düşük viral yüklü kronik hepatit b ve kompanze

DÜŞÜK VİRAL YÜKLÜ KRONİK HEPATİT B VE KOMPANZE SİROZLU
HASTALARDA HEPATOSELÜLER KARSİNOM RİSKİ
Hepatit B virüsü(HBV) dünya genelinde büyük bir sağlık sorunudur; dünya nüfusunun yaklaşık %30’u,
yeni veya geçmiş enfeksiyon için serolojik kanıt göstermektedir1. Kronik HBV enfeksiyonu siroza
ve/veya hepatoselüler karsinom’a(HCC) ilerleyebilir2. Perinatal olarak HBV kazanan erkeklerin %40 ve
kadınların %15 kadarı karaciğer sirozu veya HCC nedeniyle kaybedilir1. Ne yazıkki şu an HBV’nin etkili
bir kür tedavisi yoktur; interferonlar(IFN) ve nükleozid/nükleotid analogları(NUC) gibi şu an mevcut
tedaviler, viral replikasyonu baskılayabilir ancak virüsü eredike edemez.Bu yüzden tedavi kararı, risk
ile tedavi yararını dengeleme temelinde bireysel olarak yapılmalıdır(örn, tedavi edilmemiş doğal
gidişat, tedavi yan etkileri ve maliyet).
Kompanze siroz(örn, sirozun erken evresi, hastaların az veya hiç semptom göstermediği
sıralar) ve saptanabilir ancak düşük seviyelerde HBV-DNA’sı olan hastalarda, anti-viral tedavinin(AVT)
verilip verilmemesi gerektiği hakkında görüşler farklılık göstermektedir.
Karaciğer Hastalıkları Araştırmaları Amerikan Derneği (AASLD), Karaciğer Araştırmaları Avrupa
Birliği(EASL) ve Karaciğer Araştırmaları Asya Pasifik Birliği (APASL)’nin ortaya koyduğu kılavuzlar,
kompanze sirozlu hastalarda, HBV-DNA seviyeleri yüksekse (≥2000 IU/mL), ALT (alanin amino
transferaz) konsantrasyonuna bakılmaksızın tedavi başlanmasını önermektedir3-5. Ancak, düşük viral
yüklü hastalar için(örn HBV-DNA < 2000 IU/mL) öneriler farklılık göstermektedir. EASL kılavuzları,
serum HBV DNA saptanabildiğinde tedavi önermekteyken3, APASL kılavuzları yakın takip
önermektedir4. AASLD kılavuzları ALT seviyesi yükseldiğinde tedavi, ancak ALT seviyesi normalse yakın
takip önermektedir5. Bu çalışmada antiviral tedavinin gerekli olup olmadığını değerlendirmek için,
düşük viral yüklü kompanze siroz hastalarında uzun süreli sonuçları değerlendirdik.
Hastalar ve Yöntemler
Çalışma Dizaynı, Ortam ve Katılımcılar
Bu çalışma, Samsung Medical Center(Seul, Kore)’da bakım alan, kronik HBV-enfekte kompanze sirozu
olan hastaların bir retrospektif kohort çalışmasıdır. Çalışma protokolü Samsung Medical Center
değerlendirme kurulu tarafından incelenmiş ve onaylanmıştır. Bu çalışma var olan uygulama ve klinik
verilerinin retrospektif analizine dayalı olduğu için, kurumsal değerlendirme kurulu tarafından
hastaların yazılı onamının alınma gerekliliğinden feragat edilmiştir. 2006(serum HBV-DNA testinin ilk
yapıldığı zaman) – 2011 arasında serum HBV DNA seviyeleri ölçülen hastalar(N=21,812), çalışmaya
dahil edilme potansiyelleri açısından taranmıştır. HBV-DNA seviyeleri, COBAS TaqMan® HBV DNA
Testi kullanılarak yapılmıştır. İlk HBV-DNA ölçümünün yapıldığı zaman, başlangıç(bazal, baseline)
olarak kabul edildi. Şu kriterlerin hepsini karşılayan 465 hastayı çalışmaya aldık: 1) Yaş ≥ 18 ve kronik
HBV enfeksiyonu(6 aydan uzun süredir serum HbsAg antijeni pozitif veya klinik öyküyle
tanımlanmıştır); 2) Sirozun şu klinik belirtilerinden herhangi birinin varlığı: trombositopeni(<150,000
trombosit), karaciğerin sirotik dizilimi(nodüler karaciğer yüzeyi veya kaudat lop hipertrofisi) ve/veya
görüntülemeyle doğrulanmış splenomegali, veya varislerin varlığı(anormal büyümüş venler, üst
endoskopi veya kesitsel görüntülemelerle saptanmış)6; 3) başlangıçtan itibaren 6 ay süreyle serum
HBV-DNA seviyeleri <2,000 IU/mL; 4) geçmiş IFN veya NUC tedavi öyküsü yok.
Bu 465 hasta ileri olarak incelenmiş ve şu kriterlerden birini karşılamışsa çalışmadan dışlanmıştır;
(1) Hepatit C veya HIV virüsüyle koinfeksiyon(n=5); (2) dekompanze siroz bulgusu: asit varlığı(veya
öyküsü), özofagiyel veya gastrik varis kanaması, hepatik ensefalopati veya Child-Pugh skoru ≥ 7
(n=40); (3) 1 yıldan kısa takip süresi (n=31); (4) başlangıç HBV-DNA ölçümünden sonraki 1 yıl içinde
HCC saptanması(n=3); (5) başka malign tümör(lerin) varlığı(n=1). Nihayetinde, toplamda 385 hasta
çalışmaya dahil edilmiştir.
Primer sonuç değişkeni, takip sırasında HCC tanısıydı. Takip periyodu, başlangıç HBV-DNA ölçümü ile
veri analizi tarihine(30 Nisan 2014) kadar geçen süre olarak sayıldı. Tüm hastalarda takip
değerlendirmesi, 3-6 ayda bir veya gerektiğinde daha sık, en az 1 yıl süreyle yapıldı.
Çalışma Değişkenleri
HCC(primer sonuç değişkeni), ya histolojik inceleme ya da klinik görüntüleme ile tanılandı7. Şu
parametreler toplandı ve çalışma katılımcı uygunluğunu belirlemek için değerlendirildi: Yaş; cinsiyet;
tıbbi öykü; ultrason ve üst endoskopi sonuçları; serum trombosit, hepatit B zarf antijeni (HBeAg) ve
HBV-DNA seviyeleri; ve ALT, AST ve AFP seviyelerini içeren diğer kan kimyasal parametrelerinin
başlangıç seviyeleri. Saptanabilir ancak düşük viral yük şöyle tanımlandı: serum HBV-DNA seviyesi :
12- 1,999 IU/mL). Artmış ALT seviyesi, erkek için ≥34 ve kadın için ≥25 IU/mL olarak tanımlandı(kore
nüfusü için önceden önerilen ALT cut-off değerlerine göre)8. Başlangıc HBV-DNA saptama alt limiti
12’den 9 IU/mL’ye düşürülmüştür, ancak bu çalışma için, 12 IU/mL saptanılamaz olarak kabul
edilmiştir. Hastalar başlangıçtaki serum HBV-DNA ve ALT seviyelerine göre aşağıdaki 3 gruba
ayrılmıştır: (1) saptanamaz HBV-DNA seviyeleri olan hastalar; (2) saptanabilir ancak düşük viral
yüklü(12-1,999 IU/mL) ve yüksek ALT seviyeli(erkek ≥34 kadın ≥25) hastalar; ve (3) düşük ancak
saptanabilir viral yüklü ve normal ALT seviyeli hastalar.
Tüm takip periyodu boyunca, HBV-DNA seviyeleri genellikle 3-6 aylık aralıklarla izlenmiş ve
HBV-DNA seviyeleri hakkında tüm veriler toplanmıştır. Takip süresindeki AVT kullanımı(IFN veya NUC)
kaydedilmiştir. Takip süresince IFN kullanan hasta olmamıştır. Belli bir zaman noktasında 2,000 IU/mL
üzerine HBV-DNA elevasyonu ile birlikte yükselmiş ALT seviyeleri, çoğunlukla AVT başlanmasına
neden olmuştur(koredeki geriödeme politikasına göre). AVT başlayanlar için tam virolojik yanıt(CVR),
serum HBV-DNA seviyesinin saptanamayacak seviyeye(<12 IU/mL) düşüşü tanımlanmıştır. HBVDNA’nın saptanamayacak seviyeye gelme zamanı da ayrıca değerlendirilmiştir. Hastalar daha sonra
serum HBV-DNA seviyeleri ve takip süresindeki AVT kullanımına göre 4 gruba ayrılmıştır: (1) AVT
başlayanlar; (2) AVT almayan ve tüm takip süresi boyunca tespit edilemeyen HBV-DNA seviyeleri
gösterenler; (3) AVT almayan ve takip boyunca saptanabilir ancak düşük viral yüke sahip olanlar(121,999 IU/mL); ve (4) AVT almayan ve takip süresinde bir HBV-DNA elevasyonu yaşamış olanlar( HBVDNA seviyesi ≥ 2,000 IU/mL; şekil 1).
İstatistiksel Analiz
Başlangıç ve klinik karakteristikler, ortalama ± standart sapma(SD) veya frekans(yüzde) şeklinde
verilmiştir. Bunların kontrol (HCC olmayan) ve vaka(HCC olan) gruplarına dağılımları, iki-örnekli t-testi
veya Fisher’ın kesin testi ile karşılaştırılmıştır. HCC’nin kümülatif insidans oranı Kaplan-Meier yöntemi
ile hesaplanmış ve çizilmiştir. Log-rank testleri, üç grubun başlangıç insidans oranları arasındaki
farklılıkları incelemek için kullanılmıştır: (1) saptanamayan HBV-DNA seviyeleri; (2) saptanabilir ancak
düşük viral yük ile artmış ALT seviyeleri; ve (3) saptanabilir ancak düşük viral yük ile normal ALT
seviyeleri. Log-rank testleri ayrıca, takip süresi boyunca şu dört grup arasındaki farklılıkları incelemek
için kullanılmıştır: (1) AVT alanlar; (2) AVT almamış ve saptanamayan düzeyde HBV-DNA’sı olanlar; (3)
AVT almamış ve düşü ancak saptanabilir viral yükü olanlar; ve (4) AVT almamış ve bir HBV-DNA
elevasyonu olanlar.
HCC riskiyle ilişkili başlangıç faktörlerini tanımlamak için cox'un regresyon analizi uygulandı ve oransal
hazard oranı (HR) hesaplandı. Potansiyel başlangıç faktörlerini test ettik ve tek değişkenli analizde
ilişkili olduğu görülen değişkenlerle çok değişkenli analiz yapıldı. Üç grup arasında, başlangıç HBVDNA seviyelerine göre HCC riski değerlendirildi(saptanamayan HBV DNA, saptanabilen ile yüksek ALT,
ve saptanabilen ile normal ALP). Takip süresince tüm hastalarla birlikte AVT almayanları da test ettik.
Takip süresince serum HBV-DNA seviyelerindeki değişimlere göre HCC riski hesaplaması, yaşa göredüzeltilmiş Cox regresyon analizi ile test edildi. Tüm hastalar için; AVT almayanlar için ve başlangıçta
saptanabilir HBV-DNA seviyeleri olanlar için; “Saptanamayan HBV DNA” , “düşük ancak saptanabilir
HBV-DNA” ve “HBV-DNA elevasyonu” yaşamış hastaların HCC riskleri karşılaştırıldı. AVT başlama veya
CVR elde etme zamanı her bireyde farklı olduğu için, ve AVT tedavisi ile HBV-DNA seviyeleri zaman
içinde birbirlerini etkilediği için; AVT veya CVR süresi’nin HCC insidansı üzerindeki etkilerini
hesaplarken, olası zamana-bağlı kafa karıştırıcılığı önlemek için, marjinal bir yapısal Cox orantılı risk
modeli kullandık9. Model şunları içermekteydi; yaş, pik HBV-DNA seviyeleri, ve tedavi-ağırlıklıhesaplamanın ters olasılığı kullanılarak zamana-bağlı karıştırıcılık düzeltildikten sonra AVT ve CVR
süreleri. Bu modelde yaş ve pik HBV-DNA seviyeleri de düzeltilmiştir. Çünkü Yaş HCC için güçlü bir risk
faktörüdür ve AVT’ye genelde HBV-DNA elevasyonundan sonra başlanılmaktadır. İstatistiksel
anlamlılık, SAS yazılımında <0.05 bir p değeri olarak belirlenmiştir.
Sonuçlar
Çalışma Katılımcılarının Başlangıç Karakteristikleri
Analiz edilen hastaların başlangıç özellikleri tablo1’de gösterilmiştir. Dahil edilen tüm hastalarda şu
formda siroz kanıtı vardı : trombositopeni, splenomegalili veya splenomegalisiz sirotik dizilim,
ve/veya varisler, ve 385 hastanın 331’inde(%86) portal hipertansiyon kanıtı vardı(PH;
trombositopeni, splenomegali, ve/veya varisler). İzlem boyunca(median takip süresi 5.6 yıl; Aralık : 17.9), 37 hastada(%9.6) yeni HCC tanısı konmuştur; bu hastalar daha yaşlıydı ve AST ve AFP seviyeleri
daha yüksekti. Ayrıca daha sıklıkla başlangıçta saptanabilir HBV-DNA seviyelerine sahiplerdi(Tablo1).
Detaylı HCC karakteristikleri “Supporting Table1’de” sunulmuştur. Tanı anındaki evreler Barcelone
Klinik Karaciğer Kanseri evresi 0, A, B, C için sırasıyla %38, %46, %3 ve %13 idi. Başlangıç
faktörlerinden yaş, AFP ve HBV-DNA seviyeleri, HCC gelişimiyle ilgili bağımsız faktörlerdi(Tablo2).
Antiviral tedavi olarak NUC, median 2.4 yıllık(yıl aralığı 0.6-6.7) süreden sonra, 77 hastaya(%20)
başlandı; median tedavi süresi 3.2 yıldı(yıl aralığı 0.1 – 6.6). Takip süresinde AVT başlayan hastalar,
başlamayanlara göre anlamlı derecede farklı karakteristiklere sahipti(Tablo1). AVT başlayan hastalar
daha genç, daha sıklıkla radyolojik siroz kanıtına sahip, ve başlangıçtaki ALT,AST ve AFP seviyeleri
daha yüksekti. AVT başlanan çoğu hastada başlangıçta HBV DNA saptanabilir seviyedeydi(%95) ve
takip süresinde HBV-DNA elevasyonu görüldü(%84).
Başlangıç HBV-DNA ve ALT Seviyelerinin bir Fonksiyonu olarak HCC Riski
Başlangıçta saptanabilir ancak düşük viral yükü olan hastaların 5-yıllık kümülatif HCC insidans oranı,
başlangıçta HBV-DNA saptanamayan hastalar göre anlamlı derecede daha yüksekti(%10 vs %2.2;
P=0.006). saptanamayan HBV-DNA seviyeleri olanlarla kıyaslandığında, saptanabilenleri HCC riski 5
kattan daha fazla yüksekti(Tablo2). Saptanabilir ancak düşük viral yüklü hastalar, ALT seviyelerine
göre altgruplara ayrıldığında 5 yıllık kümülatif HCC insindans oranı ALT elevasyonu yaşayan
hastalarda, ALT seviyesi normal olanlara göre daha yüksek olmakla birlikte bu farklılık istatistiksel
olarak anlamlı değildi(%14 vs %8, p=0.28), ayrıca saptanamayan HBV-DNA seviyesi olan gruptan da
daha yüksekti(%2.2, p<0.001: şekil 2A). Takip sırasında AVT: “saptanamayan”; “saptanabilen +
normal ALT”; “saptanabilen + artmış ALT’li” gruplardaki hastalara sırasıyla, %3.4(4/117),
%22.2(34/92) ve %37.0(34/92) oranında başlanmıştır(p<0.001). AVT başlanmayan 308 hasta için 5
yıllık HCC insidans oranları gruplara göre sırasıyla; “saptanamayan HBV-DNA”; “saptanabilir + normal
ALT”; “saptanabilir + artmış ALT” grupları için %2.4, %7.6 ve %21.7 idi(P<0.001; şekil2B).
Takip Sırasındaki HBV-DNA Seviyelerinin bir Fonksiyonu olarak HCC Riski
Takip sırasında 71 hasta(%18) saptanamayan HBV-DNA seviyelerini korudu, 188 hasta(%49)
saptanabilir ancak düşük viral yükünü korudu, ve 126 hasta(%33) HBV-DNA
elevasyonu(≥2,000IU/mL) yaşadı. Başlangıçta saptanabilir ancak düşük viral yükü olan grupta HBVDNA elevasyonu, başlangıçta saptanamayan HBV-DNA’ları olan gruba göre daha sıklıkla görüldü(%44
vs %7, p<0.001; şekil1). AVT almayan hastalarda(n=308) 5-yıllık kümülatif HCC insidans oranları,
saptanamayan HBV-DNA seviyelerini koruyanlar(n=71) için %1.4, saptanabilir ancak düşük viral yükü
koruyanlar (n=175) için %8.8 ve DNA elevasyonu yaşayanlar(n=62) için %13.3 idi(p<0.001, şekil3).
Takip sırasında saptanabilir ancak düşük HBV-DNA’sını koruyan grubun HCC riski, saptanamayan HBVDNA seviyelerini koruyan gruba göre daha yüksekti, ancak HBV-DNA elevasyonu yaşayan grupla
karşılaştırılabilir seviyedeydi(Tablo3).
AVT’nin HCC insidansına Etkisi
Takip sırasında 77 hastaya(%20) AVT başlandı. Tüm AVT’ler NUC tedavisi şeklinde verildi. Entekavir en
sık kullanılan ilaçtı(n=58, %75.3), onun ardından lamivudin gelmişti(n=14, %18.1). Geri kalan
hastalarda Klevudin, Telbivudin ve adefovir kullanıldı. İki vakada ilaç rezistansı görüldü, bunlarda
kurtarma tedavisi uygulandı ve toplamda %90.9(77 hastanın 70’i) hastada CVR elde edildi. Takip
sırasında AVT başlanan hastaların 5-yıllık kümülatif HCC insidans oranı %5.9 idi(şekil3). Çalışma
başlangıcından AVT verilmesine kadar geçen süre hastadan hastaya değiştiği için; AVT süresinin(yıl
olarak) ve ayrıca CVR süresinin(yıl olarak), HCC insidansını etkileyip etkilemediğini de araştırdık. Uzun
AVT süresinin düşük HCC ile anlamlı derecede ilişkili olduğunu bulduk(Tablo4). Dahası, daha uzun CVP
süresi de düşük HCC insidansı ile anlamlı derecede ilişkiliydi, ancak AVT süresinden daha az tahmin
ettiriciydi(tablo4). Bu bulgu başlangıçta saptanabilir HBV-DNA’sı olan hastalarda daha belirgindi.
Modelin detaylı verileri “Supporting Tables 2-5” de gösterilmiştir.
Tartışma
Bu çalışmada, saptanabilir ancak düşük viral yüklü kompanze sirozu olan hastalarda HCC gelişme
riskini analiz ettik ve bu hastaların derhal AVT tedavisi başlanmasından yarar görüp göremeyeceğini
değerlendirdik. HBV’ye yönelik etkili bir kür olmadığı için1, tedavi kararı risk ve yarar dengesine göre
yapılmalıdır. Güney Korede tüm nüfus, ulusal sağlık sigortası sistemi tarafından sağlık harcamalarında
geri ödeme kapsamına dahildir. HBV’de AVT maliyetleri, sirozlu hastalarda yalnızca HBV-DNA seviyesi
>2,000 IU/mL olduğunda karşılanmaktadır; bu yüzden, saptanabilir ancak düşük viral yüklü hastaların
hepsi AVT başlanmayıp düzenli serum HBV-DNA izlemiyle takip edilmektedir. Bu çalışmada, sadece 13
hastaya düşük viral yük altında AVT başlanmış, ve takip süresince düşük viral yükü olan hastaların
çoğu(%93), AVT’siz takip edilmiştir. Bu durum bize, sirozlu ve saptanabilir ancak düşük viral yüklü
hastalarda doğal gidişatı ve sonuçları gözlemlemek için eşsiz bir fırsat sunar.
Sonuç olarak, düşük ancak saptanabilir viral yükü olan hastalarda HCC gelişme riskinin düşük
olmadığını bulduk. Başlangıçta düşük viral yükü olan hastaların 5-yıllık kümülatif HCC insidansı %10.0
idi. Dahası, tüm takip süresince düşük viral yükünü korumuş hastaların da 5 yıllık HCC insidans oranı
yüksekti(%8.8). Başlangıçta düşük ancak saptanabilir HBV-DNA seviyelerine sahip hastalar ayrıca takip
sırasında yüksek HBV-DNA elevasyonu riskine sahipti. Bu hastaların %44’ünde HBV-DNA elevasyonu
görüldü.
Ayrıca bu hastalarda AVT’nin yararlı etkisini de gözlemledik. AVT başlangıç zaman noktası
hastadan hastaya değişmişse de, AVT grubunun HCC insidans oranı, “saptanabilir ancak düşük viral
yükü olan” veya “HBV-DNA elevasyonu görülen” gruplardan daha düşüktü(şekil3). AVT başlayan
hastaların çoğunda CVR elde edildi ve daha uzun AVT veya CVR süresi daha düşük HCC riskiyle
ilişkiliydi. CVR süresi HCC risk düşüşüyle, AVT süresine kıyasla daha yakından ilişkiliydi.Bu yüzden
bizim verilerimiz, sirozlu ve düşük ancak saptanabilir viral yüklü hastalarda AVT tedavisi başlanmasını
önermektedir(EASL kılavuzunun da önerdiği gibi). Ek olarak, NUC’ler genelde güvenli ve iyi-tolere
edilen oral ilaçlardır10, ve uzun süreli NUC tedavisinin sirozu geri döndürdüğü gösterilmiştir11. Etkili bir
HBV replikasyon süpresyonu, HCC gelişim riskini tamamen ortadan kaldırmasa da, NUC tedavisinin
HCC insidansını azalttığı gösterilmiştir12,13. Ayrıca hemen başlanan AVT, takip süresindeki HBV-DNA
elevasyonunu önleyebilir(bu elevasyon, çalışmadaki HCC riskiyle ilişkili bir başka faktördür).
Ancak AVT tedavisinin yararı, şu nedenlerden dolayı dikkatle yorumlanmalıdır. İlki, AVT
uygulanan hastalar, uygulanmayanlardan farklı başlangıç karakteristiklerine sahipti. İkincisi, AVT
tedavileri takip süresinde farklı zaman noktalarında başlandı, bu da uygun bir karşılaştırma yapmayı
güçleştirir ve beraberinde bir sağkalım bias’ı(yanlılığı) getirir. Üçüncüsü, çoğunlukla HBV-DNA
elevasyonu yaşayan hastalar tedavi edilmiştir; yani sürekli düşük-saptanabilir-HBV-DNA-seviyeleri
olan hastalar değil de yalnızca bu hastalar tedaviden yarar görüyor olabilir. Bu yüzden, AVT’nin
“sürekli” saptanabilir ve düşük viral yüklü sirozlu hastalarda HCC gelişim riskini azaltıp
azaltmayacağını görmek için, randomize-plasebo kontrollü çalışmalar gereklidir. Ancak bu
RCT’ler(randomize kontrollü çalışmalar) bile sınırlı olacaktır çünkü, “sürekli” düşük ve saptanabilir
HBV-DNA seviyelerine sahip olacak hastaları en baştan saptamak ve tanımlamak imkansızdır. Bu
yüzden AVT başlama kararı bireysel olmalı, ve bu karar risk ile yarar dengelenip öyle verilmelidir.
AASLD kılavuzlarının önerdiği gibi, saptanabilir ancak düşük viral yüklü hastalar, “yükselmiş
ALT seviyeli” veya “normal ALT seviyeli” gibi daha ileri gruplandırılarak farklı şekilde yaklaşılabilir5.
AASLD kılavuzları, ALT seviyeleri yüksek olanlar için derhal AVT başlangıcını, ALT seviyeleri normal
olanlari içinse yakın izlemi önermektedir5. HCC riski ALT seviyesiyle ilişkilidir14, ve ALT seviyesi ölçümü,
AVT’den yarar görebilecek bireyleri belirlemede yararlı olabilir5. Bu çalışmada, yükselmiş ALT’leri olan
hastalar HCC açısından çok yüksek risk altındaydı, özellikle de analiz, takip süresinde AVT
almayanlarla sınırlandırıldığında(Şekil2B). Bu yüzden, AASLD kılavuzlarının önerdiği gibi, yükselmiş
ALT seviyeleri olan hastalara derhal AVT başlangıcı şiddetle düşünülmelidir5. Ancak bu çalışmada,
normal ALT seviyeleri olan hastaların da HCC riskinin düşük olmadığını gözlemledik. Siroz ve yüksek
HBV-DNA seviyeleri olan hastalara, genellikle ALT seviyelerine bakılmaksızın tedavi önerilmektedir2,3,5.
Bu öneri şuna dayanmaktadır: normal karaciğer histolojisi olan hastalarda ALT seviyeleri
yükselebildiği15 gibi, sirozlu hastalarda normal olabilir2,3. ALT seviyeleri yüksek riskli hastaları
belirlemede yararlı olabilir, ancak yukarıda da belirtildiği gibi yükselmiş ALT seviyeleri karaciğer
hasarında sınırlı bir belirteçtir ve bizim bulgularımıza göre “sirozlu ve saptanabilir ancak düşük viral
yüklü ve normal ALT’li hastalar” anlamlı bir HCC riski altındadır. Hepsi birlikte düşünüldüğünde,
sirozlu hastaları ALT seviyelerine bakmaksızın tedavi etmek, daha ihtiyatlı(akılcı, tedbirli)
olacaktır(saptanabilir ancak düşük viral yüklü olanları bile).
APASL kılavuzları, düşük viral yüklü hastalara sıkı izlem ve HBV-DNA seviyeleri > 2,000IU/mL
olanlara tedavi önermektedir; ancak, her ne kadar viral yük HCC ile ilişkili16, ve tedaviye karar verdirici
bir faktör17 olsa da, DNA seviyeleri fluktuasyon(dalgalanma) gösterebilir, ve cut-off
noktası(2,000IU/mL) gelişigüzel seçilmektedir2. Başlangıç serum HBV-DNA ölçümleri, saptanamayan
seviyelerde HBV-DNA’larını ileride de koruyacak hastaları belirleyemez18. Düşük serum HBV-DNA
seviyelerine rağmen karaciğer hastalığı progresyonu geçmiş çalışmalarda bildirilmiştir19. Bu çalışmada
bu hastalarda anlamlı HCC riski gözlemledik, ayrıca AVT süresiyle azalmış bir HCC riski de gözlemledik.
Bu yüzden, sirozlu ve saptanabilir ancak düşük viral yükü olan hastalarda, sıkı izlemden ziyade hemen
AVT başlanması, muhtemelen daha iyi bir yaklaşımdır.
Bu çalışmada bazı sınırlamalar vardı. Şu not edilmelidir; neredeyse kronik hepatit B’li tüm
Kore nüfusu, HBV genotip C ile enfektedir20 ve bu genotipin diğerlerinden daha hızlı progrese olduğu
bilinmektedir2. Bu yüzden, bizim bulgularımızın diğer HBV genotipleriyle uygunluğu belirlenmelidir.
Çalışma bir üçüncü basamak merkezinde yapılmıştır, bu yüzden seçim bias’ı olmuş olabilir, çünkü
daha ciddi hastalar dahil edilmiştir. Özellikle, dahil edilen hastaların çoğunda, trombositopeni,
splenomegali ve/veya varislerle belirlenen “portal hipertansiyon” vardı(331 / 385, %86). Bu
bulguların sirozlu ancak portal hipertansiyonsuz hastalara genellenilebilirliği’nin gösterilmesi
gereklidir. Son olarak, önceden de belirtildiği gibi, retrospektif çalışma dizaynı şununla sınırlıdır:
AVT’nin sürekli düşük ancak saptanabilir HBV-DNA seviyeleri olan hastalarda yararlarını göstermek.
Buna rağmen verilerimiz, saptanabilir ancak düşük viral yüklü sirozlu hastaların doğal gidişat
ve sonuçlarını iyi karakterize etmektedir. Bu hastalar, saptanamayan HBV-DNA seviyeleri olanlardan
daha yüksek HCC riskine sahipti. ALT seviyeleri yükseldiğinde HCC riski de daha yüksekti, ancak ALT
seviyeleri normal olan hastalarda, eğer HBV-DNA saptanabilir düzeyde ise, HCC riski düşük değildi.
Saptanabilir ancak düşük viral yüklü hastalar sıklıkla HBV-DNA elevasyonu yaşamıştır. Ve HCC riski,
HBV-DNA seviyeleri uzun süre düşük seyrettiği durumda bile düşük değildi. Bu ortamda AVT, takip
sırasındaki HCC insidansını azaltmıştır. NUC tedavisi tedavi edilen hastaların çoğunda CVR’yi elde
etmiştir, ve CVR süresi de azalmış HCC riskiyle yakından ilişkilidir. Tüm bu bulgular önermektedir ki;
sirozu ve saptanabilir ancak düşük viral yükü olan hastalarda, ALT seviyeleri veya sıkı izleme dayalı
risk stratifikasyonu’nun(tabakalandırması, sınıflandırması) yerine hemen AVT tedavisi daha iyi bir
yaklaşımdır.