FU’ya ilave doksorubisin ve FAM’a göre karşılaştırılmıştır. Araştırmacılar palyatif etki açısından bu üç tedavi rejimleri arasında anlamlı bir fark bulamadıklarını bildirmişlerdir (61). Fluorourasil, Doksorubisin ve Metotreksat 1980’lerde yeni ikinci nesil rejimler geliştirilmiştir. Bu tedavi rejimlerden birisi, yüksek doz metotreksatı takip eden 5FU, doksorubisin kombinasyonudur (FAMTX rejimi). Bununla birlikte, bu tedavi rejiminde istenilen cevap oranının elde edilemediği bildirilmiştir (61). Wils ve ark., yaptıkları çalışmada FAMTX ve FAM’ı karşılaştırmıştır. Çalışmada, FAMTX için %41 olan cevap oranının FAM’ın %9 olan cevap oranından yüksek ve sağkalımın FAMTX hastaları için üstün olduğu bildirilmiştir. Toksisitede majör farklar bulunmadığı ve toksik ölüm oranlarının iki kombinasyon için de benzer olduğu belirtilmiştir. Başka bir çalışmada ise, FAMTX’in standart bir tedavi rejimi olarak seçildiği bildirilmiştir. Daha az toksik bir rejim geliştirmek için Wilke ve ark., 5FU’nun yüksek doz lökovorin ve etoposide eklendiği bir protokülü test etmiştir (ELF rejimi). Bu çalışmada, 65 yaşından yaşlı ve kalp hastalığı olan 51 hasta tedavi edilmiştir. Sonuçta, cevap oranının %53, tam remisyonun %12 ve hastaların %20’sinde Evre III-IV miyelosüpresyon görüldüğü bildirilmiştir. Çalışma sonucunda yazarlar ELF’yi, yaşlı hastalar veya kardiyak hastaları için uygun rejim olarak tavsiye etmişlerdir (61). Sisplatin Bazlı Kemoterapi İkinci nesil başka bir rejim; etoposit, doksorubisin ve sisplatin kombinasyonudur (EAP). Bir Faz 2 çalışmadaki yüksek bir aktivite baz alınarak, EAP daha sonra faz 3 randomize bir çalışmada test edilmiştir. EAP’ın, FAMTX’a kıyasla benzer aktivite sağladığı, fakat daha toksik olduğu ve bu yüzden de tedaviye bağlı mortalitesinin bulunduğu bildirilmiştir. Anlamlı toksisite farkı bakımından, çalışma sonlandırılmış ve EAP terk edilmiştir (61). 33 Kim ve ark., 5FU ve sisplatini (CF) tek başına 5FU ve FAM rejimiyle kıyaslamıştır. Bu daha küçük çalışma grup başına 54-57 hastaya sahiptir. Sisplatin içeren kombinasyon için cevap oranının (%51) sisplatin içermeyen grubun cevap oranına (%25-26) göre anlamlı olarak daha yüksek olduğu bildirilmiştir. Benzer şekilde CF için, progresyon zamanı bakımından da anlamlı fayda elde edildiği, ancak artmış ortalama sağkalımın istatistiksel olarak anlamlı bulunmadığı bildirilmiştir (61). Başka bir çalışmada, sisplatin, epirubisin ve etoposid (EEP) kombinasyonu FEC (5FU, epirubisin ve sisplatin) ile karşılaştırılmış ve cevap oranlarının tedavi gruplarında oldukça benzer olduğu bildirilmiştir (61). 1990’lı yıllarda, ELF veya CF’nin klinik etkinlik ve tolerabilitesini, kontrol grubu olan FAMTX ile karşılaştırmak için geniş randomize bir çalışma başlatmıştır. Ortalama 4.5 yıllık takipten sonra, ortalama sağkalım sürelerinin ELF ile 7.2 ay, CF ile 7.2 ay ve FAMTX ile 6.7 ay olduğu ve aralarında önemli bir farklılık bulunmadığı belirtilmiştir. Non-hematolojik ve hematolojik toksisiteler üç tedavi rejimi için de kabul edilebilirdir. Ancak, orta derece klinik etkinlik (yanıt oranları sırasıyla % 9, % 20, % 12) bu üç rejimin de ileri evre mide kanseri için standart bir tedavi olarak kabul edilmemesine neden olmuştur (61). Webb ve ark., (133) ileri evre özofageal, özofagogastrik bileşke veya mide kanserli hastalara, ya ECF ya da FAMTX uygulamışlardır. ECF’nin, FAMTX’a kıyasla daha iyi cevap oranı (sırasıyla % 45 ve % 21) ve daha yüksek ortalama sağkalım (sırasıyla 8.9 ve 5.7 ay) sağladığı bildirilmiştir. Bununla birlikte, klinik çalışmanın metodolojisi bakımından tartışmalar ve FAMTX ile elde edilmiş tutarsız sonuçlar bulunmaktadır. Bu çalışmaların sonuçları kısıtlı sağkalım göstermiş ve ortalama sağkalım süresinin 6-8 ay olduğu bildirilmiştir. Bu nedenle, epirubisinin CF’ye eklenmesi ile bir gelişme sağlandığı kesinlik kazanmamıştır. ECF, metastatik mide kanseri için standart bir tedavi olarak kısıtlı kabul görmüştür. Tarihsel geçmişte bölgeler arasındaki sonuçlar arasında önemli farklar ve değerlendirmeler olsa da, CF için Avrupa, Kuzey Amerika, Kore ve Japonya’da sonuçlar benzer olup, ortalama sağkalım süresi 7.2-8.5 ay arasındadır. Bölgeler arasında kemoterapiye biyolojik cevaplarda anlamlı bir fark olmadığı görünmektedir (118). Bununla birlikte bu çalışmada, iyi yaşam kalitesinin ECF ile sağlandığı da bildirilmiştir (61). 34 Bir başka çalışmada bu protokolün benzer hasta grubunda olumlu aktivitesi gösterilmiş ve ECF, MCF ile kıyaslanmıştır. ECF karşılaştırılabilir genel sağkalım, tümör cevabı, ortalama başarısız sağkalım göstermiştir fakat yaşam kalitesinin MCF’ye kıyasla ECF’de daha üstün olduğu bildirilmiştir. Bu ve daha önceki sonuçlar göz önünde bulundurularak, ECF’nin tüm özofagogastrik kanser hastalarında iyi performans durumu varsa önerilmesi gerektiği ve ileri çalışmalar için standart bir tedavi olarak alınması gerektiği belirtilmiştir (134). FAM rejimini; sisplatin, epirubisin, lökovorin, ve 5FU (PELF) rejimiyle kıyaslamak için randomize bir faz 3 çalışması yapılmıştır. Nonhematolojik toksisite PELF de daha sık olup, iki tedaviye bağlı ölüm bulunmaktadır. Bununla birlikte, PELF daha iyi genel cevap oranı göstermekle birlikte, progresyon zamanı, cevap süresi ve sağkalım sürelerinin farklı olmadığı belirtilmiştir (61). PELF rejimi başka bir faz 3 çalışmasında FAMTX ile kıyaslanmıştır. Genel cevap oranı sırasıyla %39 ve 22 dir. Çalışmada, PELF ve FAMTX arasında progresyon zamanı, cevap süresi ve ortalama sağkalım açısından fark bulunmadığı belirtilmiştir. Toksisitelerin çoğu iki grupta aynı olup, bulantı ve diyarenin PELF’de, mukozitin ise FAMTX’de çok daha şiddetli olduğu bildirilmiştir (112). Cascinu ve ark., yoğun bir PELF tedavi rejimi önermişler ve rejimde glutatyon ve filgrastime ek olarak; sisplatin, epirubisin, lökovorin ve 5FU haftalık olarak verilmiştir. 105 tedavi edilen hastadan, 65’i %62’lik genel yanıt oranında objektif cevap göstermiştir. Ortalama sağkalım 105 hastada 11 aydır. Kırk hasta evre III-IV toksisite göstermiş olup, bunlar arasında anemi, nötropeni, trombositopeni ve mukozit bulunmaktadır. Ancak, bu takvim ile bildirilen pozitif sonuçlar faz 3 tabanında değerlendirilmemiştir (61). Cunningham ve ark. tarafından yapılan çalışmada, ECF referans rejim olarak alınmış ve 2x2’lik bir dizaynla ECF’nin farklı varyasyonları değerlendirilmiştir (133). Çalışmada, 1002 hasta randomize olarak epirubisin ve sisplatine ilave olarak ya 5FU veya kapesitabin; ya da epirubisin ve oksaliplatine ilave olarak ya 5FU veya kapesitabin alacak şekilde gruplandırılmıştır. Çalışma, kapesitabinin venöz 5FU’nun yerini alıp almayacağını ve oksaliplatinin sisplatinin yerini alıp almayacağını göstermiş olup ve kapesitabinin 5FU’ya; oksaliplatinin de sisplatine göre daha düşük etkinliğe sahip olmadığını göstermek için yapılmıştır. Sonuçta, genel sağkalım bakımından kapesitabin 35 içerenlerin 5FU’dan, oksaliplatin içerenlerin de sisplatinden daha düşük bir orana sahip olmadıkları gösterilmiştir. ECF (epirubisin, sisplatin, ve 5FU), ECX (epirubisin, sisplatin, ve kapesitabin), EOF (epirubisin, oksaliplatin, ve 5FU) ve EOX (epirubisin, oksaliplatin, ve kapesitabin) için ortalama sağkalım süreleri sırasıyla; 9.9, 9.9, 9.3 ve 11.2 ay olup, cevap oranları EOX için %47.9, EOF için %46.4, ECX için %42.4 ve ECF için %40.7’dir. Her rejim çok az farklı toksisite profiline sahiptir fakat hepsi iyi tolere edilmiştir. Oksaliplatin bazlı rejimler genel olarak daha az insidansta ciddi nötropeni, alopesi ve nefrotoksisite ile daha iyi tolere edilirken, ciddi periferal nöropeti ve diyare insidansı yüksektir (113). Kang ve ark. tarafından yapılan başka bir faz 3 çalışmasında, 5FU’nun kapesitabin ile yer değiştirmesi değerlendirilmiştir. 316 hasta sisplatin ile; kapesitabin veya 5FU grubuna dağıtılmıştır. Primer bitiş noktası, kapesitabin ve sisplatin (XC)‘in CF’ye karşılık progresyonsuz sağkalımda daha kötü olmamasıdır. XC’ye karşılık 5FU ve sisplatinin (CF) uzun süreli venöz infüzyonunu karşılaştıran bu çalışmada, progresyonsuz-sağkalım sırasıyla 5.0 aya karşılık 5.6 aydır. XC grubunda CF’den daha iyi bir yanıt oranı (%41 e karşı % 29) alınmıştır. Ortalama sağkalım, XC için 10.5 ve CF için 9.3 olup karşılaştırılabilir düzeydedir. Toksisite profilleri her iki grupta da benzerdir. İki grup arasında evre III-IV toksisitesi bakımından majör farklar bulunmamaktadır (135). 1990’lara kadar Japonya’da hiçbir kombinasyon rejimi, tek ajanlı 5FU ile karşılaştırıldığında ileri evre mide kanserinde sağkalım faydası göstermemiştir. CF dünyada en yaygın kemoterapötik rejim iken, Japonya ileri evre mide kanserinde tekli 5FU’yu kemoterapötik rejimde referans olarak vermiştir. Bununla ilgili çalışmada, CF veya UFT+MMC’nin 5FU’dan üstün olduğu gösterilememiştir. Bir başka çalışmada, oral S-1’in infüzyonel 5FU’yla hiçbir etkinlik veya artan toksisite olmadan yer değiştirebileceği gösterilmiştir (136). Al Batran ve ark. tarafından yapılan çalışmada, sisplatin yerine oksaliplatinin yer değiştirmesi değerlendirilmiştir. Bu randomize faz 3 çalışması, 220 hastanın ya 5FU 2600 mg/m2, lökovorin 200 mg/m2 ve oksaliplatin 85 mg/m2 almasını ya da 5FU 2000 mg/m2, lökovorin 200 mg/m2 ve sisplatin 50 mg/m2 alacak şeklinde randomize edilmiştir. Çalışma grubu, FLO’ya karşılık FLC ile daha iyi progresyonsuz sağkalım olan primer bitiş noktasına ya da daha iyi genel sağkalım olan ikincil bitiş noktasına ulaşamamıştır. Her iki rejim de genel olarak iyi tolere edilmiş fakat FLO daha fazla evre 36 III-IV nötropenisi ve transaminitise sebep olurken FLC daha fazla hematolojik toksisite, bulantı, kusma, tromboemboli ve alopesiye neden olmuştur (137). Dank ve ark., irinotekan, 5FU ve folinik asiti (IF) 5FU ve sisplatin (CF) ile karşılaştıran randomize faz 3 bir çalışması yapmışlardır. 333 hasta ya IF ya da CF’ye randomize edilmiştir. Ortalama TPZ, IF grubunda 5 ay ve CF grubunda 4.2 aydır. Ortalama sağkalım süresi, her iki grupta da 10 aydan kısa olup, gruplar arasında istatistiksel fark bulunmamıştır. IF’ye kıyasla CF’nin; daha fazla toksik ölüm, ciddi nötropeni, trombositopeni ve stomatitis gösterdiği, fakat evre III ve IV diyarenin IF’de daha yaygın olduğu bildirilmiştir (Kang H. Ve ark 2011,28). IF’ye göre CF’de daha çok hasta ilaç ilişkili yan etkilere bağlı olarak çalışmadan çıkmış olup, bunlar arasında CF’nin 5 toksik ölümüne karşılık IF’nin 1 toksik ölümü bulunmaktadır. Uygun toksisite profili irinotekanın seçilmiş hastalarda alternatif rejim olabileceğini göstermektedir (138). Taksanlardan; dosetaksel ve paklitaksel bir faz 3 çalışmada değerlendirilmiştir. (121). Çalışmada, 445 hasta ya DCF (dosetaksel, sisplatin ve 5FU) ya da CF (sisplatin ve 5FU) tedavisi almak için randomize edilmiştir. TPZ, primer bitiş noktasıdır. DCF ile daha iyi TPZ elde edilmiş ve daha iyi cevap oranı sağlanmıştır. Ayrıca DCF için daha iyi genel sağkalım bulunmuştur. Ancak, dosetakselin CF’ye eklenmesi toksisiteyi artırmış olup, genel olarak hematolojiktir. Yaşam kalitesinin ise DCF rejimli hastalarda daha fazla toksisiteye rağmen daha iyi olduğu bildirilmiştir (114). Bu çalışma, toksik etkilerine rağmen dosetakselinin etkinliğini açıkça göstermiş olup, bu ajanın ileri evre mide kanserinde ileri sıra tedavilerde yer alması gerektiğini göstermiştir. Ridwelski, dosetaksel ve sisplatini; 5FU, lökovorin ve sisplatin ile randomize bir faz 3 çalışmasında karşılaştırmıştır. 273 hasta ya DC ya da FLC gruplarına ayrılmıştır. Primer bitiş noktası progresyon zamanıdır. Ortalama TPZ, DC grubunda 6.3 ay ve FLC grubunda 6.6 aydır. Ortalama genel sağkalım DC için 9.4 ay ve FLC için 10.2 aydır. DC daha çok nötropeniyle ilişkiliyken FLC daha çok GI toksisiteyle ilişkilidir (139). Wagner ve ark., (5), ileri evre mide kanserinde kemoterapinin etkinliği ve tolerasyonunu sistematik bir derleme ve meta analizi ile değerlendirmişlerdir. Buna göre; • Temel olarak 5FU bazlı kemoterapiye (tekli ajana) karşılık kombinasyon tedavisi daha iyi sağkalım oranı göstermiştir. • Genel tedavi ilişkili toksisiteler kombinasyon kemoterapi grubunda daha yüksek olmakla birlikte, istatistiksel olarak anlamlı değildir. 37 • 5FU/sisplatin içeren rejimlerin antrasiklinsiz olanlarla karşılaştırılması, üç ilaçlı kombinasyonlar genel sağkalımda istatistiksel olarak anlamlı fayda göstermiştir. • 5FU/antrasiklin içeren kombinasyonlar sisplatin olan veya olmayanlarla karşılaştırıldığında, üç ilaçlı rejim genel sağkalımda istatistiksel olarak anlamlı fayda göstermiştir. • Üç ilaçlı kombinasyonlar arasında tedaviye ilişkin ölüm oranları, 5FU’nun devamlı infüzyon yerine bolus şeklinde verilmesine bağlanmıştır. • İrinotekan içeren kombinasyonlara karşılık içermeyen kombinasyonların karşılaştırılması, irinotekan içeren rejimlerde anlamlı olmayan istatistiksel faydayla sonuçlanmıştır. Bununla birlikte, 3 ilaçlı bir kombinasyonla kıyaslanmamıştır. • İrinotekan içeren grupta tedaviye ilişkin ölümler %0.7 iken içermeyende %2.6’dır. Bu karşılaştırmayı içeren çalşmaların üçte ikisinde, irinotekan/FU kombinasyonu sisplatin/FU ile kıyaslanmıştır. En iyi sağkalım sonuçlarının 5FU, bir antrasiklin ve sisplatin içeren üçlü rejimle elde edildiği bildirilmiştir. Bunlar arasında 5FU’yu bolus olarak içeren rejimler daha yüksek toksik ölüm oranı göstermiştir (140). Batı’da yaygın olarak, FU’ya ilaveten sisplatin gibi kemoterapötik rejimlerin kombinasyonu standart kabul edilmektedir. Meta analizlerde, kombinasyon rejimlerinin tekli ajan tedavilerine üstünlükleri ileri sürülmekte, dahası üçlülerin ikililere göre daha iyi sağkalım oranı gösterebileceği bildirilmektedir. Bununla birlikte, veriler az sayıdaki çalışmalara dayandığı için ileri sürülen bu sonuçlar tam olarak kabul görmemiştir (5, 6). Ulusal Kapsamlı Kanser Ağı mide kanseri klinik kılavuzunun DCF, ECF ve ECF modifikasyonlarından olan EOX, EOF ve ECX’i, REAL-2 ve V-325 çalışmalarına dayanan uniform uzlaşma fikirlerine ve yüksek düzeyde kanıta dayalı 1. kategori tavsiyeler olarak listelediği bildirilmiştir (141). Fluoropirimidin ve platinum çifti geçerli bir alternatifken Avrupa Tıbbi Onkoloji Cemiyeti’nin fluoropirimidinler ve platinum ajanları ile kombine antrasiklinleri mide kanseri için klinik olarak önerdiği bildirilmiştir (142). 38 2.12.3.3. Metastatik Hastalık için Kemoterapi: Destek Tedavisine Karşılık Tedavi Yapılan dört randomize çalışmada ileri evre hastalıkta kemoterapinin faydalı olup olmadığı ve kemoterapi ile en iyi destek tedavisinin birbiri ile karşılaştırılması araştırılmıştır (61). Temel olarak çalışmaların atipik düzeni nedeniyle ve geçici analizler kemoterapi lehine fayda gösterdiğinde bu çalışmanın sonlanmasına neden olmuştur. Kemoterapi uygulanmayan olgulara ciddi destek tedavisi uygulanmış ancak bu gruplarda sağkalım ortalama 3-5 ay arasında değişirken kemoterapi uygulanan gruplarda sağkalım ortalaması 8-11 ay arasında olmuştur. Genel olarak, sağkalım 6 ay kadar uzamıştır. Bu veriler sistemik kemoterapinin gerçek etkisini ileri evre hastalıkta sağkalımda göstermiştir. Elde edilen bu sağkalım yararına karşın yaşam kalitesinin de sorgulanması gerektiği belirtilmiştir. Kemoterapi ve destek tedavisinin karşılaştırıldığı serideki kemoterapi grubunda destek tedavisi grubuna göre daha konforlu bir yaşam avantajı bulunmazken, kabul edilebilir yaşam kalitesi süresinin destek tedavisi grubuna göre 4 ay daha fazla olduğu bildirilmiştir. Bu çalışmalarda kullanılan hiçbir rejimde sisplatin kullanılmadığı belirtilmiştir. Kemoterapi başlanıp başlanmama seçeneğinin bireyselleştirilmesi gerektiği, evre IV hastalığın tedavisinin temel olarak palyatif olduğu ve bu düzenekte temel amacın semptom kontrolü, yaşam kalitesi ve sağkalımı artırmak olduğu bildirilmektedir. Wagner tarafından raporlanan meta-analizde, 184 hastayı içeren 3 çalışmada, kemoterapi gruplarında sağkalım adına olumlu faydalar gösterilmiştir. 2.12.3.4. Metastatik Hastalıkta Kemoterapi: Tavsiye Edilen Protokoller Metastatik mide kanserinde kemoterapi ile ilgili dört randomize çalışmada, en iyi destek tedavisiyle sağkalım ve yaşam kalitesi açısından karşılaştırma yapılmış ve kemoterapi prosedüründe yaşam kalitesi ve sağkalım açısından avantaj gösterilmiştir. Bununla birlikte, hiçbir standart sistemik kemoterapi rejimi bulunmamaktadır. 5FU en etkin ve yaygın kullanılan ilaçlardan biri olup, 5FU tabanlı tedavinin tavsiye edilmesi gerektiği belirtilmektedir. Diğer farklı ilaçların eklenmesiyle cevap oranlarının daha yüksek (%45) olduğu, faz 3 randomize çalışmalarda görüldüğü gibi gözlendiği ve ortalama sağkalımın genel olarak 11-12 aydan kısa olduğu bildirilmektedir. Geleneksel tedavilere biyolojik ajanların eklenmesinin avantaj sağlayabileceği ve böylece sağkalımın 12 aydan daha fazla uzatılabileceği ifade edilmektedir. 39 Bazı kullanılmakta olan tedavi rejimleri arasındaki majör farklılıklar, kullanım şekilleri ve yan etkileri aşağıda belirtilmiştir (61); (A) DCF rejimi: 1. Gün: dosetaksel 75 mg/m2 ve sisplatin 75 mg/m2; 1-5. günlerde sürekli infüzyon ile: 5FU 750 mg/(m2 gün) i.v.; her 3 haftada bir. DCF ön basamak tedavi olarak iyi bir aktivite göstermiştir bununla birlikte toksisite belirgindir. Hemotolojik toksisite özellikle evre III-IV nötropeni (%84) ve febril nötropeni (%29) karakterizedir. Diğer toksisiteler stomatit ve ishal şeklindedir (B) ECF rejimi: 5 FU 200 mg/(m2 gün) dozunda 6 aya kadar taşınabilir pompa kullanılarak sürekli i.v. infüzyonla uygulanmıştır. Epirubicin 50 mg/m2 i.v. ve sisplatin 60 mg/m2 i.v. infüzyon standart hidrasyon ile her 3 hafta maksimum sekiz kür yatan hastaya verilmiştir. Rejim faz III çalışmalarda olduğu gibi iyi aktiviteye sahiptir. Ana toksisiteleri alopesi, nötropeni, bulantı/kusmadır. (C) EOX rejimi: Günde iki kez ağızdan: Epirubisin 50 mg/m2 i.v., oksaliplatin 130 mg/m2 i.v. ve kapesitabin 625 mg/m2 sürekli her 3 hafta maksimum sekiz kür verilmiştir. ECF ile karşılaştırıldığında bu kombinasyon daha az alopesi, nötropeni ve toksisiteye ama daha fazla ishal, periferik nöropati ve uyuşukluğa neden olmuştur. (D) ECX rejimi: Epirubisin 50 mg/m2 i.v., sisplatin 60 mg/m2 i.v. ve kapesitabin 625 mg/m2 günde iki kez ağızdan, sürekli her 3 hafta maksimum sekiz kür verilmiştir. (E) FLO rejimi: 5FU 2600 mg/m2 24 saat boyunca sürekli infüzyon, lökovorin 200 mg/m2 ve oksaliplatin 85 mg/m2 olarak uygulanmıştır. Bu protokolün aktivitesi diğer yeni rejimlerle aynı aralıktadır. FLO, 5FU/sisplatin kombinasyonundan önemli ölçüde daha az lökopeni, bulantı, saç dökülmesi, yorgunluk, renal toksisite ve daha çok periferik nöropati ile ilişkilidir. (F) XP rejimi: Kapesitabin günde 1000 mg/m2 iki bölünmüş doz, 1-14. günlerde ve sisplatin 80 mg/m2 1. gün. Döngü her 3 haftada bir tekrarlanır. Aktivite düşük hastanede kalış süresi ve basitleştirilmiş rejiminin avantajı ile yeni rejimlere benzemektedir. Kapesitabin 5FU’ya göre daha çok el-ayak sendromu ile ilişkilidir. (G) IF rejimi: İrinotekan (CPT-11) 80 mg/m2 i.v. 30 dakika infüzyon olarak, takiben lökovorin 500 mg/m2 i.v. 2 saat boyunca, takiben 5FU 2000 mg/m2 i.v. 6 hafta boyunca haftalık 22 saat üzerinden, her 7 hafta. Bu 5FU/irinotekan bazlı rejim 5FU/sisplatin bazlı kombinasyon ile karşılaştırıldığında daha iyi bir güvenlik profili vardır ve sisplatin 40 kombinasyonları almak için uygun olmayan hastalarda ilk basamak tedavi için düşünülebilir. (H) PELF rejimi: 1. ve 5. günlerde 40mg/m2 dozda sisplatin; 1. ve 5. günlerde 30 mg/m2 epirubisin; S-lökovorin 250 mg/m2 i.v. bolus 1-4. günler; 5FU 300 mg/m2 i.v. bolus, 1-4. günler; döngüler her 3 haftada bir tekrarlanır. Hematolojik toksisite yaygındır, özellikle evre I-II. Yaygın non-hematolojik yan etkiler bulantı/kusma, stomatit ve ishaldir. (İ) Haftalık PELF rejimi: Sisplatin 40 mg/m2, epirubisin 35 mg/m2, 6S-lökovorin 250 mg/m2, 5FU 500 mg/m2, glutatyon 1.5 g/m2, 1. günde, takiben 2-7. günlerde subkutan filgrastim 5 g / kg haftalık olarak uygulanması. Tedavinin bir döngüsü sekiz tane bir haftalık tedaviden oluşmaktadır. Bu son derece aktif rejim bir faz II çalışması kapsamında değerlendirilmiştir. Ciddi toksisite, özellikle anemi, nötropeni, trombositopeni veya mukozit 40 (%38) hasta tarafından tecrübe edilmiştir. Herhangi bir tedaviye bağlı ölümler kaydedilmemiştir. (J) CF rejimi: 5FU sürekli i.v. infüzyon olarak beş gün ardarda 1 g / (m2 gün) dozda verilmiştir ve 100 mg/m2 'lik sisplatin bir 1 saatlik infüzyon olarak verilmiştir. Döngü her 4 haftada bir tekrarlanır. Bu rejim birçok araştırıcı tarafından standart olarak kabul edilir. CF rejiminin ana toksisiteleri; nötropeni, bulantı/kusma ve mukozittir. (K) FAMTX rejimi: 1500 mg/m2 dozda i.v. metotreksat takiben 1 saat sonra 1500 mg/m2 dozda i.v. 5FU 1. günde ve 30 mg/m2 dozda i.v. doksorubisin 15. gün. Döngü her 29 günde bir tekrarlanır. Hidrasyon (diürez ≥ 100 mL / saat) ve idrar alkalinizasyonu metotreksat uygulaması öncesi gereklidir. Lökovorinden kurtulma (48 saat süreyle ağızdan 30 mg her 6 saatte bir) metotreksat sonrası 24 saat içinde başlamalıdır. Metotreksat plazma düzeyleri, metotreksat uygulanması sonrası 24. ve 48. saatte izlenmelidir. Plazma düzeyleri 2.5×106 mol/L’ den daha az oluncaya kadar her 6 saatte 30-60 mg lökovorin kurtarılması uygulanır. Rejiminin dezavantajı hastaneye yatış şartıdır. Ana toksisite nötropenidir. (L) ELF rejimi: Lökovorin 300 mg/m2 dozda 10 dakika i.v. infüzyon olarak, hemen sonra da etoposid 120 mg/m2 'lik 50 dakika i.v. infüzyon olarak verilmiştir, takiben ardışık üç gün boyunca bolus 5FU 500 mg/m2 verilmiştir. Döngüler her 3 haftada bir tekrarlanmıştır. Bu rejim orta düzeyde aktiviteye sahip olmakla birlikte, yaşlı hastalarda iyi tolere edilebilme ve ayaktan hasta protokolü avantajına sahiptir. 41 2.12.3.5. Yeni Kemoterapötiklerle Kombinasyon Rejimleri Yeni kemoterapilerin rolü özellikle; dosetaksel, irinotekan, oksaliplatin, paklitaksel ve oral fluoropirimidinler üzerinde çalışılmıştır. DOSETAKSEL Daha ileri klinik gelişmeli “yeni bir ilaç”tır. En önemli çalışması V-325 çalışmasıdır. İleri mide kanseri 216 hastada; dosetaksel+sisplatine (DC) karşılık 5FU+lökovorin+sisplatini (FLC) karşılaştıran bir faz 2 çalışması yapılmış olup, çalışmada hematolojik toksisitenin DC grubunda daha büyük görünmesine rağmen kontrol altına alınabileceği bildirilmiştir (139, 143). Randomize Faz 2 SAKK Çalışması Bu çalışmada 119 hasta; ECF, DC veya DCF almak için randomize edilmiştir. Çalışmadaki asıl amaç, daha sonra ECF ile karşılaştırmak üzere, DC ve DCF’den elde edilen en iyi objektif yanıt (OY) oranlarını bulmaktı. ECF, DC ve DCF gruplarındaki sonuçlar sırasıyla: OY: % 25, 18.5, 36.6; ortalama TPZ: 5.4, 4.4, 7.8 ay ve ortalama genel sağkalım: 8.2, 11.0, 10.4 ay olarak elde edilmiştir. Beyaz kan serilerindeki toksisite ve diyarenin dosetakseli içeren iki rejimde daha fazla olmakla birlikte kabul edilebilir sınırlarda olduğu bildirilmiştir (143). SAKK randomize faz 2 çalışması TPZ veya sağkalıma ilişkin ECF’yi DCF ile karşılaştıran bir çalışma olmadığı için, DCF’nin deneysel grup olduğu ve ECF’nin de kontrol grubu olduğu başka bir faz 3 çalışması planlandı. Bu faz 3 çalışmasında, DCF’nin TPZ ve sağkalım bakımından CF’ye üstün olduğu görülmüştür. Elde edilen bu veriler, başka bir faz 3 DCF-ECF karşılaştırmasında da doğrulanmıştır (143). Birinci Tedavideki Dosetakselli Diğer Kombinasyonlar Değişik sonuçların elde edildiği farklı kombinasyonlu faz 2 çalışmaları incelenmiş ve DX (dosetaksel, kapesitabin), DCX (dosetaksel, sisplatin, kapesitabin), DS (dosetaksel, S-1), EDC (epirubisin, dosetaksel, sisplatin) ve DI (dosetaksel, irinotekan) kombinasyonları kullanıldığında elde edilen OY değerlerinin sırasıyla; % 37-60, % 7891, %52, %47 ve %26 olduğu bildirilmiştir (143). 42 İkinci Tedavide Dosetaksel Daha önce sisplatin ve 5-FU’nun başarısız olduğu hastalara uygulanan dosetaksel monoterapisinin aktivitesi bazı faz 2 çalışmalarında gösterilmiştir. Bu çalışmalarda OY değerleri; %17 ve %20 olarak bulunmuştur. Bununla birlikte, Dosetakselin ikinci sıra tedavide kullanılabileceğini gösteren bazı Faz 2 çalışmaları da mevcuttur. Bu çalışmalarda; dosetaksel-oksaliplatin kombinasyonunda, OY:%15 ve TPZ: 4.8 ay; dosetaksel-oksaliplatin-kapesitabin kombinasyonunda, OY:%20 olarak bulunmuştur (143). İRİNOTEKAN İleri mide kanserinde en çok test edilen kombinasyonlar sisplatin-irinotekan (CI) ve lökovorin ve 5FU ile kombine edilmiş irinotekandır. Bu kombinasyonlar; ILF/FOLFIRI veya AIO rejimleri-ILF- veya DeGramont rejimi –FOLFIRI- şeklindedir. En önemli çalışma V-306’dır. ILF ile Diğer Faz 2 Randomize Çalışmalar Bouche tarafından bildirilen Faz 2 randomize çalışmasında, 136 hastada LF veya CLF, FOLFIRI ile karşılaştırılmıştır. LF, CLF ve FOLFIRI’nın OY, TPZ ve genel sağkalım oranları sırasıyla: %13, %27, %40; 3.2, 4.9, 6.9 ay; ve 6.8, 9.5, 11.3 ay olarak bulunmuştur. Toksisitenin kabul edilebilir düzeyde olduğu belirtilmektedir (143). Moehler tarafından bildirilen başka bir faz 2 randomize çalışmasında, ELF veya ILF alan 104 hasta kullanılmıştır. OY oranı ELF grubunda %17, ILF grubunda ise %35’tir. Toksisitenin kabul edilebilir düzeyde olduğu belirtilmektedir (143). ILF/FOLFIRI çok ilginç kombinasyonlardır. Bununla birlikte, V-306 çalışmasında ileri evre mide kanserinin birinci sıra tedavisindeki mevcut rolü CF ile kıyaslandığında sağkalımdaki gibi kısıtlı kalmaktadır. Birinci Tedavideki İrinotekanlı Diğer Kombinasyonlar Birkaç faz 2 çalışmasında irinotekanlı bazı kombinasyonlar incelenmiş ve; irinotekan+sisplatin+kapesitabin kombinasyonu için OY %56 ve genel sağkalım 14 ay; dosetaksel+irinotekan kombinasyonu içinse OY %26 olarak bulunmuştur (143). 43 İkinci Tedavide İrinotekan İrinotekan kombinasyonlarının ikinci sırada olduğu bazı faz 2 çalışmaları incelenmiş ve aktivite orta düzeyde bulunmuştur. Bu çalışmaların sonuçlarına göre; FOLFIRI (irinotekan, lökovorin, 5FU) için OY:%10; IC (irinotekan, sisplatin) için OY:%15-18 ve IX (irinotekan, kapesitabin) için de OY:%14 olduğu bildirilmiştir (143). OKSALİPLATİN Yapılan bir çalışmada, ECF kontrol grubu olarak kullanılmış ve sisplatinin oksaliplatinle; 5FU’nun devamlı infüzyonunun da kapesitabinle yer değiştirmesi, başka bir ifadeyle ECF-EOF-ECX-EOX karşılaştırması incelenmiştir. Toplamda 1002 hasta çalışmaya katılmıştır. Çalışmada oksaliplatin-sisplatini karşılaştıran grupta ve kapesitabini 5FU ile karşılaştıran grupta istatistiksel anlamlılığa ulaşan bir eğim gözlendiği ve EOX ile ECF arasındaki ortalama sağkalımın anlamlı olarak farklı olduğu bildirilmiştir. OY oranları bakımından ise istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadığı belirtilmiştir. Evre III-IV nötropeni ve tromboembolinin oksaliplatin içeren gruplarda daha azken, Evre III-IV diyarenin ve Evre III-IV periferal nötropeninin sisplatin içeren gruplarda daha az sıklıkta olduğu bildirilmiştir. Çalışma sonucunda, oksaliplatinin sisplatinle ve kapesitabinin de infüzyonel 5FU ile yer değişebileceği ve EOX’un yeni referans rejim olarak bu hastalarda kullanılabileceği önerilmiştir (143). Diğer bir Faz 3 çalışmasında ileri evre gastrik kanserli 220 hastada; 5FU, lökovorin ve sisplatin kombinasyonuna karşılık; 5FU, lökovorin ve oksaliplatin kombinasyonu (FLO yada FOLFOX) karşılaştırılmıştır. FLO grubundaki sonuçların, cevap oranları ve toksisite bakımından daha üstün olduğu belirtilmiştir (137), FLO daha çok nörotoksisite yaparken daha az emezis, lökopeni, anemi, alopesi, yorgunluk, renal toksisite ve daha az ciddi yan etkilere sebep olmuştur. Bu sonuçlar, FLO’nun bu hastalarda alternatif tedavi olabileceği şeklinde yorumlanmıştır. Birinci Tedavideki Oksaliplatin İleri gastrik kanserin ilk sıra tedavisinde oksaliplatinli rejimlerin faz 2 çalışmaları incelenmiştir. Bu çalışmalardan elde edilen OY değerleri; FOLFOX 6 için, %45; %43 ve %52; FOLFOX 4 için %49 ve %42; FUFOX için %54; OX için ise %60 ve %34 olarak bulunmuştur (143). 44 İkinci Tedavideki Oksaliplatin İleri gastrik kanser ikinci sıra tedavisinde oksaliplatinli tedavi rejimlerindeki bazı çalşmalardan elde edilen OY değerlerinin; FOLFOX 4 için %22 ve %26; OD için %15 ve ODX için %20 olduğu bildirilmiştir (143). PAKLİTAKSEL Birinci Tedavideki Paklitaksel İleri gastrik kanser tedavisinde kullanılan paklitakselin tekli ilaç veya kombinasyonlarının araştırıldığı çalışmalardan elde edilen OY değerlerinin sırasıyla; Paklitaksel (T) için %40; oral T için %33; T-karboplatin için %33; TC için %44; T-C5FU/L için %48 ve %51; TX için %50 ve T-5FU‘ya karşı D-5FU için %41 ve %30 olduğu bildirilmiştir (143). İkinci Tedavideki Paklitaksel İleri gastrik kanser ikinci sıra tedavisinde paklitaksel tek başına ya da karboplatin veya sisplatin ile kombine edildiğinde OY oranının sırasıyla %18, 28 ve 29 olduğu bildirilmiştir (143). KAPESİTABİN İlk sıra tedavisinde kapesitabinin farklı kombinasyonlarda kullanıldığı birkaç çalışma incelenmiştir. Bu çalışmalardan elde edilen OY değerleri sırasıyla; X için %34; CX için %55; DX için %37-60; DCX için %78-91; TX için %50 ve ECX için %59 olduğu bildirilmiştir (143). Önemli iki faz 3 çalışmasından biri olan REAL-2 çalışmasında, kapesitabin ile 5FU, EOX ile de ECX karşılaştırıldığında genel sağkalım bakımından istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmuştur. Diğer faz 3 çalışmasında ise sisplatin-kapesitabin kombinasyonu ile sisplatin-5FU kombinasyonu karşılaştırmıştır. Çalışma 316 hasta içermekte olup sisplatin-kapesitabin grubunda serbest sağkalım ve genel sağkalım bakımından istatistiksel anlamlılığa ulaşan bir eğilim gözlendiği ve cevap oranının kapesitabin grubunda daha yüksek olduğu bildirilmiştir (135). Bu iki faz 3 çalışmasının sonuçları ileri evre gastrik kanser tedavisinde kapesitabinin 5FU ile yer değiştirebileceğini göstermiştir. 45 S-1 S1’in birinci sıra tedavilerinde yer aldığı faz 2 çalışmaları yapılmıştır. Bu çalışmalarda elde edilen OY değerlerinin sırasıyla IS için %56; DS için %52; CS için %50-91; CS için %65-69 ve DCS için %91 olduğu bildirilmiştir (143). Japon Klinik Onkoloji Grubu, sisplatin+irinotekanın (CI) 5FU üzerine üstün olduğunu ve S-1’in 5FU’dan kötü olmadığını kanıtlamak amacıyla bir çalışma yapmıştır. Çalışmada, hedef lezyonları olsun veya olmasın anrezektabl veya rekürren mide adenokarsinoması olan 704 hasta ya devamlı 5FU grubuna ya da intravenöz irinotekanla sisplatin veya oral S-1 grubuna randomize edilmiştir. Son analizlerde, son hasta çalışmaya katıldıktan on iki ay sonra 601 hasta (%85) ölmüştür. Ortalama sağkalım 5FU, irinotekan/sisplatin ve S-1 grupları için sırasıyla 10.7, 12.3 ve 11.4 aydır. Tedavi başarısızlığı ortalama zamanı ve hastanede yatışsız sağkalım sırasıyla 5FU için 2.3 ve 7.2 ay, CI için 3.7 ve 9.5 ay ve S-1 için 4.0 ve 9.2 aydır. Yapılan çalışma tüm hastalarda, S-1’in 5FUdan daha az etkili olmadığını kanıtlarken, CI’nın 5FU’dan istatistiksel olarak anlamlı bir üstünlük sağlamadığını göstermiştir. Yan etkiler bakımından, ne 5FU ne de S-1 gruplarında evre IV nötropeniye rastlanmazken, CI grubunda rastlanmıştır. Evre III’ün üzerinde febril nötropeni veya nötropeniyle enfeksiyon vakası 5FU ve S-1 gruplarında rastlanmazken CI grubunda gözlenmiştir. Tedaviye ilişkin ölümlerin sayısı 5FU için 9, CI için 3 ve S-1 için 1 şeklindedir. Tamamlanmamış tedavi örnekleri çoğunlukla CI grubunda gözlenmiştir. Bu yüzden CI tedavisi 5FU’ya üstün olmayıp CI ile ilişkili toksisite diğer iki gruptan daha yüksek bulunmuştur. Yine çalışmada S-1’in düşük toksisite ile 5FU’dan daha aşağı bir tedavi olmadığı gösterilmiş ve ileri evre ve/veya rekürren mide kanserinde standart rejim olarak tavsiye edilmiştir (136). S-1 + SİSPLATİN Koizumi ve ark., yaptıkları faz 1-2 çalışmasında S-1/sisplatin kombinasyonunda 12 aya varan ortalama sağkalımla %74’lük bir sonuç elde etmişlerdir. Bu sonuçlar üzerine aynı grup, SPIRITS (S-1+sisplatinin S-1 ile mide kanseri tedavisinin RCT’sinde karşılaştırılması) adı verilen bir faz 3 çalışmasında 299 ileri evre mide kanserli hastada, tek başına S-1 (A kolu) ile S-1+CDDP (eski, standart sisplatin gibi ilaçlar) (B kolu) rejimlerini karşılaştırmıştır (144). A kolunda 28 gün boyunca günde iki defa oral S-1 46 alımını takip eden 14 günlük dinlenme ve B kolunda 21 gün boyunca günde iki defa oral S-1 alımını takip eden 14 günlük dinlenme artı 8. günde intravenöz CDDP vardır. Çalışmada son hasta çalışmaya katıldıktan sonraki 2 yıllık takipte, ortalama sağkalım; A kolu için 335.5 gün iken B kolu için 396 gündür. Genel sağkalım için B kolu A koluna üstün bulunmuştur. A ve B kolları için en yaygın evre III/IV toksisiteler; lökopeni, nötropeni, anemi, bulantı ve anoreksidir. Bununla birlikte, tedaviye ilişkin ölümler gözlenmemiştir. S-1 ve CDDP’den oluşan kombinasyon tedavisinin genel sağkalımın primer bitiş noktasında ileri evre mide kanserli hastalarda yan etki olmaksızın tek başına S-1’e üstün olduğu bildirilmiştir. Böylece, ileri evre mide kanseri tedavisinde bu rejimin standart ilk sıra tedavisi olarak kullanılabileceği belirtilmiştir (78). S-1 ve infüzyonel 5FU’yu sisplatinle kombine karşılaştıran bir faz 3 çalışması, Japonya dışındaki bir ülkede S-1’in kullanıldığı ilk faz 3 çalışmasıdır (146). Batı popülasyonlarında S-1, faz 1 çalışmalarında daha kötü tolere edildiğinden ve doz kısıtlayıcı toksisite evre III ve IV olduğundan, bu çalışma için kullanılan doz Japonya’da kullanılandan daha düşüktür. Çalışmada, 1053 hasta ya S-1 ve sisplatin veya 5FU ve sisplatin gruplarına randomize edilmiştir. Primer bitiş noktası sisplatin + S-1 (CS)’nin CF grubuna genel sağkalımda üstün olmasıdır. Ortalama genel sağkalım ve progresyonsuz sağkalım iki grup arasında anlamlı olarak farklı bulunmamıştır. Ancak CS kolundaki hastalar anlamlı olarak daha az evre III ve IV nötropeni, komplike nötropeni, stomatitis, hipokalemi ve tedavi ilişkin ölümler yaşamıştır (147). S-1 + İRİNOTEKAN İleri mide kanseri için S-1+irinotekanın tek başına S-1 ile karşılaştırıldığı bir faz 3 çalışmasında, 326 ileri evre gastrik kanserli tedavi edilmemiş hastalar ya A grubuna (Oral S-1 80 mg/ m2/gün’den 28 gün boyunca ve sonra 14 günlük dinlenme) veya B grubuna (oral S-1 80 mg/ m2/günden 1-21. günler arasında ve intravenöz irinotekan 80 mg/ m2’den 1-15. günler arasında ve sonrasında 14 günlük dinlenme) randomize edilmiştir. Tedaviye hastalık progresyonu oluşana kadar devam edilmiştir. 2.5 yıllık ortalama takiple ortalama sağkalım S-1 grubunda 10.5 ay iken S-1+irinotekan grubunda ise 12.7 aydır. Cevap oranı A grubu için %26.9 ve B kolu için %41.5 olarak bulunmuştur. A ve B grubunda evre III veya IV toksisiteler sırasıyla: nötropeni, diyare, anoreksi, bulantı ve kusma şeklindedir. A grubunun ortalama sağkalım süresi 318 gün, B grubunun ise 389 gündür (148). 47 S-1 + DOSETAKSEL Dosetaksel ve S-1 kombinasyonu iki ayrı faz 2 çalışmasında değerlendirilmiştir. Bir çalışmada, dosetaksel ve S-1’in ileri evre veya rekürren mide kanserli hastalarda etkinliği ve toksisitesi değerlendirilmiştir. Hastalar intravenöz olarak 40 mg/m2 dosetakseli 1. gün ve sonrasında 40 mg/m2 S-1’i 14 gün boyunca günde iki defa almışlar ve sonrasında 1 hafta dinlenmişlerdir. Cevap oranı %56.3, ortalam sağkalım süresi 14.3 ay ve ortalama TPZ 7.3 aydır. Evre IV olmayan non-hematolojik toksisite raporlanması ve tüm tedaviye ilişkin toksisiteler tolere edilebilmiştir (144). İkinci faz 2 çalışmasında ise, tedavi intravenöz 50 mg/m2 dosetakselin birinci günde ve 40 mg/m2 S-1’in günde 2 defa 14 gün boyunca verilmesi ve sonrasında 2 haftalık dinlenmeden oluşmaktadır. Dosetakselinin tolere edilen maksimum dozu 50 mg/m2 olarak kararlaştırılmış ve tavsiye edilen dozu 40 mg/m2’ye düşürülmüştür. Tedavi alan hastaların 46’sında, cevap oranı ve ortalama genel sağkalım % 46 ve 14 aydı. En yaygın evre III/IV toksisite nötropeni olup kontrol edilebilirdir. Her iki çalışmada da dosetaksel/S-1 tedavi rejimi uzun sağkalımla sonuçlanmış olup, toksisiteler kontrol edilebilirdir (149). Japonya ve Kore’de yapılmış olan başka bir faz 3 çalışmasında, hastalar ya dosetaksel 40 mg/m2 1. günde ve S-1 80 mg/m2 1-14. günlerde her 3 hafta ya da S-1 80 mg/m2 1-28. günlerde her 6 hafta olacak şekilde randomize edilmiştir. Primer bitiş noktası genel sağkalımdır (150). Çalışmanın amacına ulaştığı ve sonuçlarının açıklanacağı bildirilmiştir (151). UFT (Urasil-Tegafur) Yapılan bir çalışmada, Lökovorinle kombine edilmiş UFT sınırlı bir etkinlik göstermiştir. Bununla birlikte başka bir faz 2 çalışmasında, UFT’nin bazı kombinasyonlara eklendiğinde olumlu aktiviteler gösterdiği bildirilmiştir (143). 2.12.3.6. Hedefe Yönelik Ajanlar Daha ileri evre gelişmeler sağlamak için mide kanseri kemoterapisinde iki majör yaklaşım kullanılmaktadır. İlki geleneksel sitotoksik ajanların ileri evre mide kanseri tedavisi için optimizasyonudur. İkincisi ise, yeni aktif ajanların özellikle de moleküler hedefli ajanların kullanımıdır. Geleneksel Ajanların Optimizasyonu 48 Geleneksel ajanların optimizasyonuna ile ilgili birkaç Japon çalışma grubu ikinci sırada bir takım randomize çalışmalar başlatmış olup, bunlar da genellikle irinotekan veya taksan bazlı tedavilerdir. Bu çalışmalarla, birinci sıra tedavisine bir hastanın cevap verip vermediği ve birinci sıra tedavisine intoleransı olan hastaların seçilebilirlik kriterine girip giremeyeceği aydınlatılmaya çalışılmıştır. Genel sağkalım ikinci sıra çalışmalarında progresyonsuz sağkalımdan daha iyi bir bitiş noktasıdır. Bu ikinci sıra çalışmalarının onkologların hastalar için risk ve fayda arasındaki en iyi dengeyi kurmasına yardımcı olacağı bildirilmektedir (118). Yeni Ajanların Birleşimi Son on yıldaki tümör biyolojisi araştırmasındaki ilerlemeler, onkojenik yolakların kritik yönlerini hedef alan yeni ajanların geliştirilmesini sağlamıştır. Hematolojik malignensiler, kolorektal, meme ve renal hücre kanserleri ve gastrointestinal tümörler gibi değişik tümör tiplerinde birçok moleküler hedefli ajanlar klinik olarak anlamlı etkiler göstermiştir. Bu biyolojik ajanların terapötik rejimlerle birleştirilmesi mide kanseri hastalarında araştırılma safhasındadır (118). İnsan Epidermal Büyüme Faktör-Reseptör (EGFR) Ailesini Hedef Alan Ajanlar İnsan epidermal büyüme faktör-reseptörü (HER) ailesi transmembran tirozin kinaz büyüme faktör reseptörlerinden HER-1 (c-erbB-1, EGFR), HER-2 (c-erbB-2), HER-3 (c-erbB-3) ve HER-4 (cerbB-4) içermektedir. Bu reseptörler hücresel proliferasyon, diferansiyasyon ve hücre sağkalımda sinyal iletimini düzenlemektedir. EGFR gastrointestinal malignensilerde aşırı eksprese olan en yaygın büyüme faktörü reseptörüdür ve aşırı ekspresyonu daha agresif fenotip ve daha kötü sağkalımla ilişkilidir. Bu da EGFR’nin terapötik bir hedef olabileceğini göstermektedir (118). Gefitinib, EGFR’nin küçük moleküllü bir tirozin kinaz inhibitörü (TKI) dür. Gefitinib ilk olarak, Japon-Avrupa Birliği faz 2 çalışmasında mide kanseri için monoterapi olarak araştırılmıştır. Bu çalışma hastaların sadece %18’inde orta derecede aktivite sağlarken hiç birinde cevap vermemiştir. Bir diğer faz 2 çalışmasında, başka bir EGFR-TKI olan erlotinib, %9’luk bir cevap oranı aktivitesi göstermiştir. Ancak, tüm cevap verenler gastroözofageal bileşke karsinomalı hastalar olup, geleneksel mide kanserli hiçbir hasta yanıt vermemiştir (118). 49 Japonya’da gerçekleştirilen bir faz 1 çalışmasında, matuzumab (bir insan IgG1 monoklonal antibadisi) ileri evre solid kanserler için geliştirilmiştir. Yirmi altı hastadan ikisi kısmi cevap vermekle birlikte, mide kanserli yedi hastada ne kısmi cevap ne de stabil hastalık gözlenmiştir. Bu sonuçlar, EGFR hedefli ajanların mide kanserinde monoterapi olarak çok düşük aktiviteye sahip olduğunu göstermekte ve bu nedenle sitotoksik rejimlerle kombinasyon olarak değerlendirilmektedirler. Bir faz 1 çalışmasında; epirubisin, sisplatin ve kapesitabinle (ECX) kombine olarak matuzumab olumlu bir aktivite göstermiştir (118). Yapılan bir çalışmada, 5FU/LV+irinotekan (FOLFIRI) ile kombine cetuximab raporlanmış ve %44 cevap oranı ve 8 aylık ortalama TPZ bildirilmiştir. Benzer sonuçlar, cetuximabın haftalık oksaliplatin ve 5FU+LV (FUFOX) ile kombine edildiğinde yüksek cevap oranı (%65) ve uzun TPZ (7.6 ay) elde edilmiştir (118). Trastuzumab insan anti-HER-2 monoklonal antibadisidir ve HER-2 pozitif meme kanseri için genel olarak standart ajan olarak kabul edilmiştir. Mide kanseri için de bu ajan mide kanseri hücrelerinde HER-2 aşırı ekspresyonu ve yaklaşık %20 HER-2 pozitif oranıyla araştırılma safhasındadır (118). Lapatinib HER-1 ve 2’nin tirozin kinaz inhibitörüdür. Lapatinib’in HER-2 pozitif meme kanserine karşı klinikte monoterapi ve kapesitabinle kombine olarak aktif olduğu gösterilmiştir. Tek ajanlı bir faz 2 çalışması metastatik mide kanserli hastaların sadece %5’inde düşük bir cevap oranı göstermiştir (118). Vasküler Endotelyal Büyüme Faktör (VEGF) Yolaklarını Hedefleyen Ajanlar VEGF proanjiyogenik büyüme faktörlerden birisidir. Birçok solid tümörde ve tümör stromal hücrelerinde eksprese olmaktadır. Varlığı ileri evre kanserle ve kötü prognozla ilişkilidir. Bevacizumab VEGF’yi hedef alan bir insan monoklonal antibadisidir. Bu ajanın sitotoksik kemoterapi ile kombinasyonuyla metastatik kolorektal kanserli hastalarda anlamlı uzamış sağkalım bildirilmiştir. Mide kanserli hastalarda bir faz 2 bevacizumab çalışması, irinotekan ve sisplatinle kombine olarak %65 cevap oranı ve ortalama progresyonsuz sağkalım ile umut verici bir aktivite gösterdiği bildirilmiştir. Çalışmada, bevacizumab’a bağlı olarak birkaç ciddi yan etki görülmüştür. Kırk yedi hastadan ikisinde mide perforasyonu, birinde akut miyokart infarktüsü ve 12’sinde evre III veya IV venöz tromboemboli gelişmiştir. Özofageal ve mide kanseri için tedavi 50 edilen hastalarda dosetakselle bu ajanın kombinasyonunun küçük bir faz 2 çalışmasında da %27 cevap oranı görülmüştür (118). VEGF-reseptör TKI mekanizması da dahil olmak üzere multipl hedefi olan birkaç ajan da diğer tümör tipleri için geliştirilmiştir. Sunitinib anlamlı olarak aktivite göstermiş ve renal hücre kanseri ve imatinibe dirençli gastrointestinal tümörler için onaylanmıştır. Doğu Asya ve Japonya’nın da içinde bulunduğu, ileri evre mide kanserinin ikinci sıra tedavisinde tek ajanlı bir faz 2 çalışması yapılmıştır. Çalışma sonucunda bu ajan, standart kemoterapi rejimlerinden kapesitabin+sisplatin veya S-1+sisplatin gibi rejimlerle kombine olarak değerlendirilmektedir (118). Aflibercept, potent bir anti-VEGF anjiyogenezis inhibitör proteinidir ve dolaşımdaki VEGF’i yakalar. Bu ajan S-1 ile kombine ve dosetaksel ile kombine olmak üzere araştırılmaya devam etmektedir (118). Diğer Hedef Ajanlar Gefitinib’in tek ajanlı faz 2 çalışması ile seri tümör biyopsi örneklerinde farmakodinamiği araştırılmıştır. Çalışmada, mitojen-aktiveli protein kinazın intratümoral fosforilasyonu ve fosforilize Akt (pAkt), gefitinib tarafından anlamlı olarak inhibe edilmemiştir. Ancak, pAkt’deki düşüşlerin güçlü apoptozisle ilişkili olduğu belirtilmiştir. Matuzumab’ın bir faz 1 çalışmasından da benzer sonuçlar elde edilmiştir. Akt’nin inhibisyonu matuzumab’a cevap veren hastalarda izlenmiştir. Bu sonuçlar pAkt’nin hücre sağkalımı ve klinik cevapta önemli bir rolü olduğunu ileri sürmektedir. RAD001, mTOR’un (rapamisin’in memeli hedefi) oral inhibitörüdür ve Akt yolağını azaltır (118). C-met proto-onkogen, hepatosit büyüme faktör/dağılım faktör için bir transmembran tirozin kinaz reseptörünü (Met) kodlamaktadır. C-Met’in yüksek ekspresyonunun tümörlerin metastatik dağılımıyla ve mide kanseri de dahil olmak üzere değişik tipte tümörü olan hastalarda kötü sağkalımla ilişkili olduğu belirtilmektedir. Bu da C-Met’i mide kanseri için uygun bir terapötik hedef haline getirmektedir. C-Met’i hedefleyen birkaç ajan geliştirme aşamasındadır (118). NF-kB indükte edilebilir transkripsiyon faktörleri ailesinden olup, her hücrede tümör gelişmesi, anjiyogenez, metastaz, hücre proliferasyonu ve apoptozisin inhibisyonunda rol alan genlerin ekspreyonunu yönetir. NF-kB’nin aşırı ekspresyonu artmış tümör 51 boyutu, lenfatik invazyonu, metastaz ve kötü sağkalımla ilişkilidir. NF-kB inhibisyonunu hedef alan potansiyel tedaviler proteazom inhibitör bortezomib’i içermektedir. Bortezomib’in irinotekanlı veya irinotekansız bir faz 2 çalışmasında sırasıyla; %33 ve %9 cevap oranı ve 4.8 ve 5.4 ay ortalama sağkalım süresi gözlenmiştir (118). Daha fazla sayıda kemoterapötik ajanının tedaviye eklenmesinin daha fazla fayda sağladığı, bununla birlikte toksisiteyi kötüleştirdiği belirtilmektedir. Son on yılda tümör biyolojisindeki gelişmeler değişik malignensilerde yeni hedef ajanlarının gelişmesini sağlamıştır. Mide kanserinde, EGFR ve VEGF klinik değerlendirmede olan iki hedeftir (152). Diğer hedefler arasında; siklooksijenaz-2, memeli rapamisin hedefi (mTOR), Akt, c-met ve NF-kB bulunmaktadır (118). Metastatik HER2 over baskılayıcı mide kanserleri için 594 hasta kullanılarak yapılan bir faz 3 çalışmasında, trastuzumab+sisplatin/kapesitabin veya fluorourasil ile sisplatin/kapesitabin veya fluorourasili tek başına karşılaştırılmıştır. HER2 pozitif kanser, ya in situ hibridizasyonda pozitif veya immünohistokimyasal skoru 3’ün üstünde olanlar şeklinde tanımlanmıştır. Çalışmanın primer bitiş noktası genel sağkalımdır. Hastalar, ya trastuzumab+XP/CF veya XP/CF alacak şekilde gruplandırılmıştır. Ortalama sağkalım, trastuzumab+kemoterapi grubunda 13.8 ay ve sadece kemoterapi olan grupta 11.1 aydır. Progresyon zamanı ve progresyonsuz sağkalım zamanı bakımından trastuzumab ile tedavi edilen grupta anlamlı bir fayda görülmüştür. Toksisite profilleri karşılaştırılabilirdir (153). 774 hastanın kullanıldığı bir faz 3 çalışmasında, bevacizumab+kapesitabin/fluorourasil ve sisplatin ile kapesitabin/fluorourasil ve tek başına sisplatin karşılaştırmıştır. Primer bitiş noktası genel sağkalım olup, bu noktaya ulaşılamamıştır. Progresyonsuz sağkalımda ve genel cevap oranında ise olumlu gelişme görülmüştür. Amerikan ve Avrupalı hastalar genel sağkalımda bevacizumab’dan daha fazla fayda görürken Asyalılar görmemiştir (154). HER-2 pozitif mide kanseri için, trastuzumab eklenmesi standart olarak kabul edilmektedir (141). Cetuximab, bir EGFR monoklonal antibadisi, geleneksel kemoterapilerle kombine olarak birkaç faz 2 çalışmasında denenmiş ve cetuximab genel cevap oranını artırmış ve anlamlı toksisite göstermemiştir (155, 156). Günümüzde, 52 sitotoksik kemoterapi rejimleriyle kombine olan cetuximab, lapatinib ve panitumumabın rollerini araştıran faz 3 çalışmalarının devam etmekte olduğu bildirilmiştir (157). 2.12.4. Cerrahi Tanı konulan hastaların yaklaşık %15’ine hastalığın evresi ya da ameliyat riski nedeniyle cerrahi uygulanamamaktadır. Geriye kalan %85 hastanın ise ancak yarısına küratif rezeksiyon yapılabilmektedir. Kalan hastalara ise palyatif cerrahi, bypass ameliyatları veya sadece biyopsi yapılabilmektedir. Erken mide kanserinin tedavisinde endoskopik mukozal rezeksiyon yöntemi son yıllarda giderek yaygınlaşmakta olup prognozu çok iyidir. Endoskopik mukozektomi sayesinde lezyonlar cerrahiye gitmeden küratif olarak tedavi edilebilmektedir. Tümör büyüklüğünün 2 cm’den büyük olmaması, tümörün yüzeyel olması ve tümörün diferansiye olması mukozektomi endikasyonlarını oluşturur. Bu lezyonların endoskopi yapılmadan önce endoskopik ultrason ile submukoza dışına taşmasının olmadığı özenle araştırılmalıdır (158). Mide kanserli hastalarda cerrahi prosedürün seçimi primer olarak tümörün yerleşim lokalizasyonuna göre ayarlanmalıdır. Ayrıca büyüme paterni biyopsi numunelerinde belirlenmeli ve lenf nodu metastazı beklenen lokalizasyonda görülmelidir. Proksimalde yerleşik mide tümörü olan hastalarda gastrektomi genişletilir ve distal özafagusunda dahil edilmesi gereklidir. Distalde yerleşik mide kanseri olan hastalarda şayet biyopsiler intestinal tip adenokarsinomla uyumlu ise subtotal gastrektomi yapılabilir. Şayet biyopsilerde diffüz tip karsinoma gözlenmişse total gastrektomi tavsiye edilmektedir. Orta bölgede yerleşik mide kanseri olan hastalarda daima total gastrektomi yapılmalıdır. Günümüzde operatif mortalite oranı %1-3 den daha düşük olduğu kaydedilmektedir (158). Postoperatif en yaygın komplikasyon tümör rekürrensidir. Erken evre mide kanserinin rezeksiyonundan sonra 5 yıllık sağ kalım süresinin %90 dan fazla olduğu bildirilmiştir. Bununla beraber tümör penetrasyonu ve lenf nodu metastazına göre sağkalım süreleri anlamlı olarak azalır. Çoğu çalışmalar lenf nodu tutulumunun prognozu kötüleştirdiğini bildirmişlerdir. Japonya’daki retrospektif çalışmalar geniş lenfadenektomi uygulandığında operatif mortalite ve morbidite artmaksızın olumlu sonuçlar alındığını göstermiştir (158). 53 3. SONUÇ İleri evre mide kanseri için tedaviyi araştıran sayısız randomize çalışma dünya çapında yapılmakta ve anlamlı olarak uzamış sağkalım sağlanmaktadır. Bununla birlikte, günümüzde ileri evre mide kanseri için birinci sıra tedavi rejimi bulunmamaktadır (118). Günümüzde 5FU ve platinum analog kombinasyonu hala dünya çapında en yaygın olarak kabul edilen rejimdir. 5FU, S-1 veya kapesitabin ile ve sisplatin oksaliplatinle değiştirilebilir. Japonya’da son yapılan çalışmalar ışığında, S-1+sisplatin en geçerli birinci sıra standartıdır. 1990’lara kadar yayımlanmış çalışmalarda, kombinasyonlar tekli fluorourasile kıyasla sağkalım faydası gösterememişlerdir. Japonya ve dünyanın geri kalanındaki araştırmacılar aynı sonuçları farklı yorumlamışlardır. Japon araştırmacılar, genel sağkalım sonuçlarına dayanarak, tekli fluorourasili standart referans kolu olarak kabul etmiştir. Batılı araştırmacılar sisplatin ve fluorourasil kemoterapötik kombinasyonlarını cevap oranları ve progresyonsuz sağkalım sonuçlarına dayanarak referans kolu olarak kabul etmişlerdir. İngiltere ve Avrupa’nın bazı bölümleri de, epirubisin, sisplatin ve fluorourasili referans rejim olarak kabul etmiştir. Japon rejimleri, fluoroprimidin ve platinum bazlı çalışmalar yaparken (136,145), batıdaki ikili rejimler; DCF, ECF ve çeşitli çalışmalar sonucunda elde edilen ECF modifikasyonları ile ilgili çalışmalara geçtiler (113, 121). Tercih edilen fluoroprimidinlerde de farklılık bulunmakta ve Japon ve Kore’liler S-1’i sık olarak kullanırken batıdaki meslektaşları kapesitabin’i tercih etmektedir. S-1 ve sisplatinin, 5FU ve sisplatine Japon olmayan popülasyonda üstün olduğu gösterilmiştir. S-1’in Batı dünyasında kullanımının gelecekte artabileceği belirtilmektedir (152). 54 Japonya’nın 5 yıllık sağkalım oranları diğer ülkelerle kıyaslandığında büyük bir zıtlık görülmektedir. Popülasyon bazlı kanser kayıtları Japonya’da 5 yıllık sağkalım oranlarını %40-60 olarak bildirirken bu oranın diğer ülkelerde %20 olduğu belirtilmektedir (159). Sağkalım farklılıkları arasında bir çok neden bulunmaktadır. Bu nedenler arasında; büyük taramalarla erken saptama, agresif cerrahi müdahale ve potansiyel biyolojik farklar sayılabilir. Hastalığın moleküler mekanizmasının anlaşılmasındaki gelişmelerin, standartların geliştirilmesini güçlendirmesi ve kişiye özel yaklaşımların geliştirilmesini kolaylaştıracağı ifade edilmektedir. Birkaç moleküler hedefli ajanın diğer tümör tiplerinde olduğu gibi mide kanserinde de sağkalım avantajı sağladığı uluslararası çalışmalarda gösterilmiştir. Gelecek jenerasyon hedefleyici ajanların da erken klinik çalışmalarda değerlendirilmekte olduğu belirtilmektedir. Yeni hedefleyici ajanların geliştirilmesi hastalıkların daha detaylı biyolojik anlaşılmasını sağlayacaktır. Mide kanseri çalışmaları için, tümör dokularının endoskopi ile kolay ulaşılabilir olması ve Japonya ve Kore’de bu kanser türünün görülme oranının yüksek insidansa sahip olması, biyolojik tedavide yeni yaklaşımlar için avantaj sağlamaktadır. Bu çaba ve gayretlerin sadece klinik avantaj sağlaması değil aynı zamanda planlı tıbbı da geliştirmesi beklenmektedir. 55 4. KAYNAKLAR 1. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P: 2005 Global cancer statistics. CA Cancer J Clin 2002, 55(2):74–108. 2. Lauren P: The two histological main types of gastric carcinoma: diffuse and socalled intestinal-type carcinoma. An attempt at a histo-clinical classification. Acta Pathol Microbiol Scand 1965, 64: 31–49. 3. Shah MA, Kelsen DP: Gastric cancer: a primer on the epidemiology and biology of the disease and an overview of the medical management of advanced disease. J Natl Compr Cancer Netw 2010, 8(4):437–447. 4. Parkin DM, Pisani P, Ferlay J. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin 1999; 49: 33–64. 5. Wagner AD, Grothe W, Haerting J, Kleber G, Grothey A, Fleig WE: Chemotherapy in advanced gastric cancer: a systematic review and meta-analysis based on aggregate data. J Clin Oncol 2006, 24(18):2903–2909. 6. Wagner AD, Unverzagt S, Grothe W, et al. Chemotherapy for advanced gastric cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2010, (3):CD004064. 7. T.w. Sadler, Langman’s Medikal Embriyoloji, Çeviri editörü Prof.Dr. A.Can Başaklar, Palme yayıncılık, 7.baskı, 1996, 236–240. 8. David A. Owen, Histology for Pathologist, Second Edition, edited by Stephen S. Sternberg, 1997, 481–493. 9. Larsen W. J. Essentials of Human Embriology. New York, USA: Elsevier Health Sciences:151-7;1998. 10. Brunicardi FC. Schwartz SI. Hunter JG. Billiar TB. Dunn DL. Pollock RE. Schwartz's Principles of Surgery: A Modern Approach. 8 th Edition. New York. USA: McGraw-Hill Companies:933-96;2005. 56 11. Catalano V, Labianca R, Beretta GD, Gatta G, de Braud F, Van Cutsem E. Gastric cancer. Crit Rev Oncol Hematol. 2005; 54: 209-241. 12. Mercer DW, Robinson KE. Stomach. In: Courtney MT, Beauchamp RD, Evers BM, Mattox KL, editors. Sabiston Textbook of Surgery 18t h ed. Philadelphia: Saunders Elsewier; 2008. p.1223 -1277. 13. Al-Refaic WB, Abdalla EK, Ahmed SA, Mansfield PF. Gastric cancer. In: Feig BW, Berger DH, Fuhrman GM, editors. M.D. Anderson Hand Book of Surgical Oncology.. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2006. p.205-240. 14. Li ZX, Kaminishi M. A comparison of gastric cancer between Japan and China. Gastric Cancer. 2009;12(1):52-53. 15. Bertuccio P, Chatenoud L, Levi F, Praud D, Ferlay J, Negri E, Malvezzi M, La Vecchia C. Recent patterns in gastric cancer: A global overview. Int J Cancer. 2009;125(3):666-673. 16. Yalcin S. Gastric cancer in Turkey-a bridge between west and East. Gastrointest Cancer Res. 2009 Jan;3(1):29-32. 17. Lochhead P, El-Omar EM. Gastric cancer. Br Med Bull. 2008; 85: 87-100. 18. Binici DN, Koca T, Dursun H. Dietary Habits, Demographical, an d Socioeconomical Risk Factors of the Newly Diagnosed Gastric Cancers in the Eastern Anatolia Region of Turkey: An Endemic Upper Gastrointestinal Cancer Region. Dig Dis Sci. 2008 Dec 18. 19. Wilkinson NW, Howe J, Gay G, Patel -Parekh L, Scott-Conner C, Donohwe J. Differences in the pattern of presentation and treatment o f proximal and distal gastric cancer: results of the 2001 gastric patient case evaluation. Ann Surg Oncol. 2008;15(6):1644-1650. 20. Li K, Zhang YL, Dan Z, Zhaxi CM, Nie J. Risk factors for the gastric cancer: a case -control study in Tibet. Dig Liver Dis. 2009 Jan;41(1):78-79. 21. La Torre G, Chiaradia G, Gianfagna F, De Lauretis A, Boccia S, Mannocci A, Ricciardi W. Smoking status and gastric cancer risk: an updated meta -analysis of case-control studies published in the past ten years. Tumori. 2009 JanFeb;95(1):13-22. 22. Shikata K, Doi Y, Yonemoto K, Arima H, Ninomiya T, Kubo M, Tanizaki Y, Matsumoto T, Iida M, Kiyohara Y. Population-based prospective study of the combined influence of cigarette smoking and Helicobacter pylori infection on 57 gastric cancer incidence: the Hisayama Study. Am J Epidemiol. 2008 Dec 15;168(12):1409-1415. 23. Yamaji Y, Watabe H, Yoshida H, Kawabe T, Wada R, Mitsushima T, Omat a M. High-risk population for gastric cancer development based on serum pepsinogen st atus and lifestyle factors. Helicobacter. 2009 Apr;14(2):81-86. 24. Roviello F, Corso G, Pedrazzani C, Marrelli D, De Falco G, Suriano G, Vindigni C, Berardi A, Garosi L, De Stefano A, Leoncini L, Seruca R, Pinto E. High incidence of familial gastric cancer in Tuscany, a region in Italy. Oncology. 2007;72(3-4):243-247. 25. Foschi R, Lucenteforte E, Bosetti C, Bertuccio P, Tavani A, La Vecchia C, Negri E. Family history of cancer and stomach cancer risk. Int J Cancer. 2008 Sep 15;123(6):1429-1432. 26. Poulsen AH, Christensen S, McLaughlin JK, Thomsen RW, Sorensen HT, Olsen JH, Friis S. Proton pump inhibitors and risk of gastric cancer: a population -based cohort study. Br J Cancer. 2009 May 5;100(9):1503-1507. 27. Kajitani T. The general rules for the gastric cancer study in surgery and pathology. Part I. Clinical classification. Jpn J Surg. 1981; 11: 127. 28. Correa P. Pathology of gastric cancer, Up to date, (http://patients.uptodate.com/topic.asp?file=gicancer/23033&title=Gastric+cancer, erişim: 02.07.2007). 2007. 29. Bozkurt S. Van Yöresinde Görülen Mide Kanserlerinin Epidemiyolojik Özellikleri, Yüzüncü Yıl Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı Uzmanlık Tezi, Van, 2002. 30. Sayek İ. Temel Cerrahi. 1.baskı, Güneş Kitabevi, Ankara. 1991;705-713. 31. Sakız D, Göksel S. Patoloji. İçinde: Mihmanlı M. (Ed): Mide Kanseri ve Cerrahi Tedavisi. İstanbul: Avrupa Tıp Kitapçılık Ldt. Şti. 2004: 133 32. Lauren PA, Nevalainen JT. Epidemiology of intestinal and diffuse types of gastric carcinoma: A time-trend study in Finland with comparison between studies from highand low-risk areas. Cancer. 1993; 71: 2926. 33. Büküm E. Mide Kanserli Hastalarda Siklin D1 G870A Polimorfizminin Araştırılması, Şevket Yılmaz Eğitim ve Araştırma Hastanesi Genel Cerrahi Kliniği Uzmanlık Tezi, Bursa, 2011. 58 34. Roviello F, Corso G, Pedrazzani C, Marrelli D, De Falco G, Suriano G, Vindigni C, Berardi A, Garosi L, De Stefano A, Leoncini L, Seruca R, Pinto E. High incidence of familial gastric cancer in Tuscany, a region in Italy. Oncology. 2007;72(3-4):243-247. 35. Grand Stemmermann MD. Sue C. Heffelfinger MDPhD, Amy Nofsinger MD, Yun Zhong Hui MD. The molecular biology of esophageal and gastric cancer and their precursors: Oncogenes, tumor suppressor genes, and growth factors. Human pathology Vol 25, issue 10, October 1994, 964-81. 36. Loh M. Koh K.X. Meta-analisis of genetic polymorphsms and gastric cancer risk: Variability in associations according to race; Europan Jurnal of Cancer Vol.45, Sept 2009, 2562-2568. 37. Jonsson BA, Bergh A, Stattin P, Emmanuelsson M. Grönberg H. Germline mutation in E-cadherin do not explain assosiation of hereditery prostate cancer, gastric cancer and breast cancer. International J of cancer. 2002; 98: 838-843. 38. Chan AOO, Wong BCY. Epidemiology of gastric cancer, Up to date, (http://patients.uptodate.com/topic.asp?file=gi_dis/37848; erişim:13.06.2007), 2007. 39. Thye T, Burchard GD, Nilius M, et al. Genomewide linkage analysis identifies polymorphism in the human interferon-gamma receptor affecting Helicobacter pylori infection. Am J Hum Genet. 2003; 72: 448. 40. Konturek PC, Konturek SJ, Bielanski W, et al. Influence of COX-2 inhibition by rofecoxib on serum and tumor progastrin and gastrin levels and expression of PPAR gamma and apoptosis related proteins in gastric cancer patients. Dig Dis Sci. 2006; 48: 2005-2017. 41. Brancato S, Miner TJ. Surgical management of gastr ic cancer: review and consideration for total care of the gastric cancer patient. Curr Treat Options Gastroenterol. 2008 Mar;11(2):109-118. 42. Eroğlu HE. Mide Kanserli Olguların Geriye Dönük İncelenmesi, Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi Uzmanlık Tezi, Isparta, 2009. 43. Hohenberger P, Gretschel S. Gastric cancer. Lancet. 2003;362:305-315. 44. Dervişoğlu A, Erzurumlu K. Prognoza etkili faktörler. İçinde: Mihmanlı M. (Ed): 59 Mide Kanseri ve Cerrahi Tedavisi. İstanbul: Avrupa Tıp Kitapçılık Ldt. Şti. 2004: 217. 45. Rougier P, Lasser P, Ducreux M, Mahjoubi M, Bognel C, Elias D. Preoperative chemotherapy of locally advanced gastric cancer. Ann Oncol 1994;5(Suppl.3):5968. 46. D'Ugo D, Rausei S, Biondi A, Persiani R. Preoperative treatment and surgery in gastric cancer: friends or foes? Lancet Oncol. 2009 Feb;10(2):191-195. 47. American Society for Gastrointestinal Endoscopy. Role of endoscopic ultrasonography. Gastrointest Endosc 2000; 52: 852–9. 48. Ajani JA, Mansfield PF, Lynch PM, et al. Enhanced staging and all chemotherapy preoperatively in patients with potentially resectable gastric carcinoma. J Clin Oncol 1999; 17: 2403–11. 49. Alexander HR, Grem JL, Hamilton JM, et al. Thymidylate synthase protein expression. Cancer J Sci Am 1995; 1: 49. 50. Cascinu S, Scartozzi M, Labianca R, et al. High curative resection rate with weekly cisplatin, 5-fluorouracil, epidoxorubicin, 6S-leucovorin, glutathione, and filgastrim in patients with locally advanced, unresectable gastric cancer: a report from the Italian Group for the Study of Digestive Tract Cancer (GISCAD). Br J Cancer 2004; 90: 1521–5 51. Ott K, Sendler A, Becker K, et al. Neoadjuvant chemotherapy with cisplatin, 5FU, and leucovorin (PLF) in locally advanced gastric cancer: a prospective phase II study. Gastric Cancer 2003; 6: 159–67. 52. Kimmie NG, Meyerhardt JA, Fuchs CS. Adjuvant and neoadjuvant approaches in gastric cancer. Cancer J 2007; 13: 168–74. 53. Labianca R, Sburlati P, Quadri A, Garassino MC. Perioperative or postoperative therapy for resectable gastric cancer? Ann Oncol. 2008 Jul;19 Suppl 5:v99-102. 54. van de Velde CJ. Current role of surgery and multimodal treatment in localized gastric cancer. Ann Oncol. 2008 Jul;19 Suppl 5:v93-8. 55. Hartgrink HH, van d V, Putter H, et al. Neo-adjuvant chemotherapy for operable gastric cancer: long term results of the Dutch randomised FAMTX trial. Eur J Surg Oncol 2004;30: 643–9. 56. Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med 2006; 60 355: 11–20. 57. Persiani R, Rausei S, Pozzo C, Biondi A, Barone C, Cananzi FC, Schinzari G, D'Ugo D. 7-Year survival results of perioperative chemotherapy with epidoxorubicin, etoposide, and cisplatin (EEP) in locally advanced resectable gastric cancer: up -to-date analysis of a phase-II study. Ann Surg Oncol. 2008 Aug;15(8):2146-2152. 58. Boige V, Pignon J, Saint-Aubert B, et al. Final results of a randomized trial comparing preoperative 5-fluorouracil (F)/cisplatin (P) to surgery alone in adenocarcinoma of stomach and lower esophagus (ASLE): FNLCC ACCORD07FFCD 9703 trial. Proc Am Soc Clin Oncol 2007;25(Suppl):4510. 59. Kang YK, ChoiDW, ImYH, et al. A phase III randomized comparison of neoadjuvant chemotherapy followed by surgery versus surgery for locally advanced stomach cancer. Proc Am Soc Clin Oncol, J Clin Oncol 1996;15(Suppl):215. 60. Yonemura Y, Sawa T, Kinoshita K, et al. Neoadjuvant chemotherapy for highgrade advanced gastric cancer. World J Surg 1993; 17: 256–61. 61. Catalano V, Labianca R, Beretta GD, Gatta G, de Braud F, Van Cutsem E. Gastric cancer. Crit Rev Oncol Hematol. 2009; 71: 127-164. 62. Persiani R, Rausei S, Biondi A, D'Ugo D. Perioperative chemotherapy for gastric canc er: how should we measure the efficacy? Ann Surg Oncol. 2009 Apr;16(4):1077-1079. 63. Zhang ZX, Gu XZ, Yin WB, et al. Randomized clinical trial on the combination of preoperative irradiation and surgery in the treatment of adenocarcinoma of gastric cardia (AGC)—report on 370 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 42: 929–34. 64. Skoropad V, Berdov B, Zagrebin V. Concentrated preoperative radiotherapy for resectable gastric cancer: 20-years follow-up of a randomized trial. J Surg Oncol 2002; 80: 72–8. 65. Ajani JA, Mansfield PF, Janjan N, et al. Multi-institutional trial of preoperative chemoradiotherapy in patients with potentially resectable gastric carcinoma. J Clin Oncol 2004; 22: 2774–80. 61 66. Ajani JA, Winter K, Okawara GS, et al. Phase II trial of preoperative chemoradiation in patients with localized gastric adenocarcinoma (RTOG 9904): quality of combined modality therapy and pathologic response. J Clin Oncol 2006; 24: 3953–8. 67. Reed VK, Krishnan S, Mansfield PF, Bhosale PR, Kim M, Das P, Janjan NA, Delclos ME, Lowy AM, Feig BW, Pisters PW, Ajani JA, Crane CH. Incidence, natural history, and patterns of locoregional recurrence in gastric cancer patients treated with preoperative chemoradiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008;71(3):741-747. 68. Kim MM, Mansfield PF, Das P, Janjan NA, Badgwell BD, P han AT, Delclos ME, Maru D, Ajani JA, Crane CH, Krishnan S. Chemoradiation therapy for potentially resectable gastric cancer: clinical outcomes among patients who do not undergo planned surgery. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008 May 1;71(1):167172. 69. Gouchi A, Orita K, Fuchimoto S, et al. Randomized control study of preoperative intratumoral injection of OK-432 in gastric cancer patient: ten years survival. Proc Am Soc Clin Oncol, J Clin Oncol 1997;16(Suppl):263. 70. Peters KM, Beuth J, Ko HL, et al. Preoperative immunostimulation with propionibacterium avidum KP-40 in patients with gastric carcinoma: a prospective randomized study. Onkologie 1990; 13: 124–7. 71. Terashima M, Takagane A, Sasaki T, et al. A prospective randomized trial of preoperative immunotherapy using PSK for the treatment of gastric cancer. Proc Am Soc Clin Oncol, J Clin Oncol 1998;17(Suppl):304. 72. Nitti D, Wils J, Dos Santos JG, et al. Randomized phase III trials of adjuvant FAMTXorFEMTXcompared with surgery alone in resected gastric cancer. A combined analysis of the EORTC GI Group and the ICCG. Ann Oncol 2006; 17: 262–9. 73. De Vita F, Giuliani F, Orditura M, et al. Adjuvant chemotherapy with epirubicin, leucovorin, 5-fluorouracil and etoposide regimen in resected gastric cancer patients: a randomized phase III trial by the Gruppo Oncologico Italia Meridionale (GOIM 9602 Study). Ann Oncol 2007; 18: 1354–8. 62 74. Di Costanzo F, Gasperoni S, Manzione L, et al. Adjuvant chemotherapy in completely resected gastric cancer: a randomized phase III trial conducted by GOIRC. J Natl Cancer Inst 2008;100:388–98. 75. Bajetta E, Buzzoni R, Mariani L, et al. Adjuvant chemotherapy in gastric cancer: 5-year results of a randomised study by the Italian Trials in Medical Oncology (ITMO) Group. Ann Oncol 2002;13: 299–307. 76. Chipponi J, Huguier M, Pezet D, et al. Randomized trial of adjuvant chemotherapy after curative resection for gastric cancer. Am J Surg 2004;187:440–5. 77. Cascinu S, Labianca R, Barone C, et al. Adjuvant treatment of highrisk, radically resected gastric cancer patients with 5 fluorouracil, leucovorin, cisplatin, and epidoxorubicin in a randomized controlled trial. J Natl Cancer Inst 2007; 99: 601– 7. 78. Koizumi W, Kurihara M, Nakano S, Hasegawa K. Phase II study of S-1, a novel oral derivative of 5-fluorouracil, in advanced gastric cancer. For the S-1 Cooperative Gastric Cancer Study Group. Oncology 2000; 58: 191–7. 79. Sakuramoto S, Sasako M,Yamaguchi T, et al. Adjuvant chemotherapy for gastric cancer with S-1, an oral fluoropyrimidine. N Engl J Med 2007;357:1810–20. 80. Hermans J, Bonenkamp JJ, Boon MC, et al. Adjuvant therapy after curative resection for gastric cancer: meta-analysis of randomized trials. J Clin Oncol 1993; 11: 1441–7. 81. Earle CC, Maroun JA. Adjuvant chemotherapy after curative resection for gastric cancer in non-Asian patients: revisiting a meta-analysis of randomised trials. Eur J Cancer 1999; 35: 1059–64. 82. Mari E, Floriani I, Tinazzi A, et al. Efficacy of adjuvant chemotherapy after curative resection for gastric cancer: a meta-analysis of published randomised trials. A study of the GISCAD (Gruppo Italiano per lo Studio dei Carcinomi dell’Apparato Digerente). Ann Oncol 2000; 11: 837–43. 83. Panzini I, Gianni L, Fattori PP, et al. Adjuvant chemotherapy in gastric cancer: a meta-analysis of randomized trials and a comparison with previous meta-analyses. Tumori 2002; 88: 21–7. 63 84. Hu JK, Chen ZX, Zhou ZG, et al. Intravenous chemotherapy for resected gastric cancer: meta-analysis of randomized controlled trials. World J Gastroenterol 2002; 8: 1023–8. 85. Janunger KG, Hafstrom L, Glimelius B. Chemotherapy in gastric cancer: a review and updated meta-analysis. Eur J Surg 2002;168:597–608. 86. Hu JK, Li CM, Chen XZ, Chen ZX, Zhou ZG, Zhang B, Chen JP. The effectiveness of intravenous 5-fluorouracil-containing chemotherapy after curative resection for gastric carcinoma: A systematic review of published randomized controlled trials. J Chemother. 2007 Aug;19(4):359-375. 87. Zhao SL, Fang JY. The role of postoperative adjuvant chemotherapy following curative resection for gastric cancer: a meta-analysis. Cancer Invest. 2008 AprMay;26(3):317-325. 88. Liu TS, Wang Y, Chen SY, Sun YH. An updated meta-analysis of adjuvant chemotherapy after curative resection for gastric cancer. Eur J Surg Oncol. 2008 Nov;34(11):1208-1216. 89. Sun P, Xiang JB, Chen ZY. Meta-analysis of adjuvant chemotherapy after radical surgery for advanced gastric cancer. Br J Surg. 2009 Jan;96(1):26-33. 90. Morabito A, Carillio G, Longo R. Systemic treatment of gastric cancer. Crit Rev Oncol Hematol. 2009;70(3):216-234. 91. Yan TD, Black D, Sugarbaker PH, et al. A systemic review and meta-analysis of the randomized controlled trials on adjuvant intraperitoneal chemotherapy for resectable gastric cancer. Ann Surg Oncol 2007; 14: 2702–13. 92. Rosen HR, Jatzko G, Repse S, et al. Adjuvant intraperitoneal chemotherapy with carbon-adsorbed mitomycin in patients with gastric cancer: results of a randomized multicenter trial of the Austrian Working Group for Surgical Oncology. J Clin Oncol 1998; 16: 2733–8. 93. YuW, Whang I, Suh I, et al. Prospective randomized trial of early postoperative intraperitoneal chemotherapy as an adjuvant to resectable gastric cancer. Ann Surg 1998;228:347–54. 94. Hallissey MT, Dunn JA, Ward LC, Allum WH. The second British Stomach Cancer Group trial of adjuvant radiotherapy or chemotherapy in resectable gastric cancer: five-year follow-up. Lancet 1994;343:1309–12. 64 95. Kramling HJ, Wilkowski R, Duhmke E, et al. Adjuvant intraoperative radiotherapy of stomach carcinoma. Langenbecks Arch Chir Suppl Kongressbd 1996;113:211–3. 96. Krishnan S. The role of adjuvant radiation therapy in nonmetastatic gastric cancer: an evolving paradigm. Gastrointest Cancer Res. 2009 Jan;3(1):33-35. 97. Fiorica F, Cartei F, Enea M, Licata A, Cabibbo G, Carau B, Liboni A, Ursino S, Camma C. The impact of radiotherapy on survival in resectable gastric carcinoma: a meta -analysis of literature data. Cancer Treat Rev. 2007 Dec;33(8):729-740. 98. Coburn NG, Govindarajan A, Law CH, Guller U, Kiss A, Ringash J, Swallow CJ, Baxter NN. Stage-specific effect of adjuvant therapy following gastric cancer resection: a population–based analysis of 4,041 patients. Ann Surg Oncol. 2008 Feb;15(2):500-507. 99. Nam H, Lim do H, Kim S, Kang WK, Sohn TS, Noh JH, Kim YI, Park CH, Park CK, Ahn YC, Huh SJ. A new suggestion for the radiation target volume after a subtotal gastrectomy in patients with stomach cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008 Jun 1;71(2):448-455. 100. Moertel CG, Childs DS, O’Fallon JR, et al. Combined 5-fluorouracil and radiation therapy as a surgical adjuvant for poor prognosis gastric carcinoma. J Clin Oncol 1984; 2: 1249–54. 101. Macdonald JS, Smalley SR, Benedetti J, et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med 2001;345:725–30. 102. Kim S, Lim DH, Lee J, et al. An observational study suggesting clinical benefit for adjuvant postoperative chemoradiation in a population of over 500 cases after gastric resection with D2 nodal dissection for adenocarcinoma of the stomach. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 63: 1279–85. 103. Kurokawa Y, Sasako M. Recent advances in chemotherapy and chemoradiotherapy for gastrointestinal tract cancers: adjuvant chemoradiotherapy for gastric cancer. Int J Clin Oncol. 2008 Dec;13(6):479-482. 104. Jeung HC, Moon YW, Rha SY, Yoo NC, Roh JK, Noh SH, Min JS, Kim BS, Chung HC. Phase III trial of adjuvant 5-fluorouracil and adriamycin versus 5fluorouracil, adriamycin, and polyadenylicpolyuridylic acid (poly A:U) for locally advanced gastric cancer after curative surgery: final results of 15 - year follow-up. Ann Oncol. 2008 Mar;19(3):520-526. 65 105. Cocconi G, DeLisi V, Di Blasio B. Randomized comparison of 5-FU alone or combined with mitomycin and cytarabine (MFC) in the treatment of advanced gastric cancer. Cancer Treat Rep 1982; 66: 1263–6. 106. Hill ME, Cunningham D. Medical management of advanced gastric cancer. Cancer Treat Rev 1998; 24: 113–8. 107. Schoffski P. New drugs for treatment of gastric cancer. Ann Oncol 2002;13(Suppl 4):13–22. 108. Greenlee RT, Murray T, Bolden S, Wingo PA. Cancer statistics. CA Cancer J Clin 2000; 50: 7–33. 109. Lin YC, Liu HE, Wang CH, et al. Clinical benefit and response in patients with gastric cancer to weekly 24-h infusion of highdose 5-fluorouracil (5-FU) and leucovorin (LV). Anticancer Res 1999; 19: 5615–20. 110. Koizumi W, Saigenji K, Ujiie S, Terashima M, Sakata Y, Taguchi T. A pilot phase II study of capecitabine in advanced or recurrent gastric cancer. Oncology 2003; 64: 232–6. 111. Boku N: Chemotherapy for metastatic gastric cancer in Japan. Int J Clin Oncol 2008, 13(6):483–487. 112. Cocconi G, Carlini P, Gamboni A, et al. Cisplatin, epirubicin, leucovorin and 5fluorouracil (PELF) is more active than 5-fluorouracil, doxorubicin and methotrexate (FAMTX) in advanced gastric carcinoma. Ann Oncol 2003; 14:1258–63. 113. Cunningham D, Starling N, Rao S, et al. Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer. N Engl J Med 2008; 358: 36–46. 114. Ajani JA, Moiseyenko VM, Tjulandin S, et al. Quality of life with docetaxel plus cisplatin and fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil from a phase III trial for advanced gastric or gastroesophageal adenocarcinoma: the V-325 Study Group. J Clin Oncol 2007; 25: 3210–6. 115. Cullinan SA, Moertel CG, Wieand HS, et al.: Controlled evaluation of three drug combination regimens versus fluorouracil alone for the therapy of advanced gastric cancer. North Central Cancer Treatment Group. J Clin Oncol 1994, 12(2):412–416. 116. Kim NK, Park YS, Heo DS, et al.: A phase III randomized study of 5-fluorouracil and cisplatin versus 5-fluorouracil, doxorubicin, and mitomycin C versus 5fluorouracil alone in the treatment of advanced gastric cancer. Cancer 1993, 71(12):3813–3818. 66 117. Ohtsu A, Shimada Y, Shirao K, et al.: Randomized phase III trial of fluorouracil alone versus fluorouracil plus cisplatin versus uracil and tegafur plus mitomycin in patients with unresectable, advanced gastric cancer: The Japan Clinical Oncology Group Study (JCOG9205). J Clin Oncol 2003, 21(1):54–59. 118. Ohtsu A. Chemotherapy for metastatic gastric cancer: past, present, and future. J Gastroenterol. 2008;43(4):256-264. 119. Gadgeel SM, Shields AF, Heilbrun LK, et al. Phase II study of paclitaxel and carboplatin in patients with advanced gastric cancer. Am J Clin Oncol 2003;26:37–41. 120. Thuss-Patience PC, Kretzschmar A, Repp M, et al. Docetaxel and continuousinfusion fluorouracil versus epirubicin, cisplatin, and fluorouracil for advanced gastric adenocarcinoma: a randomized phase II study. J Clin Oncol 2005; 23: 494– 501. 121. Van Cutsem E, Moiseyenko VM, Tjulandin S, et al. Phase III study of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as firstline therapy for advanced gastric cancer: a report of the V325 Study Group. J Clin Oncol 2006; 24: 4991–7. 122. Roth AD, Fazio N, Stupp R, et al. Docetaxel, cisplatin, and fluorouracil; docetaxel and cisplatin; and epirubicin, cisplatin, and fluorouracil as systemic treatment for advanced gastric carcinoma: a randomized phase II trial of the Swiss Group for Clinical Cancer Research. J Clin Oncol 2007; 25: 3217–23. 123. Ajani JA, Baker J, Pisters PW, et al. CPT-11 plus cisplatin in patients with advanced, untreated gastric or gastroesophageal junction carcinoma: results of a phase II study. Cancer 2002; 94: 641–6. 124. Pozzo C, Barone C, Szanto J, et al. Irinotecan in combination with 5-fluorouracil and folinic acid or with cisplatin in patients with advanced gastric or esophageal– gastric junction adenocarcinoma: results of a randomized phase II study. Ann Oncol 2004; 15: 1773–81. 125. Louvet C, André T, Tigaud JM, et al. Phase II study of oxaliplatin, fluorouracil, and folinic acid in locally advanced or metastatic gastric cancer patients. J Clin Oncol 2002; 20: 4543–8. 67 126. Barone C, Basso M, Schinzari G, et al. Docetaxel and oxaliplatin combination in second-line treatment of patients with advanced gastric cancer. Gastric Cancer 2007; 10: 104–11. 127. Nishiyama M, Eguchi H. Pharmacokinetics and pharmacogenomics in gastric cancer chemotherapy. Adv Drug Deliv Rev. 2009 May 20;61(5):402-407. 128. Koizumi W. Chemotherapy for advanced gas tric cancer: review of global and Japanese status. Gastrointest Cancer Res. 2007 Sep;1(5):197-203. 129. Benson AB. Advanced gastric cancer: an update and future directions. Gastrointest Cancer Res. 2008 Jul;2(4 Suppl):S47-53. 130. Yamada J, Kitayama J, Tsuno NH, Yamashita H, Miyato H, Soma D, Otani K, Kamei T, Ishigami H, Hidemura A, Kaisaki S, Takahashi K, Nagawa H. Intraperitoneal administration of paclitaxel with non-animal stabilized hyaluronic acid as a vehicle --a new strategy against peritoneal dissemination of gastric cancer. Cancer Lett. 2008 Dec 18;272(2):307-315. 131. Wu K, Nie Y, Guo C, Chen Y, Ding J, Fan D. Molecular basis of therapeutic approaches to gastric cancer. J Gastroenterol Hepatol. 2009 Jan;24(1):37-41. 132. Wilson D, Hiller L, Guh JI. Review of second-line chemotherapy for advanced gastric adenocarcinoma. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2005; 17: 81–90. 133. Webb A, Cunningham D, Scarffe JH, et al.: Randomized trial comparing epirubicin, cisplatin, and fluorouracil versus fluorouracil, doxorubicin, and methotrexate in advanced esophagogastric cancer. J Clin Oncol 1997, 15(1):261– 267. 134. Ross P, Nicolson M, Cunningham D, et al. Prospective randomized trial comparing mitomycin, cisplatin, and protracted venous-infusion fluorouracil (PVI 5-FU) With epirubicin, cisplatin, and PVI 5- FU in advanced esophagogastric cancer. J Clin Oncol 2002;20: 1996–2004. 135. Kang YK, Kang WK, Shin DB, et al.: Capecitabine/cisplatin versus 5fluorouracil/cisplatin as first-line therapy in patients with advanced gastric cancer: a randomised phase III noninferiority trial. Ann Oncol 2009, 20(4):666–673. 136. Boku N, Yamamoto S, Fukuda H, et al.: Fluorouracil versus combination of irinotecan plus cisplatin versus S-1 in metastatic gastric cancer: a randomised phase 3 study. Lancet Oncol 2009, 10(11): 1063–1069. 68 137. Al-Batran SE, Hartmann JT, Probst S, et al.: Phase III trial in metastatic gastroesophageal adenocarcinoma with fluorouracil, leucovorin plus either oxaliplatin or cisplatin: a study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie. J Clin Oncol 2008, 26(9):1435–1442. 138. Dank M, Zaluski J, Barone C, et al. Randomized phase III study comparing irinotecan combined with 5-fluorouracil and folinic acid to cisplatin combined with 5-fluorouracil in chemotherapy naïve patients with advanced adenocarcinoma of the stomach or esophagogastric junction. Ann Oncol 2008; 19: 1450–7. 139. Ridwelski K, Fahlke J, Kettner E, et al.: Docetaxel-cisplatin (DC) versus 5fluorouracil-leucovorin-cisplatin (FLC) as first-line treatment for locally advanced or metastatic gastric cancer: Preliminary results of a phase III study. J Clin Oncol 2008, 26(15S):4512. 140. Wagner AD, GrotheW, Haerting J, et al. Combination chemotherapies in advanced gastric cancer: An updated systematic review and metaanalysis. Proc Am Soc Clin Oncol, J Clin Oncol 2007;25(Suppl): 4555. 141. Ajani JA, Barthel JS, Bekaii-Saab T, et al.: Gastric cancer. J Natl Compr Cancer Netw 2010, 8(4):378–409. 142. Jackson C, Cunningham D, Oliveira J.: Gastric cancer: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2009, 20(Suppl 4):34–36. 143. Rivera F, Vega-Villegas ME and Lopez-Brea MF. Chemotherapy of advanced gastric cancer. Cancer Treatment Reviews, 2007, 33, 315-324. 144. Kubota T. New chemotherapy strategies for gastric cancer. In Vivo 22: 2738, 2008. 145. Koizumi W, Narahara H, Hara T, et al.: S-1 plus cisplatin versus S-1 alone for first-line treatment of advanced gastric cancer (SPIRITS trial): a phase III trial. Lancet Oncol 2008, 9(3):215–221. 146. Ajani JA, Faust J, Ikeda K, et al.: Phase I pharmacokinetic study of S-1 plus cisplatin in patients with advanced gastric carcinoma. J Clin Oncol 2005, 23(28):6957–6965. 147. Ajani JA, Rodriguez W, Bodoky G, et al.: Multicenter phase III comparison of cisplatin/S-1 with cisplatin/ infusional fluorouracil in advanced gastric or gastroesophageal adenocarcinoma study: the FLAGS trial. J Clin Oncol 2010, 28(9):1547–1553. 69 148. Tsuburaya A, Narahara H, Imamura H, et al.: Updated result on the 2.5-year follow-up of GC0301/TOP-002: Randomized phase III study of irinotecan plus S1 (IRI-S) versus S-1 alone as first-line treatment for advanced gastric cancer (AGC). J Clin Oncol 2009, 27(15s):abstr 4544. 149. Cullinan SA, Moertel CG, Wieand HS, et al.:Controlled evaluation of three drug combination regimens versus fluorouracil alone for the therapy ofadvanced gastric cancer. North Central CancerTreatment Group. J Clin Oncol 1994, 12(2):412–416. 150. Fujii M: Chemotherapy for advanced gastric cancer: ongoing phase III study of S1 alone versus S-1 and docetaxel combination (JACCRO GC03 study). Int J Clin Oncol 2008, 13(3):201–205. 151. Fujii M, Kochi M, Takayama T: Recent advances in chemotherapy for advanced gastric cancer in Japan. Surg Today 2010, 40(4):295–300. 152. Ku GY, Ilson DH: Esophagogastric cancer: targeted agents. Cancer Treat Rev 2010, 36(3):235–248. 153. Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al.: Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, openlabel, randomised controlled trial. Lancet 2010, 376(9742):687–697. 154. Kang YK, Ohtsu A, Van Cutsem E, et al.: AVAGAST: A randomized, doubleblind, placebo-controlled, phase III study of first-line capecitabine and cisplatin plus bevacizumab or placebo in patients with advanced gastric cancer (AGC). J Clin Oncol 2010, 28(18S):LBA4007. 155. Pinto C, Di Fabio F, Barone C, et al.: Phase II study of cetuximab in combination with cisplatin and docetaxel in patients with untreated advanced gastric or gastrooesophageal junction adenocarcinoma (DOCETUX study). Br J Cancer 2009, 101(8):1261–1268. 156. Lordick F, Luber B, Lorenzen S, et al.: Cetuximab plus oxaliplatin/leucovorin/5fluorouracil in first-line metastatic gastric cancer: a phase II study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO). Br J Cancer 2010, 102(3):500–505. 157. Okines AF, Ashley SE, Cunningham D, et al.: Epirubicin, oxaliplatin, and capecitabine with or without panitumumab for advanced esophagogastric cancer: dose-finding study for the prospective multicenter, randomized, phase II/III REAL-3 trial. J Clin Oncol 2010, 28(25):3945–3950. 70 158. John C. Layke, Peter P. Lopez. Gastric cancer: Diagnosis and treatment. Am Fam Physician 2004; 69: 1133-1140. 159. Ohtsu A, Yoshida S, Saijo N: Disparities in gastric cancer chemotherapy between the East and West. J Clin Oncol 2006, 24(14):2188–2196. 71 ÖZGEÇMİŞ 05.05.1988 yılında Konya iline bağlı Ilgın ilçesinde doğdu. İlköğreniminin ana sınıfı ve 1. sınıf birinci yarıyılını 1994 yılında Konya iline bağlı Doğanhisar ilçesindeki Atatürk İlköğretim Okulu’nda, geri kalan ilköğrenimini 2002 yılında Konya iline bağlı Ilgın ilçesindeki Mehmet Akif Ersoy İlköğretim Okulu’nda, lise eğitimini de 2006 yılında aynı ilçedeki Ilgın Şehit Selam Kemer Anadolu Lisesi’nde tamamladı. 2007 yılında Erciyes Üniversitesi Eczacılık Fakültesi’ne başladı ve halen 5. sınıfta öğrenim görmektedir. Adres: Fahrettin Altay Mah. Zafer Cad. No: 30 Ilgın/Konya Yazışma Adresi: [email protected] http://www.facebook.com/MEVLUT.SUMER https://twitter.com/#!/M_SUMER GSM: +90 555 558 02 49
