VASKÜLİTLER

advertisement
VASKÜLİTLER
Özgür KASAPÇOPUR
VASKÜLİTLER
Tanım: Kan damarı duvarında oluşan yangısal
değişimlerin tümü
– Periarterit: Yalnızca kan damarlarının en dış tabakasında
oluşan yangısal değişiklikler
Tanımlama
Kan damarlarının
– nötrofilik,
– eozinofilik,
– mononükleer hücre
enflamasyonudur.
Sonuç olarak, damarsal sistemde
– tıkanma,
– daralma,
– anevrizmalar oluşur.
VASKÜLİTLER
Hangi klinik bulgular akla vaskülit olasılığını
getirmeli ?
– Odağı bilinmeyen ateş, kilo kaybı ve yorgunluk
– Cilt lezyonları (ürtiker, livedo retikülaris, palpabl purpura,
nodül, ülser, nekroz)
– Nedeni açıklanamayan miyalji, artrit ya da artralji
– Hipertansiyon
– Yumuşak doku ödemi
VASKÜLİTLER
VASKÜLİTLER
VASKÜLİTLER
VASKÜLİTLER
VASKÜLİTLER
VASKÜLİTLER
VASKÜLİTLER
Vaskülit olasılığını düşündürebilecek laboratuar
verileri ?
– Lökositoz, anemi, trombositoz
– Artmış sedimantasyon hızı
– Hematüri
– Pozitif antinötrofilik sitoplazmik antikor
– Artmış F-VIII ile ilgili antijen düzeyi
– Kriyoglobülinemi
– Hepatit B virüsü
VASKÜLİTLER-Etyopatogenez
VASKÜLİTLER-Sınıflama
Büyük damar vaskülitleri
– Dev hücreli (temporal) arterit
– Takayasu arteriti
Orta boy damar vaskülitleri
– Kütanöz poliarteritis nodosa
– Sistemik Poliarteritis nodosa
– Kawasaki hastalığı
VASKÜLİTLER-Sınıflama
Küçük damar vaskülitleri
– Granülomatöz vaskülitler
• Wegener granülomatosisi
• Churg-Strauss sendromu
– Non- granülamatöz vaskülitler
• Henoch-Schonlein purpurası
• Mikroskopik poliarteritis
• Hipokomplementemik ürtikeryal vaskülit
• İzole kütanöz lökositoklastik vaskülit
Vaskülitler - Sınıflama
Diğer vaskülitler
– Behçet hastalığı
– Enfeksiyona, maligniteye, ilaçlara ikincil aşırı duyarlılık
vaskülitleri
– Bağ dokusu hastalıklarına ikincil vaskülitler
– İzole serebral vaskülitler
– Cogan sendromu
– Sınıflandırılamayan vaskülitler
Henoch-Schonlein purpurası
Çocukluk çağının ve ülkemizin en sık görülen
vasküliti
Ana klinik bulgularını döküntü, eklem bulguları,
gastrointestinal tutulum ve böbrek tutulumu
oluşturmaktadır.
Hastaların hemen hemen tamamında daha çok
saçlı deride belirgin olan yumuşak doku ödemi
görülebilir.
Henoch-Schonlein purpurası
Henoch-Schonlein
purpurası tanı ölçütleri
– Palpabl purpura
– 20 yaşın altında başlangıç
– Bağırsak koliği
– Biopside lökositoklastik
vaskülit görünümü
Henoch-Schonlein purpurası
Döküntü
– Çeşitli tipte ve boyutlarda
döküntü görülebilmesine
karşın ana bulgu palpabl
purpura
– Hastalığın ilk üç ayı içinde
farklı yaşta döküntüler ve
yinelemeler görülebilir.
– Özellikle saçlı deride
belirgin olan yumuşak
doku ödemi
Henoch-Schonlein purpurası
Nekrotik döküntüler tabloya
eşlik edebilir.
Cilt biyopsisinde
lökositoklastik vaskülit
görülür.
Henoch-Schonlein purpurası
Eklem tutulumu akut
poliartrit şeklindedir.
Yumuşak doku ödemi ile
birlikte tüm eklemlerde
tutulum görülebilir.
Penil ödem görülebilir.
Böbrek tutulumu dışında
kronikleşme görülmez.
Henoch-Schonlein purpurası
Gastrointestinal tutulum basit bir karın ağrısından
ciddi invaginasyona dek değişen spektrumda
görülebilir.
Tablo barsak damar vaskülitine bağlı olarak ortaya
çıktığı için ilk bulgu dışkıda gizli kan pozitifliğidir.
Gastrointestinal tutulum tek gerçek kortikosteroid
kullanım endikasyonudur.
Henoch-Schonlein purpurası
Böbrek tutulumu basit hematüriden akut böbrek
yetersizliğine dek değişen spektrumda
gözlenebilir.
Kronik böbrek yetersizliği oluşma olasılığı çok
düşüktür.
Özgün bir böbrek biyopsi sonucu
bulunmamaktadır.
Henoch-Schonlein purpurası
Ig A düzey yükselmesi dışında özgün bir
laboratuar verisi yoktur.
Hafif ya da orta dereceli akut faz yanıtı
gözlenebilir.
Özgün bulgu biyopside görülen lökositoklastik
vaskülittir.
VASKÜLİTLER
HSP'de klinik bulgular
250
220
200
164
150
166
103
100
50
0
Döküntü
Gastrointestinal
tutulum
Henoch-Schönlein purpurası (220 olgu)
Henoch-Schonlein purpurası
Henoch-Schonlein purpurasında yineleme olabilir.
Yineleyen Henoch-Schonlein purpurasında mutlaka
ailesel Akdeniz ateşi, sistemik lupus eritematozus
ve ANCA ilişkili vaskülitler araştırılmalıdır.
– 1996-1997 yılları arasında başvuran yeni 83 HSP’li
olgunun 3’ünde AAA saptandı. [% 3.6]
– Bu oran diğer kontrol gruplarına göre belirgin olarak
yüksek
Henoch-Schonlein purpurası –
Tedavi
Ana amaç izlem
Eklem bulguları ve yumuşak doku ödemine karşı
gerekir ise ibuprofen
Gerekli olursa kortikosteroidler
– Ciddi gastrointestinal tutulumu olan olgulara
– Nefrotik düzeyde proteinürisi olanlara
– Yarımay oluşumu ile süren glomerülonefriti olan olgulara
VASKÜLİTLER
Akut infantil hemorajik
ödem
– İnfantil HSP
• Madalyon tarzı döküntü
• Gövdeye ve ekstremitelere
yerleşen purpurik döküntü
• Lökositoklastik döküntü
Akut infantil hemorajik ödem
Akut infantil hemorajik ödem
VASKÜLİTLER
Diğer lökositoklastik vaskülitler
– Ürtikeryal vaskülit
– Maligniteler ile birlikte olan vaskülit
– Bağ dokusu hastalıkları ile birlikte olan vaskülitler
– Hipersensitivite vasküliti
– Mikst kriyoglobülinemi ile birlikte olan vaskülit
Kadir, 18 aylık erkek çocuğu
Hastaneye başvurusunun dört gün öncesine dek
yakınmasız olan çocuğun ateşi ortaya çıkmış.
Başvurduğu hekim tarafından başlangıçta yapılan
değerlendirmesinde hastaya seftriakson tedavisi
başlanmış.
Kullanılan tedaviye karşın ateşleri süren hasta acil
birimimize yönlendirilmiş. Burada yapılan
değerlendirmesinde hastaya ateş etyolojisini
aydınlatmak amacı ile lomber ponksiyon
uygulanmış.
Kadir, 18 aylık erkek çocuğu
Lomber ponksiyon verileri değişmiş pürülan
menenjit ile uyumlu (58 hücre, %70 PNL)
saptanan çocukta seftriakson arttırılarak tedavi
sürdürülmüş.
Laboratuar verileri;
–
–
–
–
–
Hematokrit: % 26
Trombosit sayısı: 856.000/mm3
Eritrosit çökme hızı: 136 mm/ saat
AST: 120 U/l, ALT: 100 U/l.
Total bilirubin: 8 mg/dl,
Kadir, 18 aylık erkek çocuğu
Acil servisdeki izleminin ertesi günü ateşi süren
çocuğun gözlerinde kızarıklık, el ve ayak
parmaklarında şişlik ve dudaklarında çatlaklık
ortaya çıkmış.
Ultrasonografide ise safra kesesi hidropsu ile
uyumlu bulgular saptanmış.
Hastada bu bulgular ile Kawasaki hastalığı
düşünülmüş.
Hastaya hızla intravenöz immünglobülin tedavisi
uygulanmış.
Enfüzyon sırasında hastanın ateşi düşmüş.
Kadir, 18 aylık erkek çocuğu
Bu sırada, hastada yapılan ekokardiyografide sağ
(4.6mm) ve sol (4.5mm) koroner arterlerde
önemli düzeyde genişleme saptanmış.
Hastaya hızla asetil salisilik asit başlanmış.
Şu anda izlemin 28 . ayını dolduran çocuğun
koroner arter genişlemelerinde belirgin gerileme
saptanmış olup izlem altında tutulmaktadır.
Kawasaki Hastalığı
Ülkemizde Henoch-Schonlein purpurasından sonra
ikinci sıklıkta en sık görülen çocukluk çağı
vaskülitidir.
İlk olarak 1967 yılında Tomisaku Kawasaki
tarafından “Mukokütanöz lenf nodu sendromu” adı
ile tanımlanmıştır. Hastalık başlangıçta infantil
poliarteritis nodosa adı ile tanımlanmıştır.
Hastalık daha sık erken çocukluk çağında ortaya
çıkan akut ateşli bir tablo ile karakterizedir.
Kawasaki hastalığı tanı ölçütleri
– Ateş (5 günden uzun süren antibiyotiklere ve ateş
düşürücülere yanıtsız)
• İki taraflı konjunktival kanlanma (nonpürülan)
• Servikal lenfadenopati
• Ağız içi değişiklikleri
• El ve ayak değişiklikleri
• Kızamığı yansılayan, gövdeye yerleşen döküntü
– 5 ölçütten dördünün olması ile tanı konur.
AHA 2004 ölçütleri
Kawasaki hastalığı
Ateş
– Antibiyotiklere ve ateş düşürücülere yanıtsız, sürekli
yüksek olan ateş
– Genel durum bozukluğu ve huzursuzlukla birliktedir.
Konjunktival etkilenme
– Pürülan olmayan konjunktivit, gözde kanlanma ile
birliktedir.
Göz tutulumu
Kawasaki hastalığı
Ağız ve dudakta çatlaklar
vardır.
Ağız içinde yer yer aftöz
stomatit bulunabilir.
Kawasaki hastalığı
Kawasaki hastalığı
Tek taraflı servikal lenfadenomegali tabloya eşlik
edebilir.
El ve ayaklarda parmak uçlarında belirgin olan
yerel şişlik ve ağrı olabilir.
Gövdeye ve kol bacaklara yerleşen kızamığı
yansılayan döküntü vardır.
Kawasaki hastalığında
lenfadenopati
Kawasaki hastalığında kızamığı
yansılayan döküntü
Kawasaki hastalığı - Yumuşak doku
şişliği
Kawasaki hastalığında BCG aşı
bölgesinin belirginleşmesi
VASKÜLİTLER-Kawasaki hastalığı
25
22
20
20
19
19
18
15
10
5
0
Ateş
Ağız içi değ
Serv. LAM
Kawasaki hastalığı (22 olgu)
19
VASKÜLİTLER
Kawasaki hastalığında klinik evreleme
– Akut ateşli dönem (İlk 10 gün)
– Subakut dönem (10-20 gün)
– İyileşme dönemi (20 günden sonra)
Tanı ölçütleri dışındaki klinik
bulgular
Kawasaki hastalığında diğer klinik bulgular
– Koroner arter tutulumu (% 19)
• Koroner arter genişlemesi
• Koroner arter anevrizması
– Safra kesesi hidropsu
– Artrit, artralji
– Huzursuzluk
– Aseptik menenjit
– BCG aşı bölgesinde kabarıklaşma
Kawasaki hastalığında artrit
Kawasaki hastalığı
Laboratuar verileri
– Lökositoz ve hafif anemi görülebilir.
– Trombositoz ana bulgu (aktivite ve izlemde)
– Akut faz yanıtı belirgin
– Steril piyüri görülebilir.
– Karaciğer enzimleri yüksek
– Faktör VIII ilişkili antijen yükselebilir.
Sol koroner arter
genişlemesi
Safra kesesi
hidropsu
VASKÜLİTLER-
Kawasaki sendromu
perianal döküntü
VASKÜLİTLER-
Kawasaki sendromunda
soyulma
Kawasaki hastalığı - Soyulma
İnkomplet (atipik) Kawasaki
hastalığı
En az 5 gün süren ateş
Tanı ölçütlerinin en az ikisinin varlığı
Klinik tabloyu açıklayabilecek nedenin olmaması
Yüksek düzeyde yangısal göstergeler
Koroner arterlerde etkilenme
– İnkomplet Kawasaki hastalığı düşünülen çocuklar sıklıkla
süt çocuğudur ve yaşları 6 ayın altındadır.
Duru, 45 günlük kız çocuğu
VASKÜLİTLER
Kawasaki hastalığında ayırıcı tanı
– Stafilokoksik toksik şok sendromu
– Kızıl
– Stevens-Johnson sendromu
– Viral Hastalıklar
• Kızamık
• Adenovirüs enfeksiyonları
• Enterovirüs enfeksiyonları
• Parvovirüs enfeksiyonları
VASKÜLİTLER
Kawasaki hastalığında tedavi
– Asetil salisilik asit- 80-100 mg/kg/gün, 3 hafta süre ile,
ardından 3 mg/kg/gün, 1 yıl süre ile
– Intravenöz immün globülin 2 gr/kg/tek doz
– Yanıtsız ise 2. doz IVIG
– Ardından ise kortikosteroidler ile akut faz yanıtı normal
düzeylere dönene dek tedavi
– Yanıtsızlık var ise anti-TNF ilaçlar özellikle de infliksimab
(5 mg/kg/doz) tedaviye eklenebilir.
VASKÜLİTLER -
Poliarteritis nodosa
Zorunlu ölçüt:Anjiyografik bozukluklar ya da
biyopside orta ve küçük boy arterlerde nekrozun
gösterilmesi (ek olarak aşağıdaki 5 ölçütten
birisinin varlığı)
– Cilt tutulumu: Livedo retikülaris ya da nodül
– Miyalji ya da kas duyarlılığı
– Hipertansiyon
– Periferik nöropati
– Böbrek tutulumu
VASKÜLİTLER-Poliarteritis nodosa
9 yaşındaki erkek
olguda renal arter
anevrizmaları
VASKÜLİTLER-Poliarteritis nodosa
Livedo retikülaris
Wegener granülamatozu
(Granülomatoz polianjiitis)
Çocukluk çağında çok nadir
Ana bulguları burun yada akciğer ülserasyonları,
akciğer ve böbrek tutulumu
C-ANCA pozitifliği ile tanılandırılır.
Dokularda granülomatoz lezyonlar saptanır.
Wegener granülomatozu tanı
ölçütleri
Böbrek tutulumu
Granülomatoz tutulumu gösteren histopatoloji
Üst solunum yolu tutulumu
Laringo-trakeo-bronşial tutulum
Akciğer tutulumu
ANCA varlığı
• 6 ölçütten 3’ünün varlığı tanı koydurucu
Churg-Strauss hastalığı
Allerjik granulomatoz hastalık olarak da bilinir.
Ana bulguları astma benzeri tablo, ateş, eozinofili
ve glomerülonefrittir.
Nadiren periferik nöropati de görülebilir.
Takayasu arteriti
Aortu ve büyük dallarını etkileyen nabızsızlık
hastalığıdır.
Klinik tablo hipertansiyonla birliktedir.
Akut faz yanıtı hafif artmıştır.
Tanı anjiografi ile olasıdır.
Takaysu arteriti tanı ölçütleri
Zorunlu ölçüt: Aorta ya da büyük dallarında
anjiyografik bozukluklar (ek olarak aşağıdaki 4
ölçütten biri)
– Periferik arter nabızlarında azalma ya da nabızsızlık
– Ekstremiteler arasında 10 mmHg’nın üzerinde kan basıncı
farkı
– Aorta ya da ana dallar üzerinde duyulan üfürüm
– Hipertansiyon
Cogan sendromu
Nonsifilitik intestisyel keratit, nörosensoryel işitme
kaybı, aort yetersizliği ve artropati ile ortaya çıkar.
Çocukluk çağında çok nadir.
Behçet Hastalığı
Aft
Genital ülserasyonlar
Üveit
Eritema nodosum
Eklem bulguları
Akneiform lezyonlar
Tromboflebit
Miyozit
Hemoptizi
Behçet H. Ağız ve tenasül uzuvlarında husule gelen aftöz tegayyürlerle aynı zamanda görünen
virutik olması muhtemel teşevvüşler üzerine mülahazalar ve mihraki intan hakkında şüpheler.
Deri Hast Frengi Kl Arş 1937;4(20): 1369-1378.
(1889-1948)
VASKÜLİTLER-Behçet hastalığı
Büyük ölçütler
Küçük ölçütler
– Ağız içi ülserleri
– Tromboflebit
– Genital ülserler
– Gastrointestinal tutulum
– Göz lezyonları
– Kardiovasküler bozukluklar
– Cilt bulguları
– Artrit
– MSS tutulumu
– Aile öyküsü
International Study Group for
Behçet’s Disease Lancet 1990;335:1080
Behçet hastalığında ağız içi
ülserasyon
Behçet hastalığında genital
ülserasyon
Eritema nodosum
Behçet hastalığında diğer cilt
lezyonları
Behçet hastalığında tedavi
Kolşisin
Siklosporin A
Azotiyopurin
Talidomid
Kortikosteroidler
Biyolojikler
VASKÜLİTLER -
Digital nekrotizan vaskülit
Parmak uçlarında nekroz ile
süren, iç organ tulumunun
olmadığı vaskülit
VASKÜLİTLER -
Digital nekrotizan vaskülit
VASKÜLİTLER -
Digital nekrotizan vaskülit
VASKÜLİTLER -
Digital nekrotizan vaskülit
Dijital nekrotizan vaskülit
Stevens-Johnson sendromu
Eritema multiforme
major
Perivaskülit
Çoğunlukla ilaç
kullanımı ya da
enfeksiyonlara ikincil
Stevens-Johnson sendromu
Merkez sinir sistemi vaskülitleri
Sistemik bulguların eşlik etmediği yalnızca MSS
bulgularının olduğu vaskülitik tablodur.
Hastalarda çekilen görüntülemede öncelikle
enfarkt ya da iskemi bulguları saptanır.
Tanı ya çekilen anjiyografi ya da beyin biyopsisi ile
olasıdır.
Çok erken yaşta başlayan inme ataklarında ADA-2
eksikliği düşünülmelidir.
Hastalığın gidişi değişkendir. Daha çok sistemik
bulgular belirler.
Merkez sinir sistemi vaskülitleri
ADA-2 eksikliği
VASKÜLİTLER-Enfeksiyonlara ikincil vaskülit
Bakteryel
Viral
– Endokardit
– Hepatit
– Sepsis
– Sitomegalovirüs
– HIV
Mikobakteryel
– Tüberküloz
– EBV
– Parvovirüs B19
– Su çiçeği
Spiroketal
– Sifilitik aortit
VASKÜLİTLER Klinik bulgular
Histopatolojik tanı
Vaskülit göstergeleri
– Antinötrofilik sitoplazmik antikor (ANCA)
– Antiendotelyal antikor
– Adezyon molekülleri
– Antifosfolipid antikorlar
Tanı
Antinötrofilik sitoplazmik antikorANCA
Nötrofil, Monosit ve genç makrofajların
granüllerindeki lizozomal enzimlere karşı gelişen
antikorlar
Myeloperoksidaz
(MPO) ANCA
Proteinaz -3
(PR3) ANCA
Perinükleer
Diffüz
sitoplazmik
VASKÜLİTLER- ANCA
C- ANCA (sitoplazmik
ANCA)
– Anti- proteinaz 3
P- ANCA (perinükleer
ANCA)
– Anti- miyeloperoksidaz
(anti-MPO)
– Özellikle Wegener
granulomatosisi için özgün
Özellikle mikroskopik
poliarterit, ülseratif kolit
için tipik
Otoantikorlar.
Antinötrofil sitoplazmik antikor (ANCA)
Nekrotizan vaskülitlerin patogenezinde önemli
– Diffüz sitoplazmik (c-ANCA)
• Tanıdığı antijen: Proteinaz 3
• Wegener granulomatozu (duyarlılığı %60-70, özgüllüğü
%90), mikroskopik PAN, Churg-Straus, PAN
– Perinükleer (p-ANCA)
• Tanıdığı antijen: miyeloperoksidaz
• Mikroskopik PAN, hızlı ilerleyen glomerülonefrit, diğer bağ
dokusu hastalıkları
• İnfeksiyon hastalıkları, neoplazilerde pozitif olarak bulunabilir.
ANCA’nın immünofloresan görünümü
TNF-α
Enfeksiyon
öncelikli
Endotel
PNL
MPO
MPO
Endotel
PNL
Etkilenme
ANCA
MPO
NO
Fcγ and β2 integrinler
Endotel
TNF-α
IL-8
Makrofaj
ANCA
MPO
Hasarlı endotel
VASKÜLİTLER - ANCA ilişkili vaskülit
Mikroskopik poliarterit (MPA)
Çocuklarda p-ANCA ve anti-MPO pozitifliği ile
birliktedir.
Öncelikle böbrek, akciğer ve cilt bulguları ile
birlikte ortaya çıkar.
Oldukça aktif hastalık bulguları ile birliktedir.
Klinik Bulgularda Özet
Bulguya göre ipucu
Klinik
Damar
Hastalık
Palpable purpura
Postkapiller venul
TA hariç, hepsi
Cilt ülseri
Arteriol –küçük arter
PAN, CCS, WG
Ekstremite gangreni
Küçük-orta
PAN, CSS, WG
Karın ağrısı
Küçük-orta
HSP, PAN, CCS
GIS kanama
Kapiller-orta
HSP, PAN, CCS
Glomerulonefrit
Kapiller
MPA, HSP, WG, CSS
İskemik renal yetmezlik
Küçük-orta
PAN, TA
Pulmoner kanama
Kapiller-orta
MPA, WG
Pulmoner infiltrasyon-kavite
Küçük-orta
CSS, WG, MPA
Periferik nöropati
Küçük
PAN, CSS, WG
İnme
Küçük,orta, büyük
TA, SLE
Çocukluk çağı vaskülitleri - Sonuç
Çocukluk çağında görülen vaskülitler, nadir
hastalıklardır.
Çocukluk çağı vaskülitleri değişken ve farklı klinik
tablolara sahiptir.
Hastalıkların tanılandırıcı özgün laboratuar verisi
bulunmamaktadır.
Tanı tamamı ile klinik bulgulara dayalıdır.
Çocukluk çağı vaskülitlerinde tedavi
Tedavinin şeklini belirleyenler
– Tanı
– Tutulan damarın boyutu
– Hastalığın aktivitesinin belirlenmesi
Çocukluk çağı vaskülitlerinde tedavi
Ana amaç :
– Yangısal reaksiyonun baskılanması
• Mutlak yoğun ve aktif immün baskılayıcı tedavi
– Akut dönemde ortaya çıkan yakınmaların giderilmesi
– Uzun dönemde komplikasyonların önlenmesi ve ölüm ve
sakatlık oranlarının düşürülmesi
Vaskülit tedavisinde kullanılan ilaçlar
Kortikosteroidler
– Günlük doz: 2 mg/kg/gün
– Düşük doz: 10 mg/gün
– Yoğun yüksek doz: 30 mg/kg/doz
Siklofosfamit
– Ağızdan:2-3 mg/kg/gün
– Aylık yoğun doz: 1 gr/m2/doz, 6 ay
Vaskülit tedavisinde kullanılan ilaçlar
Azotiyopurin: 2-3 mg/kg/gün
Metotreksat: 10-20 mg/m2/hafta
Mikofenolat mofetil:1-2 gr/m2/gün
Tümör nekrozis faktör alfa karşıtları:
– Etanersept
– İnfliksimab
Diğer tedavi yöntemleri
– Plazmaferez
– Ritüksimab
– Kolşisin
DÜNYAYI VERELİM ÇOCUKLARA
Dünyayı verelim çocuklara
hiç değilse bir günlüğüne
allı pullu bir balon gibi verelim
oynasınlar oynasınlar
türküler söyleyerek
yıldızların arasında
dünyayı çocuklara verelim
kocaman bir elma gibi verelim
sıcacık bir ekmek somunu gibi
hiç değilse bir günlüğüne
doysunlar
bir günlük de olsa öğrensin
dünya arkadaşlığı
çocuklar dünyayı alacak
elimizden ölümsüz ağaçlar
dikecekler
Download