Kronik Graft -versus- Host Hastalığı
advertisement
Kronik Graft -versus- Host Hastalığı: Yeni Tanımlama ve Sınıflama Kriterleri Görgün AKPEK University of Maryland School of Medicine, ABD Bölüm I. Kronik Graft-versus-Host Hastalığı (kGVHD) Graft-versus-Host Hastalığı (GVHD), donörden alınıp hastaya kök hücrelerle birlikte verilen sağlıklı T-lenfositlerin aracılık ettiği şiddetli immünolojik reaksiyon sonucu organ fonksiyon bozukluğu ile giden kompleks bir klinik sendrom olup allojenik kök hücre naklinden (KHN) sonra en önemli mortalite ve morbidite sebebi olarak kabul edilir. Kronik GVHD geç dönemde (genelde KHN’den 3 aydan sonra) ortaya çıkar ve KHN’nin uzun dönem sonuçlarını ve yaşam kalitesini belirleyen tek ana etkendir. Allojenik KHN’ini takiben geç dönem relaps haricinde mortalitenin en önemli nedenidir. Transplantasyonu takip eden 2 yıl içinde kGVHD gelişme riski %50–60 olup en büyük risk faktörü hikayede daha önce akut GVHD’nin olmasıdır. kGVHD olan hastalarda başlangıçta sıklıkla likenoid döküntü dediğimiz pembe gümüş renginde, parlak, deriden kabarık cilt lezyonları görülür. İlerlemiş vakalarda cilt ve cilt altında fibrozis, eklem hareketlerinde buna bağlı kısıtlılık, göz ve ağız kuruluğu tabloya eslik eder. Patogenezinde alıcı doku (cilt, mukozalar, karaciğer, barsak vs) hücrelerindeki allojenik MHC Class II moleküllerine karşı donör CD4+T hücre aktivasyonu ve akabinde IL-2, IL-4 ve IL-10 salınımı başlıca rol oynar (1-4). Akut GVHD’nin aksine kronik GVHD de donör CD8+T hücreleri aktive olmaz. Dolayısıyla kGVHD patogenezinde başlıca donör CD4+T hücrelerinin rol aldığına inanılır. Akut ve kronik GVHD’nin en önemli farkı CD8+T hücre aktivasyonunun ve IFN-γ üretiminin kGVHD‘de olmayışıdır (2, 5, 6). kGVHD’nin klinik belirtilerinin otoimmun hastalıklara benzemesi, 54 bazı hastalarda otoimmun antikorların bulunması ve otoreaktif T hücrelerinin timusta yok edilemediğini düşündüren deneysel veriler kGVHD’nin patogenezinde alloreaktivite dışında otoreaktivite ve timusun da önemli olduğunu akla getirir. Önceki tedaviler, hazırlama rejimleri ve aGVHD ile timus hasar gördüğünden KHN’den sonra aberan timik eğitimden geçemeyen, yani timik delesyona uğramayan T hücre öncülleri otoreaktif hale gelirler (7-10). Bu timik delesyondan kaçan otoreaktif T lenfositler salgıladıkları IL-10 ve IL-4 gibi sitokinler ile GVHD’nin histopatolojisinde görülen artmış kollajen birikimine neden olur (11). Kronik GVHD tanısı, klinik ve laboratuvar parametrelere göre konur. Hastalık genelde uzun sure ve yüksek dozda sistemik immunsupresif tedavi gerektirdiğinden tanının biyopsi ile teyit edilmesi ve diğer sebepler ekarte edildikten sonra tedaviye başlanması önemlidir. kGVHD tanısı geleneksel olarak nakil sonrası 100. günden sonra konur ancak bu ayrım için herhangi bir biyolojik sebep yoktur (100. günden önce de görülebilir). IBMTR/NMDP bilgilerine göre kGVHD için ortanca süre HLA-tam uyumlu kardeş nakillerinden sonra 4,5 ay, akraba dışı donör nakilleri için 4 aydır. %5’inde 1 yıl sonra tanı konur (12). Hastalık daha ziyade cilt, ağız, karaciğer ve göz gibi organları tutar. Daha az olarak gastrointestinal sistem, akciğer ve eklemler etkilenirler. kGVHD yoğun immun depresyona (13,14) sebep olduğundan kGVHD’ye bağlı ölümlerin çoğu infeksiyonlara sekonderdir. İnfeksiyona bu yatkınlığın sebebi hem hastalık hem de immunosupresif tedavi ile açıklanabilir. Mukozal bariyerlerin bozulması, timik zedelenme, hipogamaglobulinemi, kalitatif 9. MEZUNİYET SONRASI EĞİTİM KURSU Kronik Graft -versus- Host Hastalığı: Yeni Tanımlama ve Sınıflama Kriterleri AKPEK G. Şekil 1. Prognostik skorlama ile iki gurubun kronik-GVHD-spesifik yasam süreleri. B ve T hücre anomalileri bozulmuş immunitenin temel nedenlerini oluşturur (15,16). Fonksiyonel aspleni sonucu kapsüllü bakterilerle infeksiyona yatkınlık artar. Bütün hastalar bakteriyel, viral ve fungal infeksiyonlar açısından dikkatli monitörize edilmelidirler. Özellikle invazif fungal infeksiyonlar ve PCP yönünden risk altındadırlar. İmmunsupresif tedaviler kesilene kadar hastaların antibiyotik profilaksisi almaya devam etmeleri tavsiye edilir. T-hücre deplesyonu dışında kronik GVHD oluşumuna direk katkısı olan her hangi bir yöntem veya tedavi henüz yoktur. Siklosporinin uzun süreli kullanımının kGVHD’yi azalttığına dair bir çalışma mevcuttur (21). Ancak Seattle grubunun yaptığı karşılaştırmalı çalışmasında siklosporinin 6 aylık kullanımıyla 24 aylık kullanımının 2 grup arasında kGVHD gelişim ve KHN’ne bağlı mortalite oranları arasında anlamlı fark bulunmamıştır (22). Klinik Derecelendirilme ve Sınıflandırma. kGVHD başlangıç tipine, sistemik tedavi ihtiyacına ya da mortalite riskine göre sınıflandırılabilir. Bugüne kadar en çok kullanılan klinik derecelendirme sistemi Seattle grubunun 1980’de 20 kronik GVHD’Mİ hastanın klinik ve patolojik bulguları zemininde öne sürdüğü “sınırlı/yaygın” sınıflamasıdır (17). Ancak bu sistem prognoz hakkında çok az bilgi verir. 2001 yılında rapor ettiğimiz, biyopsi ile kGVHD’si kanıtlanmış ardışık 151 hastanın tedavi öncesi 23 klinik ve laboratuvar özellikleri ile sağ kalımlarını karşılaştırdığımız çalışmanın verilerine dayanarak kGVHD için yeni bir derecelendirme ve prognostik sınıflandırma modeli geliştirdik. Bu modele göre trombositopeni, yaygın cilt tutulumu (>50% vücut yüzeyi) ve akut GVHD’yi takiben gelişen KGVHD (progresif tipte başlangıç) sağ kalımı olumsuz etkileyen birbirinden bağımsız risk faktörleri olarak ortaya çıktı (18-20). Bu 3 bağımsız risk faktörünü kullanarak GVHD-spesifik mortalitede 3 ayrı prognostik gurup ortaya çıktı. Bu prognostik klasifikasyon 3 büyük transplant merkezinin ve de IBMTR veri tabanlarına da uygulanmış ve benzer sonuçlar bulunmuştur. (20) (Şekil 1). Hastanın Değerlendirilmesi ve Kronik GVHD’nin Tedavisi. KGVHD tanısı klinik olarak düşünülüp histolojik olarak gösterildikten sonra hastalığın yayılımı belirlenmelidir. Bu aşamada yapılması önerilenler Tablo 4’te özetlenmiştir. Tedavi her şeyden önce multidisipliner bir yaklaşım gerektirir. Transplantasyon doktor ve hemşireleriyle beraber dermatolog, oftalmolog, diş hekimi ve sosyal servis çalışanlarının da bu ekipte yer almaları önem taşır. Tedavi prensipleri hastalık stabilize olup gerileyene kadar immunsupresif tedavi, cilt bütünlüğünün bozulmasına karşı topikal önlemler ve antibiyotiklerle infeksiyon profilaksisi esasına dayanır. Kronik GVHD Profilaksisi. Akut-GVHD’nin önlenmesindeki ilerlemeler kronik GVHD oluşumunda da bir ölçüde etkili olmuştur. Ancak 9. MEZUNİYET SONRASI EĞİTİM KURSU Primer immunsupresif tedavi (23): Standart sistemik immunsupresif tedavi steroid ve siklosporindir (Cs-A). Takrolimus da siklosporin yerine kullanılabilir. Aralarında kronik GVHD tedavisi yönünden fark olduğuna dair bir veri yoktur. Tedaviye önce 1mg/kg/gün dozunda ağızdan prednizon ve 10 mg/kg/gün (günde iki eşit dozda) CsA başlanır. Eğer 2 hafta içinde stabilleşir ya da iyileşme olursa steroid dozu her hafta %25 azaltılmak suretiyle (bir gün tam doz ertesi gun azaltılmış doz seklinde) sonunda 1 mg/kg günaşırı dozuna kadar inilir. Steroid doz azaltımı tamamlandıktan sonra CsA dozu da benzer şekilde her hafta %25 azaltılarak steroid ile günaşırı alterne olacak şekilde verilir. 55 AKPEK G. Bu alterne tedaviye başlandıktan sonra 3 ayda bir hastanın tedaviye yanıtı değerlendirilerek doz azaltımına devam edilir. İlk 3 aylık sürede yanıtı olmayanlarla hastalığı alevlenenlerde alternatif sekonder (salvage) tedaviler gündeme gelir (45 -23). Tek başına steroid tedavisinin kombinasyon rejimlerine benzer etkinlikte olabileceğine dair yakın zamanda çalışmalar bildirilmiştir (24,25). Sekonder (salvage) immunsupresif tedaviler: Hastaların yaklaşık 1/3’ü bu ilk tedaviye yanıt vermez. Bu hastalar için standart bir tedavi yaklaşımı yoktur. Takrolimus ve talidomid ile faz II çalışmalar yapılmıştır. Refrakter likenoid GVHD’li hastalar PUVA’dan fayda görebilirler. Ekstrakorporeal fotoferez de yine seçilmiş hastalara uygulanabilir. Tüm lenfoid ışınlama ile ilgili bazı raporlar vardır. Çeşitli immunomodülatör ilaçlar da deneme aşamasındadır. Yüksek doz metilprednisolon (10 mg/kg/gün x 4 gün) tedavisine yanıt alınmadığında prognoz kotudur. Yüksek doz steroide cevap veren hastalarda daha sonra eklenen ikincil tedavilerle yasam suresi ve hastalığın tekrar ilerlemesine kadar gecen surenin daha uzun olduğu rapor edilmiştir (26). KGVHD’de destekleyici tedavi (23): Tüm hastaların sistemik immunsupresif tedavi sırasında PCP ve kapsüllü mikroorganizmalar dâhil olmak üzere antimikrobiyal profilaksi almaları gerekir. Nakilden sonraki 1 yıl boyunca ve sistemik immunosupresyon ihtiyacı devam ederse hastaların HSV ve VZV için profilaktik olarak asiklovir 800 mg günde iki kez alması önerilir. Sistemik steroid tedavisi alan ve CMV hastalığı için risk altında bulunan hastaların da CMV aktivitesi yönünden yakından monitorize edilmesi (CMV antijenemi veya PCR) gerekir. Aşılama şeması ise GVHD tedavisi bittikten bir yıl sonrasına dek ertelenmelidir. Bunun dışında destekleyici tedavi olarak kuru cildin mutlaka bolca yağlanması gerekir. Kuru göz gelişen hastalarda suni gözyaşı damlası kullanılır. Gözyaşı kanallarına tıkayıcı tampon yerleştirilmesi veya koterizasyon yöntemleri kullanılır. Kas krampları varsa elektrolitler (kalsiyum ve magnezyum) mutlaka kontrol edilmeli ve gerekirse replasman tedavisi verilmelidir. Kolestazı olan sarılıklı hastalarda ursodeoksikolik asit %30 oranında iyileşme sağlamaktadır. Yeterli kalori alamayan hastalar damardan total besleme ya da enteral beslenme tüpleriyle beslenme ihtiyacı duyabilirler. Yine uzun süre steroid alıp osteopeni ve kırık riski artan bayan hastalara östrojen replasmanı ve bisfosfonatlarla kalsiyum desteği düşünülmelidir. Eklem kontraksiyonlari için ise fizik tedavinin değeri tartışılmazdır. 56 Kronik Graft -versus- Host Hastalığı: Yeni Tanımlama ve Sınıflama Kriterleri Bölüm II. Kriterleri Yeni Tanımlama ve Sınıflama Son zamanlarda kronik GVHD’nin yeniden tanımlanması ve sınıflandırılması gereksinimi ortaya çıkmıştır. Bunun en önemli sebepleri arasında bu hastalığın tanısı, tedavisi ve prognozu hakkında az şey bilinmesi ve hekimler arasındaki yaklaşım farklılıkları sayılabilir. Ne yazıktır ki, kGVHD ile ilgili temel ve klinik araştırma sayısı oldukça azdır. Örneğin 2003 yılında Amerikan Hematoloji Derneği’nin yıllık toplantısı için gönderilen ve kök hücre nakli ile ilgili basılan toplam 703 abstraktın sadece %7 si kronik GVHD’den bahsetmiş ve sadece %1,7 si özellikle kronik GVHD konusunda yapılan bir araştırmayı özetlemiştir. Kronik GVHD konusunda yeterince araştırma yapılamayışın en önemli sebepleri arasında insanda oluşan GVHD ye yakin iyi bir kGVHD hayvan modelinin bulunmayışı, hastalığın oldukça heterojen ve kompleks olması, lojistik güçlükler, hastalığın kronik seyirli olması ve nihayet hastalığın çeşitli özellikleri ve de tedavi yanıtı ile ilgili olarak mevcut olan tanımlamalar ve sınıflandırma yönünden hekimler arasında ortak bir görüşün ve kriterin bulunmaması sayılabilir. Hekimlerin ve araştırmacıların bu hastalığa olan ilgisizlikleri, bu hastalıkla uğraşan kesimde geç gelen akademik ve mesleki tatmin, çalışmanın başarılı olup bir işe yarayıp yaramayacağı konusundaki belirsizlik ve de hastalığın genel hematoloji ve onkoloji içinde nadir hastalık sınıfında bulunması da bunda etkili olmuşlardır. Dolayısı ile araştırmacılar ve hekimler bu yasam kalitesini ve suresini önemli ölçüde düşüren ve sakat bırakıcı bu geç komplikasyonun oluş mekanizması ve tedavisi ile ilgili yeterince araştırma yapmamaktadır. Amerikan Ulusal Sağlık Enstitüsü (NIH) liderliğinde Kronik GVHD de tanı, sınıflandırma, tedavi cevabının değerlendirilmesi gibi konularda ortak bir görüş oluşturma projesi 2004 yazında başlatılıp 2006 başında sonuçlandırılmış ve bu konudaki yenilikler ve öneriler “Biology of Blood and Marrow Transplantation” dergisinde (27-32) seri olarak bu sene yayınlanmıştır (http://www.asbmt.org/GVHDForms.htm). Bu projenin amaçları, klinik çalışmaların yapılabilmesi için gerekli tanımlamaların yapılıp ve yöntemlerin belirlenmesi, en son standart tanı ve tedavilerin özetlenmesi ve gelecekteki temel araştırma ve klinik çalışmalarla ilgili olarak araştırmacılara yön verilmesi olarak uç ana başlık altında toplanabilir. Bu projede kronik GVHD de tanı ve klasifikasyon, klinik çalışma yöntemi oluşturulma- 9. MEZUNİYET SONRASI EĞİTİM KURSU Kronik Graft -versus- Host Hastalığı: Yeni Tanımlama ve Sınıflama Kriterleri sı, hastalıkla ilgili biomarker tanımı, histopatoloji, tedaviye cevap kriterlerinin oluşturulması, destek tedavileri ve diğer yan tedaviler olmak üzere 6 çalışma gurubu oluşturulmuş ve ilgili konularda var olan sorunlar belirlenmiş, bunlarla ilgili çözüme yönelik olarak gurup içindeki uzmanlarla yapılan telekonferans ve toplantılar sonucunda bazı temel belirlemeler ve tanımlamalara gidilmiş ve bu konularda transplant camiasına tavsiyelerde bulunulmuştur. Aşağıda Kronik GVHD’nin bu yeni tanımlamaları özetlenmiştir. Kronik GVHD’nin Tanısı (27): Kronik GVHD tanısı için transplant sonrası başlangıç zamanından (100. günden sonra) ziyade Kronik GVHD’ye özel en azından bir adet tanısal bulgunun (örneğin poikiloderma, sklerotik deri ozellikleri, ağızda gelişen likenoid değişiklikler) veya en azından kronik GVHD’yi düşündürecek ayırt edici bulgulardan birinin (örneğin tırnak atrofisi, vitiligo-benzeri depigmentasyon, akciger fonksiyon testlerine ve akciger tomografisine bakarak tanisi konmuş bronşiyolitis obliterans) bulunması sayılabilir. Kesin tanının hastalığın tuttuğu organ ve sistemlerden birinden alınacak biyopsi ile doğrulanması da tanı için gerekmektedir. Biyopsi raporundaki “uyumlu” veya “ekarte edilemez” tanımlamaları da çalışma gurubu içinde tanıyı yukarıdaki bulguların varlığında destekleyeceği kanaatine varılmıştır. (28). İlaç etkisi ve infeksiyon gibi diğer sebeplerin de hikaye ve ek bulgular ışığı altında ekarte edilmesi de kGVHD tanısı açısından önem arz etmektedir. Bu guruptaki çalışmalar sonunda hem akut GVHD hem de kronik GVHD iki alt başlıkta yeniden tanımlandı. Transplant sonrası 100.günden önce gelişen akut GVHD’ye klasik akut GVHD, sonrasında gelişen akut GVHD ye inatçı, tekrarlayıcı veya geç başlangıçlı akut GVHD dendi. Akut GVHD demek için kronik GVHD semptom ve bulgularının olmaması şartı arandı. Benzer şekilde kronik GVHD de klasik kronik GVHD ve overlap sendromu diye iki alt başlıkta tanımlandı. Overlap sendromunda hem akut GVHD hem de kronik GVHD özelliklerinin bulunması şartı kondu. Kronik GVHD’ye ait semptom ve bulguların olmadığı ve biyopsi ile kronik GVHD tanisi konamadığı tekrarlayıcı/inatçı akut GVHD tanısı için 100 gun öncesi şartı aranmaması konusunda fikir birliğine varildi (28). Kronik GVHD’nin skorlaması: Fonksiyonel etkiler de göz önüne alınarak, her tutulan organ ve sistemde meydana gelen hasarın şiddetini tanımlayan, 0’dan 3’e kadar klinik derecelendirme önerilir. Bu skorlama için değerlendirilecek organ ve 9. MEZUNİYET SONRASI EĞİTİM KURSU AKPEK G. sistemler; cilt, ağız, gözler, gastrointestinal sistem, karaciğer, akciğerler, eklemler, fascia, genital sistem. Buna göre; Skor 0 = Kronik GVHD ile ilgili hiç bir semptom veya bulgunun olmaması. Skor 1 = Günlük yaşamla ilgili fonksiyonlarda ve aktivitede önemli bir gerileme olmaması. Skor 2 = Günlük yaşamla ilgili fonksiyonlarda ve aktivitede ciddi bir gerileme görülmekle birlikte, büyük bir sakatlık (disability) durumunun olmaması Skor 3 = Günlük yasamla ilgili fonksiyonlarda ve aktivitede ciddi bir gerileme ile birlikte büyük bir sakatlık durumunun var olması. Kronik GVHD skorlaması klinikte kolaylıkla yapılabilir. Tek istenecek tetkik karaciğer fonksiyon testleridir. Akciğer fonksiyon testlerinin yapılması ki buna CO diffüzyon ölçümü de dâhil, şiddetle önerilir. Ancak skorlama sistemi için nefes darlığının ve hastanın oksijen ihtiyacının olup olmadığını değerlendirmek kafidir. Cilt skorlaması biraz farklılık gösterir. Skor 1= %18 ve daha düşük vücut yüzey alanı tutulumu, hiç sklerotik bulgu yok Skor 2= 19-50% tutulum, yüzeyel siklerotik degisiklikler (cilt elastikiyeti büyük ölçüde mevcut) Skor 3= %50 den fazla cilt tutulum veya derin sklerotik özellikler (cildin hareket ettirilememesi). Hastalığın şiddetinin global değerlendirmesi (hiç, hafif, orta, ağır şiddette) organ/sistem skorlarının kombinasyonu neticesi olarak ortaya çıkacak ve prospektif validasyondan sonra şimdiki “sinirli” ve “yaygın” kronik GVHD sınıflamasının yerini alması düşünülmektedir. Sistemik tedavi için endikasyonlar (27): Semptomatik hafif kronik GVHD lokal tedavilerle cogu zaman tedavi edilir (örneğin, cilt tutulumu için topikal steroidiler, göz kuruluğu için topikal siklosporin). Global hastalık şiddeti değerlendirmesinde orta ve ağır sınıfında olan hastalar da (3 veya daha fazla organ tutulumu veya her hangi bir organ da skor 2 veya daha yüksek bir tutulumun saptanması veya akciger tutulumu olması) sistemik tedavi genellikle gerekli olur. Bazı klinisyenler, sistemik tedavi kriterleri içine bilinen yüksek risk kriterlerini de örneğin yaygın (>%50 vücut yüzeyi) cilt tutulumu, progressif başlangıç, trombositopeni, göz önünde bulundururlar. Altta yatan hematolojik hastalığın durumu (malin veya non-malin), basta infeksiyon olmak üzere mevcut co-morbid hastalıklar da kronik GVHD’nin sistemik tedavi edilmesi kararında rol oynar. Zamanında tedavi kronik GVHD’nin ilerlemesini durdurabilir. Bu 57 AKPEK G. Kronik Graft -versus- Host Hastalığı: Yeni Tanımlama ve Sınıflama Kriterleri Tablo 1. Kronik GVHD de klinik semptom ve bulguların olcumu Organ Bulgu ve Semptom Ölçüm % vücut yüzeyi (her cilt bulgusu için 9’lar cetveli kullanılarak 0-100% tutulum belirtilecek) Cilt Cilt döküntüsü (eritem) Hareket ettirilebilen skleroz Fikse olmuş veya cilt altı skleroz/Fasiitis Ülserler Kasıntı Gözler Anestezisiz bilateral Schirmer gözyaşı testi Gözle ilgili esas şikayeti Her iki gözün ortalaması (mm) 0-10 hastanın rapor ettiği şiddet derecesi Total skor 0-15 Ağız Eritem Liken-tipi artmış keratoz Ülserasyonlar Mukoseller Ağrı, kuruluk ve sensitivite Hematolojik Trombosit sayısı Eozinofil sayı/mikro litre % Gastrointestinal Üst GIS semptomları Ozefageal semptomlar Diyare 0-3 0-3 0-3 Karaciğer Total serum bilirubin ALT, alkalen fosfataz mg/dl U/L Akcigerler Bronşiolitis obliterans sendromu FEV1, DLCO hastalar da bağışıklık mekanizmaları baskılandığı için, sistemik tedavi boyunca fırsatçı infeksiyonlara karşı önleyici ilaçlar kullanmaları gerekmektedir. Bu konudaki bilgiler Yardımcı Destek Tedavileri Çalışma Gurubunun makalesinde detayları ile belirtilmiştir. (29) . Kronik GVHD ile ilgili klinik çalışmalarda tedaviye cevabın ölçülmesi (30). Tedaviye cevabı değerlendirecek standart kriterlerin olmaması kronik GVHD hastalarının takibinde ve klinik çalışmaların yorumlanmasında büyük bir engel olarak durmaktadır. Bazı kronik GVHD bulguları En büyük ülserin en büyük çapı (cm) 0-10 hastanın rapor ettiği şiddet derecesi 0-10 hastanın rapor ettiği şiddet derecesi uygun tedavilere rağmen geriye dönmeyebilir. NIH ortak görüş gurubunun çalışmaları ile bu alanda da yeni bir tanımlama getirilmiştir. Aşağıda önerilen cevap kriterleri klinik çalışmalarda daha ziyade kullanılması düşünülerek oluşturulmuştur. Rutin hasta tedavisi sırasında bu kriterler dışında da cevap değerlendirilebilir. Cevap her üç ayda bir veya tedavide majör bir değişiklik yapılacağı zaman değerlendirilmelidir. Tedavinin cevap değerlendirildiği sırada bilinmemesi (blinding) en uygun sonucu verecektir. A) Kronik GVHD-spesifik ana ölçümler: 1) Klinisyen veya hasta tarafından değerlendirilen bulgu ve semptomlar (Tablo 1) Tablo 2. KGVHD oluş mekanizmaları temelinde önerilen biomarker klasifikasyonu 58 Cevap tipi Örnekler Allojeneik disparite HLA-A, B, DR Direk allojeneik cevap anti H-Y, H-1 ANA, ASMA Inflammatuvar cevap Th1/Tc1 ve Th2/Tc2, DC1, DC2, Eozinofil Regülatör hücreler T reg, B lenfositler Immun cevap düzenleyiciler TREG, TCR vb. tromb. sayısı, tükrükte IgA 2) Kronik GVHD klinik derecelendirme skalası (her organ/sistem için 0-3) 3) Klinisyen veya hastanın rapor ettiği global derecelendirme cetveli (hafif, orta ve şiddetli) B) Kronik GVHD-non spesifik yardımcı ölçümler: 1) Fonksiyonel performansın ölçümü, parmakla tutma gücü, 2-dakika yürüme zamanı 2) İnsan aktivite profili sorgulama cetveli (hastanın rapor ettiği fonksiyonel kapasite ölçümü) 3) Klinisyenin değerlendirdiği Karnofsky performans durumu 9. MEZUNİYET SONRASI EĞİTİM KURSU Kronik Graft -versus- Host Hastalığı: Yeni Tanımlama ve Sınıflama Kriterleri AKPEK G. Tablo 3. Kronik GVHD Tedavisi ile ilgili hedeflenen noktalar Hedef Nokta Yorum Organ-spesifik veya diğer Tedaviye cevap ölçümlerdeki cevap KGVHD olmaksızın yaşanan süre Tamamen iyileşme (kur) Immunosupresyonun tamamen Tamamen iyileşme (kur) kesilmesine kadar geçen süre Hedef noktaya kadar geçen zaman Kısa (aylar) Yorum Kabul görmüş ve valide edilmiş bir ölçüm mevcut değil Uzun (yıllar) Uzun (yıllar) Tablo 4: Kronik GVHD’nin klinik özellikleri ve tedavisi Organ Klinik Özellikler Eritematöz papüller döküntü (likenoid) ya da kalın, sıkı, frajil deri (sklerodermatöz) İnceleme Öneriler Klinik ve GVHD tanısını doğrulamak için biyopsi. Nemlendirme, lokal infeksiyonların tedavisi, travmadan korunma Tırnaklar Vertikal kabarıklık, frajil Klinik Tırnak cilası zedelenmeyi azaltmaya yardımcı olabilir Ter bezleri Hipertermi riskine yol açarak yıkım Kafa derisi ve vücut kılları ince ve kırılgan, tam ya da kısmi olarak dökülebilir. Cilt Saç Gözler Ağız Solunum sistemi Gastrointestinal Karaciğer Kas iskelet İmmun Sistem Kuruluk, fotofobi, yanma. Korneal abrazyona ilerleme. Kuru, baharatlı yiyeceğe, naneye ve domatese hassasiyet. Yanaklarda ve dilde liken planus eşi beyaz dantele benzer plaklar. Eritem ve ağrılı ülserler, ısıya hassasiyeti azalmış mukozal skleroderma. Bronşiyolitis Obliterans dispne, vizing, öksürük, normal BT bulguları ve belirgin obstrüktif paternde solunum fonksiyon testi (SFT) ile ortaya çıkabilir. Kronik sinopulmoner infeksiyonlar ve/veya infeksiyonlar da sık görülür. Anormal motilite ve striktürler. Kilo kaybı. Kolestaz (artmış bilirubin, alkalen fosfataz). İzole karaciğer tutulumu histolojik konfirmasyon gerektirir. Fasiit. Miyozit nadirdir. Osteoporoz hormonal eksikliklere, steroid kullanımına, azalmış aktiviteye bağlı gelişebilir. Belirgin immün yetmezlik. Fonksiyonel aspleni. Yüksek pnömokokal sepsis, PCP ve invazif fungal infeksiyon riski. Değişik Ig G düzeyleri. Fazla sıcaktan uzak tut Klinik Schirmer Testi dahil olmak üzere, düzenli oftalmolojik muayene Gün içinde prezervatif içermeyen göz yaşı, gece prezervatif içermeyen merhem. Düzenli diş incelemesi (uygun infektif endokardit profilaksisi ile). Tanıda ve kötüleşme halinde viral ve fungal kültürler. Tolere edilemeyen yiyeceklerden uzak tutmak. Uygun infektif endokardit profilaksisi eşliğinde düzenli diş bakımı. FEV1, FVC, DLCO, ve helyum akciğer hacimleri dahil olmak üzere SFT. Semptomatik hastalarda BT. Anormal BT’ de infeksiyonlar ekarte edilmeli. Klinik olarak endike ise akciğer biyopsisi. Araştırma aşamasındaki tedaviler Çiğneme çalışmaları, klinik olarak gerekirse endoskopi. Nutrisyonel inceleme. Karaciğer fonksiyon testleri. Klinik olarak endike ise karaciğer biyopsisi. Hareket alanını dökümante etmek için peryodik fizik tedavi incelemesi. Özellikle steroid kullananlarda kemik dansitesi. Agresif fizik tedavi programı. Bütün hastaları ağır immunsuprese ve asplenik kabul et. PCP profilaksisi (GVHD geçtikten sonra 6. aya kadar) ve pnömokokal profilaksi (ömür boyu). Aşılamayı GVHD düzeldikten sonra 6 ay geciktir. GVHD’nin sistemik tedavisi Hematopoietik Sistem Sitopeniler. Zaman zaman eozinofili. Sayımlar. Gerekirse kemik iliği aspirasyon ve biyopsisi, anti-nötrofil ve anti-platelet antikorları. Diğer Hemen tüm otoimmun hastalık belirtileri kronik GVHD ile ilişkili olarak tanımlanmış. Kliniğine göre gerekenler 9. MEZUNİYET SONRASI EĞİTİM KURSU GVHD’nin sistemik tedavisi; striktürlerin endoskopik/cerrahi tedavisi. Nutrisyonel inceleme. Herhangi bir spesifik tedavinin yararı kanıtlanmamış. FK506 karaciğerde konsantre olabilir. 59 AKPEK G. 4) İki yasam kalitesi sorgulama cetvelinin SF-36 versiyonu ve FACT-BMP’nin önerdiği yaşam kalitesi değerlendirme formu Tedaviye cevabın değerlendirilmesi ile ilgili pratik formlar http://www.asbmt.org/GvHDForms (Form A ve B) web sayfasından temin edilebilir. Aynı web sayfasında NIH ortak görüş gurubunun önerdiği cevap değerlendirme kriterleri ile ilgili Powerpoint eğitim slaytları ve de cilt ve oral kronik GVHD bulgularının görüldüğü çeşitli resimler indirilebilir. Kronik GVHD Biomarker (biyolojik belirleyici) tanımlaması (31). Kronik GVHD tanısı ve takibi için halihazırda kullanılan ve kabul görmüş bir Biomarker mevcut değildir. Biomarker normal biyolojik veya patolojik olayların bir göstergesi olarak tanımlanır. Tedaviye olan yanıtın takibinde son derece önem taşır. Klinik cevaba bir alternatif olarak kullanılabilmelidir. Böyle bir Biomarker kronik GVHD’de tedaviye cevabı tahmin ettirebileceği gibi, hastalığın aktivitesi veya yapmış olduğu hasar ile ilgili bilgi de verebilir. Spesifik bir biomarker kronik GVHD oluşumunu önceden haber verebilir veya tanıyı doğrulayabilir, hastalığın prognozu hakkında bilgi verebilir, sınıflandırma ve graft-versus-tümör etkisi hakkında katkıda bulunabilir. Vulvar-vajinal semptomlar (evet veya hayır) ve hastanın kilosu her klinik vizitte kaydedilir. En fazla etkilenen eklemin hareket mesafesi kalifiye fizik tedavi uzmanı tarafından ölçülüp kaydedilir. Schirmer testi’nin nasıl yapılması ile ilgili bilgiler http://asbmt.org/GvHDForms web sayfasında bulunmaktadır. Kronik GVHD - Klinik Çalışma Planı (32). Kronik GVHD ile ilgili çalışmalarda problem standart tanımlamaların olmamasıdır. Bu nedenle basılmış çalışmaları yorumlamak ve diğer çalışmalarla kıyaslamak hemen hemen imkansız olmaktadır. Bu durumda bu konuyla ilgili ilaç geliştirme çalışmaları da yapılamamaktadır. Son NIH ortak görüş gurup çalışmasında kronik GVHD ile ilgili klinik çalışmaların planlaması konusunda genel öneriler, ortak görüş tanımlamaları, hedeflenen noktaların (endpoint) belirlenmesi amaçlanmıştır. Bu tanımlamalar arasında standart steroid tedavisi, primer tedaviye cevapsızlık, ikincil tedavi için kriterler, etkinliğin gösterilememesi. sürekli cevap, aktivite yada hasar, veri toplama sistemleri sayılabilir. İlaç geliştirilmesi için kısa donemde ulaşıla- 60 Kronik Graft -versus- Host Hastalığı: Yeni Tanımlama ve Sınıflama Kriterleri bilecek ve valide edilmiş tedavi hedeflerine ihtiyaç bulunmaktadır. Sonuç Bu yeni tanımlamalar muhtemelen açıkta kalan soruların büyük bir kısmına cevap verebilecek ve kronik GVHD alanında sıklıkla görülen konulara ve tartışmalara ışık tutacaktır. Böyle bir yeni temel üzerinde yapılacak daha anlamlı klinik çalışmaların bulguları hastalığın seyrini değiştirmeye katkıda bulunacak ve hekimler arasında ortak bir dil kullanımını özendirecektir. Bu yeni tanımlar ve sınıflamalar göz önüne alınarak kronik GVHD tedavisinde ne gibi gelişmeler olacağı sorusu önümüzdeki yıllarda hep beraber göreceğiz. Kaynaklar 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. Via CS. Kinetics of T cell activation in acute and chronic forms of murine graft-versus-host disease. J Immunol 1991;146:2603-2609. Rus V, Svetic A, Nguyen P, et al. Kinetics of Th1 and Th2 cytokine production during the early course of acute and chronic murine graft-versus-host disease. Regulatory role of donor CD8+ T cells. J Immunol 1995; 155:2396-2406. Garlisi CG, Pennline KJ, Smith SR, et al. Cytokine gene expression in mice undergoing chronic graft-versus-host disease. Mol Immunol 1993;30:669-677. Allen RD, Staley TA, Sidman CL. Differential cytokine expression in acute and chronic murine graft- versus-host-disease. Eur J Immunol 1993;23:333-337. Doutrelepont JM, Moser M, Leo O, et al. Hyper IgE in stimulatory graft-versus-host disease: role of interleukin-4. Clin Exp Immunol 1991;83:133-136. Morris SC, Cheek RL, Cohen PL et al. Autoantibodies in chronic graft versus host result from cognate T-B interactions. J Exp Med 1990; 71:503-517. Parkman R. Clonal analysis of murine graft-versushost disease. I. Phenotypic and functional analysis of T lymphocyte clones. J Immunol 1986; 36:3543-3548. Krenger W, Ferrara JL. Graft-versus-host disease and the Th1/Th2 paradigm [review]. Immunol Res 1996; 15:50-73. Ferrara JL, Krenger W. Graft-versus-host disease: the influence of type 1 and type 2 T cell cytokines. Transfus Med Rev 1998; 12:1-17. Ferrara JL, Antin JH. The pathophysiology of graftversus-host disease. In: ED Thomas, KG Blume, SJ Forman, eds. Hematopoietic Cell Transplantation. Massachusetts: Blackwell Science, 1999; pp 305-315. Parkman R. Chronic graft-versus-host disease. Curr Opin Hematol. 1998;5:22-25. Lee SJ, Klein JP, Barrett AJ, et al. Severity of chronic graft-versus-host disease: association with treatmentrelated mortality and relapse. Blood 100:406-414, 2002. Storb R, Deeg HJ, Whitehead J, et al. Methotrexate and cyclosporine compared with cyclosporine alone for prophylaxis of acute graft-versus-host disease after marrow transplantation for leukemia. N Engl J Med 1986;314:729-735. 9. MEZUNİYET SONRASI EĞİTİM KURSU Kronik Graft -versus- Host Hastalığı: Yeni Tanımlama ve Sınıflama Kriterleri 14. Storb R, Deeg HJ, Pepe M, et al. Methotrexate and cyclosporine versus cyclosporine alone for prophylaxis of acute graft-versus-host disease in patients given HLA-identical marrow grafts for leukemia: Long-term follow-up of a controlled trial. Blood 1989;73:17291734. 15. K Atkinson, V Farewell, R Storb, et al. Analysis of the infections after human bone marrow transplantation: role of genotypic nonidentity between marrow donor and recipient and of nonspecific suppressor cells in patients with chronic graft-versus-host disease. Blood 60:714-720, 1982. 16. WS Lapp, T Ghayur, M Mendes, et al. The functional and histological basis for graft-versus-host-induced immunosuppression. Immunol Rev 88:107-133, 1985. 17. HM Shulman, KM Sullivan, PL Weiden, GB McDonald, GE Striker, GE Sale, R Hackman, MS Tsoi, R Storb, ED Thomas. Chronic graft-versus-host syndrome in man. A long-term clinicopathologic study of 20 Seattle patients. Am.J Med 69:204-217, 1980. 18. Akpek G, Zahurak ML, Piantadosi S., et al. Development of a prognostic model for grading chronic graftversus-host disease. Blood. 2001; 97:1219-1226. 19. Akpek G, Clinical grading in chronic graft-versus-host disease: is it time for change? Leuk Lymphoma 2002; 43:1211-1220. 20. Akpek G, Lee SJ, Flowers ME, et al. Performance of A New Clinical Grading System for Chronic GraftVersus-Host Disease: A Multi-Center Study. Blood 2003;102:802-809. 21. B Lonnqvist, J Aschan, P Ljungman, O Ringden. Long term cyclosporine therapy may decrease then risk of chronic graft-versus-host disease. Br J Haematol 74:547-548, 1990. 22. E Kansu, T Gooley, ME Flowers, C Anasetti, HJ Deeg, RA Nash, JE Sanders, RP Witherspoon, FR Appelbaum, R Storb, PJ Martin. Administration of cyclosporine for 24 months compared with 6 months for prevention of chronic graft-versus-host disease: a prospective randomized clinical trial. Blood 98:38683870, 2001. 23. GB Vogelsang. How I treat chronic graft-versus-host disease. Blood 97: 1196-1201, 2001. 24. MED Flowers. Traditional treatment of chronic graftversus-host disease. Blood and Marrow Transplantation Reviews 12:5-8, 2002. 9. MEZUNİYET SONRASI EĞİTİM KURSU AKPEK G. 25. S Koc, W Leisenring, ME Flowers, C Anasetti, HJ Deeg, RA Nash, JE Sanders, RP Witherspoon, R Storb, FR Appelbaum, PJ Martin. Therapy for chronic graft-versus-host disease: a randomized trial comparing cyclosporine plus prednisone versus prednisone alone. Blood 100:48-51, 2002. 26. Akpek G, Lee SM, Anders V, Vogelsang GB. A highdose pulse steroid regimen for controlling active chronic graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant. 2001;7(9):495-502. 27. Filipovich AH, Weisdorf D, Pavletic S, Socie G, Wingard JR, Lee SJ, et al. National Institutes of Health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic graft-versus-host disease: I. Diagnosis and staging working group report. Biol Blood Marrow Transplant. 2005 Dec;11(12):945-56. 28. Shulman HM, Kleiner D, Lee SJ, Morton T, Pavletic SZ, Farmer E, et al. Histopathologic diagnosis of chronic graft-versus-host disease: National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: II. Pathology Working Group Report. Biol Blood Marrow Transplant. 2006 Jan;12(1):31-47. 29. Couriel D, Carpenter PA, Cutler C, Bolanos-Meade J, Treister NS, Gea-banacloche J, et al. Ancillary therapy and supportive care of chronic graft-versus-host disease: national institutes of health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic Graft-versus-host disease: V. Ancillary Therapy and Supportive Care Working Group Report. Biol Blood Marrow Transplant. 2006 Apr;12(4):375-96. 30. Pavletic SZ*, Martin P, Lee SJ, Mitchell S, Jacobsohn D, Cowen EW, Turner ML, Akpek G, Gilman A, McDonald G, et,al. Measuring Therapeutic Response in Chronic Graft-versus-Host Disease: National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: IV. Response Criteria Working Group Report. Biol Blood Marrow Transplant. 2006 Mar;12(3):252-66. 31. Schultz KR, Miklos DB, Flower D, Cooke K, Shizuru J, Zorn E, et al. Toward biomarkers for chronic graftversus-host disease: National Institutes of Health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic graft-versus-host disease: III. Biomarker Working Group Report. Biol Blood Marrow Transplant. 2006 Feb;12(2):126-37. 32. Martin PJ, Weisdorf D, Przepiorka D, Hirschfeld S, Farrel A, Rizzo JD, et al. National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: VI. Design of Clinical Trials Working Group report. Biol Blood Marrow Transplant. 2006 May;12(5):491-505. 61
