Farmasötik Kimya III * Antihistaminik İlaçlar 1
advertisement
FARMASÖTİK KİMYA III 2016-2017 Prof. Dr. Gültaze Çapan 1 yazılım: http://www.acdlabs.com/resources/freeware/chemsketch/ 2 Ders Programı Histamin ve Antihistaminik İlaçlar Antiallerjik İlaçlar Ülser Tedavisi ve İlgili İlaçlar Hormonal Sistemlere Etkili İlaçlar İnsulin ve Oral Antidiabetikler Steroid Hormonlar ve İlgili İlaçlar Tiroid Hormonları ve İlgili İlaçlar Kalsiyum Dengesi ve İlgili İlaçlar Analjezik İlaçlar 3 Antihistaminik ilaçlar Histamin in etkilerini engelleyen ilaçlara antihistaminik ilaçlar = antihistaminikler denilir. Biyojenik bir amin olan histamin en çok allerjik reaksiyonlar oluşturması ve mide asid salgısını arttırıcı etkisi ile bilinir. Antihistaminik terimi daha çok antiallerjik ilaçlar için kullanılır. 4 Antihistaminik ilaçlar Histamin YAPISI NH2 bazik etilamin yan zinciri 4 HİSTAMİN 1 HN N 3 İmidazol halkası 4-(2-aminoetil)-1H-imidazol 5 Antihistaminik ilaçlar Histamin Biyosentezi CH2 CH HN COOH N CO2 4 HN 1 NH2 S-Histidin S-histidin dekarboksilaz/ piridoksal fosfat CH 2 CH 2 NH2 N 3 HЭSTAMЭN Histamin organizmada amino asid S-histidin in dekarboksilasyonu ile biyosentez edilir. 6 Antihistaminik ilaçlar Histamin Histamin memelilerin bütün dokularında bulunur. Vücutta yerleştiği yapılar üç gruba ayrılabilir: 1. Mast hücreleri ve onların kandaki serbest anologları olan bazofil lökositlerde sırasıyla heparin ve kondriotine bağlı şekilde inaktif durumda bulunur. 2. Mide mukozasında bazı hücreler histamin sentez edip depolarlar (paryetal hücreden HCl salınmasını düzenleyen hücreler). 3. SSS ve periferde bazı sinirler histamin sentez ederler ve uçlarında depolarlar. Histamin en fazla bronşiyal mukoza, deri ve mide-barsak sisteminde bulunur. 7 Antihistaminik ilaçlar Histamin Serbestlenmesi İlk allerjen uyarısı ile çeperlerine çok sayıda IgE bağlamış mast hücrelerinin tekrar allerjenle karşılaşmaları sonucunda IgE ler arasında olusan köprüler degranülasyona sebep olur ve granüllerden histamin serbestlenir. IgE reseptörü Mast hücresi 8 Antihistaminik ilaçlar Histamin Reseptörleri Histaminin en bilinen reseptörleri H1 ve H2 reseptörleridir. Bunlar dışında H3 ve H4 reseptörleri ile ilgili çalışmalar sürmektedir. H1 allerjik reaksiyonlar H2 mide asid salgısı H3 SSS de histamin sentez H4 ve serbestlenmesi inflamasyon ve immunolojik cevaplar ile ilgilidir Histamin reseptörleri membran G-Protein-Bağlantılı-Reseptörler(GProtein-Coupled-Receptors GPCR) grubundandır. 9 Antihistaminik ilaçlar Histaminin etkileri Sistem Doku ve cevap Reseptör H1 Kalp-damar sistemi Mide-Barsak sistemi Solunum sistemi Sinir sistemi Deri Damarlar genişler ve geçirgenliği artar H2 X Kalp atışı hızlanır X Düz kaslarda kasılma X Mideden HCl salgılanır X Bronş düz kasları kasılır X Sinir uçlarında ağrı ve kaşıntı hissetme uyarısı X SSS uyarısı, emetik etki X Yanma, kaşıntı ve kabarma X X? 10 Antihistaminik ilaçlar Histamin Histamin Totomerleri 4 3 5 1 1 t tele totomer ( ) 4-(2-aminoetil)-1H-imidazol p pros totomer ( ) 5-(2-aminoetil)-1H-imidazol 11 Tautomeride çifte bağ ve atomlar yer değiştirir Asetaldehid vinil alkol totomerisi Antihistaminik ilaçlar Histamin pKa = 9.80 YAPISI NH2 bazik etilamin yan zinciri 4 HİSTAMİN 1 HN N 3 İmidazol halkası pKa = 5.74 4-(2-aminoetil)-1H-imidazol 13 Antihistaminik ilaçlar Histamin İyonizasyon Düşük pH da dikatyon şekli artar. Katı halde kristal paketlenmeyi kolaylaştırmak için çoğunlukla pros şekilde bulunur. 14 Antihistaminik ilaçlar Histamin •İki totomer şekil (tele ve pros) •-NH2 pKa = 9.80. •pH 7.4 de iyonizasyon = % 99.6 •İmidazol halkası pKa = 5.74 •Kan pH sı 7.4 de iyonize değil Histamin fizyolojik pH da % 96.6 tele totomer monokatyon şeklindedir. H1 reseptörüne bu şekliyle bağlanır. 15 Antihistaminik ilaçlar Histamin Histamin konfonformerleri (=rotamerleri) serbest dцnme NH2 N N H Sigma bağları (tek bağ) etrafında dönme serbest bir şekilde olurken ikili ( = ) ve üçlü (≡ ) bağların etrafında dönme olmaz. Sigma bağı etrafında grupların rahatça dönmesi, çok sayıda molekül şekilleri elde edilmesini sağlar. Bu şekillere molekülün konformasyonları (=konformerleri) ve bu izomeriye konformasyon izomerisi denir. Düşük enerjileri nedeniyle bazı konformerler daha kararlıdır. 16 Antihistaminik ilaçlar Histamin Histamin konfonformerleri (=rotamerleri) serbest dцnme NH2 N N H 17 Antihistaminik ilaçlar Histamin Histamin konformerleri NH3 AH NH3 H H H H H H H N N H trans NH3 N N H BH NH3 N H N H H H NH NH H gauche H H Histamin akiraldir ancak histamin reseptörleri yüksek stereoselektivite gösterir. Trans konformer H1 ve H2 reseptörlerine gauche ise H3 reseptörüne affinite gösterir. 18 Antihistaminik ilaçlar Histamin Histamin in ilaç olarak bir önemi yoktur. •Mide asid salgısının azlığında aklorhidri tanısında (H2 agonisti betazol tercih edilir) deneysel olarak ve •Meniere hastalığında kullanılır (DAO a dayanıklı betahistin HCl tercih edilir). Betazol Betahistin dihidroklorür 19 Antihistaminik ilaçlar H1 reseptör antagonistleri-Antiallerjik ilaçlar Antihistaminik ilaçlar Serbestlenen histaminin reseptörle etkileşmesini engelleyerek Histamin serbestlenmesini engelleyerek etki gösterirler 20 Antihistaminik ilaçlar H1 reseptör antagonistleri-Antiallerjik ilaçlar 21 Antihistaminik ilaçlar H1 reseptör antagonistleri-Antiallerjik ilaçlar H1 reseptör antagonistlerinin geliştirilmesi Asetikolin CH3 N O O + CH3 CH3 H3 C HOCH2CH2NH2 1-[(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-2-il)metil]piperidin 22 Antihistaminik ilaçlar H1 reseptör antagonistleri-Antiallerjik ilaçlar H1 reseptör antagonistlerinin geliştirilmesi CH3 N-CH2CH2-N CH2 CH3 CH3 CH-O-CH2CH2-N CH3 1942’de etilendiamin türevi fenbenzamin 1943’de etanolamin türevi difenhidramin tedaviye girmiştir. 23 23 Antihistaminik ilaçlar H1 reseptör antagonistleri-Antiallerjik ilaçlar Reseptörle etkileşmede önemli gruplar Lip ofilik aril grup ları Bazik terminal amin grubu Ar 1 Ar NH2CH2CH2NH2 HOCH2CH2NH2 CH3CH2CH2NH2 2 R X (CH2)n N R' Bağlay ıcı grup (N, CO, C) Ara zincir H1 Reseptör antagonistlerinde genel yapı 24 Antihistaminik ilaçlar H1 reseptör antagonistleri-Antiallerjik ilaçlar LİPOFİLİK DİARİL GRUPLARI Antagonist aktivite için kalabalık grubu oluşturur. Fenil, benzil veya piridil gibi izosterik bir yapı olabilir. Piridil taşıyan türevler genelde daha aktiftir. Lip ofilik aril grup ları Bazik terminal amin grubu Ar 1 Ar 2 R X (CH2)n N R' Bağlay ıcı grup Ara zincir Lipofilik gruplara p-sübstitüsyon metabolik halka hidroksilasyonunu önleyerek etkiyi artırır. o-,m- sübstitüentler etkiyi azaltır. Halkalar kondanse ise aynı düzlemde olmamalıdır. BAĞLAYICI X GRUBU H1 antagonislerinin yapısal sınıflandırılmasına esas teşkil eder. X = N, CO, C Etilendiaminler, etanol/propanolaminler, propilaminler (doymuş veya doymamış) 25 Antihistaminik ilaçlar H1 reseptör antagonistleri-Antiallerjik ilaçlar KARBON ZİNCİRİ Görevi terminal azotla halkalar arasında 5-6A0 mesafe oluşturmaktır. Doymuş, doymamış, dallanmış ya da bir halkanın parçası olabilir. Dallanma fenotiyazinlerde aktiviteyi artırır, diğer türevlerde azaltır. BAZİK ALİFATİK AMİN Fizyolojik pH da protonlanabilmelidir. Aminde aktivite 30 ˃ 20 ˃ 10 şeklindedir. Katernizasyon antihistaminik aktiviteyi artırmaz, antikolinerjik etkiyi artırır. Dimetil en uygun sübstütüsyondur. Daha uzun zincirler sterik engel nedeniyle aktiviteyi azaltır. Halkalı heterosiklik bir yapının parçası iseler halka sıkıştırması nedeniyle sterik engel oluşturmazlar ve aktiviteyi azaltmazlar. 26 Antihistaminik ilaçlar H1 reseptör antagonistleri-Antiallerjik ilaçlar RESEPTÖRLE ETKİLEŞİM H1 antagonistleri doğal substratla aynı alana yerleşmezler. Sadece protonlanmış amin histaminle aynı bölgeye bağlanır. Aril grupları histaminin bağlandığı bölgeye bitişik bir konuma bağlanır. Bu olay reseptörün şeklini değiştirir ve histamine ilgi azalır. Dıştaki bölümler kiral olabilir çünki bazı H1 antagonistlerinde stereoselektivite gözlenmektedir. 27 Antihistaminik ilaçlar H1 reseptör antagonistleri-Antiallerjik ilaçlar KİMYASAL SINIFLANDIRMA Etilendiamin türevleri Siklik bazik aminler Etanolamin türevleri Alkilamin türevleri (aminoalkan/ aminoalkenler) Piperazin türevleri (siklizinler) Piperidin türevleri Trisiklik türevler 28 Antihistaminik ilaçlar H1 reseptör antagonistleri-Antiallerjik ilaçlar H1 reseptör antagonistlerinin geliştirilmesine toplu bakış 29 1. ETİLENDİAMİN TÜREVLERİ (Tek doz ...100 mg)kuvvetli sedatif etki CH3 N N R CH2 CH2 N CH2 R = C6H5 H + H 2C HO CH3 COON COOH H 2C COOH H3 C CH3 O Pyrilamine Tripellenamin sitrat S N CH3 Cl R = Cl N Kloroten sitrat S 5-kloro-2-tiyenil Tripellenamin sitrat = N,N-Dimetil-N'-(fenilmetil)-N'-(2-piridinil)-1,2-etandiamin sitrat Pirilamin = (4-metoksifenil)metil Kloroten = (5-kloro-2-tiyenil)metil 30 Tripellenamin , Kloroten ve Pirilamin sentezi: ? CH3 N H3 C N N O Pyrilamine Pirilamin 31 CH3 32 Antihistaminik ilaçlar 2.ETANOLAMİN/propanolamin TÜREVLERİ (Aminoalkileterler) (Tek doz 12...50 mg)(Kuvvetli sedatif antikolinerjik TT engeleyici etki) R 1 Ar C-O CH2CH2N Ar 2 Çoğunluğu sübstitüe benzhidril alkollerin, 2-N,N-dimetilaminoetil eterleridir. Ara zincir etanolamindir. 33 Antihistaminik ilaçlar Difenhidramin HCl kuvvetli sedatif, antikolinerjik, TT engelleyici etki metoksi CH O 2 CH 2 CH 2N H + CH3 . Cl - CH3 N,N-Dimetil-2-(difenilmetoksi)etanamin hidroklorьr antihistaminik, taюэt tutmasэna karюэ, sedatif, antitьssif, antikolinerji k hipnotik , lokal anestezik 34 Antihistaminik ilaçlar Aril grupları aynı düzlemde olmamalıdır CH O CH 2 CH 2 N CH3 CH3 DİFENHİDRAMİN 35 Antihistaminik ilaçlar 36 DİMENHİDRİNAT = difenhidramin 8-kloroteofilin tuzu 8-kloro-1,3-dimetil-7H-purin-2,6-dion 1 3 6 5 7 37 Dimenhidrinat H1 reseptör blokörü antihistaminik bir ilaçtır. Antikolinerjik etkisi santral antimuskarinik etkiye bağlıdır. Belirgin santral sedatif etkisi de vardır. Hareket hastalığına bağlı bulantı, kusma, baş dönmesi ve vertigonun tedavsinde ve benzer belirtiler gösteren Meniere hastalığında kullanılır. 38 Klorfenoksamin hidroklorür 2 H3C Cl 1 C 2 O + CH3 CH2 CH2N H . Cl CH3 N,N-Dimetil-2-(1-(4-klorofenil)-1-feniletoksi)etanamin hidroklorür 39 Klemastin fumarat CH3 Cl C 2 O CH2 CH2 _ 2 + 1 N H OOC CH HC COOH CH3 2-(2-(1-(4-klorofenil)-1-feniletoksi)etil)-1-metilpirolidin fumarat 40 Klemastin fumarat sentezi Klemastin fumarat Klemastin 41 Doksilamin sьksinat CH3 CH3 C O + CH2CH2 N N H CH3 H2 C COO- H2 C COOH N,N-Dimetil-2-(1-(2-piridinil)-1-feniletoksi)etanamin sьksinat Hipnotik olarak kullanэlэr. 42 Doksilamin süksinat sentezi: Doksilamin Doksilamin süksinat 43 3. ALKİLAMİN TÜREVLERİ (Aminoalkan/alkenler) (Tek doz 2...25 mg) zayэf sedatif,zayэf antikolinerjik Güçlü antihistaminik •Bu grup bileşikler 3,3-diaril-N,N-dimetilpropilamin yapısındadır. Bu nedenle “aril-propilaminler” ya da grubun model bileşiği feniraminden esinlenilerek “feniraminler” olarak da isimlendirirler. Ar 1 Ar 2 CHCH2CH2-N CH3 CH3 44 FENİRAMİN ve türevleri N *HC CH 2 N H 2 CH 2 + N H3C CH3 2-piridin propanamin HC COOCH COOH R=H R CH 2CH 2 CH 2NH2 Feniramin maleat = Cl Klorfeniramin " = Br Bromfeniramin " Klorfeniramin maleat = 3-(4-Klorofenil)-N,N-dimetil-2-piridinpropanamin maleat Feniramin ve türevleri (sübstitüe) fenil asetonitril + 2-kloro piridin / baz = piridilfenil asetonitril dimetilaminoetil klorürle alkilasyon ve sülfürik asit ile hidroliz 45 Sentez: R NaNH2 CH2CN + N Cl CN CH R Cl-CH2CH2N CH3 CH3 NaNH2 N (Br) R CN CH3 C-CH2CH2N CH3 N Maleik asid H2SO 4 -CO2 R CH-CH2CH2N N CH3 CH3 Feniramin, klorfeniramin, bromfeniramin maleat 46 1 HOOC-CH=CH2 1 R N 3 CH CH2 C 1 N . HCl 2 3 CH CH 2-propenoik asid 6 1 2 N CH CH2 C N . HCl 1 HOOC CH3 3 CH3 R=H Triprolidin HCl I Kuюak R = HOOC-CH=CH- Akrivastin II Kuюak Triprolidin= (E) 2-(3-(1-pirolidinil)-1-(4-metilfenil)-1-propenil)piridin Akrivastin= (E,E)-3-(6-(1-(4-metilfenil)-3-(1-pirolidinil)-1-propenil)-2-piridinil)-2-propenoik asid H1 antagonistlerde E (trans) izomer Z (cis) izomerlerden daha aktiftir. Triprolidin de E/Z 1000 kez daha aktiftir 47 Antihistaminik ilaçlar H1 reseptör antagonistleri-Antiallerjik ilaçlar KAN-BEYİN ENGELİNİ GEÇİŞ İN ÖNLENMESİ Lipid/su dağılım katsayısının düşürülmesi için polar grupların eklenmesi Lipid çözünürlüğü çok yüksek moleküller oluşturulması Kandaki ilaç konsantrasyonu azalır Proteine bağlanma artar Çift iyon oluşturulması 48 SİKLİK BAZİK AMİNLER (piperazin ve piperidinler) 4. PЭPERAZЭN TЬREVLERЭ (Tek doz ...25 mg) uzun etkili ilaзlar zayэf sedatif, zayэf antikolinerjik, TT engelleyici etki, antiemetik etki 4 HC N 1 N 1 CH 2 C H 2 3 H . HCl C C 6H 5 Sinnarizin HCl (E)- 1-(3-Fenil-2-propenil)-4-(difenilmetil)piperazin HCl Siklik etilendiaminler. siklizinler 49 Sinnarizin HCl sentezi: Sinnarizin Sinnarizin HCl 50 C6H5-CHO + CH 3-CHO benzaldehid asetaldehid C6H5-CH=CH-CH2OH sinnamil alkol NaOH claisen-schmidt kond. C ((CH3)2CHO) 3Al 6H5-CH=CH-CHO 1 meerwein pondorf red. 3-fenil-2-propenal (sinnamaldehid) SOCl2 C6H5-CH=CH-CH2Cl 3-fenil-2-propenil klorür 51 CH3 Cl CH N N CH Cl CH3 N N CH2 1-((4-Klorofenil)fenilmetil)- 1-((4-Klorofenil)fenilmetil)- 4-metilpiperazin hidroklorьr 4-((3-metilfenil)metil)piperazin dihidroklorьr KLORSЭKLЭZЭN HCl Cl MEKLiZiN 2HCl CH 1 N 4 N CH 2 H3C 1 C 2 CH3 CH3 Kullanэlэю: antiemetik 1-((4-Klorofenil)fenilmetil)-4-((4-(1,1-dimetiletil)fenil)metil) piperazin dihidroklorьr BUKLiZiN 2HCl 52 Dealkilasyonla oluşan metaboliti teratojeniktir. Hamilelerde kullanılmamalıdır. Cl CH N N H Norklorsiklizin 53 * Cl CH N CH 2 CH 2 O N CH 2CH 2 OH Hidroksizin 2HCl I Kuюak trankilizan, antihistaminik ve antiemetik 2-(2-(4-((4-Klorofenil)fenilmetil)-1-piperazinil)etoksi)etanol dihidroklorьr Cl *4 CH N 1 N 2 2 CH2 CH2 O CH2 COOH Setirizin 2HCl II Kuюak antihistaminik sedatif etkisi yok 2-(2-(4-((4-Klorofenil)fenilmetil)-1-piperazinil)etoksi)asetik asid dihidroklorьr 54 * LEVOSETİRİZİN = 2-[2-[4-[(R)-(4-klorofenil)fenilmetil]piperazin-1-il]etoksi]asetik asid (2001 3.kuşak antihistaminik-setirizin aktif enantiyomeri) 55 Klorsiklizin sentezi: Cl H C O C6H5MgBr H C OMgBr C6H5 Cl H3O+ H C OH C6H5 Cl SOCl 2 4-klorobenzaldehid Cl H C Cl C6H5 + HN N COOC 2H5 H C N C6H5 Cl N COOC 2H5 OH / H2O 1-etoksikarbonilpiperazin Cl H C N C6H5 HCHO / HCOOH Cl N H Eschweiler metillemesi H C N C6H5 N CH 3 HCl KLORSiKLiZiN HCl KLORSiKLiZiN 56 Toplu sentez: toplu sentez: CH 3 ClCH 2 CH 3 H C N C6H5 Cl K2CO 3 2HCl MEKLiZiN DiHCl N CH 2 MEKLiZiN CH 3 ClCH 2 Cl H C N C6H5 N H C CH 3 CH 3 H C N C6H5 Cl K2CO 3 N CH 2 CH 3 C CH 3 CH 3 2HCl BUKLiZiN DiHCl BUKLiZiN ClCH 2CH 2OCH 2CH 2OH Cl H C N C6H5 2HCl N CH 2CH 2OCH 2CH 2OH HiDROKSiZiN DiHCl HiDROKSiZiN ClCH 2CH 2OCH 2COOH Cl H C N C6H5 2HCl N CH 2CH 2OCH 2COOH SETiRiZiN DiHCl SETiRiZiN 57 5. PİPERİDİN TÜREVLERİ 4-piperidinamin H 5 C6 N 1 N 4 (Tek doz 1...60 mg) H2 N CH3 . 2 HCl kullanэlэюэ: kaюэntэdermatoz, saman nezlesi, alerjik bronюit, gebelik kusmasэ, bцcek sokmasэ, taюэt tutmasэ BAMİPİN diHCl H5C6 CH2 1 NH 4 1-Metil-N-fenilmetil-N-fenil-4-piperidinamin sentez: C6H5-NH2 + O N CH3 C6H5 N N CH3 Raney Ni H C6H5 N N CH3 + Cl-CH 2-C6H5 [H 2] 1-metil-4-piperidon NaNH2 BAMiPiN 2 HCl 1-metil-4-piperiliden benzamin BAMiPiN 2HCl COOMe CH3 N H H H2C=CH-COOMe + H2C=CH-COOMe metil akrilat Michael kat. CH3 N CH2CH2COOMe CH2CH2COOMe CH3ONa Dieckman kond. -MeOH H3C N O OH-, -CO2 H3C N 58 O TERFENADİN HCl –II Kuşak C6H 5 HO C 4 1 N (kardiotoksik yan etki) OH CH 2CH 2CH 2CH a C6H 5 CH3 CH3 1 CH3 2 a-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-4-(hidroksidifenilmetil)-1-piperidinbutanol Redüklenmiş butirofenon Antipsikotik etkisi yok çok lipofilik; sedasyon yapmaz 20 saat yarılanma ömrü-ilaç etkileşimi-birikim toksik etki 59 Terfenadin sentez: 60 TERFENADЭN HCl - II KUЮAK(kardiyotoksik yan etki) C6 H5 HO C OH N CH3 CH 2 CH 2 CH 2 CH CH3 CH3 C6 H 5 metabolik oks. FEKSOFENADЭN HCl C6 H5 HO C C6 H 5 - II Kuюak OH N CH 2 CH 2 CH 2 CH COOH CH3 CH3 Zwitteriyon-kan beyin engelini geçemez-metabolizma yolu farklı ilaç etkileşimi ve kardiyotoksik etkisi yok 61 ASTEMİZOL - II KUŞAK (kardiyotoksik yan etki) N 2 1N 1 NH 4 N 1 2 CH2 CH2 CH2 4 F 4 OCH3 1-(4-Florobenzil)-2-[[1-(4-metoksifenetil)-4-piperidil]amino]-benzimidazol 1-((4-Florofenil)metil)-2-[[[2-(4-metoksifenil)etil]-4-piperidil]amino]-1H-benzimidazol 62 ASTEMЭZOL- II KUЮAK (kardiyotoksik yan etki) N NH N CH 2 CH2 N CH 2 OCH 3 F Aktif metabolitler : inaktif metabolitler : 2. Norastemizol 1. Desmetilastemizol 5-OH ve N NH NH + CH 2 COOH N N HO CH2 N OH F 6-OH OCH 3 *Uzun etki sьresinin nedeni aktif metabolitleridir 63 6.TRİSİKLİK BİLEŞİKLER X genel yapэ X = S, CH=CH, CH2CH2 Y = N, C A B C Y ara zincir N R1 R2 Trisiklik alkilaminler, diarilalkilamin türevlerinde bulunan iki aromatik halkanın o- konumlarından bir köprü ile birleşmiş analoglarıdır (X=izosteri). Bir bağlantı grubu (Y), ara zincir ve terminal bazik amin grubu bulunur. Ara zincir, alifatik yada piperidin gibi bir heterosiklik halka olabilir. 64 TRİSİKLİK BİLEŞİKLER a. Fenotiyazin türevleri b. Dibenzosikloheptan/heptenler c. Diğer yapılar 11 10 S d N H Halkaların yapısal özellikleri nedeni ile benzen halkaları koplanaraynı düzlemdedeğildir (benzen halkalarının koplanar olduğu fluoren ve benzeri sistemlerde aktivite yoktur). 7 1 a b Fluoren 65 a. Fenotiyazin türevleri Güçlü antihistaminik, sedatif, antiemetik, antikolinerjik Prometazin HCl Metdilazin baz ve HCl S 5 S 10 N 1 CH 2 2 CH CH3 . HCl N 1 N CH3 CH3 CH 2 . HCl 10-(2-Dimetilaminopropil)fenotiyazin hidroklorür N CH3 10-[(1-Metil-3-pirolidinil)metil]fenotiyazin 66 Fenotiyazinlerde yapı-etki ilişkisi 1.Azota bağlı yan zincirde dallanma antihistaminik etkiyi artırır. 2.Yan zincirde 2C antihistaminik / antikolinerjik, 3C antipsikotik etkiye neden olur. 3.Yan zincirdeki N bir heterosiklik halkanın parçası olabilir. 4.Halkanın 2 konumunda elektronegatif grup antihistaminik etkiyi azaltır, antipsikotik etkiyi arttırır (örn. CF3, X). 5. Maksimum aktivite 2 aromatik halkanın aynı düzlemde olmaması ile sağlanır. Fenotiyazinlerde B halkası kayık şeklindedir; böylece 2 fenil halkası aynı düzlemde yer almaz. S CH 3 N CH 2-CH N CH 3 CH 3 PROMETAZiN Fenotiyazinler orta şiddette etkili, uzun etki süreli ve sedatif, antikolinerjik, antiemetik etkileri yüksek olan ilaçlardır. analjezik ve sedatif ilaçların etkilerini arttırırlar. Alkollü içecek ve MSS depresanları ile alınmamalıdırlar. 67 b. Dibenzosikloheptan/heptenler Genel yapı CH2 11 10 X a d 7 N 1 b 5 R 5H-dibenzo[a,d]siklohepten SİPROHEPTADİN HCl 1 1-metilpiperidin 5 4 1 N 4-(5H-Dibenzo[a,d]siklohepten-5-iliden)- CH Antihistaminik etki, antiserotonin etki iştah açıcı olarak kullanılır, sedasyon yapar CH3 68 LORATADЭN AZATADЭN MALEAT 6 11 II Kuюak 11 a 4 1 4 1 Aktif metaboliti b a N N Loratadin 4 6 Cl 8 b kull: alerjik rinit, dermatoz ve ьrtiker Cl 1 N 1 N HC COOH N CH3 HC COOH COOC2H5 8-Kloro-6,11-dihidro-11-(1-etoksikarbonil- N H deskarbetoksiloratadin 4-piperidiniliden)5H-benzo[5,6]siklohepta[1,2-b]piridin 6 2 5 6 1 benzosiklohepten 5 2 b aN piridin 1 11 b a N 2 1 11H-benzo[5,6]-siklohepta[1,2-b]piridin 69 LORATADİN 70 c. Diğer yapılar MEBHİDROLİN Napadisilat 2 CH3 1 N 1 2 3 N SO3H . 5 5 C 6 H5 SO3H kull: alerjik hast. (rinit konjuktivit, bronşiyal astım, böcek sokması 5-Benzil-2-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b] indol naftalelen-1,5-disulfonik asid tuzu 4 5 6 1 3 b 2 a N1 H 1H-indol 2 3 1 3 b 4 a N 4 6 N 5 H 2 N 1 3 4 5H-pirido[4,3-b]indol 71 Histamin H1 reseptörlerinin bloke edilmesi sonucu histamine bağlı Hücre içi kalsiyum konsantrasyonundaki artış ve bunun neden olduğu düz kas kasılmaları, Kapiler permeabilite artışı ve bunun neden olduğu ödem ve şişlikler, Mukus sekresyonu, Kızarıklık, kaşıntı ve yanma hissi ortadan kalkar. Rinit, saman nezlesi, idiyopatik ürtiker, konjonktivit, kontakt dermatit, böcek sokması, gıda ve ilaç allerjisi gibi durumlarda allerjik semptomların düzeltilmesinde kullanılırlar. Antiemetik, taşıt tutmasını engelleyici etki de gösterirler. 72 HİSTAMİN SERBERSTLENMESİNİ ENGELLEYEN İLAÇLAR Mast hücresi stabilizatörleri 73 CH3 H3C O kromon=benzopiron O O KELLİN (Ammi Visnage) O CH3 O 4H-kromen-4-on = 4H-1-benzopiran-4-on kull: spazmolitik ve bronkodilatör KROMOLİN SODYUM NaOOC 1 O O 5 O O OH 1 CH 2 CH 3 CH 2 O COONa 3 O 1,3-bis(2-karboksi-4-okso-4H-kromen-5-iloksi)-2-hidroksipropan disodyum (2-karboksi-4-okso-1-benzopiran-5-iloksi) (2-karboksi-4-okso-4H-1-benzopiran-5-iloksi) Mide-Barsak sisteminden absorbsiyonu iyi değildir, lokal olarak kullanılır. Bronş mukozasına iyi nüfus eder. Etkisi zayıftır, beta-mimetikler ve glukokortikoidlerle kullanılır. 74 NEDOKROMЭL SODYUM 1 H5C2 NaOOC N C3H7 a N 1 O 9a9a COONa 9 6 b O O g 3 4H-piran kinolin 4 5a5a 2 O 9-Etil-4,6-diokso-10-propil-5a,6,9,9a-tetrahidro-4H-pirano[3,2-g]kinolin-2,8dikarboksilik asid disodyum tuzu KETOTЭFEN Hidrojenfumarat 10 O 1 S 9 5 4 4 1 2 benzosiklohepten -OOC N CH3 5 1 4 5 tiyofen 2 1 a b S 2 4 4H-benzo[4.5]siklohepta[1,2-b] tiyofen CH HC + a b S 10 COOH H 4,9-dihidro-4-(1-metil-4-piperidiliden)-10H-benzo[4.5] siklohepta[1,2-b] tiyofen-10-on 75 EK BİLGİLER VE ÖZET 76 Antihistaminik ilaçlar H1 reseptör antagonistleri-Antiallerjik ilaçlar 1. ETİLENDİAMİN TÜREVLERİ CH3 CH3 N N CH3 N N N CH3 CH3 N H3 C Fenbenzamin Phenbenzamine Tripelennamine N N CH3 O Pirilamin Pyrilamine H1 reseptör antagonistleri üzerindeki çalışmalar 1933 de başlamış ve ilk türev fenbenzamin 1942 de geliştirilmiştir. 2-Piridil sübstütüsyonu ile (izosterik değişim) etki gücü daha yüksek tripellenamin kazanılmıştır. 3- ve 4-pridil türevlerinde etki azalır. Lipofilik grupların p- konumuna Cl, Br, CH3, OCH3 yerleştirilmesi etkiyi artırır (Tripellenamin → Pirilamin). Sınıf olarak düşük-orta etkili ilaçlardır. Düşük antikolinerjik ve antiemetik etkileri vardır. Orta-yüksek derecede sedasyon yaparlar. 77 Antihistaminik ilaçlar H1 reseptör antagonistleri-Antiallerjik ilaçlar 2. ETANOL / PROPANOLAMİN TÜREVLERİ O O N CH3 CH3 O H N CH3 CH3 N N Cl N N CH3 O O N CH3 CH3 CH3 Difenhidramin Diphenhydramine Dimenhidrinat Dimenhydrinate CH3 Orfenadrin Orphenadrine Difenhidramin ilk ilaçtır (1943). Dimenhidrinat 8-kloroteofilin tuzudur. Taşıt tutmasında (hareket hastalığı) kullanılır. o-Metil türevi orfenadrin antikolinerjiktir. Kas gevşetici olarak kullanılır. Halkaların yerleşimi nedeni ile antihistaminik aktivitesi düşüktür. 78 Antihistaminik ilaçlar H1 reseptör antagonistleri-Antiallerjik ilaçlar 2. ETANOLAMİN TÜREVLERİ Cl O N CH3 O N CH3 N Diphenhydramine Difenhidramin Carbinoxamine Karbinoksamin CH3 CH3 O H3C N N CH3 CH3 Doxylamine Doksilamin Fenilin 2-piridil ile değiştirilmesi ve p-Cl sübstütüsyonu ile etkiartırılmış ve karbinoksamin kazanılmıştır. Cl, lipid/su dağılımını (P) ve metabolik stabiliteyi artırmıştır. Bu bileşiklerin çoğunda kiral (optikçe aktif) merkez vardır ve bir izomer daha aktiftir. Levo (S) karbinoksamin dekstro (R) türevden 24 kez daha aktiftir. Bu farklılık reseptörün halkaları bağlayan bölümünde asimetri varlığını düşündürmektedir. 79 Antihistaminik ilaçlar H1 reseptör antagonistleri-Antiallerjik ilaçlar PROPANOLAMİN TÜREVLERİ CH3 O N H3 C Cl Klemastin Clemastine Klemastinde okijen ve azot arsında 3 karbon vardır. Yapı propanolamindir Zincir uzaması aktiviteyi artırmış etki süresini uzatmıştır. Klemastin uzun etkilidir (12 saat). İki kiral merkez içerir. Dekstro izomerde konfigürasyon R,R dir. Diastereomerlerin etki sırası R,R ˃ R,S ˃ S,R ˃ S,S şeklindedir. Azota yakın merkezin konfigürasyonu fenillere yakın merkezin konfigürasyonu kadar önemli değildir. 80 Antihistaminik ilaçlar H1 reseptör antagonistleri-Antiallerjik ilaçlar Ar 1 Ar 2 CHCH2CH2-N 3. ALKİLAMİN/ PROPİLAMİN TÜREVLERİ CH3 CH3 CH3 CH3 N N N CH3 N CH3 CH3 N N CH3 Br Feniramin Pheniramine Cl Klorfeniramin Chlorpheniramine Bromfeniramin Brompheniramine En güçlü H1 reseptör antagonistleridir. Antikolinerjik ve diğer yan etkileri düşüktür. Bu nedenle en yaygın kullanılan sınıftır. 1948-1952 yılları arasında kazanılmışlardır. Prototipi sınıfın en zayıf etkil üyesi feniramindir. p-Sübstütüsyonla kazanılan klor ve bromfeniramin çok daha etkilidir. Her üç ilaç kiral merkez içerir. S izomer reseptöre çok daha iyi bağlanır (2001000x). Feniramin rasem olarak , klor ve bromfeniramin hem rasem hemde daha aktif olan S dekstro izomeri şeklinde tedaviye sunulmuştur. 81 Antihistaminik ilaçlar H1 reseptör antagonistleri-Antiallerjik ilaçlar 3. PROPİLAMİN TÜREVLERİ Triprolidin, pirrobutamin ve akrivastin propilamin yan zincirinde doymamışlık içerirler. E/Z geometrik izomerleri şeklinde bulunurlar. E triprolidin Z den 1000x , E pirobutamin 165x daha güçlüdür. Akrivastin sedasyon yapmayan II. kuşak bir ilaçtır. Yapısı triprolidine benzer. Etkisi daha güçlüdür. Doymamış karboksilik asid grubunun polaritesi nedeniyle kan-beyin engelini geçemez ve sadasyon yapmaz. 82 Antihistaminik ilaçlar H1 reseptör antagonistleri-Antiallerjik ilaçlar PİPERAZİN TÜREVLERİ N CH3 N N N N CH3 N CH3 CH3 CH3 Cl Cl Klorsiklizin Chlorcyclizine Meclizine Meklizin Cl Buclizine Buklizin İki azot ta baziktir. Terminal azot daha baziktir(Sterik engeli ve elektron çekici grubu daha az). Sınıf olarak orta derecede etkili uzun etki süreli bileşiklerdir. Orta derecede sedatif düşük antikolinerjik etki gösterirler. Antiemetik etki gösterirler. Vertigo da ve taşıt tutmasında kullanılırlar. Siklizin özellikle taşıt tutmasında kullanılır. Klorsiklizin, meklizin ve buklizinde H1 antagonist aktivite artmıştır. N N Cyclizine Siklizin 83 CH3 Antihistaminik ilaçlar H1 reseptör antagonistleri-Antiallerjik ilaçlar PİPERAZİN TÜREVLERİ OH OH O O N N N N Cl Hydroxyzine Hidroksizin O Cl Cetirizine Setirizin Hidroksizin antikolinerjik ve santral depresan etkili klasik bir H1 reseptör blokörüdür. Psikonevrozda gerginliğin giderilmesi için ve allerjik reaksiyonlarda kullanılır. Setirizin hidroksizinin metabolitidir. Çift-iyon olması nedeni ile merkezi etkileri azdır. Daha az sedasyon yapar. 84 Antihistaminik ilaçlar H1 reseptör antagonistleri-Antiallerjik ilaçlar PİPERİDİN TÜREVLERİ OH OH N N CH3 HO CH CH3 3 Terfenadine COOH HO CH CH3 3 Feksofenadin Fexofenadine Astemizol Terfenadin orta şiddette H1 antagonist etki gösterir. Yüksek lipofilitesinden dolayı sedasyon yapmaz. Reseptörden yavaş ayrılır, etki süresi uzundur. Yarılanma ömrü 20 saattir. CYP3A4 ile yıkılan ilaçlar metabolizmasını yavaşlatır (ketokonazol,eritromisin). Yüksek kan düzeyi kardiyotoksisiteye neden olur. Yerini metaboliti sedsyon yapmayan(II kuşak) kardiyotoksik etki göstermeyen feksofenadine bırakmıştır. Feksofenadin çift-iyon şeklindedir. Kan-beyin engelini geçmez. Metabolizma yolağı farklıdır ilaç-ilaç etkileşimi göstermez. 85 Antihistaminik ilaçlar H1 reseptör antagonistleri-Antiallerjik ilaçlar CH3 CH3 N N N CH3 S S Fenetazine N CH3 CH3 Prometazin Promethazine N S N CH3 CH3 CH3 Trimeprazin Trimeprazine Grubun ilk üyesi fenetazindir. Prometazinde yan zincirde dallanma etkiyi artırmıştır. Yan zincirde üç karbon antihistaminik etkiyi azaltır. Dopaminerjik etkiyi artırır. Trimeprazinde üç karbonlu zincirin dallanması antihistaminik etkiyi artırmış, dopaminerjik etkiyi azaltmıştır. Fenotiyazin 86 Antihistaminik ilaçlar H1 reseptör antagonistleri-Antiallerjik ilaçlar DİĞER TRİSİKLİKLER 2 CH3 1 1 3 N SO3H N 5 C 6 H5 . 5 SO3H Mebhidrolin napadisilat 87 Antihistaminik ilaçlar H1 reseptör antagonistleri-Antiallerjik ilaçlar CH3 O N N N S N CH3 N O O Azatadine Cl Loratadine Ketotifen Siproheptadin difenhidraminden çok güçlü bir antihistaminiktir. Sedasyon yapar. İştah artırdığı, kilo alımına neden olduğu için anoreksia nervoza da kullanılır. Azatadin ve loratadin fenil yerine 2-piridil taşır. Çifte bağ doyurulmuştur. Azatadin siproheptadinden güçlü bir H1 antagonisttir. Antiserotonin, antikolinerjik yan etkileri vardır. Loratadin sedasyon yapmaz, antikolinerjik etkisi yoktur(polar COOC2H5). Karbamat azotu nötral olduğundan hızlı emilir etkisi çabuk başlar. Desloratadine metabolize olur. Ketotifen H1 antagonistidir ve histamin serbestlenmesini de engeller. 88 CH3 Antihistaminik ilaçlar H1 reseptör antagonistleri-Antiallerjik ilaçlar CH3 O N N O Cl Loratadine Halkalar aynı düzlemde değildir 89 Antihistaminik ilaçlar Histamin serberstlenmesini engelleyen stabilizatörleri KELLЭN (Ammi Visnage) KROMOLİN Sodyum CH3 H3C O ilaçlar-mast hücresi NaOOC O O O COONa OH O CH3 O O CH 2 CH CH 2 O O spazmolitik ve bronkodilatцr S H 5 C2 NaOOC H O C3 H 7 N O O O NEDOKROMİL Sodyum COONa N + -OOC CH3 CH HC COOH KETOTİFEN Hidrojenfumarat 90 91
