Farmasötik Kimya III * Antihistaminik İlaçlar 1

advertisement
FARMASÖTİK KİMYA III
2016-2017
Prof. Dr. Gültaze Çapan
1
yazılım:
http://www.acdlabs.com/resources/freeware/chemsketch/
2
Ders Programı
Histamin ve Antihistaminik İlaçlar
Antiallerjik İlaçlar
Ülser Tedavisi ve İlgili İlaçlar
Hormonal Sistemlere Etkili İlaçlar
İnsulin ve Oral Antidiabetikler
Steroid Hormonlar ve İlgili İlaçlar
Tiroid Hormonları ve İlgili İlaçlar
Kalsiyum Dengesi ve İlgili İlaçlar
Analjezik İlaçlar
3
Antihistaminik ilaçlar
Histamin in etkilerini engelleyen ilaçlara antihistaminik
ilaçlar = antihistaminikler denilir.
Biyojenik bir amin olan histamin en çok allerjik
reaksiyonlar oluşturması ve mide asid salgısını arttırıcı
etkisi ile bilinir.
Antihistaminik terimi daha çok antiallerjik ilaçlar için
kullanılır.
4
Antihistaminik ilaçlar
Histamin
YAPISI
NH2
bazik etilamin
yan zinciri
4
HİSTAMİN
1
HN
N
3
İmidazol
halkası
4-(2-aminoetil)-1H-imidazol
5
Antihistaminik ilaçlar
Histamin
Biyosentezi
CH2 CH
HN
COOH
N
CO2
4
HN
1
NH2
S-Histidin
S-histidin dekarboksilaz/
piridoksal fosfat
CH 2 CH 2
NH2
N
3
HЭSTAMЭN
Histamin organizmada amino asid S-histidin in dekarboksilasyonu
ile biyosentez edilir.
6
Antihistaminik ilaçlar
Histamin
Histamin memelilerin bütün dokularında bulunur.
Vücutta yerleştiği yapılar üç gruba ayrılabilir:
1. Mast hücreleri ve onların kandaki serbest anologları olan
bazofil lökositlerde
sırasıyla heparin ve kondriotine bağlı
şekilde inaktif durumda bulunur.
2. Mide mukozasında bazı hücreler histamin sentez edip
depolarlar (paryetal hücreden HCl salınmasını düzenleyen
hücreler).
3. SSS ve periferde bazı sinirler histamin sentez ederler ve
uçlarında depolarlar.
Histamin en fazla bronşiyal mukoza, deri ve mide-barsak
sisteminde bulunur.
7
Antihistaminik ilaçlar
Histamin
Serbestlenmesi
İlk allerjen uyarısı ile çeperlerine çok sayıda IgE bağlamış
mast hücrelerinin tekrar allerjenle karşılaşmaları sonucunda
IgE ler arasında olusan köprüler degranülasyona sebep olur ve
granüllerden histamin serbestlenir.
IgE
reseptörü
Mast hücresi
8
Antihistaminik ilaçlar
Histamin
Reseptörleri
Histaminin en bilinen reseptörleri H1 ve H2 reseptörleridir.
Bunlar dışında H3 ve H4 reseptörleri ile ilgili çalışmalar sürmektedir.
H1
allerjik reaksiyonlar
H2
mide asid salgısı
H3
SSS de histamin sentez
H4
ve serbestlenmesi
inflamasyon ve immunolojik cevaplar ile ilgilidir
Histamin reseptörleri membran G-Protein-Bağlantılı-Reseptörler(GProtein-Coupled-Receptors GPCR) grubundandır.
9
Antihistaminik ilaçlar
Histaminin etkileri
Sistem
Doku ve cevap
Reseptör
H1
Kalp-damar
sistemi
Mide-Barsak
sistemi
Solunum
sistemi
Sinir sistemi
Deri
Damarlar genişler ve
geçirgenliği artar
H2
X
Kalp atışı hızlanır
X
Düz kaslarda kasılma
X
Mideden HCl salgılanır
X
Bronş düz kasları kasılır
X
Sinir uçlarında ağrı ve kaşıntı
hissetme uyarısı
X
SSS uyarısı, emetik etki
X
Yanma, kaşıntı ve kabarma
X
X?
10
Antihistaminik ilaçlar
Histamin
Histamin Totomerleri
4
3
5
1
1
t
tele totomer ( )
4-(2-aminoetil)-1H-imidazol
p
pros totomer ( )
5-(2-aminoetil)-1H-imidazol
11
Tautomeride çifte bağ ve atomlar yer değiştirir
Asetaldehid
vinil alkol totomerisi
Antihistaminik ilaçlar
Histamin
pKa = 9.80
YAPISI
NH2
bazik etilamin
yan zinciri
4
HİSTAMİN
1
HN
N
3
İmidazol
halkası
pKa = 5.74
4-(2-aminoetil)-1H-imidazol
13
Antihistaminik ilaçlar
Histamin
İyonizasyon
Düşük pH da dikatyon şekli artar. Katı halde kristal paketlenmeyi
kolaylaştırmak için çoğunlukla pros şekilde bulunur.
14
Antihistaminik ilaçlar
Histamin
•İki totomer şekil (tele ve pros)
•-NH2 pKa = 9.80.
•pH 7.4 de iyonizasyon = % 99.6
•İmidazol halkası pKa = 5.74
•Kan pH sı 7.4 de iyonize değil
Histamin fizyolojik pH da % 96.6 tele totomer monokatyon
şeklindedir. H1 reseptörüne bu şekliyle bağlanır.
15
Antihistaminik ilaçlar
Histamin
Histamin konfonformerleri (=rotamerleri)
serbest dцnme
NH2
N
N
H
Sigma bağları (tek bağ) etrafında dönme serbest bir şekilde olurken ikili
( = ) ve üçlü (≡ ) bağların etrafında dönme olmaz.
Sigma bağı etrafında grupların rahatça dönmesi, çok sayıda molekül
şekilleri elde edilmesini sağlar. Bu şekillere molekülün konformasyonları
(=konformerleri) ve bu izomeriye konformasyon izomerisi denir.
Düşük enerjileri nedeniyle bazı konformerler daha kararlıdır.
16
Antihistaminik ilaçlar
Histamin
Histamin konfonformerleri (=rotamerleri)
serbest dцnme
NH2
N
N
H
17
Antihistaminik ilaçlar
Histamin
Histamin konformerleri
NH3
AH
NH3
H
H
H
H
H
H
H
N
N
H
trans
NH3
N
N
H
BH
NH3 N
H
N
H
H
H
NH
NH
H
gauche
H
H
Histamin akiraldir ancak histamin reseptörleri yüksek stereoselektivite
gösterir. Trans konformer H1 ve H2 reseptörlerine gauche ise H3
reseptörüne affinite gösterir.
18
Antihistaminik ilaçlar
Histamin
Histamin in ilaç olarak bir önemi yoktur.
•Mide
asid salgısının azlığında aklorhidri tanısında
(H2 agonisti betazol tercih edilir) deneysel olarak ve
•Meniere
hastalığında kullanılır (DAO a dayanıklı
betahistin HCl tercih edilir).
Betazol
Betahistin dihidroklorür
19
Antihistaminik ilaçlar
H1 reseptör antagonistleri-Antiallerjik ilaçlar
Antihistaminik ilaçlar

Serbestlenen histaminin reseptörle etkileşmesini
engelleyerek

Histamin serbestlenmesini engelleyerek etki
gösterirler
20
Antihistaminik ilaçlar
H1 reseptör antagonistleri-Antiallerjik ilaçlar
21
Antihistaminik ilaçlar
H1 reseptör antagonistleri-Antiallerjik ilaçlar
H1 reseptör antagonistlerinin geliştirilmesi
Asetikolin
CH3
N
O
O
+
CH3
CH3
H3 C
HOCH2CH2NH2
1-[(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-2-il)metil]piperidin
22
Antihistaminik ilaçlar
H1 reseptör antagonistleri-Antiallerjik ilaçlar
H1 reseptör antagonistlerinin geliştirilmesi
CH3
N-CH2CH2-N
CH2
CH3
CH3
CH-O-CH2CH2-N
CH3
1942’de etilendiamin
türevi fenbenzamin
1943’de etanolamin türevi
difenhidramin tedaviye
girmiştir.
23 23
Antihistaminik ilaçlar
H1 reseptör antagonistleri-Antiallerjik ilaçlar
Reseptörle etkileşmede önemli gruplar
Lip ofilik
aril grup ları
Bazik terminal
amin grubu
Ar 1
Ar
NH2CH2CH2NH2
HOCH2CH2NH2
CH3CH2CH2NH2
2
R
X
(CH2)n
N
R'
Bağlay ıcı grup
(N, CO, C)
Ara zincir
H1 Reseptör antagonistlerinde genel yapı
24
Antihistaminik ilaçlar
H1 reseptör antagonistleri-Antiallerjik ilaçlar

LİPOFİLİK DİARİL GRUPLARI
Antagonist aktivite için kalabalık
grubu oluşturur.
Fenil, benzil veya piridil gibi
izosterik bir yapı olabilir.
Piridil taşıyan türevler genelde
daha aktiftir.
Lip ofilik
aril grup ları
Bazik terminal
amin grubu
Ar 1
Ar
2
R
X
(CH2)n
N
R'
Bağlay ıcı grup
Ara zincir
Lipofilik gruplara p-sübstitüsyon metabolik halka hidroksilasyonunu
önleyerek etkiyi artırır. o-,m- sübstitüentler etkiyi azaltır.
Halkalar kondanse ise aynı düzlemde olmamalıdır.
BAĞLAYICI
X GRUBU
H1 antagonislerinin yapısal sınıflandırılmasına esas teşkil eder.
X = N, CO, C Etilendiaminler, etanol/propanolaminler, propilaminler
(doymuş veya doymamış)
25
Antihistaminik ilaçlar
H1 reseptör antagonistleri-Antiallerjik ilaçlar

KARBON ZİNCİRİ
Görevi terminal azotla halkalar arasında 5-6A0 mesafe oluşturmaktır.
Doymuş, doymamış, dallanmış ya da bir halkanın parçası olabilir.
Dallanma fenotiyazinlerde aktiviteyi artırır, diğer türevlerde azaltır.

BAZİK ALİFATİK AMİN
Fizyolojik pH da protonlanabilmelidir.
Aminde aktivite 30 ˃ 20 ˃ 10 şeklindedir.
Katernizasyon antihistaminik aktiviteyi artırmaz, antikolinerjik etkiyi
artırır.
Dimetil en uygun sübstütüsyondur. Daha uzun zincirler sterik engel
nedeniyle aktiviteyi azaltır.
Halkalı heterosiklik bir yapının parçası iseler halka sıkıştırması
nedeniyle sterik engel oluşturmazlar ve aktiviteyi azaltmazlar.
26
Antihistaminik ilaçlar
H1 reseptör antagonistleri-Antiallerjik ilaçlar
RESEPTÖRLE ETKİLEŞİM
H1 antagonistleri doğal substratla aynı alana yerleşmezler.
Sadece protonlanmış amin histaminle aynı bölgeye bağlanır.
Aril grupları histaminin bağlandığı bölgeye bitişik bir konuma
bağlanır. Bu olay reseptörün şeklini değiştirir ve histamine ilgi
azalır.
Dıştaki bölümler kiral olabilir çünki bazı H1 antagonistlerinde
stereoselektivite gözlenmektedir.
27
Antihistaminik ilaçlar
H1 reseptör antagonistleri-Antiallerjik ilaçlar
KİMYASAL SINIFLANDIRMA



Etilendiamin türevleri

Siklik bazik aminler
Etanolamin türevleri
Alkilamin türevleri
(aminoalkan/
aminoalkenler)
Piperazin türevleri
(siklizinler)
Piperidin türevleri

Trisiklik türevler
28
Antihistaminik ilaçlar
H1 reseptör antagonistleri-Antiallerjik ilaçlar
H1 reseptör
antagonistlerinin
geliştirilmesine
toplu bakış
29
1. ETİLENDİAMİN TÜREVLERİ
(Tek doz ...100 mg)kuvvetli sedatif etki
CH3
N
N
R
CH2 CH2 N
CH2
R = C6H5
H
+
H 2C
HO
CH3
COON
COOH
H 2C
COOH
H3 C
CH3
O
Pyrilamine
Tripellenamin sitrat
S
N
CH3
Cl
R = Cl
N
Kloroten sitrat
S
5-kloro-2-tiyenil
Tripellenamin sitrat =
N,N-Dimetil-N'-(fenilmetil)-N'-(2-piridinil)-1,2-etandiamin sitrat
Pirilamin
= (4-metoksifenil)metil
Kloroten
= (5-kloro-2-tiyenil)metil
30
Tripellenamin , Kloroten ve Pirilamin sentezi:
?
CH3
N
H3 C
N
N
O
Pyrilamine
Pirilamin
31
CH3
32
Antihistaminik ilaçlar
2.ETANOLAMİN/propanolamin TÜREVLERİ
(Aminoalkileterler)
(Tek doz 12...50 mg)(Kuvvetli sedatif antikolinerjik TT engeleyici etki)
R
1
Ar
C-O CH2CH2N
Ar
2
Çoğunluğu sübstitüe benzhidril alkollerin, 2-N,N-dimetilaminoetil
eterleridir. Ara zincir etanolamindir.
33
Antihistaminik ilaçlar
Difenhidramin HCl
kuvvetli sedatif, antikolinerjik, TT engelleyici etki
metoksi
CH
O
2
CH 2 CH 2N
H
+
CH3
. Cl
-
CH3
N,N-Dimetil-2-(difenilmetoksi)etanamin hidroklorьr
antihistaminik, taюэt tutmasэna karюэ, sedatif, antitьssif, antikolinerji k
hipnotik , lokal anestezik
34
Antihistaminik ilaçlar
Aril grupları aynı düzlemde olmamalıdır
CH
O
CH 2
CH 2 N
CH3
CH3
DİFENHİDRAMİN
35
Antihistaminik ilaçlar
36
DİMENHİDRİNAT = difenhidramin 8-kloroteofilin tuzu
8-kloro-1,3-dimetil-7H-purin-2,6-dion
1
3
6
5
7
37
Dimenhidrinat H1 reseptör blokörü antihistaminik bir ilaçtır.
Antikolinerjik etkisi santral antimuskarinik etkiye bağlıdır.
Belirgin santral sedatif etkisi de vardır. Hareket hastalığına
bağlı bulantı, kusma, baş dönmesi ve vertigonun tedavsinde
ve benzer belirtiler gösteren Meniere hastalığında kullanılır.
38
Klorfenoksamin hidroklorür
2
H3C
Cl
1
C
2
O
+
CH3
CH2 CH2N
H
. Cl
CH3
N,N-Dimetil-2-(1-(4-klorofenil)-1-feniletoksi)etanamin
hidroklorür
39
Klemastin fumarat
CH3
Cl
C
2
O
CH2 CH2
_
2
+
1 N H
OOC CH
HC
COOH
CH3
2-(2-(1-(4-klorofenil)-1-feniletoksi)etil)-1-metilpirolidin
fumarat
40
Klemastin fumarat sentezi
Klemastin
fumarat
Klemastin
41
Doksilamin sьksinat
CH3
CH3
C
O
+
CH2CH2 N
N
H CH3
H2 C
COO-
H2 C
COOH
N,N-Dimetil-2-(1-(2-piridinil)-1-feniletoksi)etanamin sьksinat
Hipnotik olarak kullanэlэr.
42
Doksilamin süksinat sentezi:
Doksilamin
Doksilamin süksinat
43
3. ALKİLAMİN TÜREVLERİ
(Aminoalkan/alkenler)
(Tek doz 2...25 mg) zayэf sedatif,zayэf antikolinerjik
Güçlü antihistaminik
•Bu
grup
bileşikler
3,3-diaril-N,N-dimetilpropilamin
yapısındadır. Bu nedenle “aril-propilaminler” ya da grubun
model bileşiği feniraminden esinlenilerek “feniraminler”
olarak da isimlendirirler.
Ar 1
Ar 2
CHCH2CH2-N
CH3
CH3
44
FENİRAMİN ve türevleri
N
*HC CH
2
N
H
2 CH 2
+
N
H3C
CH3
2-piridin propanamin
HC COOCH COOH
R=H
R
CH 2CH 2 CH 2NH2
Feniramin maleat
= Cl Klorfeniramin "
= Br Bromfeniramin "
Klorfeniramin maleat = 3-(4-Klorofenil)-N,N-dimetil-2-piridinpropanamin
maleat
Feniramin ve türevleri (sübstitüe) fenil asetonitril + 2-kloro piridin / baz =
piridilfenil asetonitril
dimetilaminoetil klorürle alkilasyon ve sülfürik
asit ile hidroliz
45
Sentez:
R
NaNH2
CH2CN +
N
Cl
CN
CH
R
Cl-CH2CH2N
CH3
CH3
NaNH2
N
(Br)
R
CN
CH3
C-CH2CH2N
CH3
N
Maleik asid
H2SO 4
-CO2
R
CH-CH2CH2N
N
CH3
CH3
Feniramin, klorfeniramin, bromfeniramin maleat
46
1
HOOC-CH=CH2
1
R
N
3
CH CH2
C
1 N
. HCl
2
3
CH CH
2-propenoik asid
6 1
2
N
CH CH2
C
N
. HCl
1
HOOC
CH3
3
CH3
R=H
Triprolidin HCl
I Kuюak
R = HOOC-CH=CH-
Akrivastin
II Kuюak
Triprolidin= (E) 2-(3-(1-pirolidinil)-1-(4-metilfenil)-1-propenil)piridin
Akrivastin= (E,E)-3-(6-(1-(4-metilfenil)-3-(1-pirolidinil)-1-propenil)-2-piridinil)-2-propenoik asid
H1 antagonistlerde E (trans) izomer Z (cis) izomerlerden daha aktiftir.
Triprolidin de E/Z 1000 kez daha aktiftir
47
Antihistaminik ilaçlar
H1 reseptör antagonistleri-Antiallerjik ilaçlar
KAN-BEYİN ENGELİNİ GEÇİŞ İN ÖNLENMESİ

Lipid/su dağılım katsayısının düşürülmesi
için polar grupların eklenmesi

Lipid çözünürlüğü çok yüksek moleküller
oluşturulması
Kandaki ilaç konsantrasyonu azalır
Proteine bağlanma artar

Çift iyon oluşturulması
48
SİKLİK BAZİK AMİNLER (piperazin ve piperidinler)
4. PЭPERAZЭN TЬREVLERЭ
(Tek doz ...25 mg) uzun etkili ilaзlar zayэf sedatif, zayэf antikolinerjik, TT
engelleyici etki, antiemetik etki
4
HC
N
1 N
1
CH 2
C
H 2
3 H
. HCl
C
C 6H 5
Sinnarizin HCl
(E)- 1-(3-Fenil-2-propenil)-4-(difenilmetil)piperazin HCl
Siklik etilendiaminler. siklizinler
49
Sinnarizin HCl sentezi:
Sinnarizin
Sinnarizin HCl
50

C6H5-CHO + CH 3-CHO
benzaldehid
asetaldehid
C6H5-CH=CH-CH2OH
sinnamil alkol
NaOH
claisen-schmidt
kond.
C
((CH3)2CHO) 3Al
6H5-CH=CH-CHO
1
meerwein
pondorf red.
3-fenil-2-propenal
(sinnamaldehid)
SOCl2
C6H5-CH=CH-CH2Cl
3-fenil-2-propenil klorür
51
CH3
Cl
CH
N
N
CH
Cl
CH3
N
N
CH2
1-((4-Klorofenil)fenilmetil)-
1-((4-Klorofenil)fenilmetil)-
4-metilpiperazin hidroklorьr
4-((3-metilfenil)metil)piperazin dihidroklorьr
KLORSЭKLЭZЭN HCl
Cl
MEKLiZiN 2HCl
CH
1
N
4
N CH 2
H3C
1
C
2
CH3
CH3
Kullanэlэю:
antiemetik
1-((4-Klorofenil)fenilmetil)-4-((4-(1,1-dimetiletil)fenil)metil)
piperazin dihidroklorьr
BUKLiZiN 2HCl
52
Dealkilasyonla oluşan metaboliti teratojeniktir.
Hamilelerde kullanılmamalıdır.
Cl
CH
N
N
H
Norklorsiklizin
53
*
Cl
CH
N
CH 2 CH 2 O
N
CH 2CH 2 OH
Hidroksizin 2HCl
I Kuюak
trankilizan, antihistaminik ve
antiemetik
2-(2-(4-((4-Klorofenil)fenilmetil)-1-piperazinil)etoksi)etanol dihidroklorьr
Cl
*4
CH
N
1
N
2
2
CH2 CH2 O
CH2 COOH
Setirizin 2HCl
II Kuюak
antihistaminik
sedatif etkisi yok
2-(2-(4-((4-Klorofenil)fenilmetil)-1-piperazinil)etoksi)asetik asid dihidroklorьr
54
*
LEVOSETİRİZİN = 2-[2-[4-[(R)-(4-klorofenil)fenilmetil]piperazin-1-il]etoksi]asetik asid
(2001 3.kuşak antihistaminik-setirizin aktif enantiyomeri)
55
Klorsiklizin sentezi:
Cl
H
C
O
C6H5MgBr
H
C OMgBr
C6H5
Cl
H3O+
H
C OH
C6H5
Cl
SOCl 2
4-klorobenzaldehid
Cl
H
C Cl
C6H5
+ HN
N COOC 2H5
H
C N
C6H5
Cl
N COOC 2H5
OH / H2O
1-etoksikarbonilpiperazin
Cl
H
C N
C6H5
HCHO / HCOOH
Cl
N H
Eschweiler metillemesi
H
C N
C6H5
N CH 3
HCl
KLORSiKLiZiN
HCl
KLORSiKLiZiN
56
Toplu
sentez:
toplu
sentez:
CH 3
ClCH 2
CH 3
H
C N
C6H5
Cl
K2CO 3
2HCl
MEKLiZiN DiHCl
N CH 2
MEKLiZiN
CH 3
ClCH 2
Cl
H
C N
C6H5
N H
C CH 3
CH 3
H
C N
C6H5
Cl
K2CO 3
N CH 2
CH 3
C CH 3
CH 3
2HCl
BUKLiZiN DiHCl
BUKLiZiN
ClCH 2CH 2OCH 2CH 2OH
Cl
H
C N
C6H5
2HCl
N
CH 2CH 2OCH 2CH 2OH
HiDROKSiZiN DiHCl
HiDROKSiZiN
ClCH 2CH 2OCH 2COOH
Cl
H
C N
C6H5
2HCl
N
CH 2CH 2OCH 2COOH
SETiRiZiN DiHCl
SETiRiZiN
57
5. PİPERİDİN TÜREVLERİ
4-piperidinamin
H 5 C6
N
1
N
4
(Tek doz 1...60 mg)
H2 N
CH3 . 2 HCl
kullanэlэюэ: kaюэntэdermatoz, saman nezlesi,
alerjik bronюit, gebelik kusmasэ, bцcek sokmasэ,
taюэt tutmasэ
BAMİPİN diHCl
H5C6 CH2
1
NH
4
1-Metil-N-fenilmetil-N-fenil-4-piperidinamin
sentez:
C6H5-NH2 +
O
N CH3
C6H5 N
N CH3
Raney Ni
H
C6H5 N
N CH3 + Cl-CH 2-C6H5
[H 2]
1-metil-4-piperidon
NaNH2
BAMiPiN
2 HCl
1-metil-4-piperiliden
benzamin
BAMiPiN 2HCl
COOMe
CH3 N
H
H
H2C=CH-COOMe
+
H2C=CH-COOMe
metil akrilat
Michael
kat.
CH3 N
CH2CH2COOMe
CH2CH2COOMe
CH3ONa
Dieckman kond.
-MeOH
H3C N
O
OH-,
-CO2
H3C N
58
O
TERFENADİN HCl –II Kuşak
C6H 5
HO
C
4
1
N
(kardiotoksik yan etki)
OH
CH 2CH 2CH 2CH
a
C6H 5
CH3
CH3
1
CH3
2
a-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-4-(hidroksidifenilmetil)-1-piperidinbutanol
Redüklenmiş butirofenon
Antipsikotik etkisi yok çok lipofilik; sedasyon yapmaz
20 saat yarılanma ömrü-ilaç etkileşimi-birikim toksik etki
59
Terfenadin sentez:
60
TERFENADЭN HCl - II KUЮAK(kardiyotoksik yan etki)
C6 H5
HO
C
OH
N
CH3
CH 2 CH 2 CH 2 CH

CH3
CH3
C6 H 5
metabolik oks.
FEKSOFENADЭN HCl
C6 H5
HO
C
C6 H 5
- II Kuюak
OH
N
CH 2 CH 2 CH 2 CH
COOH
CH3
CH3
Zwitteriyon-kan beyin engelini geçemez-metabolizma yolu farklı ilaç
etkileşimi ve kardiyotoksik etkisi yok
61
ASTEMİZOL - II KUŞAK (kardiyotoksik yan etki)
N
2
1N
1
NH
4
N
1
2
CH2 CH2
CH2
4
F
4
OCH3
1-(4-Florobenzil)-2-[[1-(4-metoksifenetil)-4-piperidil]amino]-benzimidazol
1-((4-Florofenil)metil)-2-[[[2-(4-metoksifenil)etil]-4-piperidil]amino]-1H-benzimidazol
62
ASTEMЭZOL- II KUЮAK (kardiyotoksik yan etki)
N
NH
N
CH 2 CH2
N
CH 2
OCH 3
F
Aktif metabolitler :
inaktif metabolitler :
2. Norastemizol
1. Desmetilastemizol
5-OH ve
N
NH
NH + CH 2 COOH
N
N
HO
CH2
N
OH
F
6-OH
OCH 3
*Uzun etki sьresinin nedeni aktif metabolitleridir
63
6.TRİSİKLİK BİLEŞİKLER
X
genel yapэ
X = S, CH=CH, CH2CH2
Y = N, C
A
B
C
Y
ara zincir
N
R1
R2
Trisiklik alkilaminler, diarilalkilamin türevlerinde bulunan
iki aromatik halkanın o- konumlarından bir köprü ile
birleşmiş analoglarıdır (X=izosteri).
Bir bağlantı grubu (Y), ara zincir ve terminal bazik amin
grubu bulunur. Ara zincir, alifatik yada piperidin gibi bir
heterosiklik halka olabilir.
64
TRİSİKLİK BİLEŞİKLER
a. Fenotiyazin türevleri
b. Dibenzosikloheptan/heptenler
c. Diğer yapılar
11
10
S
d
N
H
Halkaların yapısal özellikleri
nedeni ile benzen halkaları
koplanaraynı
düzlemdedeğildir (benzen halkalarının
koplanar olduğu fluoren ve
benzeri sistemlerde aktivite
yoktur).
7
1
a
b
Fluoren
65
a. Fenotiyazin türevleri
Güçlü antihistaminik, sedatif, antiemetik, antikolinerjik
Prometazin HCl
Metdilazin baz ve HCl
S
5
S
10
N
1
CH 2
2
CH
CH3
. HCl
N
1
N
CH3
CH3
CH 2
. HCl
10-(2-Dimetilaminopropil)fenotiyazin
hidroklorür
N
CH3
10-[(1-Metil-3-pirolidinil)metil]fenotiyazin
66
Fenotiyazinlerde yapı-etki ilişkisi
1.Azota bağlı yan zincirde dallanma antihistaminik etkiyi artırır.
2.Yan zincirde 2C antihistaminik / antikolinerjik, 3C antipsikotik
etkiye neden olur.
3.Yan zincirdeki N bir heterosiklik halkanın parçası olabilir.
4.Halkanın 2 konumunda elektronegatif grup antihistaminik etkiyi
azaltır, antipsikotik etkiyi arttırır (örn. CF3, X).
5.
Maksimum aktivite 2 aromatik halkanın aynı düzlemde
olmaması ile sağlanır. Fenotiyazinlerde B halkası kayık
şeklindedir; böylece 2 fenil halkası aynı düzlemde yer almaz.
S
CH 3
N CH 2-CH N
CH 3 CH 3
PROMETAZiN
Fenotiyazinler orta şiddette etkili, uzun etki süreli ve sedatif, antikolinerjik,
antiemetik etkileri yüksek olan ilaçlardır. analjezik ve sedatif ilaçların
etkilerini arttırırlar. Alkollü içecek ve MSS depresanları ile alınmamalıdırlar.
67
b. Dibenzosikloheptan/heptenler
Genel yapı
CH2
11
10
X
a
d
7
N
1
b
5
R
5H-dibenzo[a,d]siklohepten
SİPROHEPTADİN HCl
1
1-metilpiperidin
5
4
1
N
4-(5H-Dibenzo[a,d]siklohepten-5-iliden)-
CH
Antihistaminik etki, antiserotonin etki
iştah açıcı olarak kullanılır, sedasyon
yapar
CH3
68
LORATADЭN
AZATADЭN MALEAT
6
11
II Kuюak
11
a
4
1
4
1
Aktif metaboliti
b
a
N
N
Loratadin
4
6
Cl 8
b
kull: alerjik rinit,
dermatoz ve ьrtiker
Cl
1
N
1
N
HC
COOH
N
CH3
HC
COOH
COOC2H5
8-Kloro-6,11-dihidro-11-(1-etoksikarbonil-
N
H
deskarbetoksiloratadin
4-piperidiniliden)5H-benzo[5,6]siklohepta[1,2-b]piridin
6
2
5
6
1
benzosiklohepten
5
2
b
aN
piridin
1
11
b
a
N
2
1
11H-benzo[5,6]-siklohepta[1,2-b]piridin
69
LORATADİN
70
c. Diğer yapılar
MEBHİDROLİN Napadisilat
2 CH3
1
N
1
2
3
N
SO3H
.
5
5
C 6 H5
SO3H
kull: alerjik hast. (rinit
konjuktivit, bronşiyal
astım, böcek sokması
5-Benzil-2-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]
indol naftalelen-1,5-disulfonik asid tuzu
4
5
6
1
3
b 2
a
N1
H
1H-indol
2
3
1
3
b 4
a
N
4
6
N
5
H
2
N
1
3
4
5H-pirido[4,3-b]indol
71
Histamin H1 reseptörlerinin bloke edilmesi sonucu histamine
bağlı
Hücre içi kalsiyum konsantrasyonundaki artış ve bunun
neden olduğu düz kas kasılmaları,
Kapiler permeabilite artışı ve bunun neden olduğu ödem ve
şişlikler,
Mukus sekresyonu,
Kızarıklık, kaşıntı ve yanma hissi ortadan kalkar.
Rinit, saman nezlesi, idiyopatik ürtiker, konjonktivit, kontakt
dermatit, böcek sokması, gıda ve ilaç allerjisi gibi durumlarda
allerjik semptomların düzeltilmesinde kullanılırlar.
Antiemetik, taşıt tutmasını engelleyici etki de gösterirler.
72
HİSTAMİN SERBERSTLENMESİNİ ENGELLEYEN
İLAÇLAR
Mast hücresi stabilizatörleri
73
CH3
H3C
O
kromon=benzopiron
O
O
KELLİN
(Ammi Visnage)
O
CH3
O
4H-kromen-4-on =
4H-1-benzopiran-4-on
kull: spazmolitik ve bronkodilatör
KROMOLİN SODYUM
NaOOC
1
O
O
5
O
O
OH
1
CH 2 CH
3
CH 2 O
COONa
3
O
1,3-bis(2-karboksi-4-okso-4H-kromen-5-iloksi)-2-hidroksipropan disodyum
(2-karboksi-4-okso-1-benzopiran-5-iloksi)
(2-karboksi-4-okso-4H-1-benzopiran-5-iloksi)
Mide-Barsak sisteminden absorbsiyonu iyi değildir, lokal olarak kullanılır. Bronş mukozasına
iyi nüfus eder. Etkisi zayıftır, beta-mimetikler ve glukokortikoidlerle kullanılır.
74
NEDOKROMЭL SODYUM
1
H5C2
NaOOC
N
C3H7
a N
1
O
9a9a
COONa
9
6
b
O
O
g
3
4H-piran
kinolin
4
5a5a
2
O
9-Etil-4,6-diokso-10-propil-5a,6,9,9a-tetrahidro-4H-pirano[3,2-g]kinolin-2,8dikarboksilik asid disodyum tuzu
KETOTЭFEN Hidrojenfumarat
10
O
1
S
9
5
4
4
1
2
benzosiklohepten
-OOC
N
CH3
5
1
4
5
tiyofen
2
1
a
b
S
2
4
4H-benzo[4.5]siklohepta[1,2-b] tiyofen
CH
HC
+
a
b
S
10
COOH
H
4,9-dihidro-4-(1-metil-4-piperidiliden)-10H-benzo[4.5] siklohepta[1,2-b] tiyofen-10-on
75
EK BİLGİLER VE ÖZET
76
Antihistaminik ilaçlar
H1 reseptör antagonistleri-Antiallerjik ilaçlar
1. ETİLENDİAMİN TÜREVLERİ
CH3
CH3
N
N
CH3
N
N
N
CH3
CH3
N
H3 C
Fenbenzamin
Phenbenzamine
Tripelennamine
N
N
CH3
O
Pirilamin
Pyrilamine
H1 reseptör antagonistleri üzerindeki çalışmalar 1933 de başlamış ve ilk türev
fenbenzamin 1942 de geliştirilmiştir.
2-Piridil sübstütüsyonu ile (izosterik değişim) etki gücü daha yüksek tripellenamin
kazanılmıştır. 3- ve 4-pridil türevlerinde etki azalır.
Lipofilik grupların p- konumuna Cl, Br, CH3, OCH3 yerleştirilmesi etkiyi artırır
(Tripellenamin → Pirilamin).
Sınıf olarak düşük-orta etkili ilaçlardır. Düşük antikolinerjik ve antiemetik etkileri vardır.
Orta-yüksek derecede sedasyon yaparlar.
77
Antihistaminik ilaçlar
H1 reseptör antagonistleri-Antiallerjik ilaçlar
2. ETANOL / PROPANOLAMİN TÜREVLERİ
O
O
N
CH3
CH3
O
H
N
CH3
CH3
N
N
Cl
N
N
CH3
O
O
N
CH3
CH3
CH3
Difenhidramin
Diphenhydramine
Dimenhidrinat
Dimenhydrinate
CH3
Orfenadrin
Orphenadrine
Difenhidramin ilk ilaçtır (1943).
Dimenhidrinat 8-kloroteofilin tuzudur. Taşıt tutmasında
(hareket hastalığı) kullanılır.
o-Metil türevi orfenadrin antikolinerjiktir. Kas gevşetici
olarak kullanılır. Halkaların yerleşimi nedeni ile
antihistaminik aktivitesi düşüktür.
78
Antihistaminik ilaçlar
H1 reseptör antagonistleri-Antiallerjik ilaçlar
2. ETANOLAMİN TÜREVLERİ
Cl
O
N
CH3
O
N
CH3
N
Diphenhydramine
Difenhidramin
Carbinoxamine
Karbinoksamin
CH3
CH3
O
H3C
N
N
CH3
CH3
Doxylamine
Doksilamin
Fenilin 2-piridil ile değiştirilmesi ve p-Cl sübstütüsyonu ile etkiartırılmış ve
karbinoksamin kazanılmıştır. Cl, lipid/su dağılımını (P) ve metabolik stabiliteyi
artırmıştır.
Bu bileşiklerin çoğunda kiral (optikçe aktif) merkez vardır ve bir izomer daha
aktiftir. Levo (S) karbinoksamin dekstro (R) türevden 24 kez daha aktiftir.
Bu farklılık reseptörün halkaları bağlayan bölümünde asimetri varlığını
düşündürmektedir.
79
Antihistaminik ilaçlar
H1 reseptör antagonistleri-Antiallerjik ilaçlar
PROPANOLAMİN TÜREVLERİ
CH3
O
N
H3 C
Cl
Klemastin
Clemastine
Klemastinde okijen ve azot arsında 3 karbon vardır. Yapı propanolamindir
Zincir uzaması aktiviteyi artırmış etki süresini uzatmıştır.
Klemastin uzun etkilidir (12 saat). İki kiral merkez içerir. Dekstro izomerde
konfigürasyon R,R dir. Diastereomerlerin etki sırası R,R ˃ R,S ˃ S,R ˃ S,S
şeklindedir. Azota yakın merkezin konfigürasyonu fenillere yakın merkezin
konfigürasyonu kadar önemli değildir.
80
Antihistaminik ilaçlar
H1 reseptör antagonistleri-Antiallerjik ilaçlar
Ar 1
Ar 2
CHCH2CH2-N
3. ALKİLAMİN/ PROPİLAMİN TÜREVLERİ
CH3
CH3
CH3
CH3
N
N
N
CH3
N
CH3
CH3
N
N
CH3
Br
Feniramin
Pheniramine
Cl
Klorfeniramin
Chlorpheniramine
Bromfeniramin
Brompheniramine
En güçlü H1 reseptör antagonistleridir. Antikolinerjik ve diğer yan etkileri
düşüktür. Bu nedenle en yaygın kullanılan sınıftır.
1948-1952 yılları arasında kazanılmışlardır.
Prototipi sınıfın en zayıf etkil üyesi feniramindir. p-Sübstütüsyonla kazanılan
klor ve bromfeniramin çok daha etkilidir.
Her üç ilaç kiral merkez içerir. S izomer reseptöre çok daha iyi bağlanır (2001000x).
Feniramin rasem olarak , klor ve bromfeniramin hem rasem hemde daha aktif
olan S dekstro izomeri şeklinde tedaviye sunulmuştur.
81
Antihistaminik ilaçlar
H1 reseptör antagonistleri-Antiallerjik ilaçlar
3. PROPİLAMİN TÜREVLERİ
Triprolidin, pirrobutamin ve akrivastin propilamin yan zincirinde
doymamışlık içerirler.
E/Z geometrik izomerleri şeklinde bulunurlar.
E triprolidin Z den 1000x , E pirobutamin 165x daha güçlüdür.
Akrivastin sedasyon yapmayan II. kuşak bir ilaçtır.
Yapısı triprolidine benzer. Etkisi daha güçlüdür. Doymamış karboksilik asid
grubunun polaritesi nedeniyle kan-beyin engelini geçemez ve sadasyon
yapmaz.
82
Antihistaminik ilaçlar
H1 reseptör antagonistleri-Antiallerjik ilaçlar
PİPERAZİN TÜREVLERİ
N
CH3
N
N
N
N
CH3
N
CH3
CH3
CH3
Cl
Cl
Klorsiklizin
Chlorcyclizine
Meclizine
Meklizin
Cl
Buclizine
Buklizin
İki azot ta baziktir. Terminal azot daha baziktir(Sterik engeli
ve elektron çekici grubu daha az).
Sınıf olarak orta derecede etkili uzun etki süreli bileşiklerdir.
Orta derecede sedatif düşük antikolinerjik etki gösterirler.
Antiemetik etki gösterirler. Vertigo da ve taşıt tutmasında
kullanılırlar.
Siklizin özellikle taşıt tutmasında kullanılır. Klorsiklizin,
meklizin ve buklizinde H1 antagonist aktivite artmıştır.
N
N
Cyclizine
Siklizin
83
CH3
Antihistaminik ilaçlar
H1 reseptör antagonistleri-Antiallerjik ilaçlar
PİPERAZİN TÜREVLERİ
OH
OH
O
O
N
N
N
N
Cl
Hydroxyzine
Hidroksizin
O
Cl
Cetirizine
Setirizin
Hidroksizin antikolinerjik ve santral depresan etkili klasik bir H1 reseptör
blokörüdür.
Psikonevrozda gerginliğin giderilmesi için ve allerjik reaksiyonlarda kullanılır.
Setirizin hidroksizinin metabolitidir.
Çift-iyon olması nedeni ile merkezi etkileri azdır. Daha az sedasyon yapar.
84
Antihistaminik ilaçlar
H1 reseptör antagonistleri-Antiallerjik ilaçlar
PİPERİDİN TÜREVLERİ
OH
OH
N
N
CH3
HO
CH
CH3 3
Terfenadine
COOH
HO
CH
CH3 3
Feksofenadin
Fexofenadine
Astemizol
Terfenadin orta şiddette H1 antagonist etki gösterir.
Yüksek lipofilitesinden dolayı sedasyon yapmaz.
Reseptörden yavaş ayrılır, etki süresi uzundur.
Yarılanma ömrü 20 saattir.
CYP3A4 ile yıkılan ilaçlar metabolizmasını yavaşlatır (ketokonazol,eritromisin).
Yüksek kan düzeyi kardiyotoksisiteye neden olur.
Yerini metaboliti sedsyon yapmayan(II kuşak) kardiyotoksik etki göstermeyen
feksofenadine bırakmıştır.
Feksofenadin çift-iyon şeklindedir. Kan-beyin engelini geçmez.
Metabolizma yolağı farklıdır ilaç-ilaç etkileşimi göstermez.
85
Antihistaminik ilaçlar
H1 reseptör antagonistleri-Antiallerjik ilaçlar
CH3
CH3
N
N
N
CH3
S
S
Fenetazine
N
CH3
CH3
Prometazin
Promethazine
N
S
N
CH3
CH3
CH3
Trimeprazin
Trimeprazine
Grubun ilk üyesi fenetazindir.
Prometazinde yan zincirde dallanma etkiyi artırmıştır.
Yan zincirde üç karbon antihistaminik etkiyi azaltır.
Dopaminerjik etkiyi artırır.
Trimeprazinde üç karbonlu zincirin dallanması
antihistaminik etkiyi artırmış, dopaminerjik etkiyi
azaltmıştır.
Fenotiyazin
86
Antihistaminik ilaçlar
H1 reseptör antagonistleri-Antiallerjik ilaçlar
DİĞER TRİSİKLİKLER
2 CH3
1
1
3
N
SO3H
N
5
C 6 H5
.
5
SO3H
Mebhidrolin napadisilat
87
Antihistaminik ilaçlar
H1 reseptör antagonistleri-Antiallerjik ilaçlar
CH3
O
N
N
N
S
N
CH3
N
O
O
Azatadine
Cl
Loratadine
Ketotifen
Siproheptadin difenhidraminden çok güçlü bir antihistaminiktir.
Sedasyon yapar.
İştah artırdığı, kilo alımına neden olduğu için anoreksia nervoza da kullanılır.
Azatadin ve loratadin fenil yerine 2-piridil taşır. Çifte bağ doyurulmuştur.
Azatadin siproheptadinden güçlü bir H1 antagonisttir.
Antiserotonin, antikolinerjik yan etkileri vardır.
Loratadin sedasyon yapmaz, antikolinerjik etkisi yoktur(polar COOC2H5).
Karbamat azotu nötral olduğundan hızlı emilir etkisi çabuk başlar.
Desloratadine metabolize olur.
Ketotifen H1 antagonistidir ve histamin serbestlenmesini de engeller.
88
CH3
Antihistaminik ilaçlar
H1 reseptör antagonistleri-Antiallerjik ilaçlar
CH3
O
N
N
O
Cl
Loratadine
Halkalar aynı düzlemde değildir
89
Antihistaminik ilaçlar
Histamin serberstlenmesini engelleyen
stabilizatörleri
KELLЭN (Ammi Visnage)
KROMOLİN Sodyum
CH3
H3C
O
ilaçlar-mast hücresi
NaOOC
O
O
O
COONa
OH
O
CH3
O
O
CH 2 CH
CH 2 O
O
spazmolitik ve bronkodilatцr
S
H 5 C2
NaOOC
H
O
C3 H 7
N
O
O
O
NEDOKROMİL Sodyum
COONa
N
+
-OOC
CH3
CH
HC
COOH
KETOTİFEN Hidrojenfumarat
90
91
Download
Random flashcards
canlılar ve enrji ilişkileri

2 Cards oauth2_google_d3979ca9-59f8-451c-9cf7-08c5056d5753

Merhaba

2 Cards oauth2_google_861773e1-0890-4522-834a-6a5babb58e76

qweeqwqwe

5 Cards oauth2_google_78146396-8b44-4532-a806-7e25cc078908

En Mimar Architecture LTD ŞTİ XD

2 Cards asilyasar069

Create flashcards