Kolorektal kanser’e Histopatolojik yaklaşım Arzu Ensari Patoloji ABD Kolorektal kanser Sporadik (%94) Adenoma-karsinoma APC İBH-assosiye APC %10-80 MSI % 2-14 “Serrated” neoplazi MMR CIM MAP MYH FAP (%85) APC Wnt arayolu Herediter (%5) HNPCC (%15) MMR MSI Hiperplastik Hamartomatöz polipozis polipozis MMR CIM PTEN-SMAD4 LKB1/STK Kolorektal kanser Sporadik (%94) İBH-assosiye Herediter (%5) İEN Adenoma-karsinoma Adenoma “Serrated” neoplazi Serrated polip MAP Adenoma FAP (%85) Adenoma HNPCC (%15) Adenoma Hiperplastik Hamartomatöz polipozis polipozis Serrated polip İEN Kolorektal Karsinogenez İki farklı patogenetik arayoldan gelişir 1. APC/-catenin arayolu: • kromozomal instabilite sonucu onkogen ve tümör süpressör genlerdeki mutasyonların akümülasyonu • Kolon kanserinin moleküler gelişimi morfolojik olarak gözlenebilir APC inaktivasyonu K-ras mutasyonu SMAD inaktivasyonu p53 mutasyonu/LOH telomeraz aktivasyonu 1-APC/-Catenin Arayolu APC geni: • 5q21’de lokalize • APC proteini Wnt (Wingless) sinyal iletim arayolunda yer alır • WNT Arayolu – Embryolojik gelişim, – hücre proliferasyonun düzenlenmesi • APC’de izlenen mutasyon sonucunda APC ile degrade edilmeyen serbest catenin nükleusa geçerek TCF4/Lef4 ile kompleks oluşturur ve karsinogenezde rolü olabilecek hedef genlerin ( c-myc, cyclin D1, MMP-7, Gastrin, PPAR g, COX2) transkripsiyonuna neden olur Kolorektal Karsinogenez 2. Mikrosatellit instabilite arayolu: • DNA MMR genlerindeki mutasyonların akümülasyonu • Moleküler temele eşlik eden morfolojik değişiklik yok: sağ kolonda hiperplastik/serrated polip-müsinöz ca? MSH2 Mutasyonların % 90’ı MLH1 MSH6 PMS1 PMS2 2- MSI Arayolu • • • • DNA “mismatch repair” genler (MMR): Mikrosatellit: Tekrarlayan baz sekanslarıdır. DNA replikasyonunda bu sekanslarda kayma (mismatch) olur. MMR genler spontan mutasyonlar sonucu DNA’da oluşan uyumsuz baz çifti eşleşmelerini belirler ve hatanın ortadan kaldırılması ve düzeltilmiş nükleotidin yerleştirilmesinden sorumludur Replikasyon boyunca doğru DNA sentezinin sağlanması ve genomun stabilizasyonu sağlanır Etkin MMR gen aktivitesinin yokluğunda mikrosatellit instabilite (“replication error”) gözlenir. 2- MSI Arayolu • MSI gösteren tümörler; *Proksimal kolonda lokalize *Genellikle musinöz veya andiferansiye özellikte *Stromalarında belirgin lenfositik infiltrasyon *Mikrosatellit stabil tm.e göre daha iyi prognoz • Bu tm.lerde bazı gen mutasyonlarının daha sık bulunduğu belirlenmiştir. –TGF-B res. II, IGF II res., – Bax protein ve –E2F4 cell cycle regulator gen • APC, k-ras ve p53 mutasyonları ile MSI arasındaki ilişki henüz tartışmalıdır. MSI a %21’de APC mutasyonu gözlenmiştir Adenoma-karsinoma sekansı Normal AKF TA TVA VA Vogelstein & Fearon, 1988 CA Adenoma-Karsinoma Sekansı • Aberran kript foküsü Hiperplastik / Displastik • Unikriptal adenom • Adenom (TA/TVA/VA/SA...) Hafif displazi / Orta şiddette displazi / Ağır displazi / Kanserleşme • Adenokarsinom Aberan Kript Odağı • Kromoendoskopide normal kriptten 2-3 kat büyük kriptler • Mikroskopik olarak hiperplastik ve displastik tipleri var • Adenoma, KRK ve FAP olgularında görülür Minamoto et al., 1994; Takayama et al., 2001; Hardy et al., 2001 Unikriptal Adenom • Tüm kolonik adenomaların prekürsör lezyonudur • FAP olgularında saptamak kolaydır • Tek bir kript ya da birkaç kriptte adenomatöz epitelyal döşenme vardır Adenomatöz poliplerde malignite riski • • • • • • Polip çapı Polip sayısı Saplı olup olmaması Tip-Histolojik arkitektür Epitelyal displazi derecesi Polipozis sendromu varlığı Adenomalarda kanserleşme • İntramukozal Karsinom (= mm’nın üstü) Glandüler epitel bazal membranının invazyonu Lamina propria invazyonu (T0) • İnvaziv Karsinom (= mm’nın altı) Muskularis mukoza ve/veya submukoza invazyonu (T1) Serrated poliplerde malignite riski • • • • Proksimal Multipl (>20) > 1cm Ailede kolorektal kanser öyküsü “serrated” polipler Total eksizyon + izlem Kolorektal CA • • • • • GİS kanserlerinin % 70’idir. % 98’i adenokarsinomdur. En sık 60-79 yaşlarında gelişir. %20’den azı 50 yaş altında görülür. E/K oranı=2/1 dir. Lokalizasyon • • • • • % 22 - çekum/asendan kolon % 11 - transvers kolon % 6 - desendan kolon % 55 – rektosigmoid bölge % 6 - diğer Makroskopik tipler • Polipoid/ekzofitik • Anüler/ülsere • Ülserovejetan Mikroskopik tipler •Konvansiyonel adenokarsinoma •Müsinöz karsinoma •Taşlı yüzük hücreli karsinoma •Nöroendokrin diferansiasyon gösteren adenokarsinoma •Adenoskuamöz karsinoma •Küçük hücreli andiferansiye karsinoma •Anaplastik karsinoma • Proksimal kolon tümörleri polipoid olma eğilimindedir. • Distal kolonda ise anüler tümörler görülür, konstriksiyon yaparlar. • Bölgesel LAP, KC, AC, kemik, periton ve beyin en sık metastazın olduğu bölgelerdir. • Tümörün yaygınlığı en önemli prognostik belirleyicidir.
