Kronik Karaciğer Hastalıkları Siroz

Esld: end stage liver disease / son evre karaciğer hastalığı
Karaciğer Hastalıkları
M. Katherine Rude
Thomas Kerr
Mauricio Lisker-Melman
Karaciğer Hastalıklarının Değerlendirilmesi
Genel Prensipler
Karaciğer hastalıkları, asemptomatikten son-dönem karaciğer hastalığına(ESLD) kadar geniş
bir yelpazede kendini gösterebilir.
Ayrıntılı anamnez ve fizik muayeneyi tanısal testler, karaciğer histolojisi ve görüntüleme
yöntemleriyle birleştiren kapsamlı bir araştırma genelde kesin tanıya ulaşmayı sağlar.
Tanı
Klinik Prezentasyon
Öykü
Öykü alma aşağıdakilere odaklanmalıdır:
Şu anki hastalığın öyküsü
İlaç kullanımı ve toksin maruziyeti(alkol dahil)
İlişkili belirti ve semptomlar- sarılık, ödem, kaşıntı, ensefalopati, gastrointestinal(GI) kanama
gelişmesi
Karaciğer hastalığı aile öyküsü
Komorbid durumlar: Obezite, diyabet, hiperlipidemi, inflamatuar barsak hastalığı, sistemik
hipotansiyon
Enfeksiyon için risk faktörleri: İntravenöz(IV)/İntranazal ilaç kullanımı, piercing, dövme,
cinsel geçmiş, yabancı ülkeye seyahat, meslek
1
Fizik Muayene
Ayrıntılı fizik muayene gereklidir. Akut ve kronik karaciğer hastalığının izleri silik olabilir
veya hiç olmayabilir.
Sarılık, konjunktiva ve yumuşak damağa dikkatli bakıldığında
Asit,periferik ödem, ve plevral efüzyonlar
Hepatomegali ve splenomegali
Jinekomasti, testiküler hipotrofi
Kas kaybı
Telanjiektaziler, palmar eritem, pubik kıl değişiklikleri
Özel karaciğer hastalıkları spesifik fiziksel anormallikleri ile ilişkili olabilir: Artrit, akne, deri
renk değişiklikleri, Kayser-Fleischer halkaları, clubbing, S3 gallop.
Tanısal Testler
Laboratuvarlar
Serum enzimleri. Çoğunlukla aminotransferazların yükselmesiyle ilişkili olan karaciğer
hastalıklarına hepatoselüler hastalıklar, Alkalen fosfatazların(ALP) yükselmesiyle ilgili
hastalıklara kolestatik hastalıklar denir.
Aspartat transaminaz ve alanin transferazların(sırasıyla AST ve ALT) yükselmesi
hepatoselüler hasar ve nekrozun göstergesidir.Belirgin derecede artmış düzeyler(>1.000 U/L)
tipik olarak akut hepatoselüler hasar ile(örn, viral, ilaca bağlı veya iskemik) meydana
gelirken, hafif-orta dereceli artışlar çok farklı durumlarda(örn, akut veya kronik hepatoselüler
hasarlanma , infiltratif hastalıklar, bilyer obstrüksiyonlar) görülebilir. AST’nin ALT’ye oranı
tipik olarak alkolik karaciğer hastalıklarında >2 ve viral hepatitlerde <1’dir.
2
ALP farklı dokularda(kemik,barsak,böbrek,lökosit,karaciğer, ve plasenta) bulunan bir
enzimdir. Diğer hepatik enzimlerin eş zamanlı yükselmesi(örn, ., γ-glutamyl transpeptidaz
[GGT] veya 5′-nükleotidaz), ALP’nin hepatik kökenli olduğunu belirlemede yardımcı olur.
Serum ALP değeri, bilyer obstrüksiyonlarda, yer kaplayan lezyonlarda veya karaciğerin
infiltratif hastalıklarında, ve intrahepatik kolestaz yaran durumlarda(primer bilyer siroz[PBC],
primer sklerozan kolanjit[PSC], ilaca-bağlı kolestaz) genelde yükselir. ALP’nin yükselme
derecesi kolestazın yerini veya nedenini ayırt edemez.
GGT farklı dokularda bulunan bir enzimdir. GGT ve ALP yükselmesi, benzer karaciğer
hastalıklarında oluşma eğilimindedir. GGT, barbitürat, fenitoin veya alkol alan kişilerde, diğer
karaciğer enzimleri normal seviyelerdeyken bile yükselebilir.
5′-Nucleotidase, bilyer obstrüksiyonları, kolestazı ve infiltratif hepatobilyer hastalıkları tespit
etmede ALP ile kıyaslanabilir.
Sentetik Ürünler
Kronik karaciğer hastalıklarında serum albumin konsantrasyonu sıklıkla azalmıştır. Ancak,
kronik inflamasyon, artmış plazma, ve GI veya renal kayıplar da hipoalbüminemiye yol
açabilir. Albumin’in yarı ömrü nispeten uzun(20 gün) olduğu için akut hastalıklarda serum
düzeyleri normal olabilir.
Hemostaz ve fibrinoliz’de rol oynayan birçok protein(koagülasyon faktörleri: a2-antiplasmin,
antitrombin, heparin kofaktör II, yüksek-moleküler-ağırlıklı kininojen, prekallikrein, protein
C ve S) karaciğer tarafından sentezlenir. Faktör II, VII,IX, X, protein C ve S sentezleri, K
vitamininin varlığına bağlıdır. Karaciğer sentez fonksiyonu’nun yeterliliği protrombin
zamanı(PZ) ve international normalized ratio(INR) ile hesaplanabilir. PT/INR uzaması,
bozulmuş koagülasyon sentezinden veya K vitamini eksikliğinden meydana gelebilir. K
vitamini uygulandıktan sonra normale dönen PT/INR , K vitamini eksikliğini gösterir.
Kolesterol karaciğerde sentezlenir. İlerlemiş karaciğer hastalığı bulunan hastalarda çok düşük
kolesterol düzeyleri olabilir. Ancak, PBC’de serum kolesterol düzeyleri belirgin şekilde
artmış olabilir.
Spesifik karaciğer hastalıklarında düzeyleri ölçülebilen diğer sentetik ürünler are α1antitripsin ve serüloplazmin’dir.
Boşaltım Ürünleri
3
Bilirubin, hemoglobin ve noneritroid hemoproteinlerin(örn, sitokromlar, katalazlar)
parçalanma ürünüdür. Total serum bilirubini, konjuge(direk) ve ankonjuge(indirek)
bilirubinden oluşur.Ankonjuge hiperbilirubinemi, aşırı bilirubin üretimi(neonatal veya
fizyolojik sarılık, hemoliz ve hemolitik anemiler, inefektif eritropoezis, hematomların
rezorpsiyonu), karaciğerde azalmış bilirubin uptake’i(Gilbert’s sendromu ve rifampisin ve
probenesid gibi ilaçlar), veya bozulmuş bilirubin konjugasyonu(Gilbert’s yada Criegler-Najjar
sendromu). Konjuge ve ankonjuge fraksiyonlarda yükselme, Dubin-Johnson’s ve Rotor’s
sendromlarında ve intrahepatik(hepatoselüler, duktular veya kanaliküler hasar) ve
extrahepatik(mekanik obstrüksiyon) kolestaz durumlarında ortaya çıkar.
Safra asitleri karaciğerde üretilir ve yağların sindirim ve emilimi için gerekli oldukları barsağa
salgılanır.Serum safra asit seviyelerindeki artış, hepatobilyer hastalıklar için spesifiktir ancak
sensitif değildir. Kişisel safra asidi seviyeleri karaciğer hastalıklarının ayırıcı tanısında yararlı
değildir. Safra asidi tayini, karaciğer hastalığı olan hastalada rutin olarak kullanılmaz.
α-Fetoprotein(AFP) normalde fetal karaciğer hücrelerinden sentezlenir. Yaşamın ilk yılında
normal erişkin seviyelerine (<10ng/mL) düşer. AFP hepatosellüler karsinom(HCC) için
hassas olmayan bir belirteçtir. Örneğin 20ng/mL’lik bir cut-off değerinin, HCC’yi tespit
etmede yalnızca %60 sensitivitesi vardır(Hepatology 2011;53:1020). HCC’lerin üçte birinde
AFP değerlerinde yükselme görülmez ve sadece %30’unun AFP düzeyleri 50ng/mL’nin
üzerindedir(Aliment Pharmacol Ther 2007;26:1187). 400ng/mL’nin üstündeki değerler veya
hızlı doubling-time, HCC için imalıdır; hafif-orta derece yükselmeler, akut ve kronik
karaciğer inflamasyonlarında da görülebilir.
Görüntüleme
Anormal kan karaciğer testi ve sağ taraflı karın ağrısı olan hastalarda , bilyer ağacın
dilatasyonunu görüntülemek, safra taşı ve kolesistiti ortaya çıkarmak için ultrasonografi
kullanılır. Karaciğerdeki kitle, abse ve kistleri ortaya çıkarıp karakterize edebilir. Renkli
Doppler ultrasonografi, portal ve hepatik venlerdeki kan akışının varlığını ve yönünü
değerlendirebilir. Ultrasonografi sıklıkla HCC taraması için kullanılan bir yöntemdir;
4
Ancak bu yöntem HCC’yi tespit etmede(2 cm’den küçük çaplı tümörlerde), bilgisayarlı
tomografi(BT) ve Manyetik rezonans(MR)’a oranla daha az sensitiftir. Bu teknik, işlemi
uygulayana çok bağımlıdır.
IV kontrastlı spiral BT, karaciğerin parankimal hastalıklarının değerlendirilmesinde çok
kullanışlıdır. Bu yöntem, yer-kaplayan lezyonların(örn, abse ve tümörler) tanımlanmasında,
kontrastlanma özelliği ile karaciğer hacminin ölçülebilmesini sağlar. 3 fazlı BT(arteryel,
venöz, ve gecikmiş fazlar), karaciğer kitle değerlendirmesinde endikedir. Gecikmiş faz,
kolanjiyokarsinomdan şüphelenildiğinde faydalıdır.
MR, BT ile benzer bilgiler sağlamanın yanında yağ infiltrasyonlarını, karaciğer lezyonlarını
ve demir birikmesini daha iyi tanımlar. İyotlu kontrasta alerjisi bulunan hastalarda seçilecek
yöntemdir. Tüm kesitsel görüntüleme teknikleri arasında, en yüksek doku kontrastını MR
sağlar. Bu, çeşitli kontrast maddelerle beraber(özellikle hepatobilyer kontrast ajanları),
karaciğer lezyonlarının kesin, noninvaziv karakterizasyonunu sağlar.
Manyetik rezonans kolanjiyopankreatografi(MRCP), MR’ın özel bir versiyonu olup,
intrahepatik ve extrahepatik safra kanallarının görüntülenmesini sağlayan alternatif noninvazif
bir tanısal yöntemdir.
Pozitron emisyon tomografisi(PET) normal, inflamatuar ve malign dokular arasındaki
metabolizma farklılıklarını kullanan bir yöntemdir. PET scan, kolorektal kanserin karaciğer
metastazı varlığını değerlendirmede yardımcıdır. PET scan ayrıca kolanjiyokarsinom
tanısında da yardımcı olabilir.
Tanı Yöntemleri
Perkutanöz transhepatik kolanjiyografi(PTC) ve endoskopik retrograd
kolanjiyopankreatografi(ERCP), safra ağacına kontrast verilmesinde kullanılır. Bu yöntemler
en çok ultrason, BT veya MR/MRCP ile önceden tespit edilmiş karaciğer anormalliklerinde
yararlıdır. Bu prosedürler biyopsi, fırçalama, stent ve dren takılması gibi tanı ve tedavi
işlemlerinin yapılmasını mümkün kılar.
Perkutanöz karaciğer biyopsisi, radyografik rehberlik(ultrason veya BT) eşliğinde veya tek
başına yapılabilen invaziv bir işlemdir.
5
Perkutanöz karaciğer biyopsisi genel olarak güvenlidir ve genellikle ayakta tedavi prosedürü
olarak yapılır. Kanama, ağrı, enfeksiyon, komşu organ yaralanması, ve (nadir olarak)ölüm,
potansiyel komplikasyonlardır. Koagülopati, trombositopeni, ve/veya asit varlığında biyopsi
transjugular yolla yapılabilir. Şüpheli karaciğer lezyonlarına genelde ultrason veya BT
eşliğinde biyopsi uygulanır. Laparoskopi, karaciğer doku örneklemesinde alternatif bir
yöntemdir.
Fibrozis/sirozu belirlemede noninvaziv testler: aspartat aminotransferaz trombosit oranı
indexi(APRI), FibroScan, FibroTest, geçici elastografi, ve MR spektroskopi yöntemleri
araştırılmaktadır ve bu noktada karaciğer biyopsisine tamamlayıcı olarak görülmelidirler.
Viral Hepatit
Hepatotrofik virüsler Hepatit A virüsü (HAV), hepatit
B virüsü (HBV), hepatit C virüsü (HCV), hepatit D virüsü (HDV), ve
hepatit E virüsünü(HEV) içerir.(Tablo 19-1 ve 19-2). Nonhepatotrofik virüsler(karaciğeri
indirekt olarak etkileyen virüsler) Epstein-Barr virüsü, sitomegalovirüs, herpes virüs, kızamık,
ve diğerleri.
Hepatotrofik Virüslerin Klinik ve Epidemiyolojik Özellikleri
Organizma
Hepatit A
Hepatit B
Hepatit C
Hepatit D
Hepatit E
İnkübasyon
15–45 gün
30–180 gün
15–150 gün
30–150 gün
30–60 gün
Bulaş yolu
Fekal–oral
Kan Cinsel
Perinatal
Kan
Cinsel(nadir)
Perinatal
(Nadir)
Kan
Cinsel(rare)
Fekal–oral
Risk grupları
Endemik
bölgede
yaşayanlar ve
bu bölgeye
giden yolcular
Günlük bakım
merkezlerindeki
çocuklar ve
bakıcılar
Enjeksiyon
uyuşturucu
kullanıcıları
Çoklu cinsel
partner
Erkeklerle sex
yapan erkekler
Enfekte
anneden doğan
infantlar
Enjeksiyon
uyuşturucu
kullanıcıları
Transfüzyon
alıcıları
Hepatit B’li her
kişi Enjeksiyon
uyuşturucu
kullanıcıları
Endemik
bölgede
yaşayanlar ve
bu bölgeye
giden yolcular
Organizma
Hepatit A
Hepatit B
Hepatit C
Hepatit D
Hepatit E
Sağlık
çalışanları
Transfüzyon
alıcıları
Ölüm oranı
1.0%
1.0%
<0.1%
2%–10%
1%
Taşıyıcılık
Durumu
Hayır
Evet
Evet
Evet
Hayır
Kronik Hepatit
Yok
Erişkinlerde
70%–85%
2%–10%;
5 yaş altı
çocuklarda 90%
Değişken
Yok
Siroz
Hayır
Evet
Evet
Hayır
Evet
6
Viral Hepatit Serolojileri
Hepatit
Akut
Kronik
Düzelmiş/Latent
Aşılı
HAV
IgM anti-HAV+
NA
IgG anti-HAV+
IgG anti-HAV+
HBV
IgM antiIgG antiHBc+HBeAg+HBs HBc+HBeAg±Anti
Ag+HBV DNA+
HBe±(a)HBsAg+H
BV DNA±(a)
IgG antiSadece Anti-HBs+
HBc+HBeAg−Anti
HBe±(a)HBsAg−A
nti-HBs Ab+HBV
DNA–
HCV
Tüm testler
muhtemelen
negatif.
8-10 hafta içinde
HCV RNA+AntiHCV Ab+
Anti-HCV
Ab+HCV RNA+
Anti-HCV
NA
Ab+HCV RNA−(b)
HDV
IgM
antiHDV+(c)HDV
Ag+(c)
IgG anti-HDV+(c)
IgG anti-HDV+(c)
NAd
HEV
CDC ve özel
araştırma
NA
CDC ve özel
araştırma
NA
Hepatit
Akut
Kronik
laboratuvarlarından
erişilebilir
Düzelmiş/Latent
Aşılı
laboratuvarlarından
erişilebilir
a. HBeAg, yüksek replikasyon periyotları sırasında HBV DNA ile birlikte bulunur. AntiHbe, düşük replikasyon periyotları sırasında bulunur, HBeAg ve HBV DNA tespit
edilemeyebilir.
b. Negatif HCV RNA sonuçları dikkatle yorumlanmalıdır. Tahliller ve laboratuvarlar
arasındaki saptama eşik değerleri farklılıklar gösterebilir.
c. HBV enfeksiyon markerları da mevcuttur çünkü HBV yokluğunda HDV çoğalamaz.
d. HDV için aşı bulunmasa da, HBV immünitesi, HDV enfeksiyonuna karşı koruyuculuk
sağlar
NA, uygulanabilir değil.
7
Akut viral hepatit, diffüz nekroinflamatuar bir karaciğer hasarı sonucu gelişen ani başlangıçlı
anlamlı aminotransferaz yükselmesi olarak tanımlanmıştır. Semptomları değişkenlik gösterir.
Bu durum düzelebilir, yada akut karaciğer yetmezliği(ALF) veya kronik hepatite ilerleyebilir.
Kronik viral hepatit, uzun süreli viral aktivite(en az 6 ay) ile nekroinflamatuar ve fibrotik
hasarlanmanın varlığı olarak tanımlanmıştır. Semptomlar değişken olabilir ve klasik olarak
karaciğer enzimlerinde hafif-orta dereceli artış tespit edilir. Kronik viral hepatit’in
histopatolojik sınıflandırması etiyoloji, derece(grade) ve evreye göre yapılır. Derecelendirme
ve evreleme sırasıyla nekroinflamatuar sürecin ve fibrozisin ciddiyetinin ölçütleridir. Kronik
viral hepatit, siroz ve HCC’ye yol açabilir.
Hepatit A virüsü
Genel Prensipler
Sınıflandırma
HAV, picornovirus ailesine ait bir RNA virüsüdür.
Epidemiyoloji
Dünya çapında HAV, akut viral hepatitin en yaygın sebebidir.
8
Dünya çağında yılda yaklaşık 1.5 milyon Hepatit A vakası görülmektedir; ancak, enfeksiyon
oranının 10 kat kadar daha yüksek olduğu düşünülmektedir. (World
J Hepatol 2012;4:68).
Amerikadaki akut viral hepatitlerin yaklaşık %30’u HAV nedenlidir.
Patofizyoloji
HAV enfeksiyonu genellikle fekal-oral yolla bulaşır.
Gıda ve içme sularının kontaminasyonu ile büyük çaplı salgınlar oluşabilir.Bulaştırıcılığın en
yüksek olduğu dönem, klinik hastalığın başlangıcından 2 hafta öncesidir; fekal atılım,
semptomların başlangıcından sonra 2-3 hafta kadar devam eder.
Viremi periyodu kısa olmasına rağmen, cinsel ve parenteral bulaş görülebilir.
Risk Faktörleri
Yüksek riskli gruplar ; gelişmekte olan ülkelerde yaşayanlar veya bu ülkelere seyahat edenler
gıda ve su kontaminasyonu yüzünden, erkeklerle cinsel ilişkiye giren erkekler, gündüz bakım
merkezi katılımcıları ve çalışanları, ve kronik karaciğer hastalığı olan hastalar(artmış akut
HAV riski).
Korunma
İmmünizasyon programları mevcuttur.
Maruziyet öncesi HAV aşı profilaksisi. İnaktive HAV aşıları(sadece HAV antijeni içeren) ve
kombinasyon aşılar(hem HAV hemde hepatit B yüzey antijeni içeren) mevcuttur.
Aşılama intramuskular yolla deltoid kasa iki doz(sadece-HAV aşısı; ilk doz 0, ikinci doz 6-18.
aylar arasında) veya üç doz(kombinasyon aşısı; ilk doz 0, ikinci doz 1, üçüncü doz 6.ayda)
şeklinde uygulanmalıdır.
9
İlk dozdan 1 ay sonra ikinci doz uygulanan hastaların %94-%100’ünde koruyucu antikor
seviyeleri oluşmuştur(MMWR Recomm Rep 2006;55(RR-7):1).
Güncel olarak, hepatit A aşısında rapel dozun bir rolü yoktur.
Maruziyet sonrası profilaksi immunoglobulini(Ig), insan kanından steril olarak hazırlanan
konsantre antikor preparatıdır.
Ig(0.02 mL/kg intramuskular [IM],) bilinen HAV maruziyetinden sonra mümkün olduğunca
kısa sürede verilmelidir. Maruziyetten sonraki 2 haftadan uzun sürelerde etkinliği tespit
edilememiştir.
Hepatit A aşısı, maruziyet sonrası profilaksisi için lisanslı değildir ancak; maruziyetten en az
1 ay önce bir doz hepatit a aşısı olan kişilere Ig uygulanmasına gerek yoktur.
Eğer HAV aşısı ve Ig öneriliyorsa, aynı zamanda farklı enjeksiyon alanlarından
uygulanabilirler.
Tanı
Akut HAV tanısı, IgM anti-HAV antikorları tespit edilerek konulur.
Aminotransferaz yükselmeleri normal üst sınırın 10-100 katı olabilir.
İyileşme ve bağışıklık fazı, IgG anti-HAV antikorlarının varlığıyla ve IgM anti-HAV
antikorlarında yavaş bir düşmeyle karakterizedir.
Karaciğer biyopsisi nadiren gerekir.
Klinik prezentasyon
HAV, özellikle çocuklarda ve genç erişkinlerde sessiz(subklinik) olabilir. Semptomlar hafif
hastalıktan akut karaciğer yetmezliğine kadar değişkenlik gösterir. Halsizlik, yorgunluk,
kaşıntı, baş ağrısı, abdominal ağrı, myalji, artralji, bulantı, kusma, anoreksia ve ateş yaygın
ancak nonspesifik semptomlardır.
10
Fizik muayenede sarılık, hepatomegali, ve ender vakalarda lenfadenopati, splenomegali veya
vasküler rash görülebilir.
Tedavi
Spesifik tedavi mevcut değildir.
Destekleyici semptomatik tedavi önerilir.
Akut karaciğer yetmezliğinde karaciğer transplantasyonu bir seçenek olabilir.
Sonuçlar/Prognoz
Neredeyse tüm akut HAV olguları 4-8 hafta içinde düzelir. HAV kronik hepatit veya siroza
yol açmaz.
Uzamış sarılık ve waxing ve karaciğer enzimlerinde düşüş ile karakterize uzamış kolestatik
hastalık, sıklıklar erişkinlerde görülür.
Fulminan karaciğer yetmezliği kısmen nadirdir, ancak risk yaş ile birlikte artar: 15 yaş altı
hastalarda %0.1, 40 yaş üstü hastalarda %1.
Hepatit B Virüsü
Genel Prensipler
-11
Sınıflandırma
HBV, hepadnavirus ailesine ait bir DNA virüsüdür. HBV için 8 genotip tanımlanmış ve
A’dan H’ye kadar isimlendirilmiştir.
Epidemiyoloji
Dünya çapında 2 milyar insanda, serolojik olarak geçmiş ya da mevcut enfeksiyon kanıtı
vardır ve yaklaşık 400 milyon insan kronik taşıyıcıdır.
HBV, dünya çapında düzensiz dağılmıştır. Asya ve Sahra-Altı Afrika gibi endemik bölgelerde
enfeksiyon, genelde çocukluk çağında olurken, HBV’nin kısmen nadir görüldüğü batı
ülkelerinde enfeksiyon erişkin dönemde edinilir.
HBV genotiplerinin prevalansları, coğrafi bölgelere göre değişkenlik gösterir. Bilinen tüm
HBV genotipleri(en sık A, B, C genotipleri olmak üzere) ABD’de görülmüştür(Hepatology
2007;45:507).
Dünya genelindeki HCC’lerin %60-80’i HBV(sirozlu veya sirozsuz) nedenlidir.
Dünya genelinde her yıl HBV-ilişkili mortalite yaklaşık 500.000 ile 1.000.000 arasında
ölümdür.
Vakaların %10-%15’inde karaciğer transplantasyonu endikasyonudur.
HBV is an indication for l5% to 10% of the cases of liver transplantation.
Patofizyoloji
HBV’de karaciğer hasarı immün aracılıdır.
Bulaşma biçimler
Parenteral veya perkutanöz yollar(örn, iğne batma yaralanması, enjeksiyon uyuşturucu
kullanımı, hemodiyaliz, transfüzyon)
Cinsel temas(örn, erkekler ile cinsel ilişkiye giren erkekler, gelişigüzel cinsellik, veya HBVpozitif partnerlerle cinsel ilişki)
Vertikal bulaş: Anneden bebeğe.
-12
Risk Faktörleri
Yüksek risk grupları şunlardır; Çok sayıda kan transfüzyonu hikayesi bulunan kişiler,
hemodiyaliz hastaları, enjeksiyon uyuşturucu kullanıcıları, gelişigüzel cinsel alışkanlığı
olanlar, Hepatit B taşıyıcılarının ev halkı ile ve heteroseksüel cinsel partnerlerle temasları,
yataklı bakım tesislerinin sakinleri ve çalışanları, endemik bölgelere seyahat edenler, yüksek
veya orta derece prevalans olan bölgelerde doğanlar(örn, Alaska, Güney Asya, Afrika, Güney
Pasifik Adaları, ve Amazon).
İlişkili Durumlar
Karaciğer dışı bulguları; poliarteritis nodosa, glomerulonefrit, kryoglobulinemi, serum
hastalığı-benzeri hastalık, papüler akrodermatitis(ağırlıkla çocuklarda), ve aplastik anemi.
Tanı
Klinik Prezentasyon
İnkübasyon süresi 30-160 gün arasındadır.
Enfeksiyonun doğal seyrine göre, farklı klinik evreler tanımlanmıştır:
Akut Hepatit: Özellikle çocuk ve genç erişkinlerde sessiz(subklinik) olabilir. Semptomlar
hafif hastalıktan akut karaciğer yetmezliğine kadar değişkenlik gösterebilir. Halsizlik,
yorgunluk, kaşıntı, baş ağrısı, abdominal ağrı, myalji, artralji, bulantı, kusma,anoreksiya ve
ateş yaygın fakat nonspesifik semptomlardır. Kronikleşme süreci, karşılaşma yaşına bağlıdır(6
yaşından önce enfekte olmuş çocukların yaklaşık %90’ı kronik hepatit B’ye dönüşecektir).
Erişkinlerde çoğu HBV enfeksiyonu kendi kendini sınırlar(Yaklaşık %5-%10 erişkinde kronik
hepatit B gelişir). Kronik hepatit B, yavaş bir seyir gösterir(bazen onlarca yıl). Yorgunluk
yaygın bir semptomdur ancak subjektif olması nedeniyle sıklıkla gözden kaçar.
-13
Hastalık doğal seyrinin ancak geç safhalarında, tipik olarak ESLD ile ilişkili semptomlarla
birlikte klinik belirtiler gösterebilir. Kronik HBV enfeksiyonu, değişik fazlar içinde oluşan
dinamik bir süreçtir .
İmmün aktif: yüksek HBV DNA düzeyleri ile birlikte aktif virüs replikasyonu, pozitif
HbeAg, ve aşırı immün yanıtın bir sonucu olarak karaciğer enzimlerinde yükselme. Histolojik
aktivite inflamasyon ve fibrozis ile gösterilir. Bu evre sıklıkla erişkinlerde görülür ve yıllarca
sürebilir.
Düşük Replikasyon: Düşük veya saptanamayan HBV DNA düzeyleri ve negatif HBeAg ile
karakterizedir. Genelde bu hastalarda normal karaciğer enzimleri ve azalmış inflamasyon
vardır.Bu evre sırasında hastalık ilerleyici değildir ve HCC gelişme riski düşüktür. İmmün
aktif(önceki tartışmaya bakın) veya HBeAg negatif(precore veya bazal core promotor
mutasyonu) faza reaktivasyon olabilir.
HBeAg Negatif(precore veya bazal core promotor mutasyonu): Bu hastalar, HBeAg üretimini
engelleyen veya düşük HBeAg expresyonu yapan C genlerinde(precore veya bazal core
promotor bölgeler), HBV mutasyonları içerirler. HBeAg olmamasına rağmen, HBV DNA
seviyeleri yüksektir, karaciğer enzimleri artmıştır, ve histolojik aktivite bulunur. Bu, kronik
HBV sürecinin geç bir evresidir. Bu evre genelde daha ileri hastalığı olan yaşlı hastalarda
görülür ve sık reaktivasyon periyotları ile tetiklenir.
Rezolüsyon: Kronik hepatit B hastalarında viral temizlenme oluşabilir. Bu durum
saptanamayan HBV seviyeleri ile karakterizedir. Bu hastalar için serolojik gösterge, serum
antikor dönüşümü(serokonversiyon) ile antijen kaybıdır(HbsAg kaybı ve Anti-HBs üretimi).
Serokonversiyon spontan olarak veya tedavi ile ortaya çıkabilir. Rezolüsyona uğramış HBV’si
olan hastalarda karaciğer enzimleri normaldir.
Tanısal Testler
HBV tanısı için genelde kimya,seroloji,moleküler biyoloji ve histoloji ile elde edilen verilerin
kombinasyonu gereklidir.
-14
Laboratuvar
Akut hepatitte genellikle anormal olan değerler şunlardır: AST, ALT, ALP ve total bilirubin.
Kronik HBV’de biyokimyasal değişiklikler değişkendir ve aminotransferazlar, normal ve
artmış seviyeler arasında dalgalanmalar gösterebilir.Çalışmalar ALT’nin normal üst sınırı için
yeni değerler önermiştir(Erkekte 30, Kadında 19 U/L).
Kolestaz’ı(ALP,GGT, ve total bilirubin) veya karaciğer sentez fonksiyonlarını(albumin ve
PT/INR) ölçen testler, hastalığın evresine göre anormal olabilir.
Serumda saptanıp tanısal amaçlı kullanılan HBV antijenleri, Hepatit B yüzey antijeni(HbsAg)
ve HBeAg’dir.
Karaciğer biyopsisinde immünoperoksidaz ile boyanan HBV antijenleri, hepatosit
sitoplazmasında boyanan HBsAg ve hepatosit çekirdeğinde boyanan Hepatit B core
antijenidir(HBcAg).
HBV antikorları, kendilerine karşılık gelen antijenlere özgüdür. HBsAg’nin antikoru AntiHBs, HBeAg’nin antikoru Anti-HBe, HBcAg’ye karşılık IgM ve IgG antikorları(anti-HBc
IgM ve IgG). HBV DNA, viral replikasyonun en doğru belirtecidir. Polimeraz zincir
reaksiyonu(PCR) ile saptanır ve sıklıkla internasyonel ünite/mL olarak raporlanır. Geniş, uzun
vadeli popülasyon-temelli çalışmalar, HBV DNA seviyeleri ile siroz ve HCC gelişimi
arasında yakın korelasyon olduğunu göstermiştir. (Gastroenterology 2006;130:678; JAMA
2006;295:65).
Hepatit B Virüs Markerlarının Klinik Uygulamada Kullanımı
Test
Akut Hepatit
B
Rezolve Akut YüksekHepatit B
Replikasyon
Kronik HBV
DüşükReplikasyon
Kronik HBV
HBV Precore Aşılama
Mutant
HBsAg
+
−
+
+
+
−
HBeAg
+
−
+
+
−
−
Anti-HBs
−
+
−
−
−
+
Anti-HBe
−
+
−
+
+
−
IgM antiHBc
+
−
+
−
−
−
IgG anti-HBc −
+
+
+
+
−
HBV DNA
>105
kopya/mL
Negatif
>105
kopya/mL
102-104
kopya/mL
>104
kopya/mL
Negatif
ALT/AST
+++
Normal
+++
Normal
+/++
Normal
ALT, alanine transaminase; AST, aspartate transaminase; HBc,
hepatitis B core antigen; HBeAg, hepatitis B e antigen; HBsAg, hepatitis
B surface antigen; HBV, hepatitis B virus; Ig, immunoglobulin.
-15
Genotip tayininin klinik önemi artmakta; çünkü elde edilen veriler antivirallere yanıt, hastalık
progresyonu, ve HCC riski’ne göre ortaya çıkmaktadır(Gastroenterol Rep 2012;14(1):37).
A ve B genotipleri daha yüksek internerfon(IFN) tedavi yanıtı ve spontan HBeAg
serokonversiyonu ile ilişkilidir.
A ve D genotipleri, akut enfeksiyonu takiben, diğer genotiplere oranla daha sık kronik
enfeksiyona ilerlemektedir.
C ve D genotiplerinden, ileri karaciğer hastalığı ve HCC gelişme ihtimali daha yüksektir.
Tanısal Yöntemler
Karaciğer biyopsisi, kronik hepatitli hastalarda inflamasyon(derece) ve fibrozis’in(evre)
derecesini belirleme yararlıdır.Karaciğer histolojisi tedavi kararlarına yardımcı olan önemli
bir adjuvan tanı testidir.
Tedavi
Tedavi hedefi, ESLD ve HCC gelişmesini önlemek için viral eredikasyon veya supresyonun
sağlanmasıdır.Tedavinin bitiş noktaları şunları içerir:
HBV DNA klirensi
HBeAg ve HBsAg serokonversiyonu(örn, antijen kaybı ve antikor üretimi)
Karaciğer enzimlerinin normale dönmesi
Histolojinin normale dönmesi
-16
İlaç Tedavisi
Hepatit B’nin ilaç tedavisi 3 ana gruba ayrılır: IFN’ler, nükleozid analogları(entekavir) ve
nükleotid analogları(tenofovir).Güncel tedavi endikasyonları şunlardır: Kronik Hepatit
B(HBeAg hem pozitif hem negatif olanlarda) HBV DNA >2,000 IU/mL ve/veya yükselmiş
ALT ve karaciğerde ciddi nekroinflamasyon/fibrozis. Kompanse veya dekompanse sirozu
olan hastalar normal ALT değerlerinde veya HBV DNA <2,000 IU/mL olduğunda bile tedavi
edilmelidir(J Hepatol 2009;50:227).
Kronik hepatit B immün tolerant hastalar ve düşük replikasyonlu kronik hepatit B hastaları
tedavi edilmemelidirler. Optimal tedavi süresi henüz tanımlanmamıştır.
İdeal tedavi sonucu serokonversiyon ile HBsAg kaybıdır, ama malesef bu hedefe nadir olarak
ulaşılır.Bu yüzden, Başlangıçta HBeAg pozitif olan hastalarda beklenen sonuç anti-e
serokonversiyonu ile HBeAg kaybı, HBV DNA klirensi, ve karaciğer enzimlerinin normale
dönmesidir. Başlangıçta HBeAg pozitif olan hastalarda tedavi, HBeAg
kaybı/serokonversiyonundan sonra en az 6 ay uzatılmalıdır. Bu hastalar olası reaktivasyonlara
karşı takip edilmelidir. Başlangıçta HBeAg negatif hastalarda tedavi süresiz olarak, veya
HBsAg kaybı/serokonversiyonu sağlanana kadar devam etmelidir.
Antivirüs direnci, nükleozid ve nükleotid analogları kullanımında gözlenen bir fenomendir.
Tedavi sırasında düşük süpresyon elde edilen ve HBV DNA seviyesi artışı(>1 log10) olan
hastalarda direnç düşünülmelidir. Resistance should be considered
in patients with an HBV DNA level increase (>1 log10) from the lowest level of suppression
achieved while on therapy.
Diğer nükleozid ve nükleotid analoglarıyla karşılaştırıldığında, tenofovir ve entekavir’in
direnç gelişimine karşı güçlü bir genetik bariyeri vardır ve bu yüzden oral terapötik ajan
olarak tercih edilirler.
Birinci Basamak
Entekavir, tenofovir ve pegile interferon alfa(pIFN-α), kronik hepatit B’li hastalarda birinci
basamak ajanlardır(Expert Opin Pharmacother 2011;12(13):2025).
-17
Entekavir(ETV) potent bir oral anti-HBV nükleozid(guanozin) analoğudur ve iyi tolere edilir.
Doz: naif ve lamivudine(LAM)-dirençli hastalarda, 0.5 ve 1.0 mg. Böbrek yetmezliği olan
hastalarda doz ayarlaması gereklidir. Başlangıçta HBeAg pozitif hastaların %94’ünde 5 yıl
içinde HBV DNA klirensi sağlanır. Başlangıçta HBeAg negatif hastaların %90’ında 48 saat
içinde HBV DNA klirensi sağlanır(N Engl J Med 2006;354:1011).
ETV ile 6 yıl tedavi edilen hastaların histolojik değerlendirmesinde, hastaların %96sında
nekroinflamasyonda ve %88’inde fibroziste iyileşme görülmüştür(Hepatology 2010;52:886).
LAM direnci olan hastaların, ETV’ye karşı hızlı antiviral direnç geliştirme eğilimi vardır.
Entakavir gebelik kategorisi C’dir.
Tenofovir(TDF) pontent bir oral anti-HBV nükleotid(asiklik) analoğudur ve iyi tolere edilir.
Doz günde 300mg. Nadiren böbrek yetmezliği ve Fanconi sendromuna yol açtığı
raporlanmıştır. Başlangıçta HBeAg pozitif hastaların %68’inde 4 yıl tedaviden sonra HBV
DNA klirensi sağlanır (Hepatology 2010;52(suppl):556A). Başlangıçta HBeAg negatif
hastaların %84’ünde 4 yıl tedaviden sonra HBV DNA klirensi sağlanır(Hepatology
2010;52(suppl):555A). Klinik direnç tanımlanmamıştır. TDF gebelik kategorisi B’dir.
İnterferonlar antiviral, immünomodülatör ve antiproliferatif etkili glikoproteinlerdir ve
yıllardır kronik hepatit B tedavisinde kullanılırlar. IFNler parenteral ajanlardır ve özellikle
ileri karaciğer hastalığı olanlarda zayıf tolerans profili çizerler.
Uzun-vadeli çalışmalarda, tedaviye yanıt verenlerin dayanıklı bir yarar sağladığı
gösterilmiştir. IFN veya pIFN-α, antivirüs direncine neden olmazlar.
IFNler gebelik kategorisi C’dir.
pIFN-α, geleneksel interferon alfa’nın(IFN- α) yerini almıştır çünkü, haftada bir
uygulanabilmesi daha uygundur, daha uzun yarı-ömürlüdür ve polietilen glikol molekülüne
bağlanması sayesinde biyoyararlanımı iyidir. pIFN- α ‘dan en çok yarar gören hastalar,
HBeAg pozitif ve genotip A veya B’ye sahip olanlardır. pIFN- α, başlangıçta HBeAg
pozitifliği olan hastalarda daha güçlü ve uzun vadeli HBeAg ve HBsAg(sırasıyla %37 ve
%11) negatifliği sağlamıştır (Gastroenterology 2008;135:459).
Büyük, çok merkezli bir çalışmada, Başlangıçta HBeAg negatif olan hastaların HBsAg
klirensi’nin %11 olduğu gösterilmiştir(J Hepatol 2008;48(suppl 2):S46).
HBV tedavisinde etkinliği artırmak için, pIFN-α ile nükleozid ve nükleotidlerin
kombinasyonlarını araştıran çalışmalar yapılmaktadır.
-18
İkinci Basamak
Telbivudine (LdT), bir oral nükleozid(timidin) analoğudur ve iyi tolere edilir. Doz : günde
600mg. Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gereklidir. Direnç profili, birinci
basamak ajanlardan daha kötüdür ve diğer nükleozid analoglarına direnci olan hastalarda işe
yaramazlar.LdT gebelik kategorisi B’dir.
Adefovir(ADV) bir oral nükleotid(adenozin) analoğudur ve iyi tolere edilir. Doz: günde 10
mg. Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gereklidir. Direnç profili, birinci
basamak ajanlardan daha kötüdür. Bu ajan potansiyel olarak, nükleozid analoğu direnci olan
hastalarda yararlıdır. ADV gebelik kategorisi C’dir.
Lamivudin bir oral nükleozid(dideoxy-3′-thiacytidine) analoğudur ve iyi tolere edilir. Doz
günde 100mg. Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gereklidir.Direnç
mutasyonları nedeniyle(5 yıllık tedavide %70) güncel kullanımı oldukça kısıtlıdır. LAM
gebelik kategorisi B’dir.
Korunma
Maruziyet Öncesi Profilaksi
HBV aşısı herkes düşünülmelidir ancak özellikle yüksek risk grubundaki kişilerin yaptırması
gerekir(bkz. Risk Faktörleri Bölümü). HBV aşılarının güvenli olduğu gösterilmiştir. Aşıyı
hazırlamada HBsAg kullanılır(tek-antijen). HBV aşısının ayrıca; Hepatit A, Haemophilus
influenza tip B, Neisseria meningitidis, difteri, tetanoz, boğmaca, ve polio’dan koruyucu
kombinasyon şekli de mevcuttur.
HBV aşısı, infant veya sağlıklı yetişkinlerde 0, 1 ve 6. aylarda intramuskular olarak
uygulanan üç dozdan oluşur. Üçüncü dozdan sonra koruyucu antikor yanıtı >%90’dır.
Koruyucu antikor yanıtı yaşla azalır. Sigara, obezite, genetik ve immünsüpresyon, aşıdan
azalmış koruyucu yanıt alınmasına katkıda bulunurlar.
-19
Aşıya karşı bağışıklık yanıtı anti-HBs ile ölçülür(≥10 mIU/mL).
İyileşmiş veya kronik enfeksiyonu olan kişileri aşılamadan kaçınmak için, yüksek gruplarda
aşılama öncesi maruziyet ve enfeksiyon taraması önerilir. Yüksek risk grubundaki kişiler için
aşılama sonrası tarama(aşı yanıtını değerlendirmek için) önerilir.
Az yanıtlı veya hiç yanıt alınamayan hastalarda koruyucu bağışıklık sağlayabilmek için ek
doz, daha yüksek doz veya yeniden aşılama düşünülebilir .
Maruziyet Sonrası Profilaksi
HBsAg-pozitif annelerden doğan bebeklere, 12 saat içinde HBV aşısı ve 0.5 mL hepatit B
immunoglobulin(HBIg) uygulanmalıdır. Bağışıklanan infantlar yaklaşık 12 aylıkken HBsAg,
anti-HBs ve anti-HBc yönünden test edilmelidir. Anti-HBs ve anti-HBc’nin bir arada
bulunması, enfeksiyonun olduğunu ancak muhtemelen immünoprofilaksi ile modifiye
edildiğini ve bağışıklığın muhtemelen kalıcı olacağını önerir. Yalnızca anti-HBs varlığı aşıkaynaklı bağışıklığın göstergesidir. HBV’li kişilerin duyarlı cinsel partnerlerine ve iğne
batması ile yaralanan kişilere, mümkün olduğunca kısa sürede farklı bölgelerden HBIg(0.040.07 mL/kg) ve ilk doz HBV aşısı uygulanmalıdır(tercihen ilk 48 saat içinde, 7 günü
geçmemelidir).
Karaciğer transplantasyonundan sonra HBV rekürrensini önlemek için, HBIg ve bir nükleotid
veya nükleozid analoğu ile profilaksi başlanmalıdır.
Cerrahi Yaklaşım
Karaciğer transplantasyonu, HBV enfeksiyonuna bağlı ileri karaciğeri hastalığı ve/veya HCC
gelişen hastalarda endikedir.
Sonuçlar/Prognoz
-20
Enfeksiyonla karşılaşma yaşına göre, spontan iyileşme veya kronikleşme süreci oluşabilir.
5 yaşından küçük çocuklarda %90 ihtimalle kronik HBV enfeksiyonu gelişebilir.
Yetişkinler: %5-%10 kronik HBV gelişme ihtimali.
Kronik Hepatit B
Kronik HBV’de mortalite ve morbidite, viral replikasyon düzeyi ve kalıcılığı ile bağlantılıdır.
Her yıl %0.5 hastada spontan HBsAg klirensi gelişmektedir.
Kronik HBV tanısı açıklandıktan sonra 5 yıllık kümülatif siroz gelişme insidansı %8 ile %20
arasında değişir.
Kronik HBV’li hastaların %5-10’unda HCC gelişir(siroz eşliğinde veya değil).
Hepatit C
Genel Prensipler
Sınıflandırma
HCV flavivirus ailesine ait bir RNA virüsüdür.
HCV’nin 6 genotipi ve çoksayıda alttipi vardır.
Epidemiyoloji
HBV dünya çapında yaklaşık 180 milyon taşıyıcısı olan küresel bir sağlık problemidir.
Hepatit C insidansı son 30 yılda azalmıştır.
21
Amerikada yaklaşık 4.1 milyon kişi enfektedir ve bunların %50-75’i enfeksiyonlarının
farkında değildir(Ann Intern Med 2012;156:263).
HCV kan-yoluyla bulaşan kronik enfeksiyondurın en sık görülenidir(bkz Risk Faktörleri).
Kan ürünleri(ve onların derivelerinin) transfüzyonu veya organ transplantasyonuyla olan
bulaşlar, hassas tarama metodları sayesinde gelişmiş ülkelerde neredeyse sıfıra inmiştir.
Amerikadaki HCV mortalitesi, enfekte popülasyon yaşlandığı için artmıştır ve 2030 senesinde
ölümlerin yılda 35,000’e ulaşması beklenmektedir (Ann Intern Med 2012;156:263).
Amerikadaki HCV enfeksiyonlarının %75’inden genotip 1, %20’sinden ise genotip 2 ve 3
sorumludur. Sanayileşmiş ülkelerde HCV, akut hepatitlerin %20’si, kronik hepatitlerin
%70’i, ESLD’lerin %40’ı, HCC’lerin %60’ı ve karaciğer transplantasyonlarının %40’ından
sorumludur.
Patofizyoloji
HCV enfeksiyonundan doğan karaciğer hasarı immün aracılıklıdır.
Bulaşma yolları şunlardır:
Parenteral(örn, transfüzyon, enjeksiyon uyuşturucu kullanımı, piercing, iğne yaralanması)
Cinsel(yüksek-riskli cinsel davranış) ve anneden yavrulara(vertikal bulaş), HBV’den çok
daha düşük bir frekansta olsa da.
Risk Faktörleri
HCV için risk faktörleri şunlardır:
Modern tarama yöntemleri kurumu(1992) kurulmadan önceki kan ve pıhtılaşma faktörü
transfüzyonu öyküsü, hemodiyaliz, enjeksiyon uyuşturucu kullanımı, birden fazla cinsel
partner, kan ve derive kan ürünlerine mesleki maruziyet. Diğer risk faktörleri şunlar olabilir:
dövme, piercing, intranasal kokain içerken ortak “kamış” kullanımı, ortak jilet kullanımı,
askerlik,evsizlik ve hapis(Gastroenterology 2002;123:2082).
22
Korunma
Maruziyet öncesi profilaksi veya aşılama mevcut değildir. Yüksek-riskli davranışlardan
kaçınma ve hayat tarzı değişiklikleri teşvik edilmelidir.
İlişkili Durumlar
Extrahepatik bulgular şunları içerir: Mikst kriyoglobulinemi (HCV hastalarının % 10 ile %
25’inde), glomerülonefrit, porfiri kutanea tarda, kutanöz nekrotizan vaskülit, liken planus,
lenfoma, diyabet ve diğer otoimmün hastalıklar.
Tanı
Klinik Prezentasyon
İnkübasyon dönemi 15 ile 150 gün arasında değişir.
Akut hepatit, özellikle çocuk ve genç erişkinlerde sessiz olabilir. Ayrıca semptomlar hafiften
akut karaciğer yetmezliğine kadar değişkenlik gösterir. Halsizlik, yorgunluk, kaşıntı, baş
ağrısı,abdominal ağrı, myalji, artralji, bulantı, kusma, iştahsızlık ve ateş ortak fakat
nonspesifik semptomlardır.
Kronik hepatit sessiz bir seyir gösterir(bazen onlarca yıl). Kronik hepatit sessiz bir seyir
gösterir(bazen onlarca yıl). Yorgunluk yaygın bir semptomdur ancak subjektif olması
nedeniyle sıklıkla gözden kaçar. Hastalık doğal seyrinin ancak geç safhalarında, ileri
karaciğer hastalığı ile ilişkili semptomlarla birlikte klinik belirtiler gösterebilir.
Tanısal Testler
23
Enfeksiyonun ilk 8 haftasında HCV antikorları(anti-HCV) saptanamayabilir. Bu antikorlar
enzim immunoassay(EIA) ile saptanabilir. Antikorlar bağışıklık kazandırmaz. Testin %95-99
sensitivitesi ve daha düşük bi spesifitesi vardır. Otoimmün hepatit(AIH) veya
hipergamaglobulinemi durumlarında test yalancı-pozitif(anti-HCV pozitif ve HCV RNA
negatif) sonuçlanabilir. İmmünsüprese kişilerde ve hemodiyaliz hastalarında ise yalancınegatif test(anti-HCV negatif ve HCV RNA pozitif) oluşabilir.
PCR ile enfeksiyondan 1-2 hafta sonra gibi erken bir sürede serumda HCV RNA
saptanabilir(kalitatif ve kantitatif tahliller). Saptayabilme alt limiti, internasyonel
ünite/mL(IU/mL) bazında 10 IU/mL’dir. HCV RNA tespiti, hem tanı hem de tedavide
yararlıdır.
HCV genotip ve alttipleri, piyasadaki mevcut serolojik ve moleküler testlerle saptanabilir.
HCV genotipi tedavinin dozu,süresi ve yanıtını etkiler.
Karaciğer biyopsisi, kronik enfekte hastaların karaciğerlerindeki inflamasyon(derece) ve
fibrozis(evre) derecelerini skorlamada yararlıdır. Tedavi kararlarında, karaciğer yağlanmasını
da derecelendirip hesaba katmak yararlıdır.
Tedavi
HCV tedavisi için terapötik hedefler şunlardır:
Virüs eredikasyonu
Hastalık progresyonunu azaltmak
Histolojik iyileşme
HCC frekansını düşürme
HCV tedavi sonuçları, tedavi öncesi ve tedavi ile ilgili bir takım faktörlerle belirlenir.
Tedavi öncesi faktörler : Viral genotip, IL-28B genotipi(CC alleli), viral yük,
tedavisizlik(naif) veya önceki tedavi başarısızlığı, ileri karaciğer hastalığı(karaciğer fibrozis
miktarı), metabolizma(obezite, steatozis, insülin direnci), ırk/etnisite
Tedavi ile ilgili faktörler: Tedavi rejimine uymak, ribavirin, pIFN-α ve proteaz inhibitörleri
boceprevir ve telaprevirin dozları ve süreleri. Viral klirensin hızı
-24
İlaçlar
Akut enfeksiyon
6 ay süreyle IFN-α (standart veya pegile), yüksek oranda(%98) kalıcı RNA klirensi ile
ilişkilidir. (N Engl J Med 2001;345:1452).
Kronik enfeksiyon
Genotip 1 hastaları(tüm alttipler) için standart bakım : pIFN, ribavirin ve direk bir antiviral
ajanı(DAA) içeren üçlü tedavidir. Şu anda onaylı DAA’lar boceprevir ve telaprevirdir. Tedavi
rejimini seçerken şunlar göz önünde bulundurulur: önceki maruziyet, pIFN ve ribarivirine
yanıt, siroz varlığı, ve seçilmiş DAA’lar(Şekil 19-1 ve 19-2, Tablo 19-4).
Boceprevir için yanıta-dayalı tedavi algoritması
HCV, hepatit C virüsü; Peg-IFN/RBV, pegile interferon/ribavirin.
Telaprevir için yanıta-dayalı tedavi algoritması
HCV, hepatit C virüsü; Peg-IFN/RBV, pegile interferon/ribavirin.
Boceprevir ve Telaprevir için Yararsızlık Kuralları
Eğer hastada aşağıdaki durumlar varsa boceprevir ile yapılan üçlü tedavi durdurulmalı
12. haftada HCV RNA ≥100 IU/mL, 24. Haftada saptanabilen HCV RNA
Eğer hastada aşağıdaki durumlar varsa telaprevir ile yapılan üçlü tedavi durdurulmalı
4 veya 12. Haftada HCV RNA ≥1,000 IU/mL, 24. Haftada saptanabilen HCV RNA
IFN-bazlı tedavinin yan etkileri; grip-benzeri semptomlar, nöropsikiyatrik hastalıklar,
endokrin disfonksiyonu ve kemik iliği süpresyonudur.
Ribavirin’in yan etkileri; teratojenite, hemolitik anemi ve pulmoner
semptomlardır(Dispne,öksürük ve pnömoni).
Ribabirin kontraendikasyonları; gebelik, doğum kontrolü uygulamaya isteksizlik, kronik
böbrek yetmezliği, ve anemiyi tolere edememe(%15-30).
-25
Boceprevir’in yan etkileri; anemi ve dysgeusia.
Telaprevir’in yan etkileri; rash(makülopapüler ve ekzamatöz), anemi, kaşıntı, bulantı ve
diyaredir. Proteaz inhibitörleri’nin, karaciğerdeki sitokrom p450 enzimlerini inhibe edip diğer
ilaçların metabolizması etkileyebileceği unutulmamalıdır.
Genotip 2 ve 3 olan hastalarda, pIFN(peginterferon alfa-2a 180 μg/hft veya peginterferon
alfa-2b 1.5μg/kg/hft, subkutanöz) ve oral ribavirin(günde 800 mg) kombinasyonu 6 ay
süreyle uygulanır.
İzlem/Takip
Hastada şu durumlar varsa boceprevir ile yapılan üçlü tedavi durdurulmalıdır;
12. haftada HCV RNA ≥100 IU/mL
24. haftada onaylı, saptanabilir HCV RNA
Şu durumlar varsa telaprevir ile yapılan üçlü tedavi durdurulmalıdır;
4. veya 12. haftada HCV RNA ≥1,000 IU/mL
24. haftada onaylı, saptanabilir HCV RNA
Sonuçlar/Prognoz
HCC, her yıl hastaların yaklaşık %1-%2’sinde gelişir, ve siroz yokluğunda nadiren görülür.
Hepatit D
-26
Genel prensipler
Sınıflandırma
HDV bir sirküler RNA virüsüdür ve genusDelta virüsünün tek üyesidir.Esas olarak,bitki
patjenlerine,viroidlere ve virüsoidlere benzeyen subviral bir partikül olduğu düşünülmektedir.
Epidemiyoloji
Dünya çapında görülür. Ege havzası, Orta Doğu ve Güney Afrika bölümlerinde endemiktir.
Bu bölgelerin dışında enfeksiyon, esas olarak transfüzyon alanlarda veya enjeksiyon
uyuşturucu kullanıcılarında görülür.HDV enfeksiyon ve replikasyonu için HBV varlığı
gereklidir.
Patofizyoloji
HDV klinik olarak;
koenfeksiyon(akut hepatit B ve D),
süperenfeksiyon( kronik hepatit B ve akut hepatit D)(kronik enfeksiyon ve siroza ilerleyebilir)
latent enfeksiyon(örn, karaciğer transplantasyonunda)
şeklinde görülebilir.
Risk Faktörleri
Yüksek risk grupları HBV ile benzerdir(bkz Hepatit B bölümündeki Epidemiyoloji başlığı).
Korunma
HBV taşıyıcılarında HDV’den korunmak için herhangi bir aşı mevcut olmasa da, zamanında
yapılacak HBV aşısı ile her iki enfeksiyondan da korunulabilir.
-27
Klinik Prezentasyon
Koenfeksiyon hastalarında hastalık geçici ve kendini sınırlayıcıdır. Kronik forma ilerleme
oranı akut HBV için bildirenle aynıdır. Süperenfeksiyonda, HBV taşıyıcılarında ciddi akut
hepatit alevlenmesi ile kronik HDV’ye ilerleme görülebilir.
Tanısal Test
Akut veya kronik HBV’de tanıya, serum yada karaciğerde HDV RNA veya HDV antijeni
bulunup HDV antikoru saptanarak ulaşılır.
Tedavi
Kronik Hepatit B’de tedavi seçimi IFN-α’dır.
Hepatit E
Genel Prensipler
Sınıflandırma
HEV, Hepeviridae ailesine ait bir RNA virüsüdür.
-28
Epidemiyoloji
Hindistan, Güneydoğu Asya, Afrika ve Meksikadaki epidemilerden sorumludur.HEV ayrıca
gelişmiş ülkelerde de belirlenmiştir, Amerika ve Batı Avrupada artan sayıda sporadik ve gıdakaynaklı salgın vakaları bildirilmektedir(Hepatology 2011;54:2218).
Su an Çin, Fransa, İngiltere ve Japonyada akut HEV, akut HAV’dan daha yaygındır. (Lancet
2012;379:2477).
Evcil hayvanlar ve sakatat tüketimi bulaşta rol oynayabilir.
Hepatit E zonootik bir hastalık olarak kabul edilir ve rezervuarları; domuz, yaban domuzu,
geyik ve potansiyel olarak diğer türler(Virus Res 2007;127:216).
Patofizyoloji
Bulaş, HAV’dakine yakından benzer(örn, fekal-oral yol).
Korunma
Gelişmekte olan ülkelerde korunma stratejileri, sıhhi ve hijyenik düzenlemeleri içermelidir.
Klinik deneylerde iki adet hepatit E aşısı araştırılmıştır. Son derece immünojenik ve %95-100
etkilidirler. Ancak bu aşılar piyasada mevcut değildir.
Tanı
Akut hepatit E klinik olarak diğer akut viral hepatitler ayırt edilemez ve genelde kendi
kendini-sınırlayan bir hastalıktır. Önceden kronik karaciğer hastalığı olan hastalarda daha
şiddetli bir seyir ve mortalite görülebilir. Hepatit E kronik enfeksiyona sebep olabilir(6 aydan
uzun HEV RNA). Vakaların çoğu, solid-organ transplant alıcılarında veya immünsüprese
kişilerde görülür(örn, HIV).
-29
Tedavi
Destek tedavisi verilebilir.
Sonuçlar/Prognoz
2 yaş altı çocuklar ve hamile kadınlar’ın(üçüncü trimester) hepatit E enfeksiyonlarında
mortalite oranları yüksektir.
İlaç-Kaynaklı Karaciğer Hasarı
Genel Prensipler
Yeni ilaçlar ve bitkisel ürünler karaciğer hastalığına neden olabilir. 1,000’in üstünde ilaç ve
bitkisel ürün, ilaç-kaynaklı karaciğer hasarı(DILI) ile ilişkilendirilmiştir.
Sınıflandırma
DILI için, hem intrinsek hem de kendine has(idiosyncratic) hepatotoksisite sonucu ortaya
çıkan üç major sınıflandırma vardır:
Hepatoselüler hasar karaciğer hücresinin,
Kolestatik hasar bilyer sistemin,
Mikst hepatoselüler ve kolestatik hasar, hem karaciğer hücresi hem de bilyer sistemin hasarı
anlamına gelir.
DILI’nın diğer daha az görülen tipleri şunlardır; kronik hepatit, kronik kolestaz, granülamatoz
hepatit, fibrozis veya siroz, ve karsinogenez.
-30
Epidemiyoloji
Amerikada ALF vakalarının yaklaşık %50’si DILI kaynaklıdır. En yaygın etken
Asetaminofendir.
Patofizyoloji
İntrensek hepatoksisite, ilacın direk hepatotoksik etkisinden veya metabolitlerinden
kaynaklanabilir. Mekanizma öngörülebilir ve doz bağımlıdır. Örnekler şunları içerir;
karbontetraklorid, fosfor elementi, ve supraterapötik dozlarda asetaminofen.
Kendine has hepatotoksisite, hipersensitivite(alerjik) ve metabolik(nonalerjik) olarak ikiye
bölünebilir. Bu reaksiyonlar birden fazla değişkene bağlıdır ve öngörülebilir değildirler.
Hipersensitivite yanıtları, bir ilaç metabolitinin tek başına veya bir karaciğer proteinine(örn,
allopürinol, diklofenak) haptenizasyonundan sonra(kovalent bağlanma), immün sistemin
uyarılması ile ortaya çıkar. Reaksiyonun ortaya çıkma süresi değişkendir. Aynı ajana tekrar
tekrar maruz kalmak, reaksiyonun hızlı rekürrensine yol açar. Duyarlı hastalarda, değişmiş
ilaç klirensi ve hepatotoksik metabolit(örn, izoniyazid, ketokonazol) yapımının hızlanması ile
metabolik hepatotoksite gelişir.Bu reaksiyonun ortaya çıkma süresi değişkendir.
Tanı
Klinik Prezentasyon
Akut prezentasyon klinik olarak sessiz olabilir. Semptomlar varsa nonspesifiktir ve
bulantı/kusma, genel halsizlik, yorgunluk ve abdominal ağrıyı içerir.
-31
Akut durumda, hastaların çoğu ilacın kesilmesinden sonra iyileşmektedir.
Ayrıca hipersensitivite reaksiyonlarıyla ilişkili ateş ve döküntü de görülebilir.
Tanı Kriterleri
Klinik şüphe
Ilaç kullanımının karaciğer hasarı ile zamansal ilişkisi
Şüpheli ilaç kesildikten sonra karaciğer hasarının düzelmesi(rezolüsyonu).
Tanısal Testler
Laboratuvar
Biyokimyasal Anormallikler
Hepatoselüler hasar: AST ve ALT’nin normalin üst limitine göre 2 kattan daha fazla
yükselmesi.
Kolestatik hasar: ALP ve konjuge bilirubin’in normalin üst limitine göre 2 kattan daha fazla
yükselmesi.
Mikst hasar: Yukarıda bahsedilen biyokimyasal değerlerin, normalin üst limitine göre 2 kattan
daha fazla yükselmesini içerir.
Tanısal Prosedürler
Karaciğer biyopsisi bazen gereklidir
-32
Tedavi
Nonfarmakolojik Tedaviler
Tedavi, soruna neden olan ilacın kesilmesi ve destekleyici tedbirlerin alınmasını içerir.
Akut toksik madde yutma vakalarının çoğunda, lavaj veya laksatif kullanarak ajanın GI
traktustan uzaklaştırılması denenmelidir(bkz. Bölüm 28, Toksikoloji).
Asetaminofen overdoz yönetimi bir tıbbi acil durumdur. (bkz. Bölüm 28, Toksikoloji).
Cerrahi Yaklaşım
İlaç kaynaklı ALF olan hastalarda karaciğer transplantasyonu bir seçenek olabilir.
Sonuçlar/Prognoz
DILI prognozu genelde soruna neden olan ilaca özgüdür.
Sarılık, kötü prognoza işaret eder ve ölümlü-vakaların %10-50’si ile ilişkilidir(N Engl J Med
2006;354:731).
Alkolik Karaciğer Hastalığı
Genel Prensipler
Alkol karaciğere potansiyel olarak toksik bir maddedir.
-33
Sınıflandırma
Alkolik karaciğer hastalığı geniş bir yelpazeye sahiptir ve tek bir hasta şu durumların
birkaçından etkilenebilir: Yağlı karaciğer, alkolik hepatit, veya alkolik siroz.
Yağlı karaciğer en yaygın anomalidir ve alkoliklerin %90’ında görülür.
Alkolik siroz, ESLD ve HCC’nin yaygın bir sebebidir.
Epidemiyoloji
Alkolizm önemli bir tıbbi ve sosyoekonomik sorundur. Etil alkol karaciğer üzerinde direk
toksik etkili olsa da, karaciğer hasarı kronik alkoliklerin %5-35’inde gelişir.
Ortalama alkol tüketimi haftalık ünite hesabı ile ölçülebilir. Bir ünite, 7g alkole karşılık gelir:
bir kadeh şarap, yada bir kutu(240mL) %3,5- %4’lük bira. 10 yıldan uzun süre haftada
yaklaşık 30-40 ünite alkol tüketimi, insanların %3-%8’inde siroza neden olabilir.
Tanı
Klinik Prezentasyon
Yağlı karaciğer hastaları genelde asemptomatiktir.
Klinik bulgular hepatomegali ve hafif karaciğer enzim anormallikleridir.
-34
Alkolik Hepatit
Alkolik Hepatit kliniği sessiz veya ani karaciğer yetmezliği ve ölüme yol açabilecek kadar
gürültülü olabilir(Alcohol Alcohol 2008;43:393).
Klinik özellikler ateş, abdominal ağrı, anoreksia, bulantı, kusma, kilo kaybı ve sarılığı içerir.
Ciddi vakalarda hastalarda hepatik ensefalopati, asit ve GI kanama olabilir.
Alkolik Siroz
Klinik prezentasyon, sessizden dekompanze siroza kadar değişkenlik gösterir.
Hastalar sıklıkla, semptomların başlangıcına kadar içme öyküsü verirler.
Alkolikler, kendilerinin bildirilmiş alkol istismarlarını önemsizmiş gibi gösterebilirler.
Tanısal Testler
Laboratuvar
Alkolik yağlı karaciğerde, laboratuvar testleri normal olabilir veya serum
aminotransferazlarında(AST, ALT’ye göre daha fazla) ve ALP’de hafif yükselme görülebilir.
Alkolik hepatitte laboratuvar testleri, tipik olarak serum aminotransferazlarında(AST, ALT’ye
göre daha fazla) ve ALP’de yükselme gösterir.
Ayrıca hiperbilirubinemi(konjuge) ve artmış PT/INR de gözlemlenebilir. Kötü prognozla
ilişkili laboratuvar anormallikleri şunlardır: Böbrek yetmezliği, lökositoz, belirgin derecede
artmış total bilirubin, ve subkutanöz K vitamini uygulaması ile düzelmeyen PT/INR artışı.
Alkolik hepatitli hastalarda risk tabakalandırma yapmak için birtakım sınıflandırma sistemleri
geliştirilmiştir:
Diskriminant fonksiyonu(DF) 5 4.6 × (PThasta - PTkontrol) + serum bilirubin.
1 aylık sağkalım oranları Skor <32 için 93% , ve >32 için 68%.
Glasgow Alkolik Hepatit Skoru(GAHS) şunları içerir: Hasta yaşı, beya kan hücre sayımı, kan
üre, PT/INR ve serum bilirubin(Tablo 19-5).
9’dan düşük skorlar için steroidle tedavi edilen ve edilmeyen hastaların sağkalımı arasında bir
fark yoktur.
-35
9’dan yüksek skorlar için 1 aylık sağkalım, steroidle tedavi edilen hastalarda %78, tedavi
edilmeyen hastalarda %52’dir(Gut 2007;56:1743).
Glasgow Alkolik Hepatit Skoru
Puan
Değişken
1
2
3
Yaş
<50
≥50
—
WBC (109/L)
<15
≥15
—
Üre (mmol/L)
<5
≥5
—
INR
<1.5
1.5-2.0
>2.0
Bilirubin (μmol/L)
<125
125-250
>250
Alkolik sirozda karaciğer fonksiyon anormallikleri ve klinik durum, hastalığın ciddiyetine
göre değişir.
Tanısal Prosedürler
Alkolik karaciğer hastalığında tipik histopatolojik bulgular ; Mallory hyalin cisimleri, lobüler
inflamasyon, hepatositlerin nekrozu, periportal fibrozis, duktal proliferasyon, ve yağlı
değişikliklerdir.
Karaciğer biyopsi endikasyonu, hastanın klinik değerlendirmesine göre değişir. Alternatif
tanılar düşünülüyorsa, yararlı olabilir.
-36
Tedavi
Tedavinin köşetaşı, alkolden uzak durmaktır. Beslenme durumu değerlendirilmeli ve duruma
göre düzeltilmelidir.
İlaçlar
Akut alkolik hepatitin kortikosteroitlerle tedavisi tartışmalıdır. Ancak, DF>32 ve GAHS >9
olan hastaların steroid tedavisinden yarar görebileceğine dair kanıtlar bulunmaktadır. Tedavi
başlangıcından 1 hafta bilirubin seviyelerindeki erken düşüş, daha iyi prognoza işaret eder.
Tedavi yanıtı Lille modeli ile ölçülür ve kortikosteroidlerle tedavi edilen hastaların 6 aylık
sağkalımını güçlü bir şekilde tahmin eder(Hepatology 2007;45:1348).
4 hafta süreyle günde 40mg oral prednizolon, ardından 2-4 haftada doz azaltılarak tedavinin
bitirilmesi önerilmektedir.
Pentoksifilin, anti-inflamatuar özellikli non-selektif bir fosfodiesteraz inhibitörüdür ve
mükemmel güvenlik profiline sahiptir. Ciddi alkolik hepatitli hastalarda 4 hafta boyunca
günde 3 kere 400mg(oral) dozunda kullanıldığında sağkalımı arttırdığı gösterilmiştir.
Pentoksifilin, steroidlere kontraendikasyonu bulunan kişilerde(enfeksiyon ve kanama)
düşünülebilir.
Cerrahi Yaklaşım
Siroz ve ESLD bulunan hastalar, karaciğer transplantasyonu için değerlendirilebilir ancak
hastalar değerlendirme öncesi 6 ay alkolden uzak durmalı, bu tutumu devam ettirebilmeli ve
bir rehabilitasyon programına katılmalıdır.
Hayat Tarzı Değişiklikleri
Rehabilitasyon(örn İsimsiz alkolikler, özel danışman) tavsiye edilir.
Ciddi alkolik hepatiti olan hastalarda, yeterli enerji ve protein alımını sağlamak için
destekleyici enteral beslenme vurgulanmalıdır(Clin Nutr 2006;25:285).
-37
Komplikasyonlar
Ortak metabolik yolaklar nedeniyle alkol ve çeşitli ilaçlar(sedatifler,
antikoagülanlar,asetaminofen) arasında tehlikeli etkileşimler meydana gelebilir.
Sonuçlar/Prognoz
Yağlı karaciğer, alkolün bırakılması ile düzelebilir.
Alkolik hepatitte prognoz, durumun ciddiyetine ve alkolden uzak durmaya bağlıdır. Ciddi
vakalarda hastane içi mortalite yaklaşık %50’dir.
Alkol kaynaklı sirozda prognoz değişkendir ve karaciğer dekompanzasyonu derecesine
bağlıdır. Alkolden uzak durmak, ileri karaciğer hastalığında bile karaciğer kimyasında anlamlı
düzelmelere yol açabilir.
İmmün-Aracılı Karaciğer Hastalıkları
Otoimmün Hepatit
Genel Prensipler
Tanım
AIH, karaciğerin bilinmeyen sebepli kronik inflamasyonudur ve dolaşımdaki otoantikorlarla
ve hypergamaglobulinemi ile ilişkilidir.
-38
Sınıflandırma
İmmünolojik markerlarındaki farklılıklara göre iki tip AIH önerilmiştir. Etiyolojilerde ve
kortikosteroid tedavi yanıtında belirgin farklılıklar göstermezler.
Tip 1 AIH
Hastalığın en yaygın formudur ve AIH vakalarının %80’ini oluşturur.
Antinükleer antikorlar(ANA) ve anti-düzkasantikorları(aSMA) ile ilişkilidir.
Tip 2 AIH
Karaciğer/böbrek mikrozom tip1 antikorları(anti-LKM1) ve/veya karaciğer sitozol tip1(antiLC1) antikorları ile karakterizedir. Bu tip ağırlıklı olarak çocuklarda ve genç erişkinlerde
görülür(N Engl J Med 2006;354:54).
AIH’nin daha az görülen bir formu, çözünür karaciğer antijeni/karaciğer pankreas
antikorlarının(anti-SLA/LP) varlığı ile karakterizedir.
Epidemiyoloji
AIH dünya genelinde ortaya çıkar ve tüm etnik grupları etkiler.
Beyaz Kuzey Avrupalılar arasında yıllık ortalama AIH insidansı 1/100,00’dir ve nokta(point)
prevalansı 11-17/100,000’dir(Hepatology 2010;51:2193).
Kadınlar daha fazla etkilenmektedir(3.6:1).
Kuzey Amerikada Afro-Amerikan hastalarda, Beyaz hastalara göre ilk prezentasyonda siroz
mevcudiyeti daha sık görülür.
İlişkili Durumlar
Ekstrahepatik bulgular %30-50 hastada görülür ve şunları içerir; sinovit, çölyak hastalığı,
Coombs’ pozitif hemolitik anemi, otoimmün tiroidit, Graves’ hastalığı, romatoid artrit,
ülseratif kolit ve diğer immün-aracılı süreçler.
39
Tanı
Klinik Prezentasyon
Vakaların yaklaşık %30-40’ında prezentasyon akuttur ve akut viral hepatit’e benzer. Hastalar
akut karaciğer yetmezliği veya asemptomatik ALT yükselmesi ile prezente olabilirler.
Hastaların en az %25’inde siroz ile birliktedir.
Öykü
Prezentasyon sırasında en yaygın semptomlar şunlardır; yorgunluk, sarılık, myalji, anoreksi,
diyare, akne, ve karın sağ üst kadran ağrısı.
AIH hastaları, diğer karaciğer hastalıklarının(örn, PBC, PSC, Wilson’s hastalığı [WD] ve
autoimmune kolanjit) bulguları ile örtüşen klinik ve histolojik bulgular gösterebilirler.
Fizik Muayene
AIH, herhangi bir spesifik muayene bulgusu ile ilişkili değildir.
Tanısal Kriterler
Tanı Kriterleri bir uluslararası panelde yazılı hale getirilmiş ve en son 1999’da
güncellenmiştir(Hepatology 2002;36(2):479). Aynı panelde 4 basitleştirilmiş tanı kriteri
konulmuştur: otoantikorlar, IgG, histoloji ve viral hepatit’in dışlanması(Hepatology
2008;48(1):169).
Tanısal Testler
Karaciğer biyopsisi, tanı için gereklidir.
Lobüler veya panasiner(lenfositik ve plasmatik infiltrasyon) inflamasyonla birlikte “güve
yeniği nekrozu” veya “interface hepatit”, bu hastalığın histolojik göstergeleridir.
Duktopeni veya destrüktif kolanjit gibi histolojik değişiklikler, AIH, PSC, PBC veya
otoimmün kolanjit özelliklerini içinde barındıran overlap sendromuna işaret edebilir.
-40
Tedavi
Tedavi, serum aminotransferaz seviyeleri yükselmiş ve hiperglobulinemisi olan hastalarda
başlanmalıdır. İnterface hepatit, bridging veya multiasiner nekroz tedaviyi zorunlu kılar.
İlaçlar
Birinci Basamak
Tedavi, tekbaşına prednizon(günde 40-60mg) veya prednizon(30mg/gün) + azatioprin(1-2
mg/kg/gün) kombinasyonu ile başlatılır. Tedavi öncesi sitopenisi olan hastalarda azatioprin
dikkatli kullanılmalıdır.
Prednison biyokimyasal ve klinik düzelmelerle birlikte doz azaltılarak bırakılır. Ortalama
tedavi süresi 18-24 aydır. Bazı hastalarda ömürboyu düşük-doz terapi gerekir.
İkinci Basamak
Son zamanlarda, azatioprin ile budesonid kombinasyonunun, nonsirotik AIH’li hastalarda (az
sayıda steroid-spesifik yan etki ile) remisyonu sağladığı ve koruduğu
gösterilmiştir(Gastroenterology 2010;139:1198).
Refrakter(birinci basamak tedavi ile remisyon sağlanamayan) hastalıkta, siklosporin,
takrolimus veya mikofenolat mofetil ile “kurtarma” tedavisi gerekebilir.
-41
Cerrahi Yaklaşım
ESLD ve AIH aracılı ALF’si olan hastalarda karaciğer transplantasyonu düşünülmelidir.
Transplantasyondan sonra hastaların yaklaşık %15’inde rekkürent AIH
görülmektedir.Histolojik özellikleri AIH’ye benzeyen De novo AIH(immün aracılı hepatit),
nonotoimmün hastalıklar için transplantasyon yapılan alıcılarının yaklaşık %5’inde tarif
edilmiştir.
İzlem/Takip
Hastaların %90’ında tedavinin ilk 2 haftasında serum aminotransferazları ve γ-globulin
seviyelerinde iyileşmeler olur.
Histolojik düzelme; klinik ve laboratuvar düzelmeyi 3 ila 6 ay geriden takip eder.
Prognoz
Sırasıyla tedavinin 1.5 ve 3. yıllarında hastaların %65 ve %80’inde remisyon sağlanır(serum
bilirubin, Ig seviyeleri, AST ve ALT’nin normale dönmesi; semptomların kaybolması;
histolojik değişikliklerin düzelmesi). Tedavinin kesilmesinden sonra en az %20-%50 hastada
relaps oluşur ve yeniden tedavi gereklidir.
-42
Primer Bilyer Siroz
Genel Prensipler
Tanım
PBC, otoimmün özellikleri olan, etiyolojisi bilinmeyen bir kolestatik karaciğer hastalığıdır.
Epidemiyoloji
En sık orta-yaş kadınları etkiler(%90-95).
PBC, dünya genelinde görülmesine karşın beyaz ırkta daha sık görülmektedir.
Patofizyoloji
PBC, interlobuler safra kanallarının granulamatoz yıkımıdır ve bu yıkım progresif
duktopeniye yol açar.
Kolestaz genelde yavaş ilerleyicidir, siroza ve sonuç olarak karaciğer yetmezliğine yol
açabilir.
İlişkili Durumlar
Ekstrahepatik bulgular şunları içerir; keratokonjunktivitis sikka(sjögren), renal tübüler asidoz,
safra kesesi taşları, tiroid hastalığı, skleroderma, Raynaud fenomeni, CREST
sendromu(kalsinosis, Raynaud fenomeni, özofagiyel dismotilite, sklerodaktili ve
telenjiyektazi), ve çölyak hastalığı.
-43
Tanı
Klinik Prezentasyon
Hastalığın seyri oldukça değişkendir.
Öykü
Yorgunluk, sarılık ve kaşıntı en fazla sıkıntı veren semptomlardır. Hastalar ESLD bulguları
ile de novo gösterebilir.
Fizik Muayene
PBC için spesifik muayene bulguları olmasa da,ksantoma ve ksantelasma altta yatan kolestaz
hakkında ipucu verebilir.
Tanısal Testler
Laboratuvar
Hastaların %90’ından fazlasında antimitokondriyal antikorlar mevcuttur.
Tipik özellikler yükselmiş ALP, total bilirubin, kolesterol ve IgM değerleridir.
Tanısal Prosedürler
Karaciğer biyopsisi hem tanı hem de evrelemede faydalı olabilir.
-44
Tedavi
İlaçlar
Küratif tedavi bulunmamaktadır, tedavinin hedefi hastalık gidişatını yavaşlatmaktır.
Ursadeoksikolik asit(UDCA) (13-15 mg/kg/gün oral), uzun süreli kullanıldığında(>4yıl),
karaciğer fonksiyon test anormalliklerini iyileştirir ve hastalığın progresyonunu geciktirir.
UDCA, intraselüler safra asitlerinin hepatositlerleden kanaliküllere doğru transportunu
hızlandırır.
UDCA tedavisi ayrıca intraselüler hidrofobik safra asidi seviyelerini azaltarak sitoprotektif
etki sağlar.
Diğer Nonfarmakolojik Tedaviler
Kaşıntı, steatore ve malabsorbsiyon için semptoma-özgü tedaviye yazının devamında
değinilecektir.
Cerrahi Yaklaşım
Karaciğer transplantasyonu ileri hastalıkta bir seçenektir.
Transplantasyon sonrası rekürrent PBC oranı, 10 yıl için %20-25 olarak bildirilmiştir.
Sonuçlar/Prognoz
PBC, gittikçe ciddileşen bir histolojik hasar yolunda ilerler(florid safta kanalı lezyonları,
duktular proliferasyon, fibrozis ve siroz).
Siroz ve karaciğer yetmezliğine progresyon, tanıdan(tedavi edilmeyen) yıllar sonra oluşabilir.
-45
Primer Sklerozan Kolanjit
Genel Prensipler
Tanım
PSC inflamasyon, fibrozis ve bunun sonucunda extrahepatik ve intrahepatik safra yollarında
obliterasyon ile karakterli bir kolestatik karaciğer hastalığıdır.
Sınıflandırma
PSC hastaları, büyük kanal ve küçük kanal tutulumuna göre ikiye ayrılabilir. Küçük kanal
hastalığında, PSC’nin tipik histolojik değişiklikleri vardır ancak kolanjiyogram normaldir.
Klasik PSC’de safra ağacının karakteristik striktürleri konjiyografi ile görülebilir.
Hastaların yaklaşık %75’inde hem intrahepatik hem de extrahepatik kanallar tutulmuştur,
%15 hastada yalnızca intrahepatik ve %10 hastada yalnızca extrahepatik tutulum vardır(Curr
Gastroenterol Rep 2009;11:37).
Küçük kanal tutulumu olan hastaların prognozu daha iyidir.
Epidemiyoloji
Hastaların çoğu orta-yaşlı erkeklerdir, ve erkek/kadın oranı 2:1’dir.
Pik insidans yaklaşık 40 yaşında görülür.
PSC sıklıkla inflamatuar barsak hastalığı ile asosiasyon gösterir(Hastaların %70inde eşlik
eden ülseratif kolit görülür). Bu durumların klinik seyirleri ilişkili değildir.
-46
Tanı
Klinik Prezentasyon
Klinik görüntüler; intermitant sarılık atakları, hepatomegali, kaşıntı, kilo kaybı ve
yorgunluktur.
Akut kolanjit, ciddi bilyer kanal striktürleri olan hastalarda sık görülen
komplikasyonlardandır. Hastalar yavaş yavaş siroza ilerler.
PSC ilişkili en sık neoplazm kolanjiyokarsinomdur ve PSC’li hastaların %10-30’unda
meydana gelir(Curr Gastroenterol Rep 2012;14:17).
Tanısal Testler
Laboratuvar
İnflamatuar barsak hastalığı olup yükselmiş ALP değerleri bulunan hastalarda, hepatobilyer
hastalık semptomları yoksa bile, PSC düşünülmelidir.
ANA vakaların %50sinde ve perinükleer antinötrofilik sitoplazmik antikor(p-ANCA)
vakaların %80inde pozitiftir.
Görüntüleme
MRCP, safra yollarındaki anormallikleri gösterebilen noninvaziv bir yöntemdir. Ultrason,
duktus dilatasyonu mevcutsa tanıya ulaşmada yardımcı olur.
Tanısal Prosedürler
-47
ERCP, İntrahepatik veya extrahepatik safra yollarındaki striktür veya düzensizlikleri
göstererek PSC tanısını doğrulayabilir.
İlişkili maligniteleri değerlendirmek için, ERCP ile duktal fırçalama da yapılabilir. İntraduktal
endoskopi, safra yollarının direk görülmesini sağlar ve biyopsi uygulayabilme imkanı sunar.
Karaciğer biyopsisi, küçük-kanal PSC tanısında, diğer hastalıkların dışlanmasında ve
evrelemede yararlıdır. Karakteristik histolojik bulgular; Konsantrik periduktal fibrozis(“soğan
zarı”), safra kanal epiteli dejenerasyonu, duktular proliferasyon, duktopeni ve kolestaz’dır.
Fluorescent in situ hybridization (FISH), fırçalama veya biyopsi ile alınan dokunun
malignitesini moleküler olarak değerlendirir.
Tedavi
İlaçlar
PSC tedavisi için UDCA üzerinde çalışmalar yapmıştır. UDCA karaciğer kimyasını
iyileştirebilmenin yanında, ciddi yan etki riski(ölüm ve transplantasyon dahil) olduğu için şu
anda tedavide önerilmez(Curr Gastroenterol Rep 2012;14:17).
Kolanjit ataklarında, yazının devamında özetlendiği gibi, IV antibiyotikler ve endoskopik
tedavi uygulanmalıdır.
Diğer Nonfarmakolojik Tedaviler
Yaygın striktürleri dilate edip stentlemek için ERCP kullanılabilir.
Cerrahi Yaklaşım
-48
Ülseratif kolit için yapılan kolektomi, PSC’nin seyrini etkilemez.
Dekompanse siroz veya rekürrent kolanjiti olan hastalar, karaciğer transplantasyonuna sevk
edilmelidir.
Kolanjiyokarsinom, seçili durumlarda karaciğer transplantasyonu için endikasyon olabilir.
Karaciğer transplantasyonu sonrası rekürrent PSC bildirilmiştir.
Kolestazın Komplikasyonları
Beslenme Bozuklukları
Genel Prensipler
Safra ekskresyonuna engelleyen her durum, kolestaz olarak tanımlanır. Kolestazın laboratuvar
bulguları, artmış ALP ve bilirubin seviyeleridir.
Etiyoloji
Beslenme bozuklukları yağ malabsorbsiyonundan kaynaklanır. Yağda çözünen vitamin
eksikliği(A,D,E ve K vitaminleri), ileri kolestatik hastalıkta genelde mevcuttur ve özellikle
steatoresi olan hastalarda sık görülür.
Tanı
-49
Klinik Prezentasyon
Hastalar yağlı, kötü kokulu, tuvalet taşına yapışan veya temizlemesi zor olan diyare öyküsü
verebilirler.
Vitamin eksikliğinin karakteristik bulguları Bölüm 2’de(Besin Desteği) tartışılmıştır.
Tanısal Testler
Dışkı, fekal yağ açısından test edilebilir. Spot test veya 24-saatlik koleksiyon yapılabilir.
25-Hidroksivitamin D’nin serum konsantrasyonları, vücudun toplam D Vitamini deposunu
yansıtır. Malabsorpsiyon varlığında D Vitamini eksikliği ve steatore, diğer yağda çözünen
vitaminlerin vücut konsantrasyonlarını göstermede iyi bir klinik belirteçtir.
Tedavi
İlaçlar
Eksiklikleri gidermek için vitamin takviyeleri mevcuttur.
Yağda çözünen vitaminlerin replasmanları suda çözünen preparatlarla;
A vitamini: günlük 10,000 – 50,000 IU oral;
K vitamini: 10 mg subkutanöz;
E vitamini: günlük 30-100 IU oral.
D vitamini: 25-hidroksivitamin D3(25-kolekalsiferol) haftada 50,000 U x 3 oral.
bazı hastalarda çinko eksikliği ortaya çıkabilir ve günde 220mg oral Zinc sulfate(50mg
elemental çinko) x 4 hafta, ile düzeltilir.
-50
Hayat Tarzı/Risk Düzenlemesi
Steatore olan hastalarda düşük-yağlı diyet(40-60g/gün), semptomların azalmasına yardımcı
olur.
İzlem/Takip
Replasman tedavisinin yeterliliğini değerlendirmek ve toksisiteden kaçınmak için, etkilenen
vitaminlerin serum konsantrasyonlarını izlemek gerekir.
Osteoporoz
Genel Prensipler
Tanım
Osteoporoz, kemik miktarının azalması olarak tanımlanır.Kemiğin yapısal bütünlüğü azalır ve
sonuç olarak fraktür riski artar.
Epidemiyoloji
Osteopoz yaygın olarak PBC nedenli klinik kolestazda görülür.
Kolestatik hastalıklardaki Rölatif osteopeni riski genel popülasyondan 4.4 kat fazladır(yaş ve
cinsiyet açısından eşleştirilmiş).
-51
Patofizyoloji
Hem azalmış osteoblastik aktivite hem de artmış osteoklastik aktivite, osteoporoz gelişimine
katkıda bulunur.
Tanı
Klinik Prezentasyon
Osteoporoz sıklıkla sinsidir ve bazen patolojik fraktür gelişiminden sonra tanı konulur.
Tanısal Testler
Kemik mineral yoğunluğu tanı esnasında ve takip sırasında(1-2 yılda bir), çift enerjili X ışını
absorpsiyometrisi ile ölçülmelidir.
Tedavi
Kemik hastalığının tedavisi; ağırlık taşıma egzersizi, oral kalsiyum takviyesi(1-5g/gün),
biofosfonat tedavisi ve D vitamini takviyesini içerir.
Pruritus
Genel Prensipler
Patofizyoloji tartışımalıdır. Safra asidi bileşikleri veya endojen opioid agonistlerin
birikmesinden kaynaklanıyor olabilir.
-52
Tanı
Kolestazı olan hastalarda normal veya yüksek bilirubin düzeyleriyle beraber kaşıntı mevcut
olabilir.
Tedavi
İlaçlar
Birinci Basamak
Pruritus en iyi kolestiramin(bazik bir anyon-değişim reçinesi) ile tedavi edilir.Bu madde,
barsakta safra asitlerine ve diğer anyonik bileşiklere bağlanarak absorbsiyonlarını inhibe eder.
Doz, sabah kahvaltısından önce ve sonra 4 g su ile karıştırılarak, ek dozlar öğle ve akşam
yemeğinden önce. Günlük önerilen maksimum doz 16 gramdır. Kolestiramin, diğer vitamin
veya ilaçlardan ayrı uygulanmalıdır(Bozulmuş absorbsiyonu önlemek için).
Ayrıca Kolestipol, benzer bir reçine, de mevcuttur.
İkinci Basamak
Antihistaminikler(hidroksizin,difenhidramin veya doksepin, yatmadan önce 25 mg oral) ve
petrolatum, semptomatik iyileşme sağlayabilir.
Rifampin(300-600 mg/gün) ve naltrekson(25-50 mg/gün) inatçı pruritusta kullanılır.
Diğer Nonfarmakolojik Tedaviler
Medikal tedavi başarısız olduğunda plazmaferez ve ultraviyole(UV) ışın uygulanabilir.
-53
Cerrahi Yaklaşım
Karaciğer transplantasyonu inatçı pruritus tedavisinde nadiren bir tedavi seçeneği olarak
kullanılır.
Metabolik Karaciğer Hastalıkları
Wilson Hastalığı
Genel Prensipler
Tanım
WD, ilerleyici aşırı bakır birikimi görülen otozomal resesif bir hastalıktır.(13. Kromozomda
ATP7B geni).
Epidemiyoloji
İnsidans 1/30,000’dir.
Kadın/Erkek : 2:1.
Patofizyoloji
ATP7B protein yokluğu veya azalmış fonksiyonu, karaciğerdeki bakırın safraya
ekskresyonunun azalışıyla sonuçlanır.Bu, hepatik bakır birikimine ve hasarlanmaya yol açar.
Sonuç olarak, bakır kan dolaşımına salınır ve diğer organlarda depolanır, belirgin şekilde
beyin, böbrek ve kornea’da.
-54
İlişkili Durumlar
Diğer ekstrahepatik bulgular şunlardır; Yarık lamba testinde Kayser-Fleischer halkası(sarıkahverengi halkalar, korneanın çevresindeki descement membranında bakır birikimine bağlı
olarak ortaya çıkar), Coombs-negatif hemolitik anemi, renal tübüler asidoz, artrit ve
osteopeni.
Tanı
Klinik Prezentasyon
Karaciğer hastalığı, yalnızca biyokimyasal değişikliklerin görüldüğü asemptomatik klinikten
akut karaciğer yetmezliğine kadar değişkenlik göstebilir.
WD tanısı, açıklanamayan karaciğer hastalığı olanlarda (nöropsikiyatrik semptomlar eşlik
edebilir veya etmeyebilir), birinci derece akrabasında WD bulunanlarda, veya ALF
gelişen(hemoliz eşlik edebilir veya etmeyebilir) hastalarda düşünülmelidir.
Karaciğer disfonksiyonu’nun ortalama prezentasyon yaşı 6 ila 20 arasındadır ancak ileri
yaşlarda da görülebilir.
Nöropsikiyatrik hastalıklar genelde daha sonra ortaya çıkar ve çoğu zaman sirozla ilişkilidir.
Bulgular asimetrik tremor, dizartri, ataksi ve psikiyatrik özellikleri içerir.
Tanısal Testler
Laboratuvar
WD olan hastalarda, azalmış serum serüloplazmin seviyesi (<20mg/dL), artmış serum serbest
bakır seviyesi(>25mcg/dL), ve artmış 24 saatlik idrar bakır seviyesi(>100 μg) görülür.
-55
WD’nin ALF kliniği olan çoğu hastada şu karakteristik klinik bulgular görülür; Akut
intravasküler hemoliz özellikleri olan Coombs-negatif hemolitik anemi, hızlı böbrek
yetmezliği gelişimi, klinik hastalığın başlangıcından itibaren serum aminotransferazlarında
ılımlı artış(tipik olarak<2,000 IU/L), normal veya belirgin şekilde normalin altında serum
ALP(tipik olarka <40 IU/L)(Hepatology 2008;47:2090).
Tüm-gen dizilimi ile mutasyon analizi mümkündür ve klinik ve biyokimyasal olarak tanı
konmulası zor hastalarda uygulanmalıdır. Birçok hasta ATP7B genindeki mutasyonlar için
bileşik heterozigottur ve bu da mutasyonun belirlenmesini zorlaştırır.
Görüntüleme
Beyin görüntüleme(bazal ganglion değişiklikleri) bulguları nonspesifiktir.
Tanısal Prosedürler
Karaciğer histolojik bulguları(masif nekroz, steatozis, glikojene çekirdek, kronik hepatit,
fibroz, siroz) nonspesifiktir ve hastalığın prezentasyon ve evresine bağlıdır.
Biyopside görülen karaciğer kuru bakır ağırlığı(normal<40 μg/g) artışı(>250 μg/g) WD için
çok anlamlıdır.
Tedavi
İlaçlar
Tedavide bakır şelasyonu yapan ajanlar, penisilamin ve trientin kullanılır. Bakırın intestinal
absorbsiyonunu engelleyen çinko tuzları da kullanılabilir.
çinko tuzları(günde 50mg x 3), karaciğer yetmezliği yokluğunda kronik hepatit ve sirozu olan
hastalarda endikedir.
-56
Gastrik iritasyonun dışında çinko, mükemmel güvenlik profiline sahiptir.
Penisilamin 1-2 g/gün(2 veya 4 dozda) ve piridoksin 25mg/gün(tedavi sırasında B6 eksikliğini
önlemek için), karaciğer yetmezliği olan hastalarda endikedir. Kullanım yan etkiler nedeniyle
sınırlı olabilir.(örn, hipersensitivite, kemik iliği süpresyonu, proteinüri, sistemik lupus
eritematozus, Goodpasture sendromı). Penisilamin, nörolojik semptomları olan hastalara asla
başlangıç tedavisi olarak verilmemelidir.
Ayrıca Trientin 1-2 g/gün(2 veya 4 eşit dozda) de karaciğer yetmezliğinde kullanılabilir.
Bu ilacın yan etkileri Penisilamine benzer olup daha az sıklıkta görülür. Trientin ile nörolojik
olarak kötüleşme riski penisilaminden daha azdır.
Cerrahi Yaklaşım
ALF’de veya şelasyon tedavisine rağmen ilerleyici disfonksiyonda, karaciğer
transplantasyonu tek tedavi seçeneğidir.
Hayat tarzı/Risk Düzenlemesi
Hastalar,özellikle tedavinin ilk yılında, yüksek konsantrasyonlarda bakır içeren gıdalardan
kaçınmalıdır(kabuklu deniz ürünleri, fındık, çikolata).
İzlem/Takip
Rutin izlem için serum bakır ve serüloplazmini, karaciğer biyokimyası, INR, tam kan ve idrar
tahlili(özellikle şelasyon tedavisi alanlar) ve fizik muayene yılda en az 2 kez düzenli olarak
yapılmalıdır.
Tedavi sırasında 24 saatlik idrar bakır atılımı yıllık olarak ölçülmelidir.Uyumsuzluk şüphesi
veya doz ayarlaması gerektiğinde daha sık izlem yapılması gerekebilir. Tedaviye
uyumsuzlukta veya aşırı tedavide, tahmini serbest serum bakırı sırasıyla artmış veya azalmış
olabilir. Amerikan Karaciğer Hastalıkları Araştırmaları Derneği(AASLD), yeni tanı konan her
hastanın birinci-derece yakınına WD taraması yapılmasını önermektedir.
-57
Sonuçlar/Progrnoz
Nörolojik semptomlar yoksa, karaciğer transplantasyonunun prognozu olduça iyidir ve başka
tedaviye gerek duyulmaz.
Herediter Hemokromatozis
Genel Prensipler
Tanım
Herediter hemakromatozis(HH), aşırı demir birikimi görülen otozomal resesif bir hastalıktır.
Epidemiyoloji
Beyaz ırkta görülen aşırı demir birikiminin en yaygın kalıtımsal formudur.
Beyaz ırka mensup 200-400 kişiden birisi hemokromatozis gen mutasyonları için
homozigottur(HFE).
Orta yaştan önce nadiren klinik bulgu verir(40-60 yaş).
Etiyoloji
HH en sık 6. Kromozomda bulunan HFE genindeki bir missense mutasyondan(C282Y)
kaynaklanır.
-58
HH’li hastaların yaklaşık %90’ı C282Y mutasyonu için homozigottur.
Öte yandan bir çalışmada, HH mutasyonu için homozigot olanların %58’i demir birikimi ile
tam fenotipe sahipti(N Engl J Med 1999;341:718).
HH’ye yol açan daha nadir mutasyonlar H63D, S65C ve bileşik heterozigot C282Y/H63D ve
C282Y/S65C mutasyonlarıdır.
Patofizyoloji
HH, Artmış demir emilimiyle parankimal hücreler ve çeşitli dokularda toksik birikmeler
görülen sistemik bir sendromdur. Demirin kana geçişini sınırlandıran herhangi bir proteinin
mutasyonu nedeniyle ortaya çıkabilir. Yaygın olarak, demir emilimi artışı hepsidin yapımını
azaltır ve bu da aşırı demir birikimine yol açar(Gastroenterology 2010;139:393).
İlişkili Durumlar
Sekonder aşırı demir birikimi nedenler; talasemi major, sideroblastik anemi, kronik hemolitik
anemiler, iyatrojenik aşırı panteral demir yüklenmesi, kronik Hepatit B ve C, alkol-kaynaklı
karaciğer hastalığı, porfirya kutanea tarda ve aserüloplazminemi.
Tanı
Klinik Prezentasyon
Prezentasyon asemptomatik hastalıktan siroza kadar değişkenlik gösterir.
Klinik bulgular; arduvaz-renkli deri, diyabet, kardiyomyopati, artrit, hipogonadizm ve hepatik
disfonksiyon’u içerir.
-59
Tanısal Testler
Tanı laboratuvar testleri, görüntüleme ve karaciğer biyopsisiyle konur.
Laburatuvar
Tanıyı, yüksek açlık transferrin satürasyonu destekler(>%45)(serum demiri / toplam demir
bağlama kapasitesi).
Diğer nonspesifik testler ; serum demiri ve ferritin seviyeleridir. HH’li hastalarda Ferritin
seviyesinin 1,000 ng/mL’nin üzerinde olması, fibrozis derecesinin doğru bir prediktörüdür.
Hepatik demir konsantrasyonu(HIC) karaciğer biyopsisiyle ölçülebilir. Karaciğerdeki normal
demir içeriği 250 ile 1500 μg/g(kuru ağırlık) arasında değişir.
HH olan hastalarda HIC 2,000 ile 3000 μg/g(kuru ağırlık) arasında değişir.
HH olan hastalar(semptomlardan bağımsız olarak) ve birinci derece yakınlarında, transferrin
satürasyonu ve ferritin seviyeleri yükselmişse, genotip araştırması yapılmalıdır. Transferin
satürasyonu >%45 ve ferritin yüksemişse, C282Y homozigotluğu araştırılır. Eğer hasta
C282Y homozigotsa o zaman;
Ferritin <1,000 ng/mL ve karaciğer enzimleri normalse, terapötik flebotomi uygulayın.
Ferritin >1,000 ng/mL veya karaciğer enzimleri yükselmişse, histoloji ve HIC için karaciğer
biyopsisi uygulayın.
Yükselmiş transferrin satürasyonları ve C282Y mutasyon heterozigotluğu olan hastalarda,
diğer karaciğer veya hematolojik hastalıkları dışlayın ve karaciğer biyopsisi düşünün.
Görüntüleme
MR, karaciğerdeki demir depolarının noninvaziv ölçümü için seçilen yöntemdir. Test tekrarı
mümkün olduğundan örnekeleme hastası minimumdur.
Tanısal Prosedürler
Tipik HFE mutasyonu olmayıp aşırı demir birikimi olan hastalarda, karaciğer biyopsisi hala
değerli bir tanı aracıdır. Karaciğer biyopsisi fibrozisin miktarını evreler ve demir
miktarını(HIC) ölçmek için de kullanılabilir.
-60
Tedavi
Tedavi 7-15 günde bir(500 mL kan) flebotomi uygulanmasıdır ve demir tükendiği onaylanana
kadar(ferritin : 50-100 ng/mL ve transferrin satürasyonu <%40) devam eder. Bazı istisnalar
dışında ömür boyunca yılda 3-4 sefer 1-2 ünite kan ile flebotomi uygulanır. Flebotomi ile
toplanan kan, bağış için kullanılabilir.
İlaçlar
Deferoksamin ile demir şelasyonu, flebotomiye alternatif bir tedavidir ancak genelde daha
pahalıdır ve GI distress, görsel ve işitsel bozukluklar ve kas krampları gibi yan etkileri vardır.
Deferoksamin serbest demire bağlanır ve idrarla atılımını kolaylaştırır. Sadece flebotominin
kontraendike olduğu hastalara önerilir. Deferoksamin yalnızca Intravenöz(IV),
intramuskular(IM), veya subkutanöz(SC) yolla verilir. Deferasirox, aşırı demir birikimi
tedavisinde diğer bir alternatiftir ve oral olarak kullanılır(Curr Opin Gastroenterol
2012;28(3):217).
Cerrahi Yaklaşım
Sirozlu HH vakalarında karaciğer transplantasyonu düşünülebilir.
Özel Hususlar
Tanı konulduğu anda, hastanın birinci derece akrabalarına HH için tarama yapılmalıdır.
Taramada açlık transferin satürasyonu ve ferritin düzeyleri ölçülür.
Genetik testler de uygulanabilir.
-61
Sonuçlar/Prognoz
Uygun şekilde tedavi edilen nonsirotik hastalarda sağkalım genel popülasyonla aynıdır.
Siroz veya ileri fibrozisi olan hastalarda tedaviye rağmen HCC riski artmıştır ve bu hastalar
HCC için rutin olarak taranmalıdır.
Hemokromatozis için karaciğer transplantasyonu yapılan hastalar arasında,
transplantasyondan önce flebotomi ile demir tüketimi yapılanlar, yapılmayanlara göre daha iyi
sağkalım oranına sahiptir(Gastroenterology 2010;139:393).
α1-Antitripsin Eksikliği
Genel Prensipler
Tanım
α1-Antitripsin(α1AT) ekslikliği, yanlış katlanmış α1AT’nin hepatositlerin endoplazmik
retikulumlarında birikmesiyle ilişkili otozomal resesif bir hastalıktır. Hastalıkla ilişkili gen 14.
kromozomda yer alır.
En sık görülen allel, proteaz inhibitör M(PiM—normal),ve ardından PiS ve PiZ(eksik
varyantlar)’dir. Afro Amerikanlarda bu alleller daha az sıklıkta görülür.
Epidemiyoloji
Ciddi α1AT eksikliği(PiZZ), canlı doğumların yaklaşık 1/3500’inde bulunur. Tüm ırklarda
tarif edilmiştir. Sıklıkla beyaz ırkta görülen bir hastalıktır. En yaygın eksiklik allelleri Z ve S,
Avrupalılardan türemiştir(Am J Gastroenterol 2008;103:2136).
-62
İlişkili Durumlar
α1AT eksikliği ayrıca erken erişkinlik döneminde amfizemle de ilişkili olabilir, diğer
ekstrahepatik bulgular; pannikülit, pankreatik fibrozis, membranoproliferatif glomerülonefrit’i
içerir.
α1AT eksikliği ve sizoru olan hastalara rutin HCC taraması yapılmalıdır.
Tanı
Klinik Prezentasyon
Hastalık, neonatal kolestaz veya ilerleyen yıllarda kronik hepatit, siroz veya HCC olarak
görüntü verebilir.
Aynı hastada önemli akciğer ve karaciğer hastalığının varlığı nadirdir(%1-2).
Tanısal Testler
Laboratuvar
Düşük serum α1AT seviyesi(normalin %10-15’i)
Serum elektroforezinde azalmış α-1 globulin seviyeleri.
Eksik α1AT fenotipi(işemek, Pisz ve PIZZ).
Anormal karaciğer enzimleri.
-63
Tanısal Prosedürler
Karaciğer biyopsisinde karakteristik olarak, periportal hepatositler içinde periyodik asit
Schiff-pozitif diastaz-rezistan globüller görülür.
Tedavi
Şu an özel bir medikal tedavi bulunmamaktadır.
Gelecekteki potansiyel bir alternatif, α1AT için gen tedavisi olabilir.
Cerrahi Yaklaşım
Sirozlu hastalarda karaciğer transplantasyonu bir seçenek olabilir.
Sonuçlar/Prognoz
PiZZ fenotipli hastaların %10-15’inde hayatın ilk 20 senesinde kronik hepatit, siroz veya
HCC gelişebilir.
Karaciğer hastalığının heterozigotlarda(PiMZ, PiSZ, PiFZ, etc.) mı geliştiği hakkında
tartışmalar bulunmaktadır.
Karaciğer transplantasyonu küratiftir, 1 yıllık %90 ve 5 yıllık %80 sağkalım oranı vardır.
-64
Çeşitli Karaciğer Hastalıkları
Nonalkolik Yağlı Karaciğer Hastalığı
Genel Prensipler
Tanım
Nonalkolik yağlı karaciğer hastalığı(NAFLD),aşırı alkol tüketimi olmaksızın ortaya çıkan,
çeşitli klinik bulguları barındıran klinikopatolojik bir sendromdur(Gastroenterology
2002;123:1705). Kliniği; basit steatozisten, steatohepatit, fibrozis ve ESLD’ye kadar uzanan
geniş bir yelpazeye sahiptir.
Nonalkolik steatohepatit(NASH), NAFLD spektrumunun bir parçasıdır ve hepatoselüler
balonlaşma artı lobüler inflamasyon ile tanımlanmıştır.
Epidemiyoloji
NAFLD, genel popülasyondaki tahmini prevalansı %30’ın üzerinde olan dünya çapında bir
fenomendir.(Amerikan nüfusunun %10-30’u). Prevalans %3-9 arasında değişir ve etnik
gurplar arasında önemli farklılıkla gösterir. Hastalık, hem çocukları hem de erişkinleri etkiler,
yaş ile birlikte insidans artar(Hepatology 2010;52:913).
Amerikan nüfusunda NAFLD; tip II diyabet, obezite ve metabolik sendromdaki prevalans
artışıyla ilişkilidir.
Kriptojenik siroz vakalarının %70’inde altta yatan etiyoloji NASH’dir. NASH nedenli sirozda
komplikasyon olarak HCC gelişebilir(tüm HCC vakalarının %13’ü).
Etiyoloji
Etiyolojiler; metabolik sendrom, ilaç-kaynaklı karaciğer hasarı(amiodaron, nifedipin,
östrojenler), cerrahi prosedürler(jejuno-ileal bypass, geniş ince-barsak rezeksiyonu, bilyer
veya pankreatik diversiyonlar) ve çeşitli durumlardır(total parenteral nütrisyon,
hipobetalipoproteinemi, çevresel toksinler, vb.).
-65
Tanı
Klinik Prezentasyon
Hastalık, asemptomatik karaciğer yağ infiltrasyonundan, ileri fibrozisli siroz ve HCC’ye
kadar değişkenlik gösterir.
Tanısal Testler
Anormal karaciğer kimyası, ve çoğu vakada, metabolik sendrom kanıtı olan hastalarda
NAFLD tanısından şüphelenilir.
NAFLD ve NASH ayrımı karaciğer biyopsisi ile yapılır.
Laboratuvar
Karaciğerdeki enzim yükselişi ılımlıdır, hastaların %80 kadarında enzimler normaldir.
Aminotransferazların normalden iki kat yüksek olması, septal bridging ve fibrozis’i
düşündürür.
Biyokimyasal anormallikler hastalığın evresini yansıtabilir(örn, kolestaz, hipoalbüminemi,
INR artışı).
Görüntüleme
Ultrason, BT ve MR gibi görüntüleme yöntemleriyle orta-şiddetli steatozis saptanabilir.
MR spektroskopi, karaciğer yağ içeriğinin kantitatif ölçümünü sunar ancak çok fazla yaygın
değildir.
-66
Tanısal Prosedürler
Karaciğer biyopsisi tanıda hala altın standart olma özelliğini korumaktadır. Ancak biyopsi
kararı verirken, her vakanın kendine özgü klinik durumu hesaba katılmalıdır.
Noninvaziv prediktif yöntemler: serum biyomarkerları, görüntüleme çalışmaları ve nefes
testidir. Karaciğer fibrozisi, inflamasyon ve steatozis değerlendirilir(World J Gastroenterol
2010;14:4784).
Tedavi
İlaçlar
NASH olan hastalarda metformin, E vitamini, statinler, ezetimibe, tiyazolidindionlar,
pentoksifilin, anjiyonsin-reseptör blokerleri ve UDCA’nın etkileri üzerinde çalışmalar
yapılmıştır. Bu çalışmalardan bazılarında karaciğer histolojisi ve/veya enzimlerinde geçici
düzelmeler görülse de, hiçbir ilaç NASH’yi kalıcı ve güvenli olarak geri döndüremedi.
Amerikada şu an NASH tedavisi için FDA(Food and Drug Administration)-onaylı hiçbir ilaç
bulunmamaktadır. (Clin Liver Dis 2012;16:397).
Diğer Nonfarmakolojik Tedaviler
Cerrahi Yaklaşım
-67
Karaciğer transplantasyonu, sirozlu hastalarda düşünülmelidir. Transplantasyondan sonra
NASH rekürrensi görülebilir.
Sonuçlar/Prognoz
Basit steatoresi bulunanların bilinmeyen bir kısmı NASH’ye ilerleyecektir.
15 yıllık süre içinde NASH siroza progresyon gösterme pranı %11 olarak bildirilmiştir(Clin
Liver Dis 2012;16:397).
İskemik Hepatit
Genel Prensipler
Tanım
İskemik hepatit, karaciğerin akut hipoperfüzyonu sonucu oluşur.
Etiyoloji
Akut hipotansiyon veya hemodinamik instabiliteyle ilişkili klinik durumlar; ciddi kan kaybı,
ciddi yanıklar, kalp yetmezliği, sıcak çarpması, sepsis, orak hücre krizi vb. tabloları kapsar.
Tanı
-68
Klinik Prezentasyon
İskemik hepatit; karaciğer hipoperfüzyon atakları sırasında veya bu atakları takiben, karaciğer
enzimlerinde akut ve geçici olarak binlere varan yükselişler olarak karşımıza çıkar.
Tanısal Testler
Laboratuvar
Laboratuvar çalışmaları ilk 1-3 günde; serum AST, ALT(>1,000 mg/dL) ve laktat
dehidrogenaz(LDH) düzeylerinde hızlı artış göstermektedir.
Total bilirubin, ALP ve INR başlangıçta normal olabilir fakat reperfüzyon hasarı sonucu
sonradan yükseliş gözlenir.
Tanısal Prosedürler
Klinik öyküyle tanı konabildiğinden karaciğer biyopsisi rutinde gerekli değildir. Klasik
histolojik özellikler; değişken derecelerde zon 3(sentrolobüler) nekrozu ve santral ven
çevresindeki kollapstır. Bunların yanında pasif konjesyon, sinüzoidal distorsiyon, yağlanma
ve kolestaz da gözlenebilir. İnflamatuvar infiltrasyonlar nadirdir.
Tedavi
Tedavi; destekleyici bakım ve dolaşım bozukluğunun altında yatan durumun düzeltilmesinden
oluşur.
Sonuçlar/Prognoz
Prognoz, altta yatan hastalığın hızlı ve etkili tedavisine bağlıdır.
-69
Hepatik Ven Trombozu
Genel Prensipler
Tanım
Hepatik ven trombozu (HVT; diğer adı Budd-Chiari sendromu) hepatik venöz çıkışın
tıkanmasına neden olur. Birden fazla etiyolojisi ve değişken klinik sonuçları vardır.
Etiyoloji
Tromboz; hepatik venöz sistemin tıkanmasında ana faktördür. Sık sık myeloproliferatif
bozukluklar, antifosfolipid antikor sendrom, paroksismal nokturnal
hemoglobinüri, faktör V Leiden, protein C ve S eksikliği, Jak-2
mutasyonu ve kontraseptif kullanımı ile birliktelik gösterir(Dig
Liver Dis 2011;43:503). İnferior vena cava’nın(IVF) membranöz obstrüksiyonu, klinik olarak
HVT’ye benzer ve seyrek görülen bir durumdur.
HVT hamilelik sırasında ve postpartum dönemde oluşabilir.
Vakaların %20’sinden azı idiyopatiktir.
Tanı
-70
Klinik Prezentasyon
Hastalar; asit, hepatomegali ve sağ üst kadran ağrısı ile karakterize akut, subakut veya kronik
hastalıkla seyredebilir.
Sarılık, ensefalopati, GI kanama ve alt ekstremitelerde ödem diğer semptomlardır.
Tanısal Testler
Laboratuvar
Serum-asit albumin konsantrasyon gradienti(SAAG) >1.1 g/dL.
Serum albumin, bilirubin, AST, ALT, ve PT/INR genelde anormal.
Olası bir hiperkoagülabilite durumunu belirlemek için laboratuvar değerlendirmesi
yapılmalıdır(bkz: Bölüm 20, Hemostaz ve Tromboz bozuklukları).
Görüntüleme
Doppler ultrasonografi bir görüntüleme yöntemi olarak kullanılabilir.
Kesin tanı; manyetik rezonans venografi, hepatik venografi veya kavografi ile konur.
Tedavi
İlaçlar
Cerrahi olmayan tedavide antikoagülasyon, trombolitikler,
diüretikler, anjiyoplasti, stent ve transjuguler intrahepatik portosistemik
şant (TIPS) yer alır.
-71
Cerrahi Yaklaşım
Seçilmiş hastalarda karaciğer nakli bir seçenektir.
Sinüzoidal Obstrüksiyon Sendromu
Genel Prensipler
Tanım
Sinüzoidal obstrüksiyon sendromu (SOS; diğer adı veno-oklüzif hastalık) karaciğer
mikrosirkülasyonundaki değişiklikleri ifade eder, büyük damarlarda vasküler oklüzyon
olmaksızın da ortaya çıkabilir.
Etiyoloji
SOS; kemik iliği transplantasyonundan sonra tüm vücut radyoterapisi ve yüksek doz
kemoterapi almış hastalarda, azatioprin ve pyrrolizidine alkaloidleri(Jamaican bush teas) ile
immünsüprese durumdaki böbrek transplantasyon alıcılarında görülür.
Tanı
Klinik Prezentasyon
Tanı; hepatomegali, kilo alımı (vücut ağırlığı baz alınarak 2% - 5%) ve hiperbilirubinemi (>2
mg/dL) triadına dayanır. Genelde kemik iliği transplantasyonunu takiben ilk 3 haftada olur
SOS hafif-orta veya ciddi seyredebilir.
Klinik prezentasyon hastalığın ciddiyetine bağlıdır.
-72
Tanısal Testler
Laboratuvar
Laboratuvar bulguları hafiften belirgin aminotransferaz ve bilirubin yükselmelerine kadar
klinik tabloyla uyumlu.
Tanısal Prosedürler
Hepatik venöz basıncın transjugular ölçümü faydalı bir yaklaşımdır. Eş zamanlı karaciğer
biyopsisi de uygulanabilir. Tipik histolojide hepatoselüler nekroz ve hemosiderin-yüklü
makrofajların birikmesi ile sentrolobüler konjesyon gözlenir. Terminal hepatik venüller
belirgin fibrin tortusu veya tromboz olmaksızın minimal ödem sergiler.
Tedavi
Tedavi büyük ölçüde destekleyicidir.
Tek şeritli polideoksiribonükleotid ilaç olan defibrotidin; veno-oklüzif hastalıkla ilişkili
inflamatuvar, trombotik ve anjiyojenik yolaklarda etkili olduğu gösterilmiştir.
Kardiyovasküler bozuklukların tedavisinde kullanılmış ve allojenik kök hücre
transplantasyonunun endotelyal komplikasyonlarında umut vaat etmektedir.
Özel Hususlar
-73
Miyeloablatif terapinin değiştirilmesi ve radyasyon dozunun azaltılması SOS insidansını
azaltabilir.
Sonuçlar/Prognoz
Prognoz hastalığın ciddiyetine bağlıdır.
Portal Ven Trombozu
Genel Prensipler
Portal ven trombozu(PVT) bir çok klinik durumda görülebilir : abdominal travma, siroz,
malignite, hiperkoagülasyon durumlar, intra-abdominal enfeksiyonlar, pankreatit, ve
portakaval shunt ve splenektomi sonrası.
Tanı
Klinik Prezentasyon
PVT akut veya kronik bir durum olarak ortaya çıkabilir.
Akut faz tanınamayabilir. Semptomlar; karında ağrı/distansiyon, bulantı, anoreksi, kilo kaybı,
diyare veya altta yatan hastalığın özelliklerini içerir.
Kronik PVT, varis kanaması diğer veya portal hipertansiyon bulgularıyla karşımıza çıkabilir.
Tanısal Testler
-74
Laboratuvar
Belirli bir etiyolojisi olmayan hastalarda, hiperkoagülabilite tetkikleri yapılmalıdır.
Görüntüleme
Doppler Ultrasonografi incelemesi, tanı için sensitif ve spesifiktir.
Ayrıca Portal venografi, BT veya manyetik rezonanslı venografi de kullanılabilir.
Tedavi
İlaçlar
Sirozlu veya sirozsuz akut PVT’li hastalarda, belirgin bir kontraendikasyon yoksa
antikoagülan önerilir.
Tedavi hedefleri şunlardır: Yeni tromboz ve rekanalizasyon oluşumunun engellenmesi,
komplikasyonların ve eşlik eden hastalığın tedavisi, ve altta yatan risk faktörlerini
belirlemek(Neth J Med 2009;67:46).
Kronik PVT’si olan hastalarda antikoagülasyon önerilmez.
Diğer Nonfarmakolojik Tedaviler
Kronik PVT’de tedavi, portal hipertansiyonun komplikasyonlarına yönelik olmalıdır ve
nonselektif B-blokerler, varislerin endoskopik olarak bantlanması ve asit için diüretiklerden
oluşur.
Cerrahi Yaklaşım
Portosistemik türev cerrahi, özellikle sirozlu hastalarda yüksek morbidite ve mortalite taşır.
-75
Piyojenik Abse
Genel Prensipler
Piyojenik abse; hematojen enfeksiyon, intra-abdominal enfeksiyonun yayılımı veya asenden
kolanjit nedeniyle oluşabilir.
Vakaların yaklaşık % 20’si kriptojenik kökenlidir.
Tanı
Klinik Prezentasyon
Klinik özellikler; ateş, titreme, kilo kaybı, sarılık ve hassas hepatomegali’den oluşur.
Tanısal Testler
Laboratuvar
Laboratuvar çalışmalar lökositoz ve artmış ALP seviyelerini gösterebilir. Prezentasyon
sırasında kan kültürleri genelde pozitiftir.
Görüntüleme
-76
Tanı CT, MR ve ultrasonografi ile onaylanır.
Tedavi
Tedavi, uzun süreli antibiyotik tedavisi, ve bazı vakalarda, görüntüleme-rehberlikli
perkutanöz drenaj veya cerrahi’den oluşur(World J Gastroenterol 2011;17:1622).
İzlem/Takip
Rezolüsyonu belgelemek için tekrarlanan görüntülemeler önerilir.
Amibik Apse
Genel Prensipler
Amibik apse, endemik bölge sakinleri ve yolcularında, tanı sürecinde akla gelen bir
durumdur(Expert Rev Anti Infect Ther 2007;5(5):893).
Tanı
Klinik Prezentasyon
Tanı için yüksek klinik şüphe gerekir.
Klinik özellikler; ateş, titreme ve hassas hepatomegali’den oluşur.
Eşlik eden diyare nadiren görülür. Bazı hastalar son birkaç ay içinde dizanteri öyküsü
verebilir.
-77
Tanısal Testler
Entamoeba histolytica antikorlarını saptayabilen spesifik serolojik testler şunlardır : enzymelinked immunosorbent assay (ELISA), EIA, ve indirek hemaglütinasyon. Bu testler düşükprevalanslı bölgelerde tanıyı koymakta yardımcıdır. Bu testlerin, invaziv amebiyazis markerı
olarak yüksek sensitivitesi vardır(>%90).
Tedavi
İlaçlar
Amibik apseler 5-nitromidazole ile tedavi edilir(metronidazol, tinidazol ve seknidazol).
Diğer Nonfarmakolojik Tedaviler
Görüntüleme-rehberlikli drenaj şu durumlar için ayrılır: Büyük, sol lobda lokalize, bakteriyel
koenfekte, ekstrahepatik tutulum gösteren, etiyolojisi kesin olmayan, ve 5-7 günlük antiparazitik tedaviye yanıt vermeyip kalıcı ateş ve ağrısı olan abseler.
Granülamatoz Hepatit
Genel Prensipler
Tanım
-78
Granülamatoz hepatit, çeşitli etiyolojik uyaranlara karşı nonspesifik reaksiyon oluşumuyla
ortaya çıkar.
Etiyoloji
Etiyolojiler; enfeksiyonlar(brusella, sifiliz, mikobakterial maktar, ve riketsiyal hastalıklar),
sarkoidoz, AIDS, DILI, lenfoma ve idiyopatik nedenlerden oluşur.
Tanı
Klinik Prezentasyon
Hastalar ateş, hepatosplenomegali ve portal hipertansiyon belirtileri gösterebilir.
Tanısal Testler
Laboratuvar
Laboratuvar çalışmaları karaciğer enzimleri ve ALP’deki artışı gösterir.
Tanısal Prosedürler
Karaciğer biyopsisi, granülomatoz hepatit tanısı için en doğru ve spesifik yöntemdir.
Tedavi
Spesifik tedavi altta yatan etkene yöneliktir.
Eğer klinik olarak yüksek tüberküloz şüphesi varsa, ampirik antitüberküloz tedavi, negatif
mikobakteri kültürüen rağmen uygulanabilir.
Kortikosteroidler, İdiyopatik granülomatozisi olup tüberküloz şüphesi olmayan hastalarda
düşünülmelidir.
-79
Akut Karaciğer Yetmezliği
Genel Prensipler
Tanım
ALF, daha önce karaciğer hastalığı olmayan hastalarda, koagülasyon anormallikleri(<1.5) ve
bir mental değişim(ensefalopati) kanıtı olan, 26 haftadan kısa süreli bir durumdur.
Sınıflandırma
Hiperakut(<7 gün), akut(7-21 gün) ve subakut(>21gün - <26 hafta) gibi terimler, hastalığın
sebebine ek başka bir prognostik öneme sahip olmadıklarından faydalı değildir(Gastroenterol
Clin North Am 2011;40:523).
Epidemiyoloji
Amerikada her yıl yaklaşık 2,000 ALF vakası gerçekleşmektedir.
Etiyoloji
-80
Asetaminofen hepatotoksisitesi ve viral hepatit, ALF’nin en sık görülen sebepleridir.
Diğer sebepler; AIH, ilaç ve toksin maruziyeti, iskemi, akut yağlı karaciğer veya gebelik, WD
ve Reye Sendromu.
Vakaların %20’sinde açık bir neden tespit edilemez.
Patofizyoloji
Farklı derecelerde nekroz ve karaciğerin mimari yapısında kollapslar ile akut inflamasyon,
ALF’de görülen tipi histolojik değişikliklerdir.
Tanı
Klinik Prezentasyon
Hastalar, orta-ağır derece hepatit ve koagülopati ile birlikte hafif-ağır mental durum
değişiklikleriyle prezentasyon gösterebilir.
Başlangıçta sarılık mevcut olabilir veya olmayabilir.
Hastalarda kardiyovasküler kollaps, akut böbrek yetmezliği, serebral ödem ve sepsis
gelişebilir.
Tanısal Testler
Laboratuvar
Aminotransferazlar tipik olarak yükselmiştir ve çoğu vakada 1000 IU/L’nin üzerindedir.
INR> 1.5.
ALF etiyolojisini belirlemek için başlangıçta yapılacak çalışmalar: akut viral hepatit paneli,
serum ilaç takibi(asetaminofen seviyesi dahil), serüloplazmin, AIH serolojileri ve gebelik
testidir.
-81
Görüntüleme
Hepatik venöz giriş veya çıkış obstrüksiyonunu değerlendirmek için sağ üst kadran Doppler
ultrasonografisi yapılabilir
Serebral ödemi takip etmek ve değerlendirmek için baş BT uygulanabilir; ancak radyolojik
bulgular hastalıktan daha geç oluşabilir ve seri hastabaşı nörolojik durum
değerlendirmelerinin yerine geçmez.
Tanısal Prosedürler
Karaciğer biyopsisi, etiyoloji veya prognozu belirlemede nadiren kullanılır.
Koagülopati varlığında karaciğer biyopsisi gerekliyse transjuguler yaklaşım uygulanabilir.
Tedavi
Tedavide, karaciğer transplantasyonu imkanları olan üçüncül merkezlerde, yoğum bakım
ünitesinde destek tedavisi önemlidir.
Presipitan faktörler belirlenip tedavi edilmelidir.
Seri nörolojik ve mental durum muayeneleri yapabilmek için sedasyondan kaçınılmalıdır.
Kan şekeri, elektrolitler, asit-baz, koagülasyon parametreleri ve sıvı durumu seri takiplerle
izlenmelidir.
Enfeksiyon takibi ve tedavisi yakından izlenmelidir.
-82
Aktif kanama veya invaziv girişim yapılmasa geren durumlarda, tazen donmuş plazma ve
rekombinant aktif faktör VIIa kullanımı düşünülmelidir.
Serebral ödem ve intrakranyal hipertansiyon, ensefalopatinin ciddiyetiyle ilişkilidir. Evre III
veya IV ensefalopatili hastalarda, intrakranyal basınç monitörizasyonu
düşünülmelidir.(intrakranyal basınç 20 ila 25mm Hg arasında ve serebral perfüzyon basıncı
50 mm Hg’nin üstünde olmalıdır). Serebral ödemi azaltmak için; mannitol( 0.5 – 1.0 g/kg IV),
hiperventilasyon(PaCO2’yi 25-30 mm Hg’ye düşürmek için), hipotermi(32-34°C),
hipernatremi 145-155 mEq/L (hipertonik salin ile ayarlanır), ve barbitüratlar
kullanılır(Neurocrit Care 2008;9:97).
Bu durumda laktüloz ensefalopati için endike değildir. Kullanımı, barsak gazlarında artışa
neden olabilir ve karaciğer transplantasyonun için yapılacak cerrahiyi etkiler.
Ciddi ALF’li olgularda, acilen karaciğer transplantasyonu düşünülmelidir.
Sonuçlar/Prognoz
Amerikada, ALF’li erişkinlerin %45’i spontan iyileşir, %25’ine karaciğer transplantasyonu
uygulanır ve %30’u nakil gerçekleşmeden ölür(Curr Opin Organ Transplant 2011;16:289).
Ölüm sıklıkla progresif karaciğer yetmezliği, GI kanama, serebral ödem, sepsis veya aritmiye
bağlıdır.
Aminotransferazlardaki düşüş prognozla zayıf ilişki gösterir ve her zaman tedaviye yanıtı
göstermez.
Asetaminofen-kaynaklı ALF’de kötü prognoz göstergeleri; arteryel pH <7.3, INR >6.5,
Kreatinin >2.3 mg/dL, ve grade III - IV ensefalopati’dir.
-83
Kronik Karaciğer Hastalıkları
Siroz
Siroz, karaciğer hücrelerinin yerini diffüz fibrotik dokunun almasıyla karakterli kronik bir
durumdur. Normal karaciğer mimarisinin nodüler-distorsiyonu görülür. Fibrozis, çok sayıda
karaciğer hasarı etiyolojisinin sonucunu temsil eder.
Siroz yaklaşık 5.5 milyon Amerikalıyı etkiler ve 2009 yılında görülen ölüm nedenleri arasında
12. sırada yer alır.
En sık görülen etiyolojiler; alkol-ilişkili karaciğer hastalığı, kronik viral enfeksiyon, ve
NASH(tanı ve tedavisi önceki bölümlerde tartışılmıştır).
Sirozun ana komplikasyonları; portal hipertansiyon ile birlikte çeşitli klinik durumlar(asit,
özofagiyel ve gastrik varisler, portal hipertansif gastropati ve kolopati, hipersplenizm, gastrik
antral vasküler ektazı, spontal bakteriyel peritonit[SBP], hepatorenal sendrom[HRS]), hepatik
ensefalopati ve HCC’dir.
Sirozlu hastalarda sık görülen laboratuvar anormallikler; anemi, lökopeni, trombositopeni,
hipoalbüminemi, koagülopati ve hiperbilirubinemi’dir.
Portal Hipertansiyon
Genel Prensipler
Portal hipertansiyon sirozun ana komplikasyonudur.Portal akım direnci ve portal ven giriş
akımı artışı ile karakterizedir. Portal hipertansiyon tanısı, hepatik ven ile portal ven arasındaki
basınç gradyenti ölçülerek konur(normal portosistemik basınç gradyenti yaklaşık 3mm
Hg’dir).
Portal hipertansiyonun direk ve indirek klinik sonuçları, portosistemik basınç gradyenti 10
mm Hg’nin üzerine çıkınca görülür(Dig Liver Dis 2011;43:762).
Siroz olmayan hastalarda görülen portal hipertansiyon nedenleri şunlardır: İdiyopatik portal
hipertansiyon, şistozomiyaz, konjenital hepatik fibrozis, sarkoidoz, kistik fibrozis,
arteryovenöz fistüller, splenik ve portal ven trombozu, HVT(Budd-Chiari sendromu),
myeloproliferatif hastalıklar, nodüler rejeneratif hiperplazi ve fokal nodüler hiperplazi.
-84
Tanı
Klinik Prezentasyon
Portal hipertansiyon sıklıkla sirozun bir komplikasyonudur. Asit, splenomegali, varis kaynaklı
GI kanaması(özofagiyel veya gastrik) veya portal hipertansif gastropati veya kolopati görülür.
Görüntüleme
Ultrasonografi, BT ve MR’da görülen siroz, splenomegali, kollateral venöz dolaşım ve asit,
portal hipertansiyonu düşündürür.
Tanısal Prosedürler
Üst endoskopide varisler(özofagiyel veya gastrik), portal hipertansif gastropati veya gastrik
antrum vasküler ektaziler(GAVE) görülebilir.
Transjuguler portal basınç ölçümü, porto-sistemik basınç gradyentini ölçmek için
kullanılabilir.
Tedavi
Portal hipertansiyon kaynaklı GI kanamasının tedavisi, Bölüm 18’de
tartışılmıştır(Gastrointestinal Hastalıklar).
Asit
Genel Prensipler
-85
Tanım
Asit, peritoneal boşluk içinde anormal(>25 mL) sıvı birikimidir.
Etiyoloji
Siroz dışındaki portal hipertansiyonlu asit nedenleri; kanser(peritoneal karsinomatozis), kalp
yetmezliği, tüberküloz, miksödem, pankreatik hastalık, nefrotik sendrom, lenfatik sisteme
veya üreterlere cerrahi veya travma, ve serozit’tir.
Tanı
Klinik Prezentasyon
Prezentasyon, yalnızca görüntüleme yöntemleriyle saptanabilen asitten; distandü, şişkin ve
bazen hassas karına kadar değişiklik gösterir. Karın perküsyonunda yer değiştiren matite
görülebilir.
Tanısal Testler
Laboratuvar
1.1 ve üzerindeki serum-asit albümin gradyenti, portal hipertansiyon-ilişkili asiti işaret
eder(%97 spesifite).
SAAG<1.1 : nefrotik sendrom, peritoneal karsinomatozis, serozit, tüberküloz, bilyer ve
pankreatik asitlerde görülür.
-86
Görüntüleme
Ultrasonografi, BT, MR asit için sensitif yöntemlerdir.
Tanısal Prosedürler
Tanısal parasentez(60 mL), yeni-başlangıçlı asitte, malign asit şüphesinde ve SBP’yi elemek
için yapılmalıdır. Terapötik parasentez(yüksek volüm), gergin asit ciddi rahatsızlık veya
solunum sıkıntısına yol açtıysa veya abdominal kompartman sendromundan şüpheleniliyorsa
yapılmalıdır.
Rutin tanısal testler: sıvı hücresi ve ayırıcı sayımlar; albumin, total protein ve kültür’dür.
Amilaz ve trigliserit ölçümleri, sitoloji ve mikobakteriyel smear/kültür, belirli tanıları
doğrulamak için kullanılabilir.
Kanama, enfeksiyon ve intestinal perforasyon olası komplikasyonlardır.
Ani yüksek-volümlü parasentez(>7L); dolaşım kollapsı, ensefalopati ve böbrek yetmezliğine
neden olabilir. Bu komplikasyonları azaltmak için eş zamanlı IV albümin(5-8 g/L boşaltılan
asit) uygulaması, özellikle böbrek yetmezliği olanlarda veya periferik ödem yokluğunda
uygulanabilir.
Tedavi
İlaçlar
Tuz kısıtlaması ile birlikte diüretik tedavi başlanır. Diüretik tedavinin amacı, asit yeterli
ölçüde kontrol edilene dek, ödemli hastalarda günlük en fazla 1 kg , ödemsiz hastalarda 0.5 kg
kilo kaybı sağlamaktır. Diüretikler, serum kreatinin seviyeleri artmış kişilere
uygulanmamalıdır.
Günlük 100 mg PO Spirinolakton endikedir. Günlük doz, tatmin edici kilo kaybı veya yan
etkiler ortaya çıkana dek 7-10 günde bir 50-100mg artırılabilir(max doz 400mg).
-87
Hiperkalemi ve jinekomasti sık görülen yan etkilerdir. Ağrılı jinekomasti gelişen hastalarda,
diğer potasyum-tutucu diüretikler amilorid, triamteren veya eplerenon kullanılabilir.
Spirinolaktonun yanına furosemid(20 - 40 mg, arttırılarak günlük maksimum 160
mg PO) veya bumetanid(günlük 0.5 - 2.0 mg PO) gibi loop diüretikleri eklenebilir.
Hastalar dehidrasyon, elektrolit bozuklukları, ensefalopati, kas krampları ve böbrek
yetmezliği açısından yakından izlenmelidir. Nonsteroid anti-inflamatuar ajanlar, diüretiklerin
etkisini azaltabilir ve renal disfonksiyon riskini arttırabilir.
Diğer Nonfarmakolojik Tedaviler
TIPS refrakter asite(sodyum-kısıtlı diyet ve yüksek doz diüretik tedavisine yanıtsız, aşırı sıvı
yükü) karşı etkilidir.
TIPS komplikasyonları; shunt oklüzyonu, kanama, enfeksiyon, kardiyopulmoner tutulum, ve
hepatik ensefalopati’dir.
Hayat Tarzı/Risk Düzenlemesi
Asitli hastalarda diyet tuz kısıtlaması(2g sodyum veya 88 mmol) başlanmalıdır. Seçili
vakalarda daha fazla sodyum kısıtlaması gerekebilir.
Potasyum tutucu diüretiklerle birlikte potasyum-içeren tuzlar kullanılmamalıdır.
Asitli hastalarda rutin su kısıtlaması gerekli değildir. Ancak, eğer hiponatremi(Serum Na+ <
120mmol/L) gelişirse, günlük sıvı kısıtlaması ile 1000-1500 ml sıvı alımı endikedir.
-88
Spontal Bakteriyel Peritonit
Genel Prensipler
Tanım
SBP, asit sıvısında > 250 nötrofil/mm3(daha sensitif) veya >500 nötrofil/mm3(daha spesifik)
bulunmasıyla tanımlanan, portal hipertansiyon-ilişkili asitin enfeksiyöz bir
komplikasyonudur.
Bakterasite, normal asidik nötrofil sayısı(<250 nötrofil/mm3) ile birlikte kültür pozitifliği
olarak tanımlanır. Bu durum spontan olarak düzelebilir, veya SBP gelişiminin ilk basamağını
teşkil edebilir. Enfeksiyon bulgularının varlığında bakterasite, SBP gibi tedavi edilmelidir
Tanı
Klinik Prezentasyon
Klinik bulgular; abdominal ağrı ve distansiyon, ateş, azalmış barsak sesleri ve kötüleşen
ensefalopati’dir. SBP asemptomatik olabilir. Asidi ve herhangi bir klinik bozulma kanıtı olan
sirotik hastalara, SBP’yi dışlamak için tanısal paransentez uygulanmalıdır.
-89
Tanısal Testler
Asit sıvısında > 250 nötrofil/mL görülmesiyle tanı doğrulanır. Gram boyama, örneklerin
yalnızca %10-20’sinde organizmaya ortaya çıkarabilir.
Hasta başında 10 mL asit sıvısı, iki kan kültür tüpüne eklendiği zaman yüksek ihtimalle
pozitif bulunur.
En yaygın organizmalar; E.coli, Klebsiella ve S. pneumoniae’dir. Polimikrobiyal enfeksiyon
yaygın olarak görülmez ve sekonder bakteriyel peritonit şüphesi doğurur. Asit sıvısında total
protein, LDH ve glukoz değerlerine bakmak, sekonder ve spontan pnömotoraks ayrımında
yardımcıdır.
Tedavi
İlaçlar
SBP’si olan hastalara 3.kuşak sefalosporinler ile(böbrek fonksiyonlarına bağlı olarak;
seftriakson günlük 1 g IV; veya sefotaksim 6-8 saatte bir günlük toplam 1-2 g IV) ampirik
antibiyotik tedavisi verilmelidir. Tedavi, kültür sonuçlarına ve antibiyotik duyarlılığına göre
yeniden tasarlanır.Parasentez, 48-72 saat içinde klinik düzelme görülmesse tekrarlanmalıdır,
özellikle başlangıç asit sıvısı kültürü negatif olanlarda(Hepatology 2009;49:2087). Kusma,
şok, derece 2(veya daha yüksek) hepatik ensefalopati yokluğunda veya serum kreatinini >3
mg/dL olduğunda oral kinolonlar, 3. Kuşak sefalosporinlere alternatif olarak düşünülebilir.
Asidik sıvı polimorf lökosit(PMN) sayısı <250 hücre/mm3 ve enfeksiyon bulgu-belirtileri olan
hastalar da ampirik antibiyotik tedavi almalıdır(Hepatology 2009;49:2087). Tanı anında
1.5g/kg vücut ağırlığı(VA) ve 3.günde 1.0 g/kg VA eş zamanlı albumin kullanımı, sağkalımı
arttırır ve böbrek yetmezliğine engel olur (N EnglJ Med 1999;341:403).
-90
Birinci-Basamak Profilaksi
Akut GI ile gelen hastalara,karaciğer hastalığının ciddiyetine göre 5-7 gün boyunca 1 g
IV/gün seftriakson verilmelidir.
Asidik sıvı proteini < 1.5 mg/dL olan ciddi Karaciğer hastalığı bulunan hastalar uzun-vadeli
norfloksasin oral 400 mg/gün ile tedavi edilmelidir.
İkinci Basamak Profilaksi
Rekürrent SBP’yi önlemek için tedavi seçimi, Norfloksasin oral 400mg/gün olmalıdır(J
Hepatol 2010;53:397).
Hepatorenal Sendrom
Genel Prensipler
HRS; fonksiyonel böbrek yetmezliğinin özgün bir formu olup, akut veya daha sık olarak
kronik karaciğer hastalığında rol oynar. Sistemik bakteriyel enfeksiyonlar, SBP ve hacim
genişletici kullanmadan yapılan büyük hacimli parasentez; yaygın presipitan faktörler
arasındadır (J Gastroenterol 2005;100:460). HRS; oligüri, benign idrar sediment, düşük idrar
sodyum ekskresyonu ve kreatinin artışı ile karakterizedir. HRS tanısı diğer tanıların
dışlanmasıyla konulur.
Tanı
Major ve minor tanı kriterleri Tablo 19-6'da belirtilmiştir.
-91
Hepatorenal Sendromun Tanı Kriterleri
Major kriterler
Düşük glomeruler filtrasyon hızı; serum kreatinin >1.5 mg/dL veya 24-saatlik kreatinin klirensi<40 mL/dk
Şok, geçirilmekte olan bakteriyel enfeksiyon, sıvı kayıpları,
ve son zamanlarda nefrotoksik ilaç kullanımının bulunmaması.
Diüretik kesilmesinden ve 1.5 L plazma genişletici ile plazma hacminin arttırılmasından sonra; böbrek
fonksiyonlarında kalıcı düzelme görülmemesi (serum kreatininin 1.5 mg/dL’ye düşmesi veya kreatinin
klirensinin 40 mL/ya çıkması)
Proteinüri<500 mg/dL ve ultrasonografik bakıda obstrüktif üropati veya parankimal böbrek hastalığı
bulgusunun olmaması
Ek kriterler
İdrar volümü <500 mL/d
İdrar sodyum <10 mEq/L
İdrar ozmolalitesinin, plasma ozmolalitesinden büyük olması
İdrar kırmızı küre <50 her büyük büyütmede
Serum sodyum konsantrasyonu<130 mEq/L
Not: Hepatorenal sendrom tanısında tüm major kriterler yer almalıdır.
Ek kriterler tanıda gerekli değildir fakat tanıyı destekleyici niteliktedir.
Arroyo V, Gines P, Gerbes AL, ve diğerlerinden uyarlanmıştır.
Sirozda refrakter assit ve hepatorenal sendrom tanımı ve tanı kriterleri.
International Ascites Club. Hepatoloji. 1996;23:164.
Tip I HRS; akut başlangıçlı ve hızlı ilerleyen (<2 hafta), oligürik böbrek yetmezliğidir. Hacim
genişletici tedaviye yanıt vermez. Başlangıç serum kreatinin düzeyini iki katına çıkarır (>2.5
mg/dL).
Tip II HRS daha yavaş ama acımasız ilerler ve sıklıkla diüretik-rezistan asit olarak kliniğe
yansır.
Tedavi
İlaçlar
HRS için tanımlanmış belirli bir tedavi yoktur. Kontrolsüz çalışmalarda vazopressin
analogları (terlipressin), somatostatin analogları (oktreotid) ve α-adrenerjik agonistler gibi
sistemik vazokonstrüktörler ile plazma hacim genişleticilerin faydalı olduğu gösterilmiştir.
-92
Diğer Non-farmakolojik Tedaviler
TIPS, potansiyel tedavi alternatifi olsa da veriler yetersizdir.
Hemodiyaliz, karaciğer nakil listesine alınan hastalarda uygulanabilir.
Cerrahi Yaklaşım
Uygun adaylarda karaciğer nakli küratif olabilir (tip I ve II HRS). 12 haftadan daha uzun
süreli hemodiyaliz alan hastalarda karaciğer ve böbrek nakli düşünülmelidir.
Sonuçlar/Prognoz
Tedavi almayan tip I HRS hastalarında prognoz iyi değildir, hastalığın başlangıcından itibaren
1 - 3 ay arasında ölüm izlenir. Tip II HRS hastalarında ortalama sağkalım daha yüksektir.
Hepatik Ensefalopati
Genel Prensipler
Tanım
Hepatik ensefalopati; akut/kronik hepatoselüler yetmezliği veya portosistemik şantı olan
hastalarda görülen, bilinç bozukluğu ve nöromuskuler aktivite değişikliğiyle seyreden bir
sendromdur.
-93
Sınıflandırma
Hepatik ensefalopatide farklı evreler aynı anda görülebilir ve ani olarak değişebilr.
Evre I: Uyku ritminin bozulması, hafif konfüzyon, huzursuzluk, titreme, asteriksis
Evre II: Letarji, disoryantasyon, uygunsuz davranışlar, asteriksis
Evre III: Somnolans, ciddi konfüzyon, agresif davranışlar, asteriksis
Evre IV: Koma
Etiyoloji
Hepatik ensefalopati patogenezi tartışmalıdır.
Tetikleyici faktörler arasında; laktuloz ilaç uyumsuzluğu, azotemi, ALF, opioid veya sedatifhipnotik ilaçlar, akut gastrointestinal kanama, hipokalemi ve alkaloz (diüretikler ve ishal),
kabızlık, enfeksiyon, yüksek proteinli diyet, ilerici hepatosellüler disfonksiyon ve
portosistemik şantlar (cerrahi veya TIPS) yer alır.
Tanı
Prezentasyon, hafif mental durum değişikliklerinden komaya kadar değişkenlik gösterebilir.
Asteriksis (flapping tremor) evre I ensefalopatiden evre III'e kadar gözlenir. Bu motor
bozukluğu hepatik ensefalopatiye özgü değildir.
Elektroensefalogramda yavaş, yüksek-amplitüdlü ve trifazik dalgalar gözlenir.
Kan amonyak düzeyinin saptanması, hepatik ensefalopati için sensitif veya spesifik bir test
değildir.
-94
Tedavi
İlaçlar
İlaçlar, emilimi olmayan disakkaritleri (laktuloz, laktilol ve lactaz eksikliği olan hastalarda
laktoz) ve antibiyotikleri (neomisin, metronidazol ve rifaksimin) içerir.
Laktuloz, 15-45 mL PO (veya nazogastrik sondayla) 2-4 kez, günde 3-5 defa yumuşak
dışkılama olacak şekilde ayarlanmalıdır. İleusu veya barsak obstrüksiyon ihtimali olan
hastalara oral laktuloz verilmemelidir. Akut safhada, başlangıç dozu olarak her 2 saatte 30mL
önerilmektedir. Hastada barsak hareketleriyle beraber bu doz 4,6 ve sonra 8 saatte bir olacak
şekilde değiştirilebilir. Laktuloz lavmanlar ( 700 mL distile suya 300mL laktuloz
eklenmesiyle hazırlanmış) da uygulanabilir.
Rifaksimin, 550 mg PO 2 kez, neomisin ve metronidazole alternatif olarak kullanılmaktadır
(N Engl J Med 2010;362:1071).
Neomisin, ağızdan ( 500-1000mg 6 saatte bir) veya retansiyon enema (100-200 mL izotonik
salin içinde %1 solüsyon) olarak verilebilir. Uygulanan neomisin dozunun yaklaşık olarak
%1-3'ü emilir, bu durum ototoksisite ve nefrotoksisite açısından risk oluşturur.
Metronidazol (250 mg PO 8 saatte bir), rifaksimin veya neomisinin olmadığı veya yetersiz
kaldığı durumlarda kısa dönem tedavide faydalıdır. İlişkili olduğu toksisiteler nedeniyle uzun
dönem metronidazol uygulaması önerilmemektedir.
Tek başına bir ajana dirençli vakalarda laktuloz ile bahsi geçen antibiyotiklerin kombine
tedavisi göz önünde tutulmalıdır.
Hayat Tarzı Değişiklikleri
Diyette protein kısıtlamasının gerekçesi ve yararları tartışmalıdır. Hastanın yemek yemesi
mümkün olduğunda, başlangıç olarak günlük 30-40 g protein içeren bir diyet uygulanmalıdır.
Genel tedbirlerden yarar görmeyen ensefalopatisi olan hastalarda özel diyetler ( bitkisel
protein veya dallı-zincirli amino asitlerle zenginleştirilmiş) faydalı olabilir.
-95
Hepatoselüler Karsinom
Genel Prensipler
HCC sıklıkla sirozlu hastalarda ortaya çıkar(özellikle viral hepatit(HBV veya HCV), alkolik
siroz, α1AT eksikliği ve hemokromatozis ilişkiliyse).
HCC, dünyada erkeklerde 5. Kadınlarda 7. en sık görülen kanserdir. Vakaların neredeyse
%85’i gelişmekte olan ülkelerde ortaya çıkmaktadır(Gastroenterology 2012;142:1264).
Tanı
Klinik Prezentasyon
Klinik prezentasyon hastalığın evresiyle doğru orantılıdır. HCC sağ üst kadran ağrısı, kilo
kaybı ve hepatomegali ile prezente olabilir. Sirotik hastada gelişen karaciğer
dekompanzasyonu HCC şüphesi doğurur.
HCC için gözetim, sensitif bir görüntüleme yöntemi ve AFP ile 6 ayda bir yapılmalıdır.
Hepatit B’li hastalarda gözetim, siroz olmasa bile 40 yaşından sonra başlamalıdır.
Tanısal Testler
Laboratuvar
AFP(Karaciğer Hastalığının Değerlendirilmesi Bölümüne bakınız)
-96
HCC için serum belirteçlerinin araştırılması: lens culinaris aglutinin reaktif α-fetoprotein,
des-gama-karboksiprotrombin(DCP), alfa-L-fusosidaz ve glypican-3(GPC3).
Görüntüleme
Karaciğer ultrasonu, üç-faz BT, ve MR sensitif yöntemlerdir ve sıklıkla HCC tespiti için
kullanılırlar.
Tanısal Prosedürler
Karaciğer biyopsisi, HCC riski altındaki hastalarda, nonkarakteristik görüntüleme özellikleri
olan(arteryel hipervaskülarite yokluğu ve venöz veya gecikmiş faz washout) 1 cm’in
üzerindeki şüpheli karaciğer lezyonlarında düşünülmelidir.
Tedavi
İlaçlar
Sorafenib, tümör hücre proliferasyonunu ve anjiyogenezi engelleyen küçük bir moleküldür.
İleri HCC’li hastalar için median sağkalım ve radyolojik progresyon, sorafenib kullananlarda,
plasebo kullananlara göre 3 ay daha uzundur(N Engl J Med 2008;359:378). Şu anda HCC
tedavisi için, anjiyogenezisi, epidermal büyüme faktörü reseptörünü ve rapamisin memeli
hedefi’ni(MTOR) inhibe eden bir çok yeni ilaç araştırılmaktadır.
Nonfarmakolojik Tedaviler
Transarteryel kemoembolizasyon(TACE), seçili hastalarda sağkalımı iyileştirir. Büyük veya
multifokal HCC’si olan cerrahi dışı hastalarda,Vasküler invazyon veya metastatik hastalık da
yoksa, TACE birinci basamak palyatif tedavi olarak önerilir (Hepatology 2011;53:1020).
Seçili hastalarda Milan kriterlerinin ötesinde olan tümörler; TACE, radyofrekans
ablasyon(RFA) ve transarteryel radyoembolizasyon ile transplantasyon öncesi Milan
kriterlerini karşılayacak evreye düşürülebilir.
-97
Cerrahi Yaklaşım
Karaciğer rezeksiyonu,non sirotik hastalarda uygulanan tedavidir.
Karaciğer transplantasyonu, Milan kriterlerini karşılayan sirotik hastalara uygulanır(tek HCC
<5cm veya 3 nodüle kadar <3 cm).
Milan kriteri, United Network for Organ Sharing (UNOS) tarafından, HCC’li transplantasyon
adaylarının öncelik durumlarını(istisna noktaları) belirlemek için kullanılır.
Sonuçlar/Prognoz
Erken tanı önemlidir. Cerrahi rezeksiyon ve karaciğer transplantasyonu uzun-süreli sağkalımı
iyileştirir. 5-yıl hastalıksız sağkalım %50’nin üzerindedir(Hepatology 2011;53:1020). İleri
HCC kötü prognoza sahiptir. 5-yıllık sağ kalım %0-10 arasındadır.
Karaciğer Transplantasyonu
Genel Prensipler
Karaciğer transplantasyonu, irreversibl akut ve ESLD’de mevcut tedaviler başarısız
olduğunda, etkili bir tedavi yöntemidir.
Amerikada transplantasyon için tüm kadavra karaciğerleri ve parsiyel karaciğerler(bölünmüş
karaciğer, küçültülmüş boyutlu ve yaşayan-akraba) kullanılır.
-98
Karaciğer transplantasyon önceliği, son-evre karaciğer hastalığı modeli(MELD) skoru ile
belirlenir. MELD skoru, serum bilirubini, serum kreatinini ve INR’yi hesaba katan bir formül
ile hesaplanır. Hastalar 15 MELD skoruna ulaştıklarında karaciğer transplantasyonu için
değerlendirilirler. Hastalar şu gibi durumlarda “istisna MELD noktaları” olarak
değerlendirilirler: Milan kriterleri içinde HCC, hepatopulmoner sendrom, portopulmoner
hipertansiyon, polikistik karaciğer hastalığı, familyal amiloidozis, sıradışı tümörler vb. (Liver
Transpl 2006;12(12 suppl 3):S128).
Akut karaciğer yetmezliği kriterlerini karşılayan hastalar, potansiyel karaciğer
transplantasyonu adayıdır.
Sirozlu hastalarda, karaciğer sentez ve atılım fonksiyonları azaldığında, asit, hepatik
ensefalopati veya HRS, HRC, rekürrent SBP ve varis kanaması gibi komplikasyonlar
geliştiğinde, transplantasyon açısından değerlendirilmelidir.
Karaciğer transplantasyonu adayları; hepatologlar, transplant cerrahları, transplant hemşire
koordinatörleri, sosyal hizmet çalışanları, psikologlar ve finansal koordinatörler tarafından
oluşturulan multidisipliner bir takım tarafından değerlendirilir.
Karaciğer Transplantasyonu için genel kontraendikasyonlar; ciddi ve kontrol edilemeyen
extrahepatik enfeksiyon, ileri kardiyak veya pulmoner hastalık, ekstrahepatik malignite,
çoklu organ yetmezliği, çözülmemiş psikososyal mevzular, medikal uyumsuzluk mevzular ve
devam eden madde istismarı(örn, alkol ve yasadışı ilaçlar).
Amerikada son 5 yıl içinde, 15 ile 16.000 arası hasta aktif olarak karaciğer transplantasyon
listesindedir.
Bu hastaların çoğu erkek ve beyaz ırktan. 2009’da, 5,748 karaciğer transplantasyonu
gerçekleştirilmiştir. Transplantasyondaki ana etiyolojiler, HCV, malignite ve alkolik karaciğer
hastalığını içerir (http://www.unos.org/).
Transplantasyon için uygun karaciğerlerde hala arz-talep dengesizliği vardır.
Tedavi
İmmünsüpresif, Enfeksiyöz ve uzun-dönem komplikasyonlar Bölüm-17’de tartışılmıştır(Solid
Organ Transplantasyonu)